当前位置: 首页停药

停药

靶向治疗耐药,做基因检测前需要停药吗?

靶向治疗耐药,做基因检测前需要停药吗?

靶向治疗耐药,再次基因检测是主要的选择。此时比较常见的问题便是,做基因检测前需要停药吗?注意,我们说这个问题的前提是明确耐药的情况下,也就是原发灶进展(增大20%以上)、转移灶进展(增大20%以上)、新增确认的转移灶、全面爆发进展这四种典型的情况之下,需要调整治疗方案的时候,根据新的基因检测的结果指导靶向治疗的调整,找到有针对性的方案。也就是说,要先明确是什么原因导致的耐药——这些导致耐药的原因里有一部分是可以通过基因检测发现新的突变或靶点,从而做到安排后续靶向治疗换药或联合用药方案,以期获得较高的有效率。 上期文章我们阐述了耐药的主要原因,但考虑靶向治疗的进展类型和具体耐药原因,再推导考虑标本选择问题、停药对什么有影响的问题,最终再到考虑每种情况是否停药以及基因检测的技术问题,每一步都需要考虑一个很长的基础知识链条和逻辑论证过程。为了便于只想获取处理方法、不想深入研究的朋友从本文获取最大阅读价值,我们先直接说结论。 靶向治疗继发耐药后的基因检测是为了找耐药的原因,而不是重新验证原有的驱动基因,因此,即使是被迫只能用外周血液做基因检测标本,也不需要停靶向药再做基因检测;如果是组织检测,根据药物副作用考虑是否停药就可以,这里主要指骨髓抑制、严重皮疹、出血倾向等可能成为活检干扰的副作用。 补充说明一下,靶向治疗原发耐药,也就是刚一开始就无效,这是比较少见的情况,一般是重新基因检测是用于验证原有的驱动基因是不是查错了或者查得不完整,因此如果是血液检测,最好停药几天;如果是组织检测,与继发耐药同理,根据药物副作用考虑是否停药就可以。 上图显示了要讨论耐药后是否停药再检测需要考虑的一系列问题,今天我们重点说耐药原因和标本受停药影响。 靶向治疗耐药的原因和对应的处理方法 靶向治疗耐药后出现明确的基因层面的耐药原因以及应对的治疗方法,我们之前的文章里详细讲过的,点击这里复习【耐药了,为什么还让我继续吃靶向药】 不同进展类型中可能的耐药原因所在 原发灶进展的情况比较多样,其中新增耐药基因最为常见,也就是原基因的继发变异、新增旁路激活、新增下游变异。此外,发生表型转化、原有驱动基因消失的也有。更尴尬的是有很高比例的检测结果是原有驱动基因还在,并没有找到典型的耐药基因。 转移灶进展的情况相对单一,毕竟每一个转移灶大部分是单一细胞或基因单一细胞团“短时间内迅速开拓的殖民地”,基因较为单一且发展时间较短。如果用药一段时间之后出现继发耐药了,不同于原发灶可能潜伏着原本就耐药的细胞类型,转移灶的耐药基因基本上都是在靶向药打击之下、细胞的“应激反应”中意外活下来的类型,也就是新增耐药基因。 新增确认的转移灶一般是原发灶中“可能潜伏着的原本就耐药的细胞类型”在治疗过程中“跑出去开拓殖民地了”。只带有对原有药物耐药基因、新增耐药基因、没有当前已知典型驱动基因、表型变为小细胞或鳞癌临床上都有遇见,因此对新增转移灶的针对性活检做进一步检测尤为重要。 全面爆发进展的原因也相对单一。如果不是手里的药物质量出现问题,那么,让原发灶、原有转移灶、新增转移灶中的多个都出现相同耐药原因的可能性很低,常缘于两种情况:新增耐药基因中的旁路激活——例如EGFR继发耐药出现的MET扩增、HER-3过表达;人体自身代谢造成靶向药的药物浓度下降——这种极端状况经常伴有治疗过程中原本较重的药物副作用突然消失。 靶向治疗耐药后的优先选择标本 经常有看到网上有说检测标本组织优于胸腹水,胸腹水优于外周血,但其实这个说法只是在标本中基因检出率方面的排序,不符合耐药实际考虑的情况。耐药后做基因检测的目的是找耐药的原因,争取在靶向治疗的范畴内解决治疗的问题,检测没耐药的病灶,即使组织的基因检测结果只是原有驱动基因能被查到,也没有意义。而没有其他位置进展的新增脑实质转移灶,原发灶再容易活检也不能碰——没有办法脑部手术的话,血液是唯一合理的标本选择。 补充一下选择标本和耐药原因关联问题中一个特殊情况,晚期肺癌中常见的胸膜转移进展(或伴有胸水增加),临床上经常遇到胸膜活检或胸水检测,显示还是原有变异类型。这种情况的耐药原因往往是局部转移灶不依靠血供而是胸水滋养,而靶向药在胸水中的浓度又太低,因此,常规的处理是胸腔灌注治疗(化疗药或抗血管药),而非去重新检查寻找耐药基因。 做基因检测的标本受停药的影响 组织检测:由于在活检之后需要先通过病理结果确认肿瘤获取情况,再考虑基因检测,因此,组织活检的成功率、基因检测的成功率主要受病理操作影响,停药对组织级别的改变作用很小。 胸水基因检测:在确诊时抽取胸水可能是肺部病灶不便于活检情况下的一个优势选项,但前文已经分析,在耐药时胸水常常没有帮助。 我们重点说一下血液基因检测的问题。 随着基因检测技术的提升,用于定量查找血液中驱动基因的MRD(肿瘤微小残留,即用外周血循环DNA检测技术,定量测目标驱动基因的量)成为科研新宠,目前有两个已经被广泛认可的结论:在靶向治疗前和靶向治疗一个月之后比较MRD,若明显下降则预示靶向治疗有效期可能较长;在靶向治疗达到影像已无法看见病灶的时候,评估MRD,若低于某一设定值,可以暂停靶向药(称之为“药物假期”),并定期检测MRD,在MRD回升至设定值以上的时候重新启动原有靶向治疗。 从MRD的这两项尖端应用中,我们还可以获知两点: (1)靶向治疗的使用可以降低血液中游离DNA的量,从而使其在基因检测时低于技术可检测的范围,那么,这一点在耐药时需要考虑吗?靶向治疗有效时降低了可控基因变异类型的血液中游离DNA的量,而继发耐药是因为出现不可控的基因变异类型,因而停药不会导致不可控类型游离DNA的增加;但会导致原本能控制得类型得增加,而不停药也不会影响不可控类型的游离DNA的量,因而无需停药。 (2)停药后会升高血液中游离DNA的量,但是除了上一条说的升高的是原本可控驱动基因类型的游离DNA的量,还有时间问题——“药物假期”中的定期检测MRD是以月为单位,而现在讨论的基因检测之前的停药期通常不过几天,这个差距还是相当大的,即使为了看原有变异类型的变化,几天的停药显然对提升游离DNA的量杯水车薪,因而不必等待,可以尽快去检测。 说到提升血液中游离DNA的量,尤其是耐药基因的量,或许在耐药后的局部放疗期间进行血液基因检测,更有可能“捕获”耐药的变异基因,希望将来有这方面的研究。 继发耐药后,做基因检测之前需要停靶向药吗? 既然组织检测、胸水检测、血液检测,都不会因为停靶向药几天就对重新基因检测带来什么有利的影响,反而耽误了尽快获取检测结果的时间。因此,大家就只在靶向药的副作用干扰活检的时候,才需要停药一定的时间。

半夏
停or不停?靶向/免疫药停药有讲究!看完这篇你就心里有数了!

停or不停?靶向/免疫药停药有讲究!看完这篇你就心里有数了!

近来,后台有不少留言问:已经连续吃xx药两年了,什么时候可以停药呢? 的确,许多幸运的患者朋友找到了适合自己的靶向/免疫药,按疗程服用下来取得了不错的疗效。但疗程走到两年,该不该停药/什么时候停药的难题就出现了。 今天就让我们来说说停药的那些事。 1 疾病进展了,不得不停药 有的患者朋友在治疗过程中,服用某药一段时间内有效,可以达到PR/CR,而当出现疾病进展时,经专业评估,不再从该药物中获益并出现疾病进展时,就应该选择停药,更改为其他药物或疗法。 当然需要排除“假性进展”。 假性进展是指免疫治疗过程中,部分患者出现免疫相关反应,如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现,活检证实为坏死或炎性细胞浸润,随后肿瘤负荷减轻。 假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现(也有在12周出现的),但不大可能在治疗较长时间后出现,以肿瘤缩小的时间分为早期假性进展和迟发性假性进展。 具体情况因人而异,目前以临床病理组织学检查为判断的金标准。 2 毒副作用太强,弊大于利,停药 通常在发生严重的免疫相关不良事件时,治疗会被暂时中断,部分早期发生不良事件发生后,可以再次重启治疗。而经历了早期的毒性却不能获益,或者弊大于利的情况,则要狠心停药,寻求其他药物。 3 “治好了“停药 这里的“治好了”应该是临床治愈。 癌细胞在体内很难做到被“彻底”清除,也很难达到完全治愈。而当患者治疗3年,度过了癌症复发的高峰期,达到了5年及以上,复发的几率大大降低,相关指标和影像学检查都没有复发的迹象,可以被认为是“临床治愈”。此时可以选择停药。   但是停药后出现复发,再重新服药,对患者的身体和经济负担都会很大,这里就可以引入“药物假期”。   药物假期最早出现在治疗骨质疏松的药物中,患者长期服药,在控制症状,治愈疾病的同时会出现药物残留蓄积,增加其他不良反应的发生风险。当风险持续累加,症状获得改善后止步不前,慢慢地获益平衡被打破,就可以在专业评估后选择暂时停药,进入药物假期。   近几年,癌症治疗领域对药物假期的关注慢慢升温,广东省人民医院终身主任吴一龙教授对此进行了一个简单的梳理。   进入药物假期的标准主要是基于分子残留病灶(MRD)的检测。   当患者兼备以下3点时,可以考虑进入药物假期: 1.影像学检查(CT、MR、PET-CT等检查)没有发现明显可测量病灶 2.MRD 阴性 3.CEA 阴性 进入药物假期的患者,每 3 个月进行一次随访,如果随访期间上述任何一个标准不达标,则重新进行靶向治疗。   而值得关注的是,MRD的检测需要特殊的技术和要求,现在国内还没有一家测序公司能够真正做到的来检测 MRD。因此,药物假期的实施仍有一段路需要走。

半夏
说说停药的那些事丨癌症科普

说说停药的那些事丨癌症科普

进来,后台有不少留言问:已经连续吃xx药两年了,什么时候可以停药呢? 的确,许多幸运的患者朋友找到了适合自己的靶向/免疫药,按疗程服用下来取得了不错的疗效。但疗程走到两年,该不该停药/什么时候停药的难题就出现了。 今天就让我们来说说停药的那些事。 1 疾病进展了,不得不停药 有的患者朋友在治疗过程中,服用某药一段时间内有效,可以达到PR/CR,而当出现疾病进展时,经专业评估,不再从该药物中获益并出现疾病进展时,就应该选择停药,更改为其他药物或疗法。 当然需要排除“假性进展”。 假性进展是指免疫治疗过程中,部分患者出现免疫相关反应,如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现,活检证实为坏死或炎性细胞浸润,随后肿瘤负荷减轻。 假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现(也有在12周出现的),但不大可能在治疗较长时间后出现,以肿瘤缩小的时间分为早期假性进展和迟发性假性进展。 具体情况因人而异,目前以临床病理组织学检查为判断的金标准。 2 毒副作用太强,弊大于利,停药 通常在发生严重的免疫相关不良事件时,治疗会被暂时中断,部分早期发生不良事件发生后,可以再次重启治疗。而经历了早期的毒性却不能获益,或者弊大于利的情况,则要狠心停药,寻求其他药物。 3 “治好了“停药 这里的“治好了”应该是临床治愈。 癌细胞在体内很难做到被“彻底”清除,也很难达到完全治愈。而当患者治疗3年,度过了癌症复发的高峰期,达到了5年及以上,复发的几率大大降低,相关指标和影像学检查都没有复发的迹象,可以被认为是“临床治愈”。此时可以选择停药。   但是停药后出现复发,再重新服药,对患者的身体和经济负担都会很大,这里就可以引入“药物假期”。   药物假期最早出现在治疗骨质疏松的药物中,患者长期服药,在控制症状,治愈疾病的同时会出现药物残留蓄积,增加其他不良反应的发生风险。当风险持续累加,症状获得改善后止步不前,慢慢地获益平衡被打破,就可以在专业评估后选择暂时停药,进入药物假期。   近几年,癌症治疗领域对药物假期的关注慢慢升温。就在今年的去全国肿瘤学术大会中,广东省人民医院终身主任吴一龙教授对此进行了一个简单的梳理。   进入药物假期的标准主要是基于分子残留病灶(MRD)的检测。   当患者兼备以下3点时,可以考虑进入药物假期: 1.影像学检查(CT、MR、PET-CT等检查)没有发现明显可测量病灶 2.MRD 阴性 3.CEA 阴性 进入药物假期的患者,每 3 个月进行一次随访,如果随访期间上述任何一个标准不达标,则重新进行靶向治疗。   而值得关注的是,MRD的检测需要特殊的技术和要求,现在国内还没有一家测序公司能够真正做到的来检测 MRD。因此,药物假期的实施仍有一段路需要走。  

半夏
避免多花钱、白吃药!快记住这些服用靶向药的常识

避免多花钱、白吃药!快记住这些服用靶向药的常识

考大家一个服用靶向药的小常识:肺癌患者张大爷遵医嘱每天晚上7点准时服用靶向药,但是昨晚因外出未归漏服了一次,张大爷今天早上8点多回到家是立即补服呢,还是等到晚上7点吃一次就可以? 看完这篇文章,可以在留言区告诉我你们的答案! 近几年,肿瘤靶向治疗已成为治疗肿瘤的热点。肿瘤靶向治疗就是利用肿瘤组织或细胞具有的特异性结构作为靶点,将能与靶分子结合的抗体以及配体达到治疗的一种疗法。 肿瘤患者在服用靶向药的过程中,总会犯一些看似不起眼的“小错误”,很多人不以为然,但其可能影响治疗进程,造成不可逆的后果! 今天我们总结了服用靶向药的几点注意事项,希望能够引起大家的重视!   突然减量、增量或停药 减量 肿瘤患者服用靶向药物的量是医生根据患者的身体情况、病情程度等综合决定,每个人之间不一定相同。 有的患者因觉得身体状况有所好转,或靶向药费用高,为了节约费用,自行降低药物剂量,这也是不可取的。降低药物剂量会导致血药浓度不足,达不到应该有的效果,吃了等于白吃! 增量 也有的患者为了追求自认为“更好、更快”的治疗效果,自行加大服药剂量,这种做法很有可能导致严重的不良反应,影响治疗,甚至威胁生命! 停药 还有部分患者在服用靶向药之后出现不良反应,擅自停药。 大多数靶向药物的不良反应比较轻微,如果不影响正常生活且在可控范围内,没必要停药;对于部分不良反应严重的患者,可以先咨询主治医生,在医生的指导下对症治疗或者停药、减量,不可擅自停药。 饭前还是饭后服药效果好 大多数靶向药建议空腹或餐后2小时服药,那究竟是空腹吃好还是饭后吃好呢? 其实,餐前服药和餐后服药无明显区别。有的患者空腹吃药后,胃肠道反应强烈,造成不适和服药的依从性变差,这种情况下,患者选择在餐后30分钟到2小时左右服药,能明显减轻胃肠道不适感。并不会影响药代动力学,仍然可以让靶向药发挥最大的效力! 服药要定时定量 口服靶向药需每天定时服药,间隔 24 小时,以保持稳定的血药浓度。如第一天为早上 8 点服药, 则以后均是早上 8 点服药。如果漏服药物 1 次,漏服时间不超过 12 小时,则应补服药物。漏服时间超过 12 小时,则不应补服,下次也不用加量。 例如,早上 8 点口服,若在晚上 8 点前想起漏服,可以补服。若在晚上 8 点后想起漏服,则不需要补服,且第二天早上 8 点口服剂量不变。 避免同服的药物和水果 01 避免同时服用的药物 有些药物成分会导致靶向药代谢速度过快,药物在人体内停留的时间过短、浓度过低,靶向药还没来得及对肿瘤产生作用,就被排出体外了,使得疗效大打折扣,如糖皮质激素、利福平、异烟肼、苯妥英钠、卡马西平、巴比妥类,及圣约翰草等。因此,服用靶向药物期间,尽量避免同服以上药物。 若确实需要以上用药,则建议两药的服用时间至少间隔2小时。胃内 pH 值的波动对于靶向药物的吸收也有一定的影响,使用雷尼替丁、埃索美拉唑等使胃内 pH 升高的药物都会降低靶向药的疗效。 01 避免同时服用的水果 患者在服用靶向药期间,不要吃西柚、柚子、葡萄、石榴、杨桃等水果。它们在代谢过程中影响药物的代谢,进而影响药物疗效,特别是西柚。 注意副作用,及时停药 […]

半夏
抗癌治疗有效,到底何时可以安全停药?

抗癌治疗有效,到底何时可以安全停药?

绝大多数中晚期癌症,是不可治愈的疾病,就像慢性高血压、2型糖尿病,即使我们已经有相对可靠的药物,控制这类疾病,但是有一点依然无法避免,那就是需要长期服药。 不过,癌症和高血压、糖尿病等疾病毕竟又截然不同: ○ 部分不幸的病友,经过一段时间的治疗后,疾病控制不住而去世; ○ 少数幸运的病友,经过一段时间的治疗后,有可能实现肿瘤完全消失且维持一段时间。 对于这类少数的幸运儿,药物治疗是否有可能在一个合适的时机,安全地停止下来,从而实现临床治愈,这是近期研究的热门话题。 因为随着靶向药、免疫检查点抑制剂等新药不断出现,中晚期实体瘤患者的生存期不断延长,一直不间断地用药大概率会诱导耐药且“是药三分毒”,而且一直用药大部分病友无法耐受副作用。如何科学合理安全的停药,是众多中晚期病友梦寐以求的话题。 事实上,关于PD-1免疫治疗后实现完全缓解的病友或者用满2年后疾病没有进展的病友,是否可以安全停药,已经有众多的研究,欢迎大家温习:PD-1起效到底何时能停药:老问题,新答案 由于免疫治疗起效后,机体免疫系统会产生免疫记忆效应,因此对于一部分已经实现完全缓解或者用满2年疾病超级稳定的病人,目前部分专家是赞成有条件停药且密切随访的。 争议更大的是靶向药是否可以提前停药,还是必须“药不能停”/“一直吃到死”。 今年5月,《Cancers》杂志公布了一项有趣的回顾性研究的成果。研究者分析了461名BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、接受靶向药治疗(维罗非尼、达拉非尼+曲美替尼等)的患者,其中37人实现了病灶完全消失,幸运儿的比例是8%(不算太低了,双免疫治疗可以让晚期恶性黑色素瘤的完全缓解率提高到10-15%)。 26名患者实现完全缓解后再继续巩固一段时间后停药,11人一直吃药。中位随访19个月后(最长的病人是70个月): ● 11个一直吃药的病人全部维持完全缓解的状态、没有人出现疾病复发转移; ● 26个提前停药的病人,只有4个病人依然维持完全缓解的状态,其他病人均出现了疾病复发转移。 那些提前停药、结果一段时间后出现肿瘤反弹的病人,再次用回原来的靶向药,60%的病人药物再次起效。 上述研究给我们启示: 【1】对于绝大多数病人,靶向治疗后实现肿瘤完全缓解,并不代表身体里真的已经毫无癌细胞,只是目前的医学手段有限、目前的影像学技术依然灵敏度有限,没有发现隐藏的、很小很少的癌细胞罢了。如果贸然停药,大部分病人在一段时间后依然会出现疾病反弹。 【2】靶向治疗后实现肿瘤完全缓解的病人中,的确有一部分病人,尽管比例并不高,停药后或许是可以长期维持的。 那么,如果将这些极端幸运儿挑选出来,让这些病人实现安全、可靠的提前停药呢? 近期一个意大利的专家团队,给出了一个可能的解决方案:检测血液中肿瘤DNA(也就是ctDNA)。他们观察了24名服用靶向药接近5年,肿瘤实现完全缓解或者残留病灶很小且一直保持稳定,从而提前停药的晚期恶性黑色素瘤患者。停药后,中位随访了37.8个月(随访时间最短也有33.7个月,最长的41.9个月),结果发现:停药后,1年的无疾病进展生存率是70.8%,2年的无疾病进展生存率是58.3%。 同时他们发现: ● 那些在停药时,外周血中已经检测不到肿瘤DNA的病人,停药后绝大多数可以长期维持; ● 而那些停药时,外周血中依然有相当浓度的肿瘤DNA的病人,停药后大多数很快反弹——更重要的是,6名影像学判断肿瘤已经完全消失且外周血中检测不到肿瘤DNA的病人,截至目前,无1例停药后出现疾病反弹。 综上所述,对于长期接受靶向治疗,疗效达到了完全缓解,而且通过外周血ctDNA检测无法发现肿瘤DNA的病人,或许可以酌情考虑提前停药,定期复查的策略。 参考文献: [1]. LorenzaDi Guardo , Giovanni Randon, Francesca Corti, et al. Liquid biopsy andradiological response predict outcomes following discontinuation of targetedtherapy in patients with BRAF mutated […]

小D
PD-1用满2年能停药吗?用满2年的患者都怎么样了?重磅临床数据出炉,答案无限接近临床治愈!

PD-1用满2年能停药吗?用满2年的患者都怎么样了?重磅临床数据出炉,答案无限接近临床治愈!

PD-1起效后,到底该用多久?   目前在临床中,大部分医生及患者都会参考PD-1抑制剂在临床试验中的使用期限:2年,也就是24个月。具体说来,通常对于晚期实体瘤患者而言,一旦PD-1抑制剂起效,在疗效持续保持的情况下至少要用满两年,根据病情结果决定后续用药。   而对于接受根治性治疗(如手术、同步放化疗等)的患者而言,则需在根治性治疗后继续使用至少1年的PD-1抑制剂,根据病情结果。   然而,这并不是PD-1抑制剂到底需要用多久的标准答案。对于这个问题,在临床试验中我们还没有得到充分的证据来验证这个结论。前一阵子,一项名为Checkmate-153的临床实验分析了PD-1抑制剂用于最佳用药时长的问题,但得出的结论实际上并不明确。(参考文章:PD-1抗癌起效, 能不能提前停药? 最权威临床结果来了! 答案超乎想象)   现在,PD-1到底需要用多久的临床数据终于来了!   这要从PD-1抑制剂K药的临床试验KEYNOTE-010和KEYNOTE-024说起。在这两个临床实验中,接受满35个治疗周期(即2年)的患者将停止K药的治疗,如果患者出现复发,方可重新接受不超过17周期的K药的治疗。   最近,这两个临床试验的五年随访数据陆续公布,从公布的数据中,我们能看出PD-1抑制剂长期使用的结果,以及是否应该在2年这个时间节点上选择停药。   1 PD-1抑制剂使用满2年 多少患者会出现复发?   通常而言,我们认为PD-1抑制剂一旦用满两年,再次复发的几率可能就不会太大了。然而在KEYNOTE-010研究中,真实的数据推翻了这个结论:   KEYNOTE-010临床共有79例患者完成了35周期(2年)的治疗,但其中有8例患者为无效数据,有效的统计患者共有71位。在这71位患者中,共有23位患者在停药后出现再次复发的情况,再次复发的比例为32.4%。   32.4%!相比我们过去的认知,这个比例可以说并不算低,大大挑战了我们关于“PD-1抑制剂用满两年就可以停药”的说法。   那么,是否我们真的需要一直使用PD-1抑制剂呢?KEYNOTE-010和KEYNOTE-024还给了我们其他不同的临床结果。   2 停药后肿瘤复发 重新接受PD-1抑制剂依然有效吗?   关于是否可以在PD-1抑制剂用满两年后停药,我们还需要考虑的另一个问题是:停药后肿瘤复发,重新接受PD-1抑制剂依然有效吗?   如果停药后复发,再次使用PD-1抑制剂依然有效,那似乎停药也是可以选择的一个方案。   在KEYNOTE-010研究中,14例患者疾病进展后再次接受K药治疗,客观缓解率达到了42.9%,疾病控制率为78.6%,35.7%的患者完成了第二次17周期治疗;而在KEYNOTE-024研究中,12例患者因疾病进展再次接受K药治疗,客观缓解率达到33.3%,疾病控制率达到83.3%。   这个数据远比普通患者接受PD-1抑制剂治疗好得多。也就是说:停药后肿瘤复发,重新接受PD-1抑制剂依然会有非常不错的疗效。同时,这部分患者的疗效持续时间也较长,免疫治疗的“超长续航”效应在这部分患者中也体现的十分明显。   所以,PD-1抑制剂使用满两年后是否应该停药,从临床结果上我们似乎可以这样解读: ● 如果PD-1抑制剂持续有效,我们建议继续使用直至病情进展或患者实现临床治愈(保持完全缓解状态达到5年)。毕竟我们没有任何证据显示2年停药比起持续用药来说更有优势; ● 如果使用满两年,有特殊情况导致无法满足继续使用PD-1抑制剂的,根据临床数据的结果,似乎也可以考虑停药。三分之一的患者可能在停药后复发,但继续使用PD-1抑制剂的效果依然效果优秀。   当然,根据KEYNOTE-010和KEYNOTE-024临床数据我们可以得出这个建议,仅作为治疗参考,并不能成为治疗的决策依据。   3 使用PD-1抑制剂满2年的患者 疗效到底怎么样?   PD-1抑制剂一旦起效,不仅疗效惊艳,疗效持续时间还能很长。这是我们大家都了解的一个“共识”。那么,疗效究竟有多好?KEYNOTE-010和KEYNOTE-024两个临床的数据给了我们一个答案:可能比我们想象的,还要好得多。   […]

小D
7问7答,直击PD-1治疗关键问题

7问7答,直击PD-1治疗关键问题

作为一位肿瘤患者或家属,有些基本功课咱们必须得做,从知识恶补上来说,例如知道啥是基因突变、靶向治疗、免疫治疗等等就是必修课,因为只有这样,咱们才能更好地理解医生给出的治疗建议,在治疗决策的选择上也会更有底气。 但只知道“是什么”还不够,还得知道“是否适合我、受益有多少、治疗费用”等关键问题,今天咚咚就为大家准备了一个关于免疫治疗的问题列表,帮助咱们肿瘤患者和家属们直达关键问题。 01 肿瘤患者都适合免疫治疗么? 作为21世纪最要的科学进步之一,免疫治疗近年发展迅速,日渐成为癌症治疗的主流模式。   凭借其对抗癌领域的贡献和重要地位,免疫学家James Allison教授和日本免疫学家本庶佑教获得2018年诺贝尔奖。这是近三十年来,诺贝尔奖首次向癌症治疗性药物取得的进展抛出橄榄枝。   与传统的化疗、放疗、靶向治疗直接攻击肿瘤细胞不同,免疫疗法针对人体自身的免疫系统,能够针对机体低下或亢进的免疫状态,人为增强或抑制免疫功能达到治疗疾病的目标,也因此有了治疗效果好、并发症少、术后患者恢复快等特点。 但是不同的肿瘤和疾病状态,是否都能使用免疫治疗呢? 当然不是。咚咚建议大家,在了解新的治疗方式还是药物之前,一定要先关注它目前的试验数据,并结合自身的情况——如目前的治疗阶段(是术前、术后、一线、二线还是后线使用)、突变情况(如肺癌有相应驱动基因突变,更适合优先靶向治疗),更重要的是在专业医师的综合评估指导下使用。 但在这里,也要给大家补充一些数据信息。在同等条件下,对于适合免疫治疗的患者,临床数据显示: ● 对于可手术的早期患者,相比手术之后的辅助治疗,术前新辅助治疗可以延长生存期 ● 对于已经手术切除的患者,术后辅助使用免疫治疗相比再次复发转移后再使用生存期更长 ● 对于中晚期的患者,单用免疫治疗或者联合化疗或者联合抗血管生成药物,已成为多种实体瘤的一线治疗方案。 02 PD-1疗效怎样? 以中国发病率和死亡率最高的癌症肺癌为例,从包括Keynote-001,CheckMate 017/057等几项大型的临床研究的五年生存数据中看出,部分患者已经实现了长期生存——在同一试验组中,免疫治疗VS化疗的患者,5年生存率相差6倍(29.6%VS 5%)!而其中用满两年的患者更是可以五年生存率78.6%的新高度,离“临床治愈”越来越近,这也是免疫治疗能风靡全球的“神奇”所在。   以达伯舒(信迪利单抗注射液)为例:根据ORIENT-11这项针对非鳞状非小细胞肺癌(nsqNSCLC)的随机、双盲、III期对照临床研究——信迪利单抗联合力培美曲塞二钠和铂类的治疗方案,显著延长了无进展生存期(PFS)。在IRC评估标准(最高评估标准)下,试验组和对照组的中位PFS分别为8.9个月 VS 5.0个月,风险比=0.482,即信迪利单抗组的患者相比对照组降低了52%的疾病进展/死亡风险,对比显著,目前总生存期(OS)数据还未成熟。   同时,免疫治疗有独特长尾效应,可重启患者的肿瘤免疫循环,进而为患者带来长期的生存获益和持久的免疫应答。   我们知道抗癌的目的,不仅要消灭肿瘤,这只是第一步,更重要的是要重启身体免疫系统,靠免疫系统识别并杀灭肿瘤,而从这方面来说,免疫治疗不仅给部分患者带来了肿瘤缓解,更带来了其他抗癌治疗所没有的长生存可能。 03 PD-1多久起效? 简单来说,免疫治疗需要激活免疫系统才能作用于肿瘤细胞,因此起效需要时间。   根据临床试验数据来看,患者使用免疫治疗起效时间约为2-4个周期。从目前多数PD-1/PD-L1抑制剂的剂量和使用频次来讲,多数患者在用药后3个月(4个治疗周期)时就可以通过影像学检查了解免疫治疗对自己是否有效。   因此,在使用免疫治疗时,患者和家属需要以4个周期为预期观察治疗效果,从经济方面,也要准备好这笔【门槛费用】。 04 如果适合使用,免疫治疗要用多久? 从目前的研究来看,抗肿瘤免疫治疗一般是用到两年或疾病进展,争取长期受益。 研究表明,免疫治疗拖尾效应明显: ● 坚持长期用药(50%的患者用药时间超过10.5个周期),每三位患者就有一位有希望活过5年。 ● 坚持长期用药后(50%的患者用药时间超过10个周期),可显著降低疾病进展风险52%。 05 免疫治疗起效后,能停药么? 如上文讲到,区别于传统的肿瘤治疗,免疫治疗的一大特点就是其“拖尾效应”。   在整个治疗周期完成之后,患者有希望获得长期生存,但前提是需要遵医嘱坚持完整个治疗周期——即足量、足疗程的使用非常重要。   对于选择免疫治疗的患者,切记遵医嘱用药,如中途停药、换药,一定要征求医生同意,否则疗效将无法得到保障,并可能导致错失最佳治疗时机。 06 […]

小D
PD-1遇到不良反应谨慎停药,说不定有效期会很长很长

PD-1遇到不良反应谨慎停药,说不定有效期会很长很长

利刃可杀敌,也可能会伤到自己。在使用抗癌好药进行治疗的时候,如何处理出现的不良反应,是否需要停药。今天癌度给大家分享一个案例报道。 这个患者在使用PD-1治疗期间出现了严重的甲状腺功能减退和皮肤毒性,但是患者仍然坚持用药。 之后在不得已的情况下停止使用PD-1,病情也没有复发。是一个从PD-1治疗中长期获益的患者。 遇上不良反应,坚持用药是一种勇气 很多时候,我们希望使用靶向药物,免疫治疗药物没有任何的不良反应。而且效果很好。往往这种是非常理想的结果,多数情况下往往是无效,或者是出现了一些不良反应。 PD-1引发的不良反应主要有肺炎、皮肤毒性、结肠炎、甲状腺功能障碍和肝炎。肾上腺功能不全的发生概率并不是很高。仅仅在使用PD-1的0.5%的非小细胞肺癌中有发生。肾上腺皮质功能不全的症状是非特异性的,主要表现为食欲不振、恶心、发烧等。临床检查指标表现为低钠、低血糖等,需要进行及时治疗。 这是一名63岁的男性肺癌晚期患者,病理分型为非小细胞肺腺癌。其中左肾上腺有转移性病变,基因检测结果显示EGFR、ALK和ROS1基因阴性突变。而且PD-L1表达强阳性,高达为100%。 多项分子诊断结果表明患者适合PD-1的一线治疗,他每隔3周注射一次200毫克的帕博利珠单抗(K药)。治疗了9个周期之后,患者所有可见病灶消失,临床评估完全缓解。 图1 使用PD-1治疗之前和之后的CT影像学检查 尽管完全缓解了,但是一般推荐PD-1使用2年以上。为此患者继续按照3周一个疗程进行治疗。在使用PD-1的第15个周期的时候(第319天),患者出现了2级皮肤毒性,在使用类固醇抗炎药之后获得了缓解,继续用药。 第369天,也就是第17个治疗周期的时候,患者出现二级的甲状腺功能减退,这个时候还不至于停药。他开始每天服用25微克左甲状腺素。第434天的时候,将左甲状腺素的剂量增加到每天100微克。 第434天,第20个治疗周期的时候,患者出现了厌食症且不能得到改善,为此停止了PD-1的治疗。但停药后也没见好转,而且表现为极为不适。但磁共振成像没有观察到垂体的异常。 第484天,由于患者行动困难,他被紧急送往医院。送往医院时体重仅为58公斤,比最开始用PD-1的时候降低了11.2公斤。入院之后的很多指标逐渐恶化,内分泌检查发现皮质醇和促肾上腺皮质激素水平较低。因此被诊断为急性肾上腺功能不全(4级),且伴有帕博利珠单抗引起的肾功能衰竭。 图2 入院治疗第一天到第五天的过程 患者开始使用氢化可的松和去甲肾上腺素进行治疗。入院后第五天,患者的食欲获得了改善,此外血清钠等也提高到正常范围。入院后第8天氢化可的松降低到每天30毫克。第21天之后出院,口服的氢化可的松剂量降低到20毫克,再没有相关的症状发生。 尽管患者因为不良反应停了PD-1,但患者病情仍然获得了控制,无复发迹象。 启示 肾上腺皮质功能不全在PD-1治疗里并不常见,而且往往发生的中位时间是5.9个月。有研究报道,出现了不良反应往往疗效好。如纳武利尤单抗单药导致的不良反应中位PFS达到了12个月,而对照组仅为3.6个月。 也有研究报道,由于不良反应,中断免疫治疗药物的患者总生存期不如继续治疗的患者获益更好。但这个案例里,由于患者达到了病灶消失,完全缓解所以后面没再次启动PD-1。 图3 不同时期胸部计算机断层扫描结果 如上图所示,出现了不良反应之后停药了964天(2.6年),病情并没有发生复发。患者获得了一个非常长的生存期,获益是非常好的。 为此,提醒大家,如果在使用PD-1治疗期间,出现轻度不良反应则还需要继续用药,不能因噎废食,说不定您可能是那个可以从PD-1获益非常好的那个人。但如果是严重不良反应则需要及时去医院就医治疗。 参考文献: Kei Sonehara,et al., A Case of Lung Adenocarcinoma with Long-Term Response after Late-Onset Pembrolizumab-Induced Acute Adrenal Insufficiency, Case Rep Oncol 2021;14:1–7  

半夏
因不良反应停药后,还能继续免疫治疗吗?

因不良反应停药后,还能继续免疫治疗吗?

大致有这三种方案

小D
吃靶向药不注意这几点,等于白吃!

吃靶向药不注意这几点,等于白吃!

服药靶向药有哪几点需要额外注意呢?看这里

小D
PD-1抗癌起效,能不能提前停药?最权威临床结果来了!答案超乎想象

PD-1抗癌起效,能不能提前停药?最权威临床结果来了!答案超乎想象

太长不看版: PD-1该何时停药?全球首个研究PD-1最佳用药时长的随机对照临床试验数据公布,核心结论: ○ 对于PD-1抗体治疗“奇效”的患者,建议至少用满2年; ○ 对于效果一般的病友,用到疾病进展或者用满1年。   随着PD-1/PD-L1药物在国内的普及,越来越多的患者关心用药时长的问题。毕竟,这个药不便宜,一年花费约8-30万之间。   PD-1起效后,到底该用多久?   目前,绝大多数官方的说法是:晚期实体瘤病人,一旦PD-1抗体起效,要用满2年;根治性治疗(如手术、同步放化疗等)之后,PD-1抗体用作巩固治疗/辅助治疗,用满1年。   同时,鉴于PD-1药物的革命性意义,国内外不少专家都在探索在疗效不打折扣的基础上,缩短使用时间。这方面,曾经也有不少令人振奋的数据,比如:如果疗效达到完全缓解,也就是肿瘤完全消失了,或许可以考虑提前停药,定期复查。详情参考:PD-1起效到底何时能停药:老问题,新答案   不过,以上所有的研究,几乎都是回顾性或者没有对照组的研究,结论有时候是会有误差的。为了真正科学的解决这个问题,需要一个随机对照的临床试验,避免各种因素对结论的影响,这关乎全球近百万人的生命。   近日,权威医学期刊《JCO》杂志在线公布了一个代号为Checkmate-153临床研究的最终结果。这个其貌不扬、编号也没啥特殊的临床试验,却拥有令人震撼的意义:这是截至目前全球范围内第一个尝试探索PD-1抗体用于晚期实体瘤最佳用药时长的随机对照临床试验,对患者和医生来说,都有着重要意义。   下面,我们具体来看一下这个临床试验。   临床设计:   招募1428名晚期非小细胞肺癌患者,使用PD-1抗体O药治疗。   用药一年之后,还有252位患者依然接受治疗,包括“奇效患者”(肿瘤持续缩小)、“一般患者”(肿瘤稳定)和“进展患者”(肿瘤增大,但是状态不错)。   接下来,研究人员把这252名患者随机分成两组:继续用药组,持续用药,直到肿瘤进展或副作用不耐受;停药组,直接停药,定期复查,万一肿瘤反弹,允许重新用回O药。   临床数据:   总体生存期方面:经过13.5个月的随访,两组患者的中位无进展生存期分别为24.7月 VS 9.4月(下图左),中位总生存期分别为未达到 VS 28.8个月(下图右)。   所以,两组患者的生存期,严格比较下来,都是第一组(持续用药组)更胜一筹,药不能停。 PD-1疗效与用药时长方面: ○ 对于O药用满一年,肿瘤持续缩小的“奇效患者”,只用满一年就停药,哪怕是后续肿瘤反弹继续用药,患者死亡风险增加了一倍; ○ 而对于O药用满1年,肿瘤已经进展(进展患者),或者O药治疗期间压根就没能让肿瘤明显缩小过、最佳疗效也不过是肿瘤稳定/不大不小(稳定患者)的病人,用满1年提前停药,不影响总生存期(下面右边的图D)。 结论: ○ 对于那些PD-1抗体治疗后肿瘤明显缩小且疗效维持超过1年的病人,建议继续用药,直到疾病进展; ○ 对于那些PD-1抗体治疗后肿瘤稳定的病友,其实用药满1年也差不多了; ○ 而PD-1抗体治疗1年内就进展的病人,进展以后似乎没有必要继续用药。 最后,关于PD-1停药问题,咚咚还会持续关注,并给大家及时报道。注意:本文结论仅供参考,不构成任何治疗建议。 参考文献: [1]. Continuous Versus1-Year […]

小D
癌症已经康复的人,他们是怎么做到的?

癌症已经康复的人,他们是怎么做到的?

对于肿瘤患者来说,应该如何科学抗癌呢?

小D
PD-1起效到底何时能停药:老问题,新答案

PD-1起效到底何时能停药:老问题,新答案

使用PD-1后,如果肿瘤消失,可以考虑提前停药,其它情况请谨慎

小D
PD-1起效到底何时能停药:老问题,新答案

PD-1起效到底何时能停药:老问题,新答案

使用PD-1后,如果肿瘤消失,可以考虑提前停药,其它情况请谨慎

小D
八大PD-1抗体药物密集上市,最值得关注的十大问题!

八大PD-1抗体药物密集上市,最值得关注的十大问题!

重磅汇总:总结100篇临床数据,关于PD-1你需要关注的十大问题!

小D
专访陆凯祖:免疫治疗全面运用,早期肺癌患者也可受益!

专访陆凯祖:免疫治疗全面运用,早期肺癌患者也可受益!

希望能够让癌症患者更科学地了解PD-1/PD-L1抗体药物

小D
PD1有效到底何时停药?部分答案揭晓!

PD1有效到底何时停药?部分答案揭晓!

  PD-1抑制剂,一旦起效,到底要用多久,一直是学术界和病友们,十分、非常、急切关心的问题。学术界关心这个问题,主要是为了探究免疫治疗的持久性、抗癌免疫反应记忆性、免疫治疗耐药和肿瘤异质性等理论问题;病友关心这个问题,主要是切身利益,一个月几万块的花销、捉摸不定的副作用以及药物用的时间太长万一导致耐药的担心,都是实实在在的顾虑。 上周,JCO杂志发表了一篇重磅研究论文,初步回答了部分答案。这是一项对PD-1抗体K药最早的一项超大规模临床试验的二次分析。PD-1抗体K药,当年为了尽快上市,“剑走偏锋”,完全不走寻常路,安排了一‍个超过一千人的I期临床试验,入组了各种各样的晚期肿瘤病人(一般I期临床试验也就二三十人,II期临床试验不过百余人左右,III期临床试验一般不过几百人)。这个超级大型的I期临床试验,边做边调整,试验方案修改过好几回(当然每一次都要重新获得有关部门专家组和伦理委员会的同意)。最终入组的病人中,包括655名晚期恶性黑色素瘤患者,在后期的临床试验中,有过这样一个条款:接受K药治疗时间超过半年,肿瘤已经达到完全消失(CR)状态,达到CR后至少又接受过2次K药巩固治疗的病友,可以自愿选择停药。 这篇论文就重点随访和研究了那些达到CR的病友,研究了那些选择或者未选择停药的病友的临床结局。非常有意思。 655人接受K药治疗,经过中位43个月的长期随访,一共有105人获得了CR这样的神效,占比16%——PD-1抗体单独使用,就可以让16%的晚期恶性黑色素瘤患者,肿瘤完全消失,这实在是辉煌的战绩。不过,PD-1抑制剂起效是慢的,表现在:PD-1抗体中位起效(达到肿瘤缩小超过30%的程度)的时间为3个月,而到达CR的中位时间是12个月——也就是说,并不是用了PD-1抗体几天,几周就能让肿瘤完全消失的,这批患者平均花了1年才让肿瘤完全消失! ‍ 105名患者实现了CR,随访三四年后,截止目前依然有92名患者维持CR,占比87.6%,很高的比例!105名患者中,截至目前已经有91名患者停止使用PD-1‍抗体,也就是说绝大多数患者都已经停药;其中,有67名勇士,停止PD-1抗体后,接受了定期观察,不再接受其他任何抗癌药物治疗!经过了两三年时间,我们来说说这67位勇士,目前战况如何: 1:首先,振奋人心的消息是,依然有61位战友,目前依然保持CR,占比91%——PD-1抗体起效,并实现CR后,巩固两针后停药,不再接受任何抗癌治疗,绝大多数患者可以超长期保持疗效! ‍ 2:有2名病友遗憾离世,但是都和肿瘤无关:1人是心脏病发作去世、1人是由于其他疾病穿刺意外去世——“天干物燥,小心火烛”,人活着风险无处不在,没了肿瘤也要当心其他问题。 3:有4位病友已经出现了疾病复发,分别在停药5.6个月、8.5个月、22.8个月和37.3个月后出现的疾病复发。这4人中,有3人再次接受了K药治疗。这3人中:第一位再次接受K药治疗4个月后,疾病再次进展,但是截至目前依然健在;第二位再次接受K药治疗后,再次起效,目前疗效已经维持了15个月;第三位再次接受K药治疗的病友用药9个月后,疾病再次进展,并最终去世——这几位病友的故事告诉我们,CR后停药,万一发生疾病复发,可以考虑再次使用PD-1抑制剂,不过要当心其中的耐药成分,要多想想其他路子。 全部655位病友,各自的治疗结果图如下,欢迎学有余力的病友仔细琢磨:   参考文献: [1]Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017. 75.6270 [2]Robert C, Long GV, Schachter J, et al: Longterm outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)- naive advanced melanoma in the phase 3 KEYNOTE-006 study who […]

小D
“被遗忘”的抗癌新进展:控制率73%

“被遗忘”的抗癌新进展:控制率73%

  一年一度的欧洲肿瘤学年会(ESMO)虽然已经落幕2周了,但是依然有不少精彩的研究值得回味。今年的ESMO发布了近两千项最新进展,国内媒体大多聚焦于那十几项最核心、最耀眼的研究成果。但是,有一些有趣的小研究,同样充满智慧。   ATR抑制剂联合顺铂治疗三阴性乳腺癌:疾病控制率73%   ATR是参与DNA损伤修复的重要分子。在正常细胞中,细胞分裂不常见,因此DNA损伤被传代下去的风险小;而且正常细胞拥有众多的DNA损伤修复机制,并不需要依赖于ATR。而部分癌细胞,由于马不停蹄地细胞分裂,而且自身存在其他修复机制的缺陷,因此如果阻断ATR信号分子,就可以诱导癌细胞凋亡。 ATR抑制剂,M6620,是一个全新的靶向药。一项I期临床研究中,入组了35名其他治疗失败的BRCA基因野生型的晚期三阴性乳腺癌患者,接受M6620联合顺铂治疗,具体的剂量安排是:顺铂75mg/m2(3周一次),M6620 140mg/m2(三周两次)。 结果显示:有效率为38.9%,疾病控制率为72.2%;副作用主要是:中性粒细胞减少、贫血、恶心呕吐、低钾血症、乏力以及肾功能损害。   乐伐替尼治疗晚期甲状腺癌:服药中断时间超过10%,影响疗效   不少口服的靶向药,理论上都是要每天连续服药的。但是由于种种原因,比如副作用无法耐受,比如忘记了(别笑,经常有病友忘了吃药的),经常发生服药中断的事情。一般而言,短期的中断不影响疗效。但是,如果中断时间长了,或许就不太好了。 一项对比乐伐替尼和安慰剂治疗晚期碘难治性甲状腺癌的三期临床试验,对其中接受乐伐替尼的病人进行回顾性分析。261名患者分成两组:A组中断服药的总时间不超过规定时间的10%,A组有134人;B组中断时间超过了10%,B组有127人。 A组和B组在年龄、种族、体能评分等方面差别不大。两组平均中断服药时间分别为19天和61天。A组的中位无疾病进展生存时间尚未达到(比B组要长),而B组为12.8个月;A组的有效率为76%,B组为53%。导致乐伐替尼停药的主要原因是副作用,比如腹泻、高血压、蛋白尿以及食欲下降等。   Notch信号通路抑制剂LY3039478治疗软组织肉瘤:初显疗效   LY3039478是一个靶向Notch信号通路的、新型靶向药,剂量安排是50mg,每周3次,以4周为一个疗程。 入组了63名软组织肉瘤及胃肠间质肿瘤患者,其中有29名为平滑肌肉瘤、9名脂肪肉瘤、7名多形性肉瘤、6名血管肉瘤、5名横纹肌肉瘤、10名胃肠间质瘤;64%的患者Notch蛋白阳性。软组织肉瘤里,5名患者客观有效、20名患者疾病稳定;3个月无疾病进展生存率在平滑肌肉瘤中位42%、在胃肠间质瘤中位39%,在其他肉瘤中为15%。 副作用主要是:腹泻、恶心呕吐、食欲下降、乏力、呼吸困难以及低磷血症。

小D
PD1无效怎么办?试试天然免疫激动剂!

PD1无效怎么办?试试天然免疫激动剂!

  人体的免疫系统,可以分成两个互相配合的部分:天然免疫、适应性免疫(后天免疫)。 ‍天然免疫系统(innate immune system)是与生俱来的,人出生的时候大部分天然免疫系统的零部件已经基本成型,比如人体的皮肤可以阻挡大部分入侵的外来物质,比如人体的中性粒细胞会在绝大多数微生物入侵时第一时间赶到,并在被感染的局部发动炎症反应(这就是为什么病友打完化疗,主管医生都要让你复查血常规,要关注白细胞尤其是中性粒细胞的数量,因为这是人体对付大多数微生物入侵的、冲在最前面的免疫战士)。 天然免疫系统,优势就是广谱,反应迅速;劣势就是没有特异性,一旦被激活以后,基本就是“愣头青”一个,冲到主战场,一顿“格杀勿论”,有时候还经常误伤友军。 因此,一直以来,科学家觉得抗癌要靠更高级的经由后天反复磨练而形成的适应性免疫系统(adaptive immune system)。在这个系统里,扮演主角的是淋巴细胞,主要是T细胞和B细胞,这些细胞被激活后,能特异性地识别到底哪里有、哪些是入侵的敌人,分析清楚敌情,并根据敌人的体貌特征、战斗力情况等综合情报信息(注意:这些复杂的情报信息里很大一部分原始资料,是要靠天然免疫系统来采集的),给予精准而恰如其分的打击。 适应性免疫系统的优势就是精准打击并且能形成记忆力(下次再有同样的敌人来犯,分分钟组织力量团灭敌人),缺点就是面对初次来犯的敌人反应慢,而且经常被更狡猾的癌细胞所欺骗和蒙蔽。 一直以来,肿瘤免疫治疗都围绕着如何重新激活和训练适应性免疫系统来抗癌,比如PD-1/PD-L1抗体主要是激活已经奄奄一息的T细胞,CTLA-4抗体主要是招募和训练更多的抗癌T细胞,免疫细胞治疗也是在体外改造和激活T细胞然后回输……总而言之,我们对天然免疫系统关注太少,“小瞧了它”!     事实上,如果想办法激活天然免疫系统,也是可以抗癌的。最近,一家名叫Idera Pharmaceuticals的公司研发了一款TLR9激动剂,IMO-2125,这个药物能够唤醒和激活天然免疫系统,从而配合PD-1抗体、CTLA-4抗体等作用于适应性免疫系统的药物,更好地发挥抗癌功能。 公司启动了一项I/II期临床试验,入组的全是对PD-1抗体或者PD-L1抗体无效或者治疗耐药的晚期恶性黑色瘤病人,采用IMO-2125单个病灶内注射+CTLA-4抗体(伊匹木单抗)静脉注射,联合治疗。 对于PD-1抑制剂治疗无效或者治疗耐药的晚期恶性黑色素瘤,单独接受CTLA-4抗体治疗,有效率大约是10%-15%,这是既往大规模数据所反复证实的。 加上这个IMO-2125后,共入组了不同剂量组的14名病友,至少8位病友有效,肿瘤缩小超过30%,其中1位病友肿瘤完全缓解,截止目前依然有7名病友疗效继续维持——这个成绩是明显好于单独使用CTLA-4抗体的,下图是每一位病友详细的治疗情况示意图: 下图是那位幸运的达到完全缓解的病友用药前后的CT片子:2016年3月,在接受治疗前,该病友皮下有一个肿瘤(左上图中橙色箭头),胸膜下、肺内及纵膈内有多个肿瘤(左图中红色箭头),医生在他最表浅的、皮肤下的肿块内注射了IMO-2125,剂量是8mg/kg,同时给他静脉注射了伊匹木单抗,剂量是3mg/kg——到2016年8月复查,全身各处的肿瘤,完全消失了!

小D
PD-1能否任性停药?权威临床给你答案:不能!

PD-1能否任性停药?权威临床给你答案:不能!

史上第一个科学评估PD-1停药问题的临床数据公布:PD-1抗体只使用一年,不行! 对于抗癌神药PD-1抗体来说,有一个全世界人民都非常关心,但是又没有人知道答案,甚至几乎没有任何临床数据可以参考的问题: PD-1抗体到底该用多久?半年,一年,两年,还是需要一直使用下去? 这个问题很重要,因为按照目前的价格,PD-1抗体一年的花费大概是50万,患者肯定要考虑经济因素,科学地用药,科学地停药。 从2014年上市,PD-1抗体几乎每个月都会有临床数据公布:对某个肿瘤效果特别好,又被FDA授予突破性药物地位,又被FDA批准了新的适应症……大大小小估计至少公布了上百个临床试验数据了。 但是,三年过去了,从来没有一个临床试验是告诉大家该何时停药的。 终于,在今年的ESMO年会上,史上第一个科学地、系统地探索PD-1停药问题的临床数据公布,临床试验代号Checkmate-153。 临床设计 招募1375位晚期肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo进行治疗,3mg/kg,2周一次。其中有163位患者,持续用药满一年而且肿瘤明显缩小(PR+CR)或者稳定(SD)。   接下来,研究人员把这163位患者分成两组用:A组的76位患者继续使用Opdivo进行治疗;B组的87位患者马上停药,如果肿瘤进展,再继续使用Opdivo进行治疗。 临床结果 从无进展生存期(PFS)来看,继续使用Opdivo患者的PFS更长,一年之内肿瘤没有进展的比例:持续使用组(65%)VS 停药组(40%)。这意味着停药之后一年之内肿瘤进展的比例高达60%,而继续用药的患者肿瘤进展的比例只有35%。   从总生存期(OS)来看,继续使用Opdivo患者的OS更长,患者的一年生存率,持续使用组(88%)VS 停药组(81%);两年生存率的数据还很不成熟,不过根据下图可以看到,持续用药组的患者优势依然很大。 不良反应 从副作用来看,继续使用Opdivo患者的副作用更大。继续用药组发生治疗相关副作用的比例是39%,而停药组只有25%;继续用药组发生3-4级严重副作用的比例为8%,而停药组只有4%。   所以,这个临床结果提示:如果患者使用PD-1抗体Opdivo有效,用满一年的时候,持续用药要比马上停药的效果更好,但是副作用相应的也会大一些! 咚咚提醒:这是目前唯一一个样本量比较大,而且科学的分析PD-1抗体停药的临床数据,我们期待更多的临床数据来研究PD-1的停药问题。 参考文献: ESMO 2017 1290O

小D
肿瘤先变大后缩小:一文详解“假进展”

肿瘤先变大后缩小:一文详解“假进展”

  大多数肿瘤治疗,都很干脆,要么有效,肿瘤逐步缩小(或者至少是保持稳定);要么无效,肿瘤不断增大。 但是,免疫治疗是比较奇葩的。 随着CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体的陆续大规模使用,越来越多的医生发现,他们偶尔会遇到一些反常的病例:使用这些免疫治疗单抗的时候,病人的肿瘤一开始是增大的,甚至增大了好长一段时间,但是如果病人由于各种原因硬着头皮还在用,后来肿瘤又缩小了,甚至极少数幸运儿还获得了完全缓解——这种肿瘤在同一种治疗方案连续治疗的过程中,肿瘤先增大后缩小的现象,就是“假进展”(pseudoprogression)。     先举一个极端的案例:2016年2月,一个72岁的女性被诊断为晚期非小细胞肺癌,常见的驱动基因均为阴性。因此一线方案为卡铂+培美曲塞,进展以后二线给予了PD-1抗体O药治疗。 治疗前的PET-CT提示病人有肾上腺和双肺的转移。使用O药治疗6次后复查PET-CT,双肺和肾上腺的病灶明显好转,病人的体感也明显好转了;但是PET-CT提示多发的骨转移、胃转移以及腹腔的淋巴结转移。下图是使用O药前后的PET-CT图: 按照原来的疗效评价标准,一旦出现新的病灶,那么疾病就是进展了,而且这个病人消化道、腹腔淋巴结和骨头,是全身多处都出现了新的病灶,按理说判断为疾病进展,“铁证如山”。 但是,毕竟用药前原有的病灶好转了,病人自我感觉症状也改善了。主管医生不死心,给她安排了胃镜、肠镜以及淋巴结穿刺活检,结果证实胃肠道的PET-CT高代谢部位,其实只是肠炎,而穿刺活检的2个淋巴结均为大量浸润的淋巴细胞,没有看到癌细胞。 因此,主管医生判断,这个病人是假进展。安排病人继续用药,此后病人的情况不断改善,疗效一直维持。     近日,意大利的Queirolo P和Spagnolo F教授回顾性分析了38个大型临床试验中7069名接受K药或O药治疗的实体瘤患者的病历资料。 最终在2400影像学等必备的资料齐全的患者中,发现了151例明确的假进展案例——假进展的发生率约为6%;但是这个比例有可能是低估了假进展的发生率,因为在大多数临床试验中,一旦发现肿瘤有所增大,就判断为疾病进展了,然后PD-1抑制剂就不能继续用下去了(这里面有部分人,其实再坚持用几次,没准肿瘤又会缩小的)——在这个数据库中,有91名患者在疾病进展后被允许继续使用PD-1抑制剂,结果发现27人(30%)后来出现了肿瘤缩小;当然由此判定假进展的发生率为30%,又显然高估了真实的比例。真实世界中,接受免疫治疗,发生假的进展的概率或许在10%左右。 综合上述资料,关于假进展,我们有如下三点不成熟的结论: 接受免疫治疗的病友,大约有10%左右的病人会出现假进展。 一般出现假进展的病友,在症状、肿瘤标志物、PET-CT、血液ctDNA等多个维度中,应该至少会出现若干维度,疾病是好转的。如果所有反应疾病进展程度的指标,都是全面恶化的,那么这个病人八九不离十应该是真进展了,而不是假进展。 目前来看,判断是否假进展,相对比较靠谱的还是对疑似进展的部位,进行穿刺活检,如果其中见大量淋巴细胞,而不是癌细胞。那么,八九不离十就是假进展。   参考文献: [1]Diffuse pseudoprogression in a patient with metastatic non-small cell lung cancer treated with Nivolumab. Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):2040-2041 [2]Atypical responses in patients with advanced melanoma, lung cancer, renal-cell carcinoma and other […]

小D
免疫治疗真奇妙,提前停药也有效!

免疫治疗真奇妙,提前停药也有效!

  免疫治疗如果起效,到底何时停药?这是一个非常棘手的问题,至今依然没有公认的答案。 但是从越来越多的侧面的数据,我们也开始相信:对于PD-1抑制剂等免疫治疗,用了6-8次评估后有效的人群,再继续使用一段时间巩固治疗后,可以酌情减量甚至停药,应该不会太影响疗效。   这种信心主要来自两方面的数据:   首先,越来越多的数据证实,那些由于副作用不能耐受而停药,停药的时候并没有出现疾病进展的病友,停药后的疗效似乎依然可以和继续服药的病友相媲美。这方面的数据,其实我们一直在科普: PD-1抗体”任性“停药,疗效竟能长久维持? 温暖续集:PD-1“任性”停药,疗效竟能长久维持(二) PD-1何时停药?一组患者数据:我就是任性,还撞了大运?   其次,小规模回顾性数据显示,对于原先对PD-1抑制剂治疗有效的病友,提前停药后,万一出现疾病复发,70%-80%的病友重新用回PD-1抑制剂,会再次有效。   JCO杂志发布新数据:   除了上述的数据,这一次,JCO杂志又发布了一个免疫治疗联合用药的临床数据:因副作用提前停药,似乎不影响疗效。 这是一项关于PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤的汇总分析,把目前已经公开发表的相关的II期和III期临床试验数据,进行了汇总。 治疗方案:诱导阶段,O药1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg,3周1次,一共做4次;然后是巩固阶段,O药3mg/kg,2周一次。 一共入组了409名患者,真正接受治疗的病友407名。伊匹木单抗是一个副作用比较大的免疫药物,因此O药1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg这样一个方案,其实不少病人就扛不住(之前比较过,或许像K药那样,选择K药2mg/kg+伊匹木1mg/kg,3周一次这样的联合,或许更温和一些,参考:PD-1联合治疗:剂量和间隔,有讲究)。 407名接受治疗的病友,96名病友(24%)在最开始的诱导治疗阶段就因为副作用无法耐受,而不得不退出临床试验;另外有80名患者,在勉强扛过最初4个疗程的诱导治疗后,在后续的巩固治疗中,由于不能耐受副作用退出了临床试验。 另外的231名病友,有97人由于疾病进展而被迫退出临床试验,其他的病友基本按计划完成了临床试验。 平均随访18个月后,对比那些由于副作用不能耐受而提前退出临床试验的病友,和没有因为副作用而退出临床试验的病友,结果显示:前者的有效率是58.3%,后者是50.2%,两组无统计学差异;生存期,前者是8.4个月,后者是10.8个月,也没有统计学差异;疗效的持久性上,前者64.3%的患者疗效依然维持,后者80.3%的患者疗效依然维持。 那么,到底是那些副作用让病友们无法忍受,选择退出临床试验呢?主要是肠炎(10%)和肝酶升高(9%)。 严重的不良反应方面,一般2-3周是皮疹出现的高发期,6-11周是消化道炎症出现的高发期,8-10周是肝脏副作用出现的高发期,11-12周是内分泌系统受累的高发期。 下图是各种常见副作用累及的器官,以及副作用出现的时间分布: 参考文献: Efficacy and Safety Outcomes in Patients With Advanced Melanoma Who Discontinued Treatment With Nivolumab and Ipilimumab Because of Adverse Events: A Pooled Analysis of Randomized Phase II and III […]

小D
真实世界:四次PD-1抗体,肿瘤消失15个月!

真实世界:四次PD-1抗体,肿瘤消失15个月!

从2014年上市开始,PD-1抗体就被称为抗癌神药,优点不少:针对晚期肿瘤患者,延长患者生存期、副作用小、能够治愈小部分肿瘤患者…… 药是挺好,就是太贵了!土豆同学经常见病友这么说:药是好药,就是有点贵,两三周就要用一次,一次三四万,有效了还不知道啥时候停药,简直就像是无底洞,用不起啊! 确实,目前大部分临床实验方案,都明确指出:患者只要副作用可以承受,PD-1抗体可以持续使用,最多两年。 但是,没人告诉我们最少可以用多久?两年至少要花100万,大部分家庭也是承受不起。 所以,大家都想知道:如果有效,PD-1抗体用多久就可以停药了呢?   关于这个问题,咚咚在很早就做过科普: 2016年3月,我们分析了大概40位由于各种原因提前停药的患者(这些患者都有效),超过半数的患者,PD-1抗体的疗效可以持续很久,9个月-3年不等:PD-1抗体”任性“停药,疗效竟能长久维持?2017年3月,我们分析了12位由于各种原因任性停药的肾癌患者,发现一个值得注意的现象:8位使用PD-1抗体超过11个月的肾癌患者,停药之后的,疗效继续维持了超过20个月;而3位使用PD-1抗体只有4个月的患者,停药之后,疗效只维持了4个月。这似乎在提示:连续使用PD-1抗体1年左右再停药,似乎疗效能长期维持的概率要高很多;而连续使用PD-1抗体的时间不足半年就停药,似乎是不太保险的做法:温暖续集:PD-1“任性”停药,疗效竟能长久维持(二)   今天,我们再来补充一组临床数据,看看真实世界中,更加任性的4位患者停药之后,效果如何! 在今年的ASCO年会上,一个临床医生团队统计了46位非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用PD-1抗体治疗的情况,其中44位患者有吸烟史,接受Pembrolizumab(Keytruda,K药)三周一次,每次根据体重静脉注射2mg/kg的剂量。注射四次之后,进行第一次影像评估,随后3-6个月进行一次影像评估。 注意:这不是严格的临床试验,而是发生在真实世界中,医生给患者开药,没有乱七八糟的入组条件! 经过统计,有4位患者在注射四次药物之后,经过影像确认肿瘤完全消失了,真神了!另外,这4位任性的患者也由于各种原因,任性的停药了。也就是说,这些非常幸运的患者只用了4次PD-1抗体药物,肿瘤就消失了,然后就停药了。停药之后,这些临床医生继续跟踪随访,截止到2017年2月1号,这些患者的效果一直都在持续,肿瘤没有任何复发的征兆。这4位患者的具体信息如下: 四个周期的K药就能维持较长时间的CR效果,不得不说结果相当惊艳。这个数据也在提示:如果患者使用PD-1抗体的效果非常好,或许是可以考虑停药的。 最后,土豆还是要强调一下: 1:目前,并没有科学的临床数据来说明PD-1的停药时间,我们只有这些零星的数据供大家参考,针对每位患者,还需要具体情况具体分析,切勿擅自停药。 2:本文中的这4位患者,是4次用药之后,肿瘤完全消失,他们应该属于超级响应者,停药之后才会有这样好的维持效果;对于效果一般的患者,不一定适用。   参考资料: http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_185516.html

小D
发生较严重副作用,PD1能否再用?

发生较严重副作用,PD1能否再用?

PD-1抑制剂(PD-1抗体、PD-L1抗体等)副作用相对是小的。但是,有三个重要的问题,必须要澄清: 第一,PD-1抑制剂副作用小,是相对于化疗而言的。 给大家看两份数据,分别是K药(上图)和O药(下图),在其他基线情况(年龄、性别、身体状态等多因素)匹配的人群中,和化疗相比,副作用的概率对比图。 ↑↑↑K药与化疗药物多西他赛的副作用对比↑↑↑ ↑↑↑O药与化疗药物多西他赛的副作用对比↑↑↑ 从这两幅图中,都可以发现:如果把所有不同程度不同类型的副作用、不良反应都算在内,PD-1抗体的副作用发生率大概是60%-70%,而化疗组大约在80%-90%;如果仅仅计算那些比较严重的,需要医学干预的3-5级副作用,PD-1抗体的较严重副作用发生率大约在10%-15%,而化疗组大约在35%-60%。 所以,我们说,PD-1抗体的副作用是小的。因为,相比于化疗,它的副作用发生率要小的多。但是,数据已经摆出来,显示的很清楚,副作用小,不等于没有副作用——有的,比较严重的副作用,都还有10%-15%呢。 第二,PD-1抗体副作用的类型和化疗有较大区别。 化疗常见的副作用一般都是:骨髓抑制、恶心、呕吐、手足综合征、脱发等。 而PD-1抗体,骨髓抑制等副作用一般发生率很低,但是出现了一大类医学界称之为“免疫性炎症反应”,比如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎甚至是免疫性心肌炎,这一大类免疫相关的副作用是以前很少遇到的,绝大多数肿瘤科医生不熟悉如何判断、如何治疗这类副作用,甚至因此造成严重的后果。 ↑↑↑PD-1单抗与多西他赛的免疫性副作用对比↑↑↑ 如上图所示,这一大类免疫相关的副作用,在化疗组中发生的概率基本都是低于1%的,而在PD-1抗体组中发生率1%-10%不等。 第三,正因为PD-1抗体的特殊性,有一个问题是很多病友关心的,那就是:假如发生了较严重的副作用,尤其是免疫相关的副作用,治疗和控制稳定以后,PD-1抗体能否恢复使用? 对这个问题,最近有一项研究给出了初步的答案: 总结和分析了482例接受PD-1抑制剂治疗的患者,71例(14.2%)出现了较严重的免疫相关的副作用,中途暂停PD-1抑制剂治疗一段时间(54%的病友是2级副作用,42%的病友是3级副作用,主要的副作用类型是:肺炎、结肠炎、皮疹或肝炎)。 副作用治疗好以后,39例 (55%)患者后续再次恢复PD-1抑制剂治疗,另外的病友选择永久性停药。这39例病友中,10例(26%)的患者再次出现了相同的副作用,9例(23%)出现了新的免疫相关的其他副作用,另外51%的患者一切顺利。这39位患者,再次接受PD-1抑制剂治疗的有效率为8%。 接受PD-1抑制剂治疗发生了较严重的免疫相关的副作用,经药物等治疗后副作用缓解的病友,如果恢复PD-1抑制剂治疗,将有近50%的病友再次出现免疫相关的副作用,那么到底要不要恢复使用呢?这个就要看病友和家属自己的价值观了——有的人生性爱好冒险:“不是还有一半人好好的么,咱们再试一试吧”;有的人主张安全为主,“50%的概率,免疫性副作用将卷土重来,咱们还是不要再去冒险了”…… 萝卜、青菜,各有所爱;自己选择的,问心无愧就好! 参考文献: [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_194084.html [2]Herbst RS, Baas P, Kim DW,et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1540-50 [3]Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et […]

小D
PD-1“耐药”之后继续使用,部分患者依然有效!

PD-1“耐药”之后继续使用,部分患者依然有效!

PD-1抗体无效或者“耐药”之后继续使用,部分患者依然可能有效!这些患者可能出现了“假进展”或者“假耐药”。 作为这两年肿瘤治疗领域最大的黑马,PD-1抗体确实给不少患者带来了希望,尤其是一些无药可用的晚期肿瘤患者。目前,FDA已经批准PD-1抗体药用于恶黑、非小细胞肺癌、肾癌等患者,针对肝癌、胃癌和肠癌的临床数据也很好,批准或者只是时间问题。 在国内,已经有不少的咚咚粉丝通过PD-1抗体治疗获益,比如咚咚抗癌明星兰先生、地藏和小严,都创造了治疗奇迹,甚至肿瘤都没了。可以来看: 咚友康复记录—-绝望中乍现曙光,免疫治疗怎样帮助我绝处逢生 三种靶向药+PD-1抗体:爸爸的肿瘤消失了 国内首例:PD-1对POLE突变肠癌显神效! 不过,PD-1也有它的脾气。医生们在临床实践中发现PD-1药物有着跟传统药物不一样的地方,比如假进展,这个词听起来就很有意思,指的是有些患者使用PD-1抗体之后,出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象。咚咚之前科普过☞好事多磨 | 打PD-1抗体肿瘤变大,不一定说明无效。不过,我们也要再次严肃提醒一下:临床上假进展的概率并不高,大部分患者用药之后如果肿瘤变大,很可能是真进展。 除了假进展,更让人琢磨不透的是,最新的一些临床数据表明:PD-1抗体无效或者” 耐药”之后继续使用,部分患者依然可能有效!这里的耐药带了引号,因为确实琢磨不透这个”耐药”是真耐药还是假耐药。这些数据来自于PD-1抗体Opdivo针对肾癌的大型多中心三期临床试验CheckMate-025的后续治疗研究[1]。 临床设计 在CheckMate 025这个临床试验中,一共有406位肾癌患者接受了PD-1抗体Opdivo治疗,最终316位患者出现了进展,肿瘤变大了,其中153位患者(身体状态较好)继续接受PD-1抗体Opdivo治疗超过4周,另外163位患者治疗没超过4周,剂量都是3mg/kg,2周一次。这些治疗超过4周的153位患者包括:31位之前用药后肿瘤明显缩小或许消失(PR/CR),但是后来又进展;51位之前用药后肿瘤稳定不进展(SD);70位之前用药后肿瘤进展(PD)。 临床数据 这153位患者的有效率13%。其中,31位之前有效的患者,再次用药后有效率高达28%,不低了;51位之前稳定的患者,继续用药,有效率6%;70位之前就进展的患者,继续用药,有效率14%。具体如下图:   所以,这个临床数据提示:PD-1抗体无效或者” 耐药”之后继续使用,部分患者依然可能有效! 如果从假进展的角度理解,这70位之前进展的患者,继续用药之后14%的患者还有效,这些人或许是假进展;但是,对于这31位之前就有效的患者,肿瘤增大我们一般认为是耐药了,但是他们继续用药还有28%的患者有效,这是假耐药吗?琢磨不透,不过,随着更多临床数据的发布,我们会更了解PD-1。 最后,我们做个严肃的提醒:这153位患者之所以还可以继续用药,一个重要的原因是主治医生评估患者的身体状态还不错,可以继续使用,所以我们并不鼓励国内的患者盲目跟风,PD-1并不是神药! 参考文献: [1]Escudier, B., et al., Treatment Beyond Progression in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab in CheckMate 025. Eur Urol, 2017.

小D
温暖续集:PD-1“任性”停药,疗效竟能长久维持(二)

温暖续集:PD-1“任性”停药,疗效竟能长久维持(二)

作者:萝卜 萝卜是去年3月正式加盟咚咚团队的,不知不觉已经过去了快1年。非常感谢这一年多来,各位咚友的信任、肯定和爱护。萝卜也从各位可歌可泣的抗癌故事里,学到了很多生活的哲理,体会到了很多纯粹的感动:患难夫妻之间的爱情、子女写在行动里的孝心、病友们永不放弃的顽强毅力…… 想起来,萝卜在咚咚平台上发表的第一篇科普小短文,就是探讨PD-1用药时长问题的:PD-1抗体”任性“停药,疗效竟能长久维持? 这个问题是如此的重要,PD-1抗体虽然在过去的1年多里,已经大幅度降价了,而且很可能会在明后年正式进入中国内地市场,届时估计也会略微调整价格。但是,依然是“天价“,而且是药三分毒,PD-1也不另外;我们已经接待了几百上千位使用PD-1抗体出现不同程度副作用的病友,其中部分病友出现了严重的、危及生命的副作用,咚咚都是第一时间给出正确而果断的治疗建议。 然而,PD-1如果有效,到底什么时候能停药,至今是一个未解之谜。 关于这个话题,除了上面萝卜写的这篇一年前的小短文,还有两篇文章推荐大家读一读: 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 神药天价,PD-1到底什么时候能停! 今天,萝卜会大家带来一个和一年前的小短文,几乎如出一辙,但有更多细节的小故事。 最近,美国临床肿瘤学大会泌尿生殖系统肿瘤年会,正陆陆续续发布最新的研究成果,其中就有一项研究成果引人关注: 美国的Rana R. McKay教授报道了一组有趣的病例。19名接受过PD-1治疗的晚期肾癌患者,由于副作用不能耐受,提前结束了PD-1/PD-L1抗体治疗;随后,在McKay教授这里定期随访,当病情出现明确的进展以后,McKay教授才会启用新的其他的抗癌治疗。 令她惊讶的是,其中的8名患者,在停药半年以后,疾病依然保持稳定。这8个病友在停药之前,平均使用PD-1抗体的时间是11个月;停药之后,疗效维持的时间,截至目前是20个月。 于此相反,有3位病友停药后在4个月内就复发、进展了。McKay教授发现,这3位病友,在停药之前,平均使用PD-1抗体的时间是4个月;停药之后,疗效维持的时间,是2个月。 相互对比,我们似乎可以发现连续使用PD-1抗体1年左右再停药,似乎疗效能长期维持的概率要高很多;而连续使用PD-1抗体的时间不足半年就停药,似乎是不太保险的做法。 当然,以上结论还需要更大规模数据的证实;此外,每个病人的情况千差万别,需要具体问题具体分析。 参考文献: http://www.onclive.com/conference-coverage/gu-2017/durable-responders-emerge-even-after-stopping-their-pd1pdl1-therapy-for-kidney-cancer

小D
肺癌的PD-1/PD-L1免疫疗法

肺癌的PD-1/PD-L1免疫疗法

作者:老马 来源:希望树 PD-1蛋白与其配体PD-L1的结合下调T细胞的活性,会阻断体内免疫系统对肿瘤细胞的攻击。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合,阻断负向调控信号,使T细胞恢复活性,从而增强免疫应答。美国FDA已批准治疗肺癌的PD-1/PD-L1抑制剂见表1。 一、治疗方案 1、一线治疗 KEYNOTE-024是一项随机对照III期临床研究,305例PD-L1阳性晚期NSCLC患者随机分配接受Keytruda(200mg/每3周)或含铂化疗(紫杉醇+卡铂,培美曲塞+卡铂,培美曲塞+顺铂,吉西他滨+卡铂,吉西他滨+顺铂)一线治疗,非鳞肺癌患者允许接受培美曲塞维持治疗。此外,随机分配至对照组的患者在疾病进展时可选择转向Keytruda治疗。临床结果见表2。 Keytruda组(n=154)的主要不良反应为腹泻14.3%、乏力10.4%和发热10.4%,主要的3级以上免疫不良反应为严重皮肤毒性3.9%、肺炎2.6%和结肠炎1.3%,没有发生5级免疫不良反应。 化疗组(n=151)的主要不良反应为贫血44.0%、恶心43.3%和乏力28.7%。主要的3级以上不良反应为骨髓毒性、乏力和缺乏食欲。 亚组分析结果显示Keytruda组的优势人群为男性、吸烟或鳞癌患者。 入组者占筛选患者30.2%,这部分PD-L1 表达水平≥50%且无EGFR/ALK突变的NSCLC一线治疗选择Keytruda比传统含铂双药化疗有更高的有效率,更长的生存期和更小的副作用。 2、二线以上治疗 二、PD-L1检测 1、检测方法 PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测,在手术、气管镜或穿刺后取得的肿瘤组织进行切片染色后使用免疫组化方法。目前已上市的三种PD-1/PD-L1抑制剂有各自的伴随诊断测试,见表3。 2、PD-L1表达水平与疗效 CheckMate057研究显示,Opdivo对于PD-L1表达阳性的晚期非鳞癌,相对多西他塞有临床获益。CheckMate017研究显示,Opdivo对于晚期鳞癌,不论PD-L1的表达情况,相对多西他塞有临床获益,见图2。 OAK研究显示,Tecentriq在随机化分组(ITT)完成后的人群中,不论PD-L1的表达情况,对所有组织亚型都具有临床获益,见图3。 KeyNote 001和KeyNote 010研究显示,Keytruda对于PD-L1表达强阳性的晚期NSCLC,无论组织学类型,有显著临床获益,见图4和图5。Keytruda对于晚期鳞癌,不论PD-L1的表达情况,相对多西他塞有临床获益。 三、患者情况 1、吸烟患者 OAK研究显示,吸烟患者的PD-L1表达水平略高于非吸烟患者,Tecentriq治疗吸烟患者的客观有效率和无进展生存期显著优于非吸烟患者,但非吸烟患者仍有总生存获益,两治疗组的中位OS分别为16.3 vs 12.6个月,见图6。 2、脑转移患者 基线存在脑转移的患者中,Tecentriq对比多西他赛的OS获益明显,分别为20.1 vs 11.9个月,见图7。 Opdivo二线治疗5名晚期NSCLC患者,2名男性,4名有吸烟史,PS0-2,3名腺癌,1名鳞癌,1名病理不确定,全部EGFR和ALK阴性,2名KRAS突变。5名患者均有脑实质转移,其中2名有脑膜转移,无症状,都未经激素或局部治疗。1名完全缓解,1名脑膜转移部分缓解,起效时间为5周和9周,无进展时间为24周+和28周+。1名脑膜转移稳定10周。躯体疗效与脑部疗效高度一致。 Opdivo在意大利的记名供药计划中,一共有372例肺鳞癌患者,其中38例(10.2%)有无症状的脑转移。Opdivo每二周一次,每次3mg/kg,疗程最长2年。Opdivo中位给药次数6次(范围1-18次)。1例完全缓解,6例部分缓解,11例稳定。客观有效率26%,疾病控制率47%,中位无进展生存期5.5月,中位总生存期6.5月。1例患者因副作用终止治疗,21例因其它原因终止治疗。 Keytruda二线治疗18名晚期NSCLC患者,PD-L1阳性,均有脑转移(直径5mm-20mm,无症状,未经激素或局部治疗)。6名脑转移部分缓解,客观有效率33%,另外有9名患者死亡,中位生存时间为7.7个月。 Rathi Narayana Pillai回顾分析了31名晚期NSCLC患者使用PD-1/PD-L1单抗的疗效。其中91%的患者有吸烟史,腺癌50%,鳞癌44%。20名患者使用Opdivo,9名患者使用Keytruda,3名患者使用Tecentriq。客观有效率28%,中位无进展时间2.3个月。9名有效患者中有3名骨转移和1名脑转移有效。然而31名患者中一共有6名肝转移,2名稳定,4名无效。 四、PD-1用药特色 1、假性进展 假性进展是指治疗初期出现原有病灶增大或出现新病灶,之后出现病灶缩小的现象。这类患者通常体感良好,肿瘤相关症状(乏力和食欲下降等)有改善。假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞,使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。 这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展,因为和肿瘤复发不易鉴别,会使治疗进程受到很大干扰,如果决策错误,甚至会缩短患者的生存期。对于不同类型的癌症,假性进展发生概率并不同。假性进展在恶性黑色素瘤较为常见,而对于肺癌,发生概率只有1-3%。 因此在免疫治疗早期,影像检查出现进展,进行慎重评估非常重要。如果患者在开始免疫治疗的二个月之后出现体重下降,乏力和疼痛加重等症状,影像检查显示进展很可能就是真的进展。 2、何时停药 免疫记忆效应是免疫应答的基本原则之一,即使没有持续的刺激,肿瘤可能继续缩小或者稳定很长一段时间。如果一个患者有很好的疗效,应该用几个疗程?对于有效缓解的患者,考虑到长期治疗带来的副作用累积、输液的不便和高昂的费用,一些医生怀疑疗程超过半年甚至一年,收益是否能超过风险。如果没有明确的益处,许多患者也不愿意经常去医院。 简短的回答是,我们真的不知道。在一般情况下,药厂很少有动机花钱来设计和运行临床试验,试图确定患者减量或缩短疗程是否有同样的疗效甚至更好。他们总是希望卖出更多的药。 可以从回顾性调查结果收集有限的信息。一些治疗有效的患者可能由于副作用、保险问题,或只是厌倦了定期的治疗而停止治疗。其中的一些患者停止治疗后至少6-9个月无进展,见图8。但由于这些药物问市时间还不久,还没有足够长的时间来真正了解这些患者的稳定持续时间。我们也不知道这些患者出现进展后,重新开始免疫疗法是否可以再次有效。这种情况下,不同的医生按照不同的方法,做出最好的判断。一些患者持续治疗。一些患者人在一段固定的时间后停止它,6个月或12个月或24个月或其他一个并没有依据的时间节点。West医生的建议是:逐渐延长增加治疗的间隔时间。在6个月左右之后,从2或3周一次到4或6周一次;下一年,6-8周一次。 这是基于一个原则,免疫系统可能会从一个“定期刷新”的间歇治疗中获益,但每6-8周是个更合适的随访间隔时间,这降低了副作用累积的风险,同时也降低了治疗费用。然而,如果一个病人有明显的副作用或有强烈的意愿停止治疗,West医生更倾向于停药,并保持密切随访,保留再次使用免疫治疗的选项。 3、剂量调整 目前,Opdivo、Keytruda和Tecentriq的剂量均和患者的体重无关。但实际上PD-1/PD-L1抑制剂的表观分布容积和清除率与患者的体重直接相关。药厂的标准剂量是根据欧美患者的平均体重估算出来的,而中国患者的平均体重(男性66kg,女性57kg)明显低于欧美患者(美国男性89kg,女性77kg),体重较轻患者的不良反应和治疗费用将偏高。 五、肺癌种类 1、EGFR/ALK突变患者 OAK研究显示,对比多西他塞治疗组,EGFR突变亚组患者不能从Tecentriq二线治疗中获益,见图9。 Justin F Gainor回顾分析了58位接受过PD-1/PD-L1抑制剂患者的疗效,28例患者EGFR突变或ALK阳性仅1例有效,客观有效率为3.6%,而其余30位EGFR/ALK双阴患者的客观有效率为24.4%。 2、小细胞肺癌 […]

小D
神药天价,PD-1到底什么时候能停!

神药天价,PD-1到底什么时候能停!

PD-1抗体是个好药,针对晚期实体瘤可以有20%-40%的有效率,副作用还小,但就是有点贵,很多家庭根本用不起。PD-1抗体一年的价格大概是50万RMB,PD-L1抗体按照现在的价格一年大概150万RMB。 顺便说一下,不要指望印度人民继续通过专利优惠政策拯救全世界,他们暂时不可能有PD-1的仿制药。因为任何抗体药的仿制就是重新研发的过程。….此处省略一万字,结论就是印度几乎做不出来,期待一下国内的PD-1抗体上市或许更靠谱。 在PD-1抗体之前,有一个免疫治疗的药物已经获得批准,它是CTLA-4抗体Yervoy,也是巨贵无比,副作用还不小,但是只需要注射四次,总共花费大概在60-80万RMB。抗癌药定价都是这个套路吗?一年这么贵! 为啥CTLA-4抗体只需要用四次而PD-1抗体目前根本没有停药标准呢? PD-1抗体用半年可不可以? 一直用谁受得了?土豪当然随意。 这些问题其实都没有答案,因为PD-1抗体是个新药,现在还没有科学的数据帮助我们判断需要用多久。原因当然也有很多。 1、药厂的原因 现在PD-1抗体有几百个临床试验,各大药厂都在占山头抢地盘,谁先拿出来好数据谁就可以说服FDA批准这个适应症。比如BMS和默沙东争夺肺癌一线用药,默沙东胜出。何时停药这种事对药厂来说并不是迫在眉睫的事情,药厂的资金和精兵强将都用在争夺最新适应症上了,这也是好事,这样我们才能知道到底还有多少肿瘤可以使用PD-1抗体;另外,PD-1抗体的副作用也不大,长时间使用并不太可能造成副作用积累,就是贵点。 不过,随着临床数据的积累,会有很多相关的数据帮助大家判断。纽约大学癌症中心的Jeffrey . Weber 博士说:“有些临床试验就发现,一些PD-1抗体有效的患者由于副作用太大不再继续用药,效果依然可以维持很久,而且跟那些一直用药的患者相比,获益并没有减少。不过,如果要确切的知道用药时间,需要科学合理的设计临床试验来进行比较。比如把患者分成三组,一组使用半年,一组使用1年,一组使用2年,最后比对这些数据就知道长时间使用是不是真的可以让患者更多的获益。不过,这种临床实验对药厂来说一点都不紧迫,他们不想花很多钱做这样的事情。” 2、临床试验设计的原因 不同PD-1抗体的临床试验设计不太一样,尤其是PD-1抗体的早期临床试验。有的临床设计是PD-1抗体一直打,直到耐药,这种临床完全没有设计停药时间;有的是一直打,最多可以打两年。然后FDA就会根据这些大型的临床设计来批准适应症,也不规定啥时候可以停药。 跟靶向药不同,免疫治疗药物不需要一直用药。 Dana-Farber癌症研究中心(这可是全世界很厉害的研究机构)肿瘤免疫治疗的主任Patrick Ott博士认为:“ 靶向药的作用机理是药物本身直接杀死肿瘤细胞,所以一停药肿瘤细胞就可以卷土重来;免疫治疗的药物是通过调动免疫系统来间接实现对肿瘤细胞的杀伤,一旦教会T细胞如何杀死肿瘤细胞,这些T细胞是可以长期监控并且持续杀死肿瘤细胞的。所以,从这一点来说,PD-1抗体这类药物不需要长期服用。我们不知道的是:多长时间的用药可以让患者的受益最大化,也不知道持续用药还是停药一段时间之后再继续给药这两种用药方案哪种对患者最好。” 上面的这个观点,咚咚肿瘤科的科学顾问陈列平教授也提到过,以下内容摘录自陈列平教授专访: 到目前为止,PD-1/PD-L1抗体用药时间,并没有一个科学的依据。我们在PD-1/PD-L1抗体的一期临床试验的时候,病人只使用了一次PD-1抗体就有很好的效果,而且持续很长时间。我认为,PD-L1/PD-1这种通路有免疫反应导向作用,而不仅仅是简单的一个负反馈。就好像是一个方向盘一样,阻断抗体只要把方向盘转过来,不仅是消除抑制,还可以把整个免疫反应的方向转型,使之向着清除肿瘤的方向发展。这一点和靶向治疗不同,靶向治疗需要一直用药来阻断或者干扰靶点,因为它不能去掉靶点或者改变整个的方向。 为此,科学家们正在开发一套综合性的评价指标,来确定患者的免疫反应方向是否发生了改变。比如患者用药前,肿瘤微环境中有很多抑制性的免疫细胞(Treg,MDSC等)和抑制性的免疫调节分子,我们在临床中发现有些患者在几次用药之后这些抑制性的免疫细胞和分子都减少了,患者的免疫反应很可能已经发生了方向性的改变,这时候或许可以停药。这套综合评价指标一旦研发成功,就可以用来指导用药。 药物疗效的无创、动态监测,是目前肿瘤免疫治疗研究的重点课题之一;也就说,如何利用简单的指标,在早期检测肿瘤微环境中免疫反应的改变,比如利用某些血液指标,来指导我们判断免疫治疗的疗效。但PD-1/PD-L1抗体药物有一个特点:它对全身免疫反应的影响并不大,效果主要体现在对肿瘤周围微环境的改变上,所以很难从血液中检测到这种改变。到目前为止,还没有利用简单的血液指标,判断治疗效果的成功案例。 更多陈列平教授专访内容请点击此处 到目前为止,依然没有足够的数据告诉患者PD-1抗体到底该用多久。科学在发展,我们继续关注着。 国外的这篇报道访问了四位美国顶尖肿瘤免疫治疗的专家,他们给出的方案也不一致:有的认为PD-1有效的话,患者的状态会改善,肿瘤会缩小,但是到一定的程度就不再改善了,这样稳定几个月可以考虑停药;有的认为完全不需要停药,只要患者的经济可以承担而且副作用可以耐受,一直用下去。不过,他们都同意应该更多的和患者沟通,一起来根据各种情况决定停药还是不停药。 简单点:到目前为止,地球上可能还没有医生知道啥时候可以停药,因为没有足够的科学数据。 咚咚会继续关注。 参考文献: 1.http://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2016/vol-17-no-15/testing-the-immune-memory-how-much-antipd1pdl1-therapy-is-enough?p=4

小D
好事多磨丨打PD-1抗体肿瘤变大,不一定说明无效

好事多磨丨打PD-1抗体肿瘤变大,不一定说明无效

每一个使用过PD-1抗体的咚友,都有无穷无尽的问题:PD-1抗体多久起效?PD-1抗体起效之后,疗效平均能维持多久?PD-1抗体起效一段时间以后,多久能停药?PD-1抗体坚持使用,是否会诱导耐药?PD-1抗体的副作用如何与疾病进展相区别……这些问题,都是高难度的棘手问题,萝卜每次只能挑其中一个,尝试深入浅出地讲给大家听,期待各位咚友能喜欢。 上周,萝卜给大家科普了PD-1抗体能否停药的问题(详见点击此处),反响很热烈,吸引了近四千位咚友的点击。大多数咚友对于初次和大家见面的萝卜还是客气的,赞赏有加,溢美不少;但也有少数咚友充满了怨念:为啥别人停药了疗效都这么好,我打了三四个月,肿瘤不减反增,是不是说明PD-1抗体对我无效,是不是应该及时换药? 不一定!免疫治疗就是起效慢,而且还存在“假进展”(pseudo-progression)——说人话:打PD-1抗体一段时间,出现新病灶,出现肿瘤增大,如果没有更多其他证据,不一定说明疾病真的进展了,不一定说明PD-1抗体对您无效,很可能是免疫细胞和肿瘤细胞合伙制造的假象;如果条件允许,可以再坚持1-2个月,“以观后效”。 一、什么是假进展 医学已经进展到了21世纪,生小孩可以用试管婴儿了,做手术可以让机器人上了,甚至连万恶的丙肝病毒都被治愈了。但对付肿瘤,我们还处于幼儿园水平:比如,我们现在用来判断肿瘤是否进展,最主要的手段就是拿着片子和尺子,去量“那个球球”、“那一片白斑”、“那个黑影”,是不是增大了:上次5cm,这次2cm,恭喜你,疗效很好;上次5cm,这次4.8cm,变化不大,肿瘤被控制了,继续坚持吧;上次5cm,这次8cm,不好,肿瘤进展了,赶紧换药吧……有时候想想,这样的游戏多少有点苍白无力,但一时又想不出更好的办法来代替它;于是几十年来,一个数字很大程度代表了一个药物的成败甚至一个生命的有无。直到肿瘤免疫治疗横空出世,这样的评价方式,受到了前所未有的挑战:肿瘤免疫治疗的基本原理,就是调动机体的免疫细胞,雄赳赳气昂昂地挺进肿瘤的老巢,和癌细胞殊死搏斗,干掉癌细胞,解放那里受苦受难的“灾区群众”。然而,任何的雄图伟业,总需要时间;一开始一大批仁人志士接受上级的指示,包围和进攻肿瘤的老巢;从片子上甚至从肉眼上看,“那个球球”、“那一片白斑”、“那个黑影”有可能先是增大了。这很好理解,比如原来那个地方有10万伪军,现在突然杀过去10万红军,两军鏖战正酣,不明就里的局外人,站在远处大致数一数:“不好,那里本来10万人,现在怎么变成20万了”——笨蛋,那多出来的10几万可是好同志! 免疫细胞的浸润以及随之而来的炎性反应、肿瘤坏死等,可能会让接受肿瘤免疫治疗的病人,出现一过性的肿瘤增大,或者出现其他部位的新病灶(这个也容易理解,10万伪军被我军包围和炮火猛攻,有一小搓可能狗急跳墙,朝某个方向拼死突围了嘛;但不要紧,干掉主力部队,迟早回过头来,消灭他们),继续治疗一段时间,病灶将缩小或者至少将不再继续增大;长时间随访观察,这类病人其实可以从治疗中获得不错的收益,这样的现象,称为假进展。 大规模数据报道,大约10%的病人在接受肿瘤免疫治疗过程中会出现假进展。一项总结了487例使用CTLA-4抗体(另外一种肿瘤免疫治疗的抗体)患者资料的研究发现:存活4年以上的患者,有1/4的病人,按照原来的方法判断,最好的疗效就是“疾病进展”(也就是说,这部分病人,用了免疫治疗以后,肿瘤的大小增大了,而且一直都没有减回来,但他们活的好好的……肿瘤免疫治疗,就是这么任性,就是么神奇)。 二、举栗子,无图无真相 这是一个72岁的晚期黑色素瘤患者,右肺和左肾转移,打上PD-1抗体3个月,右肺和左肾的转移灶似乎还增大了一些;老奶奶并没有放弃,继续打PD-1抗体,第4个月的时候,右肺转移灶明显缩小,老奶奶受到了鼓舞,一直打了下去;从此,形势一天比一天好,最后一组图是打药3年后,右肺和左肾的病灶几乎完全不见了……所以,第3个月的时候,出现的肿瘤增大,就属于“假进展”!再举一个更直观,但稍微有些重口味的栗子:这是一位56岁的大叔,大腿恶性黑色素瘤,有肝转移。打PD-1抗体3个月的时候,大腿上原来像开水烫伤起的水泡一样大小的病灶,增大成了一个面目狰狞的“大肉球”,同时肝上的病灶也有所增大,但大叔原来已经试过其他几乎所有治疗了,无药可用了,于是继续坚持打PD-1抗体……3个月后再复查,大腿和肝上的病灶明显缩小了。现在大叔已经治疗快3年了,全身所有的病灶几乎全部消失了——谢天谢地,3个月的时候,大叔和他的家人没有选择放弃。坚持到底,就是胜利;爱拼才会赢! 三、萝卜小结 1、免疫治疗起效慢(平均起效时间是3-4个月),而且存在“假进展”,一定要有足够的耐心和对自己强大的信心。2、使用PD-1抗体等免疫治疗,第一次出现肿瘤增大或者出现新病灶时;如果症状没有明显加重,如果没有其他明确的证据支持疾病已经进展,可以考虑再坚持使用PD-1抗体1-2个月,再次复查,或许会有惊喜哦。3、有问题,随时咨询咚咚肿瘤科,咨询萝卜博士。我们和你在一起,做乐观而聪明的肿瘤患者。祝愿每一位咚友早日康复,健康每一天。 参考文献: [1]Michael A. Postow, Margaret K. Callahan, and Jedd D. Wolchok. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol 33. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4358 [2]F. Stephen Hodi, Wen-Jen Hwu, Richard Kefford, et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced […]

小D
我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平

我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平

菠菜按: 今年4月份,咚咚团队非常荣幸的专访了肿瘤免疫治疗领军人物——陈列平教授,请教了患者和医生都很关心的PD-1抗体治疗的前沿问题。半年过去了,随着临床研究的深入,陈列平教授的观点都在我们对PD-1抑制剂的探索中一一印证了。回过头来再仔细品味陈教授的观点,或许能得到一些新的思路。不管您是患者家属、医生还是科研人员,希望你们能花时间来回读几遍,必定有所收获。 根据世卫组织的报告,2012年世界新增癌症病例的数量是1400万例。13年后,也就是2025年,世界新增癌症病例的数量预计将增长到2400万例。2015年中国新增癌症患者429万,这么多家庭都需要时刻与死神斗争。 面对这个绝境,一位伟大的华人免疫学家站了出来。 挽狂澜于既倒,扶大厦之将倾。 陈列平教授亲手推开了癌症免疫治疗这个蕴满希望的大门。 陈列平教授曾把自己评价为“孤独的探索者”。在菠菜心里,陈列平教授更像是一位大侠,一位仗剑独行、斩妖除魔的大侠。 正所谓“人间自有妖孽在,学霸之外有学神”。 1 1992年 35岁的陈列平教授就提出了肿瘤微环境中存在免疫逃逸机制的学术假说,这也是日后PD-1通路抑制剂诞生的基础原理。 2 1999年 陈列平教授发现了B7-H1分子的存在(也就是日后大名鼎鼎的PD-L1)。在对B7-H1分子的研究中,陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱。 3 2002至2005年 陈列平教授连续发表文章证明PD-1和PD-L1的封闭抗体可以增强肿瘤免疫反应并在动物模型中证明它们治疗肿瘤的作用,为以后的药物研发奠定了坚实的基础,直接推动了PD-1和PD-L1抗体这些划时代药物的研发进程。 4 2006年 陈教授在约翰霍普金斯大学发起并参与组织了最早的PD-1和PD-L1抗体的一期临床试验,证明PD-1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌是有效的,掀开了肿瘤免疫治疗划时代的新篇章。 5 2014年 鉴于陈教授在肿瘤免疫研究中的杰出贡献,2014年他被授予肿瘤免疫学界顶级大奖——威廉·科利奖。 6 2016年 陈列平博士获得了美国免疫家学会史坦曼大奖,成为首位获此殊荣的华裔科学家。现在,陈教授在耶鲁大学继续进行肿瘤免疫治疗方面的基础研究和临床转化工作,继续为肿瘤患者带来新的希望。 陈列平教授很关心国内的肿瘤患者,也肯定了我们咚咚对国内患者进行的肿瘤免疫治疗方面的科普工作。菠菜统计了患者关心的一些PD-1抗体使用方面的问题,专访了陈教授,希望给国内患者带来正确的信息。 接下来,就是狂热粉丝菠菜与免疫大咖陈列平教授的访谈记录。 1 到底如何准确预测PD-1抗体在不同患者中的疗效? 菠菜:PD-1/PD-L1抗体在大部分晚期实体瘤和个别血液肿瘤中显示出良好的安全性和不俗的疗效,单药的有效率达到10%-40%。关于疗效预测的指标,目前有:PD-L1表达状态、dMMR、突变频率、肠道菌群等。您怎么看待这些指标对患者的实际意义?将来会不会有更准确的预测指标? 陈列平教授: 患者、医生、研究人员以及国内外的药企,都非常关注疗效的预测问题,你刚刚提到的都是潜在的预测指标。因为PD-1/PD-L1抗体的直接靶点是PD-1或PD-L1,PD-L1是最直接的预测指标,和这类药物的作用机理直接相关,预测效果应该是最好的,当然前提是要有科学可靠的检测方法。其它的指标,比如dMMR,基因突变频率或者肠道菌群等,都是间接的预测指标;临床研究发现他们和疗效有一定的相关性,但具体的机理和预测的准确性目前还不清楚。 目前利用肿瘤活检的组织进行PD-L1组化检测,还有一些技术性的问题。B7-H1(PD-L1)在肿瘤组织中的表达是散在的,也就是说肿瘤组织的不同位置PD-L1的表达是不一样的;后来我们发现,这是因为T细胞分泌的干扰素会上调PD-L1的表达。因为活检只拿到一小块组织,染色后只能代表一个很小区域的PD-L1表达状态,无法完整准确地反应整个肿瘤组织的情况,因此可能造成假阴性。这或许就是不同临床试验中PD-L1在同一类肿瘤中阳性率差异很大,和疗效的相关性互相矛盾的原因之一。解决这个问题,有一个好办法:利用体内影像技术进行PD-L1检测;通过这样的技术,可以观察到肿瘤组织整体的PD-L1表达情况和分布规律,大大提高PD-L1作为疗效预测指标的准确率。已经有人在开发类似的技术,我希望这将为我们带来更精准的疗效预测。 萝卜科普: 陈教授提到的体内影像技术检测PD-L1,大致的原理和大家做CT、MRI或者PET-CT道理是差不多的。将一种放射性标记或者荧光标记的特异性的PD-L1抗体注射进人体(当然用的量是很小的,大家不用担心副作用以及对身体的伤害), 这种“有颜色”的PD-L1抗体自己就会跑去结合表达在肿瘤或者肿瘤周围的免疫细胞上的PD-L1,这个过程就像“小蝌蚪找妈妈”,其本质就是抗原抗体反应。因此,过一段时间,等PD-L1抗体和全身各处表达的PD-L1充分地结合好了,医生再拿相应的仪器(比如PET-CT,SPECT/CT等)一拍照,病人身体里的肿瘤以及肿瘤各个部分的PD-L1表达情况,都看的清清楚楚了。而且,正像陈教授说的一样,这样的技术已经在紧锣密鼓地开发当中;下面就是一张研究人员拿动物做模特,拍的图片,大家先睹为快:研究人员在实验动物的特定部位,人为种植了PD-L1阳性或者阴性的肿瘤,然后用这种拍照方法,大家可以看到PD-L1阳性的肿瘤拍的完整而清楚,而PD-L1阴性的肿瘤则“隐身不见”了。 参考文献:1.Heskamp S, Hobo W, Molkenboer-Kuenen JD, et al. Noninvasive Imaging of Tumor PD-L1 Expression Using Radiolabeled Anti-PD-L1 Antibodies. […]

小D
扫描下方二维码回复 666 获取解锁验证码
步骤:[ 打开微信]->[ 扫描上方二维码]->[关注"三阴姐妹互助圈"公众号输入 666 获取验证码],即可永久解锁本站全部文章
验证码: