克唑替尼

近日，卡马替尼（Tabrecta）已获得 FDA 的常规批准，用于治疗经 FDA 批准用于 MET 外显子 14 跳跃的突变的成年转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该决定是基于 2022 年 5 月的2 期 GEOMETRY mono-1 试验 (NCT02414139) 的初步结果：初治人群中使用卡马替尼 ORR 为 67.9%（95% CI，47.6%-84.1%），DCR 为 78.3% (95% CI, 66.7%-87.3%)；在接受过治疗的患者中，ORR 为 40.6%（95% CI，28.9%-53.1%），DCR 为 96.4%（95% CI，81.7%-99.9%）。 小靶点大潜力——MET   METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，如下图所示，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。 四大靶向药物铸剑MET靶点新武器！ 当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。 01 克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变，心有余力不足！ 克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC，但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物（Ia型）。NCCN指南指出，克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验，共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者，接受克唑替尼治疗的整体ORR为32％，CR为5％，PR为27%；中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示，初治患者（n = 24）的ORR为25％，经治患者（n = 41）的ORR为37％。最常见的与治疗相关不良反应（≥20％）为水肿，视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，疲劳和便秘。 此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验，治疗MET 14外显子跳跃突变，但整体疗效都不是很理想，ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关，它是ATP竞争性多靶点的TKI（type Ia），其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域，但选择性较低，可能存在一些脱靶效应导致的不良反应，且疗效有待进一步提高。 02 卡马替尼：首个获批用于治疗METex14的靶向药物 […]

2022年世界肺癌大会(WCLC)将于欧洲时间8月6-9日在奥地利维也纳举行，是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，官方网站已公布部分研究摘要。其中阿来替尼序贯布加替尼的综合疗效和安全性的ALTA-2和J-ALTA研究结果引起了大家的广泛关注。 ALTA-2 (NCT03535740)和J-ALTA (NCT03410108)是针对晚期或转移性ALK+ NSCLC患者的开放标签、单臂、多中心研究。ALTA-2研究中，患者在服用阿来替尼或克唑替尼后出现疾病进展。在日本进行的J-ALTA难治性扩展部分的主要纳入阿来替尼治疗后出现进展的患者。均允许既往克唑替尼和稳定或无症状的脑转移患者入组。患者均接受布加替尼 180 mg QD治疗。主要终点是由盲法独立审查委员会(BIRC)评估的客观缓解率(ORR)。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 ALTA-2（n=86）、J-ALTA（n=47）共有133例患者，中位随访时间为11.1个月大多数患者（57.9%）既往接受过阿来替尼作为唯一的既往ALK抑制剂，42.1% 同时接受了克唑替尼和阿来替尼，30.8%曾接受过针对转移性疾病的化疗；18.0% 接受了所有3种疗法。大多数（72.2%）患者对既往的阿来替尼有完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。使用布加替尼治疗，确认的ORR为30.8%（95% CI，23.1-39.4），1例CR和40例PR，中位DOR为9.2个月（95% CI，5.5-不可估计）；BIRC 的中位PFS为5.2个月（95% CI，3.7-7.3），截至本次分析未达到中位OS。在BIRC评估的基线脑转移患者中，BIRC确认的颅内ORR为13.6%（95% CI，6.4-24.3），6 例CR和3例 PR。 二代ALK 抑制剂在临床上广泛应用，但靶向耐药一直是临床上重点关注的问题，除了一代耐药序贯二代，二代耐药序贯三代，还有那些方法，我们一起来看一下吧~ 二代ALK-TKI碾压一代克唑， 全权占领一线用药地位 克唑替尼因其有限的PFS、对脑转的较差控制力以及安全性和耐药机制等原因的影响，伴随二代药物的一线数据的成熟，已经丧失一线首选地位。研究数据证实，二代TKI一线用药可以获得更长的PFS和OS，代表药物阿来替尼的一线PFS可以达到25.7个月，OS虽未成熟，已经相较克唑替尼有了明确的统计学差异；塞瑞450mg优异数据也将公布。二代TKI一线选用无可争议！那遗留下来新的问题，二代ALK抑制剂耐药后该如何处理。 二代ALK抑制剂耐药后的处理措施 1.对于寡进展，可以继续采用原靶向药物，对寡转移灶进行放疗 部分ALK阳性的患者在出现进展时会表现为原发灶仍然可控，出现新的孤立性的转移灶，大小数目单一，这种情况下，不要着急更换靶向药物，可以在继续原治疗的基础上，加上放疗控制寡转移灶。这一理念伴随今年ASCO公布的SINDAS研究的成功而被认可，并在今年的CSCO肺癌指南中获得推荐。患者朋友要注意这一点。 2.全身性进展时，积极进行基因检测，明确是否存在ALK激酶区的继发突变 ALK激酶区的继发突变会影响当下使用靶向药物与蛋白的结合，而减弱靶向药物疗效引发耐药。ALK继发突变成为了耐药的主要原因。从下图我们也可以看到，二代ALK抑制剂的耐药原因中，60%-70%是发生了ALK的继发突变，继发突变中有30%-40%是发生了ALK的G1202R的继发突变，该位点对三代ALK劳拉替尼较为敏感。剩下的40%-65%为非G1202R的突变，如I1171X、F1174X、L1196M等，这些位点可以被一代二代三代不同的ALK TKI所抑制。需要根据具体的突变位点选择不同的药物。 下表汇总了不同的二代在其他二代药物耐药后的研究数据以及三代劳拉替尼在二代TKI耐药后的数据。 （1）劳拉替尼在既往至少使用过2种ALK靶向药和/或化疗的情况下，有效率可以达到39%。 （2）布加替尼治疗阿来替尼耐药，有效率 如开头所述ALTA-2 (NCT03535740)和J-ALTA (NCT03410108)的结果。 （3）ASCEND9研究：塞瑞替尼治疗阿来替尼±化疗耐药患者，有效率25%。 （4）恩莎替尼治疗二代TKI耐药，有效 虽然研究众多，中心思想在于，基因检测，发现继发突变，根据具体突变位点选择敏感药物。 3.无ALK继发突变，可积极排查是否有旁路激活 有的耐药原因不是原驱动基因的变化导致，而是其他导致肿瘤形成的基因发生了激活，我们称为旁路激活。在此情况下，你的身体内存在两种驱动肿瘤形成的基因通路，那我们的治疗方法就可以采用双管齐下多药联合方式。 比如MET基因扩增就是ALK耐药后的一个重要的旁路激活。高达25%以上。采用ALK抑制剂联合MET抑制剂即可获得有效控制。当然除了MET，ROS1、BRAF、HER2等都有可能，但概率小，有条件可全方位检测排查。 4.二代ALK耐药后，可以采用ALK抑制剂联合化疗的方式，PFS比单纯化疗要长 5.二代ALK耐药后，联合贝伐单抗，总生存有提升 今年EGFR领域，TKI联合抗血管药物做出了大量的成绩，部分获批。ALK也在此联合领域有数据。 6.最后一招，转化疗为主的治疗方案 如果基因检测无任何发现，上述办法也无效的情况下，化疗可能是比较稳妥的治疗方法。可以采用单独化疗、TKI联合化疗，或免疫联合化疗。 7.免疫的地位 目前在ALK靶向药物耐药后，使用单药免疫还是很冒险的行为。可以检测PDL1的表达情况，如果表达中高，可以采用，既往报道过此类案例，达到CR。否则建议免疫联合治疗。 总结 七大方案梳理，希望能为ALK患者带来治疗助益。当然肿瘤治疗讲求个体化处理，七大方案，不是定势，了解药物属性，摸索自身肿瘤的药物敏感性，用好靶向这把利剑！  

肺癌是我国 30 年来发生率增长最快的恶性肿瘤，20 世纪 70 年代中期开展的我国第一次死因回顾调查资料表明，当时我国肺癌死亡率为 5.47/10 万，在癌症死因中，排在胃 癌、食管癌、肝癌和宫颈癌之后，居第 5 位，占全部癌死亡 的 7.43%。我国第二次死因抽样调查结果显示，20 世纪 90 年代肺癌死亡率已居癌症死因第 3 位，仅次于胃癌和食管癌。 在 21 世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。 2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。2016年我国癌症新发病例：406.4万，其中肺癌82.8万，位居第一；2016年我国因癌症死亡总人数：241.4万，因肺癌死亡人数达65.7万，仍居首位！ 随着生物技术的快速发展，靶向治疗药物和免疫治疗药物的出现，肺癌的治疗取得了突破性的进展。   下面，医世象盘点了肺癌临床治疗常用的26款靶向药和免疫治疗药物，以供大家了解。   一、吉非替尼（片剂：250mg）   适应证：表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 用药注意事项：   1.用药前必须明确有NMPA批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。 4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；显示寡进展或中枢神经系统进展患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于广泛进展的患者，建议改换为其他治疗方案。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 5.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。 6.药物相互作用剂量调整： （1）CYP3A4强诱导剂：如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至500mg，中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天，重新开始吉非替尼250mg给药。 （2）CYP3A4抑制剂：强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑和伊曲康唑）能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时，应监测不良反应。 ※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者，可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 二、厄洛替尼（片剂：100mg、150mg） 适应证：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。   用药注意事项：   1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者和21外显子L858R置换突变阳性晚期NSCLC患者，可选择厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗。 3.厄洛替尼单药用于NSCLC的推荐剂量为150mg/d，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。 4.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。 5.避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液pH值的药物合用。 6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。 ※7.美国FDA批准厄洛替尼与吉西他滨联合用于局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为l00mg，每天一次。 三、埃克替尼（片剂：125mg） 适应证： 1.EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。 […]

在肺癌驱动基因突变类型中，针对ALK这一钻石突变靶点，想必大家一定不陌生吧！它的发生率不是很高，大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说，检出ALK突变确是一件大好事，因为ALK靶向治疗的效果特别好。目前治疗ALK突变的肺癌靶向药共分为三代：（1）第一代：克唑替尼；（2）第二代：赛瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼；（3）第三代：劳拉替尼。 就在最近，辉瑞的洛拉替尼（曾用名：劳拉替尼）在中国获批上市，用于治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC。这是国内首款第三代 ALK 抑制剂获批！打破以往治疗僵局，钻石靶向药齐上阵，治疗ALK“三代同堂”！ 这场ALK NSCLC一线治疗之战， 谁能拔得头筹？ 洛拉替尼对线克唑，阿来也难敌其效？ 据获批的洛拉替尼在今年的AACR年会上发表的CROWN研究结果显示，因其洛拉替尼疗效优越，目前还没有获得中位无进展生存期数据！中位随访时间36.7个月中与克唑替尼相比，洛拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%（ HR 0.28，95%CI，0.19-0.41；p<0.0001；洛拉替尼ORR 为 77.2%，克唑替尼组为 58.5%。 PFS：NR（洛拉替尼）vs 9.3个月（克唑替尼）,HR=0.27；3年PFS率：63.5%（洛拉替尼）vs 18.9%（克唑替尼）。   在ALK脑转移患者中，PFS为NR vs 7.2个月，HR=0.21，洛拉替尼对脑转移的疗效更好。 而作为NCCN指南和CSCO指南首推的阿来替尼，自2018年阿来替尼一线适应症在国内获批是基于全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究，该研究头对头比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。阿来替尼同样展现了较好的入颅脑的效果。基线有脑转移的患者。阿来替尼最近一次研究更新在2021年，ALEX研究进行了数据更新。阿来替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月，但小编了解到，其数据相较于洛拉替尼仍是忘尘莫及！ 阿来替尼将疾病进展风险降低63%（洛拉替尼72%）；基线无脑转移的患者，两组之间的PFS分别为38.6个月和14.8个月（洛拉替尼NR）。   恩沙替尼vs克唑替尼 还有就是一线治疗不得不提到的恩沙替尼，这是首个上市的国产ALK抑制剂，在2022年3月恩沙替尼新适应症上市申请获批，用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。 在一项名为eXalt3 是的随机、开放标签的全球多中心 3 期临床中，纳入了先前未接受过治疗的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者，按 1:1 分为恩沙替尼组和克唑替尼组。其主要终点为 BIRC 评估的 mPFS，次要终点包括 OS、全体患者及脑转移患者的 ORR、DoR 等。 恩沙替尼组和克唑替尼组中位无进展生存（PFS）分别为25.8和12.7个月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。也就是说，相对于克唑替尼，恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。 整体客观缓解率（ORR）恩沙替尼优于克唑替尼，分别为75%和67%；在颅内应答率方面来看，恩沙替尼也是碾压克唑，两组脑转移患者ORR分别为64%和21%。 截至 2020 年 […]

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。   目前，ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗，但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年，但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%，治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日，贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床，该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月，我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例，我们再来回顾一下： 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节，并伴有纵隔淋巴结肿大，具有离散的 4R 和 10R（图 1）。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸，增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象，病理评估显示转移性肺腺癌，临床分期为IIIA（cT2N2M0）。   免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性，IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交（FISH）。FISH 中重排细胞的百分比为 […]

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。   目前，ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗，但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年，但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%，治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日，贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床，该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月，我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例，我们再来回顾一下： 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节，并伴有纵隔淋巴结肿大，具有离散的 4R 和 10R（图 1）。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸，增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象，病理评估显示转移性肺腺癌，临床分期为IIIA（cT2N2M0）。   免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性，IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交（FISH）。FISH 中重排细胞的百分比为 […]

该病例为肺肉瘤样癌（PSC），初诊为Ⅳ期（cT4N2M1a），基因检测为MET14号外显子跳跃突变，一线使用克唑替尼进行治疗，4个月后评价为疾病进展（PD）。二线治疗时，患者被检测为MET14号外显子跳跃突变并伴有MET扩增，且PD-L1高表达，由于当时国内没有相应的靶向药物上市，遂使用免疫治疗PD-1抑制剂进行治疗，治疗约22个月，患者再次PD。三线治疗时，MET抑制剂赛沃替尼已经在国内上市，患者采用赛沃替尼600mg qd进行治疗。治疗至今已有8月，原发病灶评价为疾病稳定（SD），转移病灶持续缩小，患者持续获益。该病例由中国科学院大学宁波华美医院施益挺教授提供，并邀请何立峰教授进行点评。 病例简介 基本情况 男性，68岁。 主诉：3年前，患者因右胸痛1周就诊。 现病史：当时患者外院胸部CT提示右肺占位性病变。无咳嗽咳痰，无胸闷气促，无发热盗汗等不适。 既往史：否认心血管及内分泌相关疾病史。 查体：无阳性体征。 图1：2019年5月9日（左）和7月9日（右）CT检查结果 图2：2021年8月CT检查结果 图3：2021年11月肾上腺CT检查结果 图4：2022年3月1日胸部CT检查结果 图5：2022年3月1日腹部CT检查结果 本病例患者初诊时为Ⅳ期PSC，且基因检测为MET14号外显子跳跃突变，经过两线治疗后疾病进展，且进展后患者伴有MET扩增。三线治疗时，采用MET抑制剂赛沃替尼进行治疗，患者持续获益，治疗至今已有8月，原发病灶评价为SD，转移病灶持续缩小。 病例提供专家 施益挺教授：罕见的PSC，是肺癌中的“王者” PSC是一类罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）的统称，约占肺恶性肿瘤的0.1%-0.5%，按照2015年世界卫生组织（WHO）对于肺恶性肿瘤分类标准，属于肺恶性上皮细胞肿瘤，它包含5个亚型，分别为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤[1]。PSC十分“狡猾”，无典型临床症状，可以说是肺癌中的“王者”。PSC不仅仅诊断难度大，更大的困境在于治疗手段的局限。 该病例患者初诊时，基因检测显示其为MET14号外显子跳跃突变阳性PSC患者，且二线治疗时伴有MET扩增。相关研究显示，MET14号外显子跳跃突变是晚期PSC患者的不良预后因素之一，MET14号外显子跳跃突变阳性PSC患者的疾病复发时间显著短于阴性患者（P=0.017）[2]。这意味着，MET14号外显子跳跃突变的存在，使原本就恶性程度较高的PSC，治疗处境更加艰难。 赛沃替尼是一种强效的高选择性MET-TKI，通过阻断MET信号通路发挥抑制肿瘤生长和转移的作用。该患者较为幸运，在三线治疗时，赛沃替尼已经在国内上市，患者应用赛沃替尼治疗后，后腹膜血肿较前降解，范围较前缩小，疗效评价为原发病灶SD，转移病灶持续缩小。目前患者病情稳定，无胸痛，无腰痛，领赠药维持治疗中。 病例点评专家 何立峰教授：MET抑制剂可为MET14号外显子跳跃突变PSC带来转机 PSC不仅仅诊断难度大，更大的困境在于治疗手段的局限。在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变没有EGFR突变普遍，但在PSC中，MET14号外显子跳跃突变非常高，达31.8%。PSC比其他分期NSCLC亚型具有更高的侵袭性，预后更差，且晚期PSC对放疗反应性低，并对多种化疗药物耐药，治疗有效率较低。 MET通路异常类型包括MET14号外显子跳跃突变和基因扩增等，MET通路的异常激活，会导致癌细胞的增殖、迁移，促进肿瘤发展[3]。该病例中的患者为MET14号外显子跳跃突变伴MET扩增，治疗较为棘手。 病例中患者使用到的赛沃替尼是我国目前唯一获批上市的MET抑制剂。已有多项研究证实赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变和MET扩增的不同癌种中的疗效。在赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变PSC或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究[4]中，赛沃替尼治疗PSC患者的客观缓解率（ORR）为40%，中位缓解持续时间为17.9个月，中位无进展生存期（PFS）达到5.5个月；在2022年欧洲肺癌大会上刚刚公布的中位总生存期（OS）为10.6个月[5]。赛沃替尼为PSC患者带来了高效治疗的可能。 此外，TATTON[6]研究显示，伴MET扩增的NSCLC患者，赛沃替尼展示了良好、持久的抗肿瘤活性，提示MET抑制剂赛沃替尼针对MET扩增具有良好的控制作用。 回归病例本身，患者初诊即为MET14号外显子跳跃突变PSC，但由于当时国内没有特异性靶向MET靶点的药物，患者先后接受了克唑替尼和免疫治疗，最终疾病进展。幸运的是，此时国内有MET抑制剂赛沃替尼可用，患者用药至今病情稳定且转移灶持续缩小，为临床实践带来了参考。 该病例的治疗过程提示我们，未来针对MET14号外显子跳跃突变PSC，应尽早使用MET抑制剂控制，为患者创造更美好、更长远的未来。同时也期待未来能够有更多新药上市，为少药、无药的疾病领域患者带来更多希望。 病例点评专家简介   何立峰 教授 中国科学院大学宁波华美医院胸外科主任医师 ，医学硕士。 1996年毕业于浙江大学医学院，一直从事胸外科临床专业，擅长普胸外科各种常见疾病的诊断及治疗方法。在胸部肿瘤（如食管癌 肺癌 纵隔肿瘤）的切除及术后的放化疗等综合治疗方面，以及在对严重胸部外伤及复合伤的抢救治疗方面，积累了丰富的临床经验。擅长普胸外科各种手术，如常规肺叶切除、全肺切除、食管癌根治、纵隔、胸壁肿瘤切除等，医学核心期刊发表论文10余篇。 病例提供专家简介   施益挺 教授 中国科学院大学宁波华美医院（宁波市第二医院）胸外科副主任医师 宁波市医学会胸心外科分会青年委员会委员 宁波市老年医学会胸部肿瘤外科分会委员   参考文献： [1]刘雷,等,肺肉瘤样癌的诊治现状[J].中国肺癌杂志,021(012)902-906. [2]Li Y, et al.,Identification of MET exon14 skipping by targeted […]

ALK+NSCLC 脑转移发生率高、预后差，亟需改善治疗现状 作为发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌严重威胁着广大患者的生命安全。非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比约为85%，其发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。在所有分子亚型中，间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）被称为NSCLC中的“钻石突变”，突变率在5%-7%。而其被称为钻石突变的原因除了发生率低之外，更是因为ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使这部分患者的生存期可以得到大幅度的延长[1-3]。 尽管ALK-TKI能为ALK+NSCLC患者带来长期的临床获益，但其治疗过程中不可避免会出现脑转移。ALK+NSCLC患者基线脑转移患者比例较高，基线脑转移比例高达30%-40%；一代ALK-TKI对基线有脑转移的患者临床效果不佳，无法有效通过血脑屏障，使中枢神经系统（CNS）成为肿瘤生长的“避难所”，一线克唑替尼治疗后CNS转移的总发生率甚至可增加到约50%-60%[4]。 相比其他器官转移，脑转移严重影响患者预后，使患者的生活质量显著降低。诸多脑转移患者会有比较明显的脑转移相关症状如头痛、呕吐、乏力、视力受损或肢体运动障碍，对于患者的生活质量、神经认知功能和生存时间构成巨大威胁[5]。有研究显示，NSCLC脑转移患者的生存时间较短，中位生存期（OS）仅为7个月（95% CI 2.63-18.8）（表1）[6,7]。此外，诊断5年后，CNS疾病的累积风险可达70%，使CNS成为肿瘤进展最常见的部位[8]。 表1. 脑转移患者生存时间 长久以来，改善ALK+NSCLC患者，尤其是脑转移患者的生活质量，成为临床上亟待突破的治疗难点。ALK+NSCLC 脑转移亟需能够高效入脑的药物，以改善患者预后、延缓CNS进展、延长患者生存时间。 当前，ALK+NSCLC脑转移的治疗现状如何？ 2021年，《Cancers（Basel）》杂志发表了一篇题为《Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis》的系统综述和Meta分析[9]，对比了洛拉替尼（Lorlatinib）、布格替尼（Brigatinib）、阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼和含铂化疗治疗ALK+ NSCLC的疗效和安全性，同时对脑转移患者进行亚组分析。最终入选了八项研究，分别为克唑替尼 vs. 化疗（PROFILE1014、PROFILE1029），阿来替尼 vs. 克唑替尼（ALEX、J-ALEX、ALESIA），塞瑞替尼 vs. 化疗（ACEND-4），布格替尼 vs. 克唑替尼（ALTA-1L），洛拉替尼 vs. 克唑替尼（CROWN）。 该研究使用优选概率排名曲线（SUCRA，较高值代表更有利）对脑转移亚组进行排名评估，结果发现洛拉替尼的PFS最高（SUCRA = 88.3%），其次依次是布格替尼（SUCRA = 88.0%）、阿来替尼（SUCRA […]

靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）的综合治疗中占据重要地位。 近年来，除了经典的EGFR、ALK、ROS等研究较为透彻的驱动基因靶点外，间质上皮转化因子（MET）14外显子（MET ex14）跳跃突变的靶向治疗研究也取得了令人瞩目的成果。 作为NSCLC第四常见的基因突变类型，MET ex14跳跃突变常见于老年患者，并且与患者的不良预后显著相关。随着 MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）的获批使用，MET ex14跳跃突变的治疗前景也日渐明朗，另一方面这类药物的不良事件（AE）管理也变得日趋重要。 MET-TKI药物概述 目前，国内外可用于靶向MET ex14跳跃性突变治疗的相关药物主要有４个，即克唑替尼，卡马替尼，特泊替尼和赛沃替尼，其中克唑替尼属于Ia型小分子抑制剂，而卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼Ib型小分子抑制剂。后者的抑制作用对比前者更强，脱靶率更低[1, 2]（图1）。 图1 MET ex14跳跃性突变靶向药物MET-TKI临床研究与疗效评价 1.特泊替尼 VISION研究[3, 4]表明，在纳入疗效分析的99名患者中，46%的患者获得客观缓解（95%CI 36%-57%），疗效持续时间约1年（中位时间 11.1个月）。 基于获益人群性队列（n=275）的数据的数据分析显示,人群的独立审查的客观缓解率（ORR）为 49.1%（95%CI 43.0%-55.2%），疗效持续时间为时间为13.8个月（95%CI 9.9-19.4）。 2.卡马替尼： GEOMETRY mono-1研究[5, 6]结果表明，在纳入分析的128名患者中，既往接受过一线或二线治疗的患者ORR为41%（95%CI 29%-53%），而既往仅接受过一线治疗和初治的患者ORR分别为48%（95%CI 30%-67%）和68% （95%CI 48%-84%）。 后续披露的研究结果显示，既往接受过一线或二线治疗的患者（n=100）独立审查ORR为44.0%（95% CI 34.1%-54.3%），而初治的患者（n=60）ORR则为66.7% （95%CI 53.3%-78.3%）。 3.赛沃替尼 NCT02897479研究[7]结果显示，纳入疗效分析的患者（n=70）的ORR为42.9%（95%CI 31.1%-55.3%）。 4.克唑替尼 PROFILE 1001研究[8, 9]结果显示,纳入疗效分析的患者（n = 65）的ORR为 32%（95%CI 21%-45%）。 表1：MET ex14跳跃突变主要靶向药临床研究一览 特泊替尼 卡马替尼 赛沃替尼 克唑替尼 临床研究 VISIONPhase […]

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中间充质-上皮转化（MET）外显子 14 的 Y1003S 点突变是一种罕见的突变，指南建议在此类患者中使用克唑替尼。在 MET 外显子 14 突变的晚期 NSCLC 患者中进行的克唑替尼 I 期试验显示出可接受的概况和初步疗效。然而，关于携带 Y1003S 点突变的肿瘤对 MET 靶向治疗的反应的数据很少。 小编就在此整理介绍了一名患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 的老年患者，并通过二代测序 (NGS) 检测到 MET 中的 Y1003S 突变病例。 患者抗肿瘤经过 2020 年 10 月，瑞金医院呼吸与危重症医学科收治一名 91 岁男性，因偶然发现肺部肿块 20 天，癌胚抗原（CEA）升高，局部肺气肿。患者因咳嗽、气短、厌食、发热、胸痛等不明原因的呼吸道症状3个多月，首次到当地医院就诊。为进一步诊断，患者被我院收治。他否认有吸烟和饮酒史，但父母均死于肺癌。患者有冠心病（服用阿司匹林）、高血压（服用坎地沙坦酯）、腔隙性脑梗死、结肠息肉（结肠镜息肉切除术发现管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变），60年前有肺结核病史。 图 1 患者的时间表 正电子发射断层扫描 (PET)——胸部 MRI 显示右上叶有一个高度代谢的肿块，右肺尖有一个高度代谢的结节，右上叶有小结节，牵拉相邻胸膜，新陈代谢略有增加。此外，右上叶病变活检发现腺癌细胞。经过后续评估，他被诊断为右肺 T3N2M0 期腺癌。 图 2 患者的正电子发射断层扫描(PET)/MRI 在组织活检中，针对 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NRAS、KRAS、ERBB2、PIK3CA 和 MET 外显子 14 跳跃的基于扩增-难治性突变系统 (ARMS)-聚合酶链反应 […]

ALK融合能够得名“钻石突变”，一方面是因为突变频率较低，在非小细胞肺癌（NSCLC）中仅占约5%；另一方面就是治疗价值很高，携带ALK融合的晚期NSCLC患者，一线使用阿来替尼等二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药，有望实现长期生存。   其中，阿来替尼在ALEX等关键临床研究中取得了令人瞩目的治疗效果，中位PFS达34.8个月，5年生存（OS）率达62.5%[1-2]。 但即使新型靶向药物疗效出色，仍然不能治愈携带ALK融合的晚期NSCLC患者，多数患者最终会出现对靶向治疗耐药。对耐药机制进一步分析，有望找到更优的后线治疗方案，进一步延长患者生存。近期中国台湾学者发表的最新一项多中心、大样本研究，就揭示了阿来替尼、克唑替尼、劳拉替尼等不同ALK靶向药的耐药机制，有很好的参考价值。 不同靶向药物耐药机制有别，血检+组织活检能提供全面信息 由于ALK融合发生频率偏低，既往对ALK融合NSCLC患者耐药机制的分析，样本量都普遍偏小，且患者应用新药后治疗的中位无进展生存期（PFS）长，发生耐药往往会在起始治疗后的2-3年，想要长期随访分析耐药机制并不容易。 本次由中国台湾大学团队牵头开展的多中心研究TALKING-001[3]，纳入88例接受克唑替尼、阿来替尼等五种不同ALK靶向药治疗的患者，样本量较为充足，患者整体基线特征和治疗史见表1，其中超过70%的患者接受过克唑替尼、阿来替尼治疗。 表1. 全部患者基线特征及治疗史 研究者采用二代测序（NGS）技术，对患者耐药后再次取到的活检样本，或外周血内的细胞游离DNA（cfDNA）进行分析，寻找可能的耐药机制，下面将逐个药物展开介绍： 01 克唑替尼 共32例患者在克唑替尼治疗耐药后接受NGS检测，其中25例患者接受克唑替尼一线治疗，中位起始治疗至治疗失败的时间（TTF）为8.9个月；4例（44%）组织活检样本和4例（13%）cfDNA样本检出可能的克唑替尼耐药机制，其中有5例患者发生ALK突变，2例为ALK-L1196M，ALK-I1171T/D1203N/G1269A+F1174L各一例。 图1.接受克唑替尼治疗患者的耐药突变情况 02 塞瑞替尼 共18例患者在塞瑞替尼治疗耐药后接受NGS检测，塞瑞替尼的中位治疗线数为3，意味着其主要用于后线治疗，3例（43%）组织活检样本和4例（22%）cfDNA样本检出可能的塞瑞替尼耐药机制，其中有4例患者发生ALK突变，为ALK-G1128A/G1202R/G1269A/I1171T+E1210K各一例。 图2.接受塞瑞替尼治疗患者的耐药突变情况 03 阿来替尼 共24例患者在阿来替尼治疗耐药后接受NGS检测，阿来替尼的治疗中位线数为3，同样以后线治疗应用为主，患者中位TTF为7.0个月，2例（33%）组织活检样本和4例（18%）cfDNA样本检出可能的阿来替尼耐药机制，其中有4例患者发生ALK突变，2例为ALK-G1202R，另有ALK-W1295C/G1202R+L1196M各一例。 图3.接受阿来替尼治疗患者的耐药突变情况 04 布加替尼 仅4例患者在布加替尼治疗耐药后接受NGS检测，布加替尼的治疗中位线数为2，患者中位TTF仅1.8个月，4例患者的cfDNA样本均未检出可能的耐药机制。 05 劳拉替尼 共18例患者在劳拉替尼治疗耐药后接受NGS检测，劳拉替尼的治疗中位线数为4，也是主要用于后线治疗，患者中位TTF为7.0个月，3例（33%）组织活检样本和2例（13%）cfDNA样本检出可能的劳拉替尼耐药机制，其中有2例患者发生ALK突变，均为ALK-G1202R+G1269A，另有两例患者检出旁路耐药（BRAF V600E/MET D1246N突变）。 图4.接受劳拉替尼治疗患者的耐药突变情况 从以上结果可以看出，接受不同TKI类靶向药治疗的ALK融合NSCLC患者，即使进行NGS检测，也只有39%患者在组织样本中，16%患者在cfDNA样本中检出可能的耐药机制，与既往研究报告的数据相符，而且耐药机制非常复杂、异质性强。 该研究检测出了ALK-L1196M/I1171T/D1203N等克唑替尼经典耐药突变；ALK-G1202R/G1128A等第二代TKI药物耐药突变；研究还检出多例ALK复合突变。 上述结果也基本是目前科学界对ALK融合靶向治疗耐药了解的缩影，本次研究发现的多为ALK相关耐药，但其实耐药机制还不止于此。针对复杂的耐药机制，个体化、精准化的管理应当是临床的必然选择。 ALK依赖性/非依赖性耐药，或需不同的处理策略 综合各项研究的数据来看，ALK依赖性耐药（ALK基因本身的再突变）约在1/3的克唑替尼一线治疗患者，以及约1/2的阿来替尼/劳拉替尼等第二、三代TKI治疗患者中发生，目前已知的耐药突变可分为守门突变（Gatekeeper mutation），溶剂前沿突变（Solvent-front mutation）等类型（见表2），此外还可能发生复合突变。 表2. 已获批ALK-TKI的常见耐药机制 而ALK非依赖性耐药或旁路激活耐药，可能涉及到MAPK、MEK等下游通路激活，EGFR、KRAS等平行通路激活，从NSCLC向小细胞肺癌（SCLC）的组织学转化等，与EGFR突变的靶向治疗耐药机制相似（见图5）。同时不同靶向药物的作用机制差异，也会影响耐药机制。 图5. ALK非依赖性耐药/旁路耐药机制 以第二代靶向药物阿来替尼为例，阿来替尼治疗ALK+NSCLC的中位PFS接近3年，患者5年生存率超过60%。有研究报告阿来替尼耐药患者中，检出ALK-G1202R、V1180L或I1171T/N/S等ALK耐药突变的比例可达53%[4]，耐药机制相对明确。 随着明年布加替尼、劳拉替尼等产品在国内的上市，阿来替尼耐药后的治疗选择会更加丰富，这将进一步助力患者的长生存。此外，可能的旁路耐药机制还包括c-MET激活或MET和SRC共激活、YAP1激活、向SCLC转化、上皮-间质转化（EMT）等[5]。 图6. 阿来替尼耐药后的后线治疗策略 小结 由于不同靶向药物导致的耐药机制都有差异，想用随机对照临床试验寻找统一的后线治疗方案，对ALK融合患者而言并不合适，理想的未来发展应采用“篮式试验”思路，以NGS等先进检测手段寻找具体耐药机制，然后分入同一组中进行个体化、针对性的后线治疗，从而真正改善阿来替尼等靶向药物耐药患者的预后，让“钻石突变”更加名副其实。

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，在非小细胞肺癌标本中鉴定出了ALK与EML4的融合，EML4可以促进ALK激酶结构域激活，从而促进细胞增殖，最终导致肿瘤的发生与发展。而ALK酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI）通过抑制自体磷酸化阻止了信号传导从而产生抗肿瘤作用。非小细胞肺癌中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，目前在我国已用于临床的ALK抑制剂有四种：克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼，在国外已应用于临床尚未在我国上市的ALK抑制剂有两种：布加替尼、劳拉替尼。 克唑替尼，第一代ALK抑制剂，同时也是c-MET、ROS-1的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在我国被批准应用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗使用。临床研究数据显示克唑替尼治疗患者中位无疾病进展时间10.9个月，疗效优于标准含铂双药化疗。但克唑替尼血脑屏障透过率低，无法达到在颅内控制疾病所需的暴露量，因此其治疗后最常见的疾病进展部位是中枢神经系统，进展后可加用局部治疗或更换ALK抑制剂。多数克唑替尼耐药的患者对二代ALK抑制剂的治疗仍有应答，即便是未检测到已知耐药突变的患者，获益于后线治疗手段的应用，真实世界和部分临床研究中一线应用克唑替尼的患者亦取得了长期生存。应用克唑替尼时常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等消化道反应，以及视力障碍和肝酶升高。 阿来替尼，第二代ALK抑制剂，因其卓越的疗效现已在我国被批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线及二线治疗。ALEX研究显示，阿来替尼对比克唑替尼一线使用，阿来替尼组患者研究者评估的中位无疾病进展时间34.8个月。另外，阿来替尼有极高的脑-血浆比。脑转移是ALK阳性NSCLC患者常见的并发症，尤其常见于经克唑替尼治疗的患者中。由于血脑屏障中存在外排转运蛋白­P-糖蛋白（P-gp），克唑替尼为P-gp底物，易被主动外排作用排出血脑屏障，因此其血脑屏障透过率低。而阿来替尼为非P-gp底物，其与转运蛋白的结合性更低，从结构上避免了药物从脑部被排出，阿来替尼安全性良好，最常见的1-2级不良反应为乏力、便秘、水肿和肌痛，最常见的3-4级不良反应为肌酸磷酸激酶及转氨酶的升高。 塞瑞替尼，第二代ALK抑制剂，临床研究显示一线使用塞瑞替尼的中位无疾病进展时间优于克唑替尼，颅内控制率明显优于克唑替尼，已在我国被批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线及二线治疗。最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐及肝酶升高。减少剂量及随餐服用可减轻塞瑞替尼的不良反应。塞瑞替尼目前推荐的给药方式与最初临床研究的750mg空腹使用是不同的，主要是因为750mg空腹使用的给药方式下，塞瑞替尼会引起一定程度的腹泻和呕吐，导致患者的依从性较差，从而影响了疗效。ASCEND-8研究显示，450mg随餐的给药剂量下，患者的依从性大幅度提高，没有患者因为胃肠道不良反应停药，这一剂量又能很好地确保塞瑞替尼的疗效，2020ESMO公布的一期的研究ASCEND-8中色瑞替尼获得了不错的疗效。 恩沙替尼，第二代ALK抑制剂，恩沙替尼治疗ALK 阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药单臂多中心Ⅱ期临床研究结果显示，ORR52%，中位 PFS达9.6个月。2020年NMPA 已批准恩沙替尼国内上市，用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性NSCLC。目前其对比克唑替尼的临床数据已公布，结果显示一线使用恩沙替尼的ITT人群IRC评估的中位无疾病进展时间为25.8个月。恩沙替尼的常见不良反应与其它ALK抑制剂类似，包括恶心、水肿、乏力、呕吐及皮疹等。 布加替尼，第二代ALK抑制剂，是目前唯一的ALK、EGFR双靶点抑制剂，对ALK的抑制作用优于第一代药物。我国目前将此药作为对晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗的III级推荐。临床研究显示一线使用布加替尼的中位无疾病进展时间为24个月，颅内客观缓解率为78%。布加替尼的安全性较好，腹泻、恶心等消化道不良反应及肝酶升高最为常见，但一般较轻微。相较于其它ALK抑制剂，早期发生的严重肺炎是布加替尼比较特殊的不良反应。 劳拉替尼，第三代ALK抑制剂，且为ALK与ROS-1双重抑制剂。劳拉替尼亦可较好的透过血脑屏障，从而对脑转移患者具有显著疗效。劳拉替尼作为三代ALK-TKI，临床前研究显示，劳拉替尼可以克服包括G1202R在内的多种ALK耐药突变，是一、二代ALK-TKI耐药后的有效选择。我国的指南目前将其作为二代ALK抑制剂或一/二代ALK治疗均失败患者后线治疗的III级推荐。与其它ALK抑制剂引起的消化道不良反应及肝酶升高等不同，劳拉替尼的常见不良反应为高胆固醇血症、高甘油三脂血症、外周神经病变及周围水肿等，减量或停药后可恢复。 尽管ALK抑制剂初始治疗的疗效显著，但由于获得性耐药的发生，患者不可避免地在ALK抑制剂治疗中出现疾病进展。耐药是目前临床实践中最棘手的问题，为了延缓靶向药物的耐药时间，进一步改善ALK阳性NSCLC患者的治疗效果，研究人员针对现有ALK TKI的使用、联合治疗、NGS和液体活检应用进行探索： （1）新一代药物研发和现有ALK TKI排兵布阵的探讨：新一代ALK-TKI研发、不同ALK TKI的全身疗效和颅内疗效对比的多项临床试验正在开展中，第四代ALK TKI已进入研发与临床研究阶段，希望对新的药物的积极研究及探索可以延缓药物耐药以及延长ALK阳性晚期NSCLC患者的生存时间。 （2）ALK抑制剂使用的基础上联合局部治疗：局部治疗手段包括放疗、消融以及手术等。靶向药物的进展模式主要包括全身失控、缓慢进展以及局部进展等。对于缓慢进展、局部进展的患者，在靶向药物的基础上联合局部治疗，可以有效的延缓耐药时间。 （3）ALK抑制剂与其他靶向药物联合：尤其是与抗血管生成治疗的联合，即A+T模式，在EGFR- TKI方面，该模式已应用成熟。探索ALK TKI和潜在靶点联合的临床前和早期临床上获得一定进展，多项研究正在开展。ALK抑制剂与不同靶点药物的的联合，有望提高ALK阳性NSCLC患者的耐药时间和生存时间。 克唑替尼耐药的患者多数对二代ALK抑制剂的治疗应答，即便是未检测到已知耐药突变的患者；而二代ALK抑制剂耐药的患者中ALK激酶域二次突变多见，尤其是G1202R耐药突变，另有部分患者表现为非ALK通路依赖的耐药，即肿瘤细胞的增殖转移不再依赖ALK及其下游的信号通路，因此对二代ALK抑制剂耐药的患者再次进行活检明确耐药机制十分重要。劳拉替尼可以克服包括G1202R在内的多种ALK耐药突变，是一、二代ALK-TKI耐药后的有效选择，劳拉替尼耐药后ALK激酶域复合突变多见，针对劳拉替尼耐药的四代ALK-TKI正在研发中。三代同堂的ALK抑制剂极大丰富了ALK阳性NSCLC患者的序贯用药格局。药物疗效、安全性和经济花费是ALK阳性晚期NSCLC治疗决策的重要考量因素。

要点提示 JCO：布加替尼与克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效及安全性对比 NAT COMMUN：信达生物抗PD-1/CD137双抗临床前研究结果公布 新药：“不限癌种”，礼来RET抑制剂在中国申报上市 前沿：瑞派替尼III期研究惨遭失败 01 JCO：布加替尼与克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性对比 ALTA-1L研究是一项在未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的研究，在两项计划的中期分析中显示布加替尼的无进展生存期（PFS）优于克唑替尼。日前，Journal of Oncology报告了最终疗效及安全性结果。 研究发表截图 该研究将患者随机分配至布加替尼180 mg每日1次组（7天导入期，剂量为90 mg，每日1次）或克唑替尼250 m每日2次组。主要终点是盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的PFS。评估血浆中的细胞游离DNA（cfDNA）的基因改变与临床疗效的关系。 研究结果显示，共入组275例患者（布加替尼组，n＝137；克唑替尼组，n＝138）。研究结束时，布加替尼组中位随访期为40.4个月，BICR评估的布加替尼组和克唑替尼组3年PFS分别为43％和19％。两组患者均未达到中位总生存期（OS）（HR＝0.81，95％CI：0.53-1.22）。事后分析表明，布加替尼治疗在基线脑转移患者中具有OS获益（HR＝0.43，95％CI：0.21-0.89)。血浆中可检测到的基线EML4-ALK融合变体3和TP53突变与PFS较差相关。无论EML4-ALK变异和TP53突变如何，布加替尼均表现出优于克唑替尼的疗效。 该研究表明，ALTA-1L最终分析中，随访时间更长，布加替尼在有或没有不良预后生物标志物的患者中继续表现出优于克唑替尼的疗效和耐受性。布加替尼对脑转移患者的生存获益值得进一步研究。 02 NAT COMMUN：信达生物抗PD-1/CD137双抗临床前研究结果公布 11月8日，信达生物宣布，其抗PD-1/CD137双特异性抗体IBI319的临床前研究结果已发表在国际知名学术期刊Nature杂志子刊Nature Communications。 研究发表截图 临床前研究显示，IBI319具有明显优于PD-1单抗的药效，且安全性良好，无肝毒性等副作用。在CT26和MC38小鼠模型中，IBI319显示增强PD-1药效活性，同时激活CD137信号的协同效应，促进T细胞和NK细胞的肿瘤浸润，且没有像在PD-1和CD137单抗联用组中显示的肝毒性。食蟹猴的毒理实验中，IBI319显示安全性良好，无肝毒性等副作用。 据介绍，IBI319是同时靶向PD-1和CD137的新一代双特异性抗体，除了可以发挥免疫检查点抑制剂以及CD137激动剂的协同作用之外，还有以下两方面特点：首先，IBI319的PD-1端亲和力远高于CD137端，导致抗体分子优先富集在PD-1高表达的肿瘤浸润性T/NK淋巴细胞等，避免抗体的系统性循环。其次，CD137的三聚化以及下游信号的启动完全依赖于其PD-1端的锚定，从而可以限制其由于全身循环带来的潜在毒副作用。IBI319作用靶点明确、机制清晰、抑瘤效果显著，是一款全新的下一代肿瘤免疫药物。 03 新药：“不限癌种”，礼来RET抑制剂在中国申报上市 今日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，礼来在中国提交了Selpercatinib胶囊的上市申请，并获得受理。Selpercatinib（LOXO-292）是一款RET抑制剂，该药已于2020年在美国获批上市，是首个获批专门用于治疗携带RET基因变异癌症患者的精准疗法。 CDE官网截图 LOXO-292是一款高度特异性、强力口服RET抑制剂，它不但可以抑制天然RET信号通路，也可以抑制可能出现的获得性耐药。在中国，LOXO-292已获批开展多项临床试验。根据药物临床试验登记与信息公示平台，LOXO-292正在中国患者中开展多项研究，其中包括两项随机、开放的国际多中心Ⅲ期临床试验：①一项在晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者中开展，旨在比较LOXO-292与培美曲塞+铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗这类患者的有效性和安全性；②另一项在RET突变型甲状腺髓样癌患者中开展，旨在比较LOXO-292与卡博替尼或凡德他尼治疗这类患者的安全性和有效性。 04 前沿：瑞派替尼III期研究惨遭失败 11月5日，Deciphera公布瑞派替尼在先前接受伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤（GIST）患者中的Ⅲ期临床研究的最新结果。与舒尼替尼标准治疗相比，该研究未能达到改善PFS的主要终点。 新闻截图 该研究是一项随机、全球、多中心、开放标签III期临床研究，旨在评估瑞派替尼vs舒尼替尼在既往接受伊马替尼治疗的GIST患者中的疗效和安全性。453名患者被随机分为两组，分别接受瑞派替尼或舒尼替尼治疗。 根据改良的RECIST标准进行评估，该研究未达到经独立放射学审查确定的PFS主要疗效终点。意向治疗人群中，瑞派替尼组和舒尼替尼组中位PFS分别为8.0个月和8.3个月（HR＝1.05，p=0.715)。在KIT外显子11原发性突变亚组患者中（n=327），瑞派替尼组和舒尼替尼组中位PFS分别为8.3个月和7.0个月（HR＝0.88，p=0.360）。 瑞派替尼是一种KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂，直接靶向开关口袋，通过阻断活化环与开关口袋的相互作用，抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变，具有广谱、精准的抑制作用。 参考文献： [1]Camidge D Ross,Kim Hye Ryun,Ahn Myung-Ju et al.Brigatinib versus Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase(ALK)Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive […]

近年来，随着医疗的不断进步，癌症的治疗领域也在不断取得新的突破，靶向药和免疫治疗的兴起让许多患者看到了长期生存、甚至治愈的希望； 但是伴随着医疗的进步，天价的治疗费用却似乎无可避免，所以中国庞大的癌症群体的现实困难仍然持续的存在。   国家为了帮助患者群体解决这个经济难题，除了抗癌药物纳入医保以外，还组建了相对完善的慈善保障体系，为经济困难群体提供了不少慈善资助。   本文中我们为大家搜集整理了一些正在实施赠药活动的项目，涉及数十种癌种，包含多种疗效可观的靶向药、免疫药物等。   肺癌 1 泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片） 赠送条件 1.低保/低收入患者； 2.患有经过第一/二代EGFR TKI靶向药物治疗后进展的原发性肺癌。 赠送方案 低保患者免费用药； 低收入患者：以降价前价格自费购买泰瑞沙，根据购买数量按比例赠药。  2 特罗凯（盐酸厄洛替尼片） 赠送条件 1.经组织学或细胞学证实的原发性IIIB或IV期非小细胞肺癌。 2.本人知晓自己患晚期肺癌、经指定医疗机构评估确认为符合特罗凯适应症且无禁忌症（EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌）的患者。 3.患者在接受特罗凯治疗之前必须有可评价病灶。 4.低保/低收入患者。 赠送方案 低保患者免费用药； 低收入患者：以降价前价格自费购买泰瑞沙，根据购买数量按比例赠药。 3 易瑞沙（吉非替尼片） 赠送条件 1.低保患者（排除：北京、广州、天津、深圳、西安、厦门、大连、沈阳、重庆、成都、上海、福建、河北）； 2.低收入患者：自费以降价前价格（2385元）购买并使用易瑞沙8个月； 3.患有原发性ⅢB或者Ⅳ期的非小细胞肺癌； 4.一线适应症患者，EGFR基因检测结果必须为阳性；二线适应症患者服用易瑞沙前必须接受过至少一次抗肿瘤的化学治疗。 赠送方案 低保患者免费用药； 低收入患者满足条件后用药免费。 4 凯美纳（盐酸埃克替尼片） 赠送条件 所有明确病理诊断为原发性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、适用埃克替尼治疗的中国大陆患者。 赠送方案 用药费用满60000元，后续用药免费。 5 多泽润（达可替尼片） 赠送条件 本人知晓自己患晚期非小细胞肺癌，经项目医务志愿者评估确认为符合多泽润适应症的中低收入患者或低保患者（享有低保待遇至少一年）。 赠送方案 低保患者免费用药； 中低收入患者： 第一阶段：患者自费服用多泽润（达可替尼）4盒（15mg*30粒/盒），可获得多泽润药品援助，自费期和援助期累计治疗时间最多不超过12个月； 第二阶段：第一阶段援助结束后，患者自费服用多泽润（达可替尼）4盒（15mg*30粒/盒），可继续获得多泽润药品援助直至疾病进展。 以上援助方案（第一阶段+第二阶段），自费期和援助期患者累计接受多泽润药品治疗时间最多不超过48个月。 6 阿美乐（甲磺酸阿美替尼片） […]

尽管接近65%的EGFR突变型的非小细胞肺癌患者能够受益于EGFR抑制剂的治疗，但缓解的程度，以及持续的时间仍然存在一定的差异。 有些患者疗效良好而持久，能够获得5年甚至更长的稳定生存期；有些患者对药物治疗从开始就毫无响应、原发耐药；也有些患者原本疗效很好，但经过一段时间之后就不再响应，出现了获得性耐药。 我们一起来看一位73岁的肺腺癌患者的病例。 曾经获益超过57个月，因这个基因发生异常，疾病迅速进展 患者为女性，73岁，无吸烟史，通过支气管镜检查确诊，接受了肺左上叶切除术及淋巴结清扫术，经活检确认为Ⅱb期低分化型腺癌。 经检测，患者存在EGFR L858R突变，因此在术后接受了厄洛替尼辅助治疗（100 mg/d）。在24.7个月的厄洛替尼辅助治疗后患者仍未复发，因此停药进行观察。 在20.5个月后的一次复查中，影像学检查结果显示患者双肺出现了新的结节，右侧气管旁淋巴结肿大、硬化，经右上叶活检确认，病灶为原肺腺癌复发病灶。 随后患者完善了基因检测，发现仍然为EGFR L858R突变，且不存在T790M耐药突变，因此继续使用厄洛替尼治疗（100 mg/d）。这一次临床缓解持续了12.5个月，复查CT显示主要病灶右上叶肿块体积增大，疾病复发。 综合活检的结果以及基因检测的结果确认，患者存在MET扩增与MET 14外显子跳跃突变，仍然不存在EGFR T790M耐药突变、且L858R突变仍为阳性。也就是说，这一次导致了患者耐药且疾病进展的“元凶”，是MET的异常。 对于这种获得性耐药的情况，医生为这位患者选择了奥希替尼联合沃利替尼（Savolitinib）的临床试验（NCT02143466）。用药1.4个月后，患者因无法耐受副作用而停用沃利替尼，继续使用奥希替尼单药进行治疗（80 mg，qd）。 奥希替尼治疗2.4个月后，患者病情进展，改为克唑替尼方案（250 mg，bid），用药仅持续了1.9个月，疾病再次进展。 这一次，医生将方案更改为奥希替尼（80 mg，qd）与克唑替尼（250 mg，bid）的组合方案。患者耐受性良好，没有出现严重的副作用，随访2.3个月、4.6个月及7.7个月的影像学检查结果显示，患者的疾病控制比较稳定。 图示A为患者主要疾病进展时间线，图示B为患者历次检测结果，图示C为患者使用奥希替尼+克唑替尼方案后随访2.3个月、4.6个月及7.7个月影像学检查图像，疾病控制效果较好。图片来源参考文献[1]。 我们都知道克唑替尼是一款非常经典的ROS1/ALK抑制剂，在ROS1或ALK阳性患者的治疗中，有着“摧枯拉朽”般的出色疗效，缓解率高、持续时间长。但事实上，克唑替尼是一款多靶点抑制剂，其作用效果覆盖了ALK/ROS1/c-MET/MST1R多个靶标，在MET异常的患者的治疗、尤其是与奥希替尼的联合用药治疗中，仍具有一定的潜力。          MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关          吗？ MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？尽管从许多病例以及统计学分析当中都可以观察到这一点，但是真正明确的作用机理才是能够令人信服的关键。 为了证明，研究者们进行了一些以细胞为基础的研究。 奥希替尼通过抑制EGFR及其下游效应子AKT及ERK的磷酸化来发挥作用，但发生了MET 14外显子跳跃突变的细胞，下游效应子的磷酸化并不受奥希替尼的影响。 检测结果显示，存在MET 14外显子跳跃突变的细胞，对于奥希替尼的敏感性降低了大约20倍，反馈于治疗当中，疗效自然显著降低，甚至导致耐药。 图片来源为参考文献[1]。 这个发生了异常，让患者对原本疗效非常好、先后获益超过57个月（24.7个月+20.5个月+12.5个月）的厄洛替尼方案发生了耐药，最终不得不连续更换方案且反复进展的基因，就是EGFR抑制剂重要的耐药基因、以及非小细胞肺癌重要的原发致病基因之一，也是我们本篇文章中主要探讨的基因，MET。 在第二个案例中，另一名Ⅳ期的肺腺癌患者，在对奥希替尼耐药之后，同样通过联合方案的治疗，获得了非常理想的疗效。 奥希替尼耐药，改用联合方案，病灶缩小46.5% 患者为男性，51岁，确诊为Ⅳ期肺腺癌。在接受奥希替尼治疗耐药后，基因检测结果显示为EGFR外显子19缺失突变、T790M突变，伴随MET扩增。 由于患者T790M突变和MET扩增共存，因此医生考虑为患者选择联合用药的方案，参与到了临床试验当中。使用克唑替尼（250 mg，bid）以及奥希替尼（80 mg，qd）的方案治疗，患者在42天复查时实现了部分缓解，肺部病灶缩小了46.5%，咳嗽、咳痰等症状明显改善。 图左为治疗前图像，图右为治疗42天复查图像。图片来源参考文献[2]。 在这位Ⅳ期肺腺癌患者的治疗中，克唑替尼与奥希替尼联手，取得了非常出色的疗效。截至研究报告发布时，患者仍在接受治疗。           […]

以靶向治疗为代表的癌症“精准治疗”，顾名思义，是一类建立在对癌症有精确认知、并发动精准“攻击”的基础之上的治疗手段。 一直以来，我们都将“个性化”视为发挥靶向治疗优势的前提。只有首先明确了癌症的致病基因突变，再挑选出最有针对性的那款药物，才能够真正做到“釜底抽薪”。 基于这样的原理，靶向治疗药物的分类非常复杂而细致，衍生出的药物种类更是难以计数。从2017年开始，NCCN指南已经推荐非小细胞肺癌患者检测12种能够用于指导治疗方案选择的基因。其中一部分基因用于指导用药，一部分基因用于预测疗效、评估疗效较好或疗效不佳。 在能够指导用药的基因突变中，有一类被称为“钻石突变”。它们的检出率不高，但靶向药物疗效非常出色，经常能将患者的生存期延长到两年、三年、五年甚至是十年。 2年又2年，选对了药物，长期生存竟然如此轻而易举！ 案例一：21+15+24个月 72岁男性，早年有吸烟史（＜5 包年*），诊断局部晚期肺腺癌（肺门、纵隔和同侧锁骨上淋巴结受累），荧光原位杂交（FISH）检查发现ROS1重排（37.5%）。 患者的一线方案选择了同步放化疗，疾病控制21个月，并随后复发，并接受了手术治疗。术中取得的标本验证了ROS1重排以及融合突变。 手术的疗效维持了15个月，后续检测出了肺局部及远处淋巴结转移，幸而尚未发生脑转移。标本活检发现了ROS1融合突变。 此次复发后患者接受了克唑替尼一线治疗，效果良好，患者再次保持了24个月的无癌生存。 *包年：即“每天吸烟的包数”与“吸烟年数”的乘积，是判断患者吸烟史严重程度的决定性指标。 案例二：44+13个月 这位男性患者非常年轻，32岁，只有非常轻微的吸烟史（＜1 包年），诊断为晚期肺腺癌，双肺及腋窝淋巴结都有转移病灶。FISH检查提示存在ROS1重排（67.5%）。 患者一线便接受了克唑替尼治疗，持续缓解整整44个月！后续在右下肺发现了新的病灶，并重新接受了基因检测（二代测序），并确认了耐药突变EZR-ROS1融合以及ROS1-S1986F突变。 患者二线接受了劳拉替尼治疗，至当前随访13个月，疗效仍在持续。 案例三：90岁，12个月 第三个案例来自一位年龄非常大的患者。这位患者是一名90岁的女性，从未吸烟，诊断为左肺腺癌，确诊时有胸腔积液。 患者一线接受了全身性化疗，但是没能取得缓解。由于胸腔积液严重，患者接受了胸腔穿刺术，以及胸腔内滴注顺铂治疗，但很快胸腔积液再次增加，且伴随严重的副作用，呼吸困难。 免疫组化提示患者ROS1为阳性，因此接受了克唑替尼治疗。治疗第1个月，患者的症状出现了明显的改善；治疗仅2个月，患者的呼吸困难症状消失了。此时的影像学检查结果显示，患者的疾病控制稳定。 此后患者又继续接受了10个月的克唑替尼治疗，直至再次复发。从患者确诊到最终因肝肾功能严重不全而死亡，生存期共14个月。 上述三例患者，在治疗的过程中都选择了克唑替尼，除了基础体力较差的第三位患者以外，两位患者的缓解期都非常长；而即使是胸水非常严重、高龄的第三位患者，仍一度在克唑替尼的治疗下取得了稳定。 2年又2年，只要选对了药物，患者的生存期非常有希望取得明显的延长！ 三个案例中提到的克唑替尼、劳拉替尼都属于ROS1抑制剂，但它们的疗效各有侧重。其中克唑替尼属于第一代ROS1抑制剂，而劳拉替尼属于第三代ALK抑制剂，由于ROS1和ALK的结构非常相似，因此这款药物同样能够用于治疗ROS1突变患者，且对第一代ROS1抑制剂耐药的患者尤其疗效显著。 让我们一起来了解一下这些已经获批上市、或潜力非凡的ROS1抑制剂们吧。 克唑替尼 克唑替尼是最经典的第一代ROS1抑制剂，目前已经获批上市。 2016年获批时的依据、克唑替尼的全球性PROFILE 1001试验结果显示，存在ROS1重排的晚期非小细胞肺癌患者接受治疗，整体缓解率为72%，疾病控制率为90%，中位缓解持续时间为17.6个月，中位无进展生存期17.6个月（后持续提升至19.2个月以上）。 后续于2019年更新的长期随访（62.6个月）结果显示，患者整体缓解率72%，中位缓解持续时间24.7个月，中位无进展生存期19.3个月，中位总生存期长达51.4个月。 恩曲替尼 今年年初，研究者公开了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的长期随访结果，证明了恩曲替尼能够使患者获得长期的临床益处。除此以外，恩曲替尼治疗脑转移患者的效果也显著地超过了克唑替尼。 01 缓解率：整体缓解率67.1%，部分亚型可达72.9% 根据分析，接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的整体缓解率为67.1%；其中临床完全缓解率为8.7%，临床部分缓解率为58.4%，此外还有8.7%的受试患者疾病稳定。 研究者同样分析了ROS1基因与不同基因融合突变的亚型的患者，接受恩曲替尼治疗的缓解率差异。其中，在CD74-ROS1融合突变型（最常见的ROS1融合突变亚型，约占30%）患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为72.9%；在SLC34A2-ROS1融合突变型患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为57.1%。 02 缓解持续：快速响应、中位持续15.7个月 研究同样分析了从患者开始接受恩曲替尼治疗到发生临床响应的时间。结果显示，患者的中位响应时间为0.95个月，即超过50%的患者在接受治疗不到一个月的时间内便达到了临床缓解。 而所有患者的中位缓解持续时间为15.7个月，63%的患者缓解持续超过12个月。 03 脑转移：高缓解率、持久响应，颅内病灶缓解率79.2% 值得注意的是，由于恩曲替尼的入脑活性良好，因此基线存在脑转移的患者对于恩曲替尼治疗的响应率与总人群的数据相似，整体缓解率为62.5%；基线不存在脑转移的患者，整体缓解率为69.5%。 同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。分析结果同样认可了恩曲替尼对于患者颅内病灶的疗效，颅内病灶缓解率达到了79.2%。 04 生存期：81%的患者生存超过1年 截至数据结束时，大部分的患者能够保持无进展生存，中位无进展生存期为15.7个月；在脑转移患者中，中位无进展生存期为8.3个月。 目前为止，试验的总生存期数据尚不成熟，但在12个月时，有81%的患者保持生存。 05 随访1年以上患者组：缓解率73.4%，持续16.5个月 根据一组94例患者，随访超过1年的疗效结果，恩曲替尼治疗的整体缓解率为73.4%，中位缓解持续时间16.5个月，中位无进展生存期为16.8个月。 从ROS1抑制剂的角度来说，克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代，那么两药孰优孰劣呢？ 根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼（PROFILE 1001研究：72%；OxOnc研究：71.7%），以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼（62%）或劳拉替尼（62%）的疗效。 […]

肺癌是每年导致患者死亡最多的癌症类型，而非小细胞肺癌是肺癌最常见的亚型，占到大约85%。 而非小细胞肺癌的“危险”很大程度上体现于它非常容易转移。不论是转移到周围淋巴结，还是肝、脑、骨等等部位，都会让治疗的难度直线上升。 全身转移的非小细胞肺癌被归为Ⅳ期，根据统计[1]，Ⅳ期非小细胞肺癌患者的中位生存期仅约10个月，5年生存率仅6%。患者面对的，是无法忽略的治疗困境。 但靶向治疗药物的发展，为晚期和转移的患者们带来了全新的希望。在各类手段的“接力”之下，有报道的转移性非小细胞肺癌患者的最长生存期，已经超越了10年！ 让我们一起来看看下面这个振奋人心的案例。 案例一[2] 确诊时，这位女士60岁，作为癌症患者仍然有一点偏年轻。她认为自己的疾病跟53岁开始5年的吸烟史有密不可分的关系，那时候她每天吸5~6支小雪茄，却没想到这些都成为了后来压垮她健康的“稻草”。 2005年1月，60岁的她去医院看自己的慢性咳嗽，却诊断了心包积液，以及Ⅳ期肺腺癌（cT4N1pM1a）。从此，她开始了长达10年的抗癌史。 让我们来简单分析一下这十年的抗癌历程。 一线治疗，她接受了铂类双药化疗。疗效维持到了2006年11月，随后肿瘤又开始迅速地增大。 新的活检结果显示，她存在EGFR外显子19 E746 A750缺失突变，因此接受了来那替尼（Neratinib）的治疗。这是一款泛HER抑制剂，对于HER1（也就是我们常说的EGFR）/HER2/HER4都有一定的抑制效果。 可惜对于这位患者来说，来那替尼并没有发挥出理想的效果。仅仅治疗了3个月，她就因为严重的副作用而不得不更换下一线治疗。 患者接受了3个周期的培美曲塞治疗，疾病再次进展。 其后，她参与了BMS-690514的临床试验。这是一款百时美施贵宝研发的多靶点药物，属于泛HER/VEGFR抑制剂，能够抑制EGFR、HER2、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。期间经历了一些副作用，两次降低用药剂量，但疗效持续了很长的时间。 在BMS-690514治疗15个月后，医生认为患者具备了接受减瘤手术的机会——于是，患者在保持临床缓解的状态下接受了手术治疗。由于她的疾病已经有了比较严重的转移，手术切除不彻底，因此术后仍维持了5个月的BMS-690514辅助治疗。 患者无癌生存了1年的时间。1年后复查时，医生在她的肺实质当中发现了肿瘤病灶。 此时，几款重要的第一代EGFR抑制剂已经得到了普及，患者终于可以在复发时的一线治疗当中尝试新方案。她尝试了1个月的吉非替尼治疗，不过效果并不理想；后改用厄洛替尼治疗，效果非常明显，保持了整整3年的临床缓解！ 当然，耐药也是不可避免的。但在2013年10月，患者再次参加了奥希替尼的临床试验。治疗1年后，至2015年复诊时，患者缓解情况仍然良好，日常活动正常。 抗癌10年，她终于从癌症的“魔爪”之下“死里逃生”了。 当然，医生也在报告中自豪地指出，这是目前有报道的、患者生存期最长的案例之一。 大数据统计的患者中位生存期不到1年，为何唯独这位患者能够成功抗癌10年？显然，在她的整个治疗过程中，有3个要点是值得重视的。 第一，靶向治疗的优势有目共睹。 患者刚确诊的时候是2005年，发现EGFR突变时才2006年。FDA批准首款EGFR抑制剂吉非替尼是2003年，到EGFR抑制剂真正普及，就更晚了。 患者最初确诊时的一线化疗疗效维持了超过1年的时间，但后续也经历了多线疗效并不理想的治疗。直到参与靶向治疗药物的临床试验，不仅获得了很长时间的临床缓解，还争取到了接受减瘤手术的机会。 复发后同理，第一代与第三代EGFR抑制剂的序贯治疗，真正为患者带来了长期的无癌生存。 第二，抓住了宝贵的减瘤手术机会。 减瘤手术是降低患者癌症负荷最直接、最有效的手段之一。在这个病例当中，患者接受减瘤手术后最重要的一点是，她检测不到EGFR突变了！ 以现在的治疗条件来说，当我们考虑治疗方案的时候，EGFR突变的存在意味着患者能够使用EGFR抑制剂治疗，进而取得的生存期可能会超越一部分其它突变（比如KRAS）的患者。但单从癌症的角度来说，EGFR突变的存在，意味着患者的疾病侵袭性更强、更容易转移、恶性程度更高。 且当时的治疗条件，并不能让EGFR突变的患者得到和现在一样先进的治疗。减瘤手术的成功，确实有效地改善了患者的预后。 第三，临床试验带来真正希望。 不论是BMS-690514，还是奥希替尼（当时还处于Ⅰ期临床试验阶段，以代号AZD-9291称呼），都是患者获得无癌生存、在与癌症的“对抗”中占得优势的决定性因素。 在患者接受治疗时，这两款药物都没有获批上市，是临床试验为她提供了接触并使用到这些关键性药物的机会。合理地参与临床试验，能够为许多晚期、耐药、难治的患者觅得生机。 显然，只有在多方因素的共同支持之下，患者才能取得抗癌10年这样难得的成果。   序贯疗法：抗癌“接力赛”，鸣枪起跑！ 就像长途奔跑之后会疲惫、力竭一样，在应用单一种方案一段时间以后，癌症患者也通常需要面对“耐药”的难题。这种时候，调整或改变方案，就成为了继续延长生存期的唯一手段。 如果将漫长的抗癌之路比作一场赛跑，那么每一款新药都是这场赛跑中的“接力手”。这些“接力手”们需要超越的“对手”，正是不断分裂、扩增着的癌细胞。治疗一类癌症，能用的新药越多，超越癌症发展速度、让患者获得无癌生存的希望自然也就越大。 随着靶向治疗药物研发的深入，越来越多的靶向药有了“下一代”。这些“第二代”、“第三代”的药物，或针对前代药物的不足进行改进，或靶向前代药物的常见耐药突变靶点，对于耐药患者疗效更佳。 像上面的案例当中这样，一线又一线治疗“接力”、针对同一靶点的多代药物有序更替的治疗方式，在癌症治疗中同样被称为“序贯”治疗方案，是延长患者生存期的有效手段之一。 01 赛道1：EGFR的1+3：总生存58.0个月 2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月；耐药突变型不明的患者中位总生存期为28.3个月，同样有所延长，但整体疗效比明确存在T790M突变的患者差一些。 第二代EGFR抑制剂对于药物化学结构做出了改进，从可逆的结合方式转变为不可逆的结合。在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。 除此以外，第三代EGFR-TKI同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR-TKI耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。 针对这一突变型的第四代EGFR-TKI也在7研发中，由我国正大天晴药业自主研发的TQB3804在实验室研究展现出了良好的活性，并在动物试验中展现出了良好的疗效。目前TQB3804的Ⅰ期临床试验正在进行中，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。 02 赛道2：ALK的1+2：半数患者生存7年！ 克唑替尼（Crizotinib，Xalkori）是一款MET、ALK、ROS1多靶点药物，其治疗ALK和ROS1突变型患者的疗效非常出众，得到了广泛的认可，为最主要的一线治疗选择。 一项发布于2019年的现实世界研究分析了共计61个中心、864例患者的治疗结果。535例患者首先接受克唑替尼治疗，其中282例患者在克唑替尼治疗后序贯了艾乐替尼（Alectinib）治疗。结果显示，这535例患者的中位总生存期为53.4个月；但其中接受克唑替尼治疗后序贯艾乐替尼治疗的患者中位总生存期可以达到88.4个月，即过半数的患者总生存期超过了7年！ 03 赛道3：ROS1的1+3：无进展生存33.6个月 根据NCCN指南，ROS1阳性晚期非小细胞肺癌克唑替尼治疗耐药后推荐序贯劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）治疗。劳拉替尼是一款能够同时抑制ALK和ROS1的抑制剂药物，在药理学研究中展现出了出色的入脑活性，对于克唑替尼耐药后最常见的G2032R突变型也具有良好的治疗活性。 采用序贯劳拉替尼的治疗方案，患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月！ […]

文章来源：基因药物汇     尽管接近65%的EGFR突变型的非小细胞肺癌患者能够受益于EGFR抑制剂的治疗，但缓解的程度，以及持续的时间仍然存在一定的差异。 有些患者疗效良好而持久，能够获得5年甚至更长的稳定生存期；有些患者对药物治疗从开始就毫无响应、原发耐药；也有些患者原本疗效很好，但经过一段时间之后就不再响应，出现了获得性耐药。 我们一起来看一位73岁的肺腺癌患者的病例。   曾经获益超过57个月，因这个基因发生异常，疾病迅速进展 患者为女性，73岁，无吸烟史，通过支气管镜检查确诊，接受了肺左上叶切除术及淋巴结清扫术，经活检确认为Ⅱb期低分化型腺癌。 经检测，患者存在EGFR L858R突变，因此在术后接受了厄洛替尼辅助治疗（100 mg/d）。在24.7个月的厄洛替尼辅助治疗后患者仍未复发，因此停药进行观察。 在20.5个月后的一次复查中，影像学检查结果显示患者双肺出现了新的结节，右侧气管旁淋巴结肿大、硬化，经右上叶活检确认，病灶为原肺腺癌复发病灶。 随后患者完善了基因检测，发现仍然为EGFR L858R突变，且不存在T790M耐药突变，因此继续使用厄洛替尼治疗（100 mg/d）。这一次临床缓解持续了12.5个月，复查CT显示主要病灶右上叶肿块体积增大，疾病复发。 综合活检的结果以及基因检测的结果确认，患者存在MET扩增与MET 14外显子跳跃突变，仍然不存在EGFR T790M耐药突变、且L858R突变仍为阳性。也就是说，这一次导致了患者耐药且疾病进展的“元凶”，是MET的异常。 对于这种获得性耐药的情况，医生为这位患者选择了奥希替尼联合沃利替尼（Savolitinib）的临床试验（NCT02143466）。用药1.4个月后，患者因无法耐受副作用而停用沃利替尼，继续使用奥希替尼单药进行治疗（80 mg，qd）。 奥希替尼治疗2.4个月后，患者病情进展，改为克唑替尼方案（250 mg，bid），用药仅持续了1.9个月，疾病再次进展。 这一次，医生将方案更改为奥希替尼（80 mg，qd）与克唑替尼（250 mg，bid）的组合方案。患者耐受性良好，没有出现严重的副作用，随访2.3个月、4.6个月及7.7个月的影像学检查结果显示，患者的疾病控制比较稳定。 图示A为患者主要疾病进展时间线，图示B为患者历次检测结果，图示C为患者使用奥希替尼+克唑替尼方案后随访2.3个月、4.6个月及7.7个月影像学检查图像，疾病控制效果较好。图片来源参考文献[1]。   我们都知道克唑替尼是一款非常经典的ROS1/ALK抑制剂，在ROS1或ALK阳性患者的治疗中，有着“摧枯拉朽”般的出色疗效，缓解率高、持续时间长。但事实上，克唑替尼是一款多靶点抑制剂，其作用效果覆盖了ALK/ROS1/c-MET/MST1R多个靶标，在MET异常的患者的治疗、尤其是与奥希替尼的联合用药治疗中，仍具有一定的潜力。 MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？ MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？尽管从许多病例以及统计学分析当中都可以观察到这一点，但是真正明确的作用机理才是能够令人信服的关键。 为了证明，研究者们进行了一些以细胞为基础的研究。 奥希替尼通过抑制EGFR及其下游效应子AKT及ERK的磷酸化来发挥作用，但发生了MET 14外显子跳跃突变的细胞，下游效应子的磷酸化并不受奥希替尼的影响。 检测结果显示，存在MET 14外显子跳跃突变的细胞，对于奥希替尼的敏感性降低了大约20倍，反馈于治疗当中，疗效自然显著降低，甚至导致耐药。 图片来源为参考文献[1]。 这个发生了异常，让患者对原本疗效非常好、先后获益超过57个月（24.7个月+20.5个月+12.5个月）的厄洛替尼方案发生了耐药，最终不得不连续更换方案且反复进展的基因，就是EGFR抑制剂重要的耐药基因、以及非小细胞肺癌重要的原发致病基因之一，也是我们本篇文章中主要探讨的基因，MET。 在第二个案例中，另一名Ⅳ期的肺腺癌患者，在对奥希替尼耐药之后，同样通过联合方案的治疗，获得了非常理想的疗效。   奥希替尼耐药，改用联合方案，病灶缩小46.5% 患者为男性，51岁，确诊为Ⅳ期肺腺癌。在接受奥希替尼治疗耐药后，基因检测结果显示为EGFR外显子19缺失突变、T790M突变，伴随MET扩增。 由于患者T790M突变和MET扩增共存，因此医生考虑为患者选择联合用药的方案，参与到了临床试验当中。使用克唑替尼（250 mg，bid）以及奥希替尼（80 mg，qd）的方案治疗，患者在42天复查时实现了部分缓解，肺部病灶缩小了46.5%，咳嗽、咳痰等症状明显改善。 图左为治疗前图像，图右为治疗42天复查图像。图片来源参考文献[2]。 在这位Ⅳ期肺腺癌患者的治疗中，克唑替尼与奥希替尼联手，取得了非常出色的疗效。截至研究报告发布时，患者仍在接受治疗。 携带MET扩增，对于奥希替尼的疗效真的有影响吗？ 看到克唑替尼与奥希替尼联合方案的疗效，自然也会有人发出疑问：这种疗效上的优势，究竟是来自于克唑替尼的帮助，还是奥希替尼自身“努力”的结果？ 研究者们详细分析了MET扩增对于奥希替尼治疗的影响。结果显示，发生了MET扩增的患者与没有MET异常的患者相比，中位无进展生存期更短（3.5个月 vs 9.9个月），中位总生存期也更短（15.6个月 vs 30.7个月）。 图片来源参考文献[2]。 简单来说就是，存在MET扩增的患者，生存期缩短了将近一半。 本病例中的患者对于针对MET异常的治疗耐受性非常好，完成了充分的治疗，最终也取得了比较理想的效果。显然，针对性的治疗，对于发生了MET异常的EGFR抑制剂耐药患者，意义非凡。 […]

自咚咚肿瘤科迈入癌症科普领域后，我们前前后后已经报道过数十种，甚至上百种抗癌药物了。每一个抗癌药物都凝聚着研发人员们数不清的努力，也能为不同的患者们带来实实在在的抗癌疗效。 当然，疗效有好有坏，每一款抗癌药物能为患者们带来的疾病控制时间与生存期也都不尽相同。在我们历次的报道中，有一类药物每一次都能站在疗效的最巅峰，甚至远远优于目前风头正劲的免疫治疗PD-1抑制剂。 它是ALK抑制剂。在临床上，ALK抑制剂有个独特的外号叫做“黄金靶向药”，而肺癌患者存在的ALK突变，则被我们称呼为“钻石突变”。 这么多华丽丽的外号，ALK抑制剂到底有多牛？这就是我们今天这篇文章科普的主题。癌症治疗的临床中我们通常把患者达到无瘤评价，并且持续存活5年时间的状态叫做“临床治愈”；而在我们今天报道的临床实验中，ALK抑制剂能帮助超过一半的患者（接受ALK抑制剂治疗的患者）实现5年以上的生存期，在某种意义上达到“临床治愈”的标准。 在过去，从未有任何一个实体瘤治疗药物能达到如此优异的疗效。把ALK抑制剂称为最接近“治愈”实体瘤的抗癌药物，一点都不为过。 究竟ALK抑制剂是如何带来如此优异的疗效的？我们还要从ALK抑制剂的前世今生说起。 1 百花齐放，ALK抑制剂的前世今生 ALK基因的融合突变如今被我们广泛的认知，是源于其多发生在肺癌患者身上。事实上，ALK最早是在淋巴瘤的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，即ALK）；2007年，日本学者Mano领导的研究团队第一次证实ALK融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因，通过ALK抑制剂的使用，能明显的抑制由ALK基因融合突变驱动的肺癌。   2007年Soda等在Nature发表关于ALK融合基因的论文 于是，ALK抑制剂正式开启了治疗肺癌患者的道路。所谓“钻石突变”，代表的就是罕见且有效： 非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的占比约85%，其中3~7%的非小细胞肺癌患者会发生ALK融合突变，在一些回顾性统计中ALK突变多出现在年轻、吸烟的肺癌患者中。自2007年ALK基因融合突变在肺癌中被发现后，研究者们立即开始了药物的研发。 2011年，口服小分子ATP竞争性ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌，这是第一款针对ALK突变的靶向治疗药物，为ALK靶点的靶向治疗揭开序幕。 之后，随着研究的深入，又相继出现了了二代ALK靶向药物塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）以及国产的恩沙替尼（Ensartinib）。其中布加替尼（Brigatinib）、以及三代ALK靶向药物劳拉替尼（Lorlatinib）仍尚未在中国上市。目前第四代ALK抑制剂TPX-0131还在早期研发阶段。 与ALK抑制剂研发蓬勃发展相呼应的，则是ALK抑制剂为患者们带来的惊人疗效，也就是它被称为“钻石突变”的原因。 2 ALK抑制剂疗效惊艳，超过60%患者生存期突破5年，无限趋近于“临床治愈” 上文中提到，癌症患者的生存期超过五年在临床治疗中是一个里程碑式的标志，它意味着癌症患者可能真正治愈了癌症，不再复发；而对任意一款靶向药物来说，哪怕能够提升患者一个月的生存期，也代表着这个药物取得了非常不错的成绩——毕竟癌症治疗的难度大家都有目共睹。   在这样的背景下，更凸显出ALK抑制剂惊艳所有人的优异疗效。   在刚刚结束的全球顶尖癌症学术会议，2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ALK抑制剂最重磅的临床研究，J-ALEX研究公布了其68个月（5.6）年的随访数据。长达5.6年随访的临床数据，让我们真正感受到了ALK抑制剂让人瞠目的疗效。   J-ALEX研究是一项三期临床研究，共纳入了纳入了207例年龄≥20岁、未经任何ALK靶向药物治疗的ⅢB期或转移及复发性ALK阳性的非小细胞肺癌患者。207例患者分别均分为两组，分别接受ALK抑制剂克唑替尼和ALK抑制剂阿来替尼的治疗。 有意思的是，本着人文精神，这个临床实验设置了Cross over机制，如果其中一种靶向药物出现了耐药，可以交换到另一个靶向药物组继续治疗，确保治疗的有效性。 举个例子，患者A在克唑替尼临床组用药出现耐药后，可进入到阿来替尼组继续使用ALK抑制剂，直到阿来替尼同样耐药后再做出组。 这样有意思的机制，直接造就了J-ALEX研究堪称“逆天”的治疗数据： 截止ASCO大会中的报告时间，阿来替尼组进行了68.8个月的中位随访时间，克唑替尼组进行了68.0个月的中位随访时间。在随访期间，仅有40.8%的患者（阿来替尼组）和39.4%（克唑替尼组）发生了死亡，因此两组均没有中位生存期的的数值（远超68个月，即5.6年），而仅有5年生存率，分别为60.85%（阿来替尼）vs 64.11%（克唑替尼）。 60%以上的5年生存率是什么概念？在部分人群中，高血压、糖尿病等慢性病的5年生存率甚至都达不到60%以上。在ALK抑制剂的帮助下，对于ALK融合突变的非小细胞肺癌患者来说，他们真正实现了把癌症变为慢性病的终极目标，真正实现了癌症患者“与癌共舞”。 J-ALEX研究注定在癌症治疗历史中写下浓墨重彩的一笔。 把激动的心情抛在一边，J-ALEX研究设置了非常有意思的Cross over机制，两组ALK抑制剂间的患者可以“共通”，而在最后两组ALK抑制剂的临床数据也非常相似（5年生存率阿来替尼60.85% vs 克唑替尼64.11%）。 那么，对于ALK突变的非小细胞肺癌患者而言，到底应该先用阿来替尼还是克唑替尼？事实上，最终的临床数据给我们的答案非常清晰： 在患者的治疗中，哪种药物更加方便，就选用哪种药物。毕竟两者最后的5年生存率基本一致。患者可以综合考虑两种药物的药物价格、获取方便程度等来决定服用哪种药物。   J-ALEX研究创造的癌症治疗药物的奇迹，是我们第一次见证了癌症（准确的说是实体瘤）作为慢性病被控制的一天。这是历史性的一天。   除了做好科普，祝福这部分拥有“钻石突变”——ALK突变的肺癌患者们能更多的感受到“临床治愈”的喜悦，我们也更加希望和期待在不远的将来能有更多重磅癌症药物出现，真正实现把癌症彻底转变为慢性病的终极目标！  

文章来源：环宇达康国际医讯   NCCN全称美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ），每年都会发布各种恶性肿瘤临床实践指南，已成为全球临床医师遵循和认可的临床治疗标准和参考，意义重大。 2021年6月，NCCN官网将非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南更新至第五版，主要是两大重磅抗癌新药JNJ-6372和AMG510接连提前获批上市，实现了EGFR 20ins和KRAS两大靶点0靶向药的突破，对肿瘤患者意义重大，指南及时将这些抗癌“特药”纳入指南，给病友们带来新的选择和希望。全球肿瘤医生网医学部为病友们整理了指南更新的最新治疗方案，希望给大家带来帮助。 NCCN指南：非小细胞肺癌需要检测的十大靶点 目前，非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR（19del和L858R）、EGFR 20ins、KRAS G12C、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、PD-L1十大靶点。 注： 最新版指南推荐的检测中，将敏感的EGFR突变阳性，分为EGFR突变阳性（19del和L858R），以及EGFR 20外显子插入突变阳性，此靶点之前没有专门获批的靶向药物，4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市，使得其成为可用药靶点，这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 最新版指南推荐的检测中，增加了KRAS G12C阳性突变，此靶点堪称史上“最难治”靶点，研发40年终于在今年迎来新药AMG510这款重磅药物上市。 肺癌NCCN指南十大靶点治疗方案更新解读 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全称表皮生长因子受体。主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。 常见突变：外显子19和21，占90%，称为经典型突变。 罕见突变：10%为外显子18和20的突变。 FDA批准的药物： 厄洛替尼（特罗凯） 阿法替尼（Gilotrif） 吉非替尼（易瑞沙） 奥希替尼（Tagrisso） 达克替尼（Vizimpro） amivantamab-vmjw（Rybrevant） NCCN指南推荐: EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推荐一线治疗首选奥希替尼，其他推荐为厄洛替尼，阿法替尼，吉非替尼，达克替尼以及厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐单抗。 EGFR 20 ins插入突变：将amivantamab-vmjw纳入到铂类化疗后进展的EGFR 20 ins阳性患者的使用推荐中，给这部分患者带来了新的选择和希望。 2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372）用于铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 除了刚刚获批的RYBREVANT，针对EGFR 20号外显子插入突变这一突变类型，近两年许多新药试验均在如火如荼地进行当中，给这部分曾经无药可治的患者带来了春天。目前多款国内和国际的明星新药正在招募，想申请的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部进行评估。 KRAS 作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 2021年5月29日，这一“魔咒”终于被打破！针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“全球首款KRAS革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名–Lumakras。原文链接：里程碑！全球首款KRAS靶向药AMG-510（Sotorasib）震撼上市！ FDA批准的药物：Sotorasib（Lumakras） […]

文章来源：环宇达康国际医讯   近年来，靶向和免疫药物势如破竹的研发和上市，让肺癌的治疗步入了黄金时代。 在2021年6月7日的ASCO大会上，第二代广谱抗癌药Taletrectinib（DS-6051b / AB-106）公布了最新的用于ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的二期临床试验数据，引起了巨大的轰动。 疾病控制率100%！ROS1阳性非小细胞肺癌患者将迎来新希望 这项代号为TRUST的Ⅱ期临床研究是上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授牵头，联合国内33家中心，旨在评估下一代ROS1抑制剂Taletrectinib治疗中国ROS1融合阳性NSCLC患者的有效性和安全性。因此，对于国内的患者来说意义重大！ 而这项研究的惊艳数据也燃爆了ASCO！ 截止2021年4月8日，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者进入TRUST试验组开展治疗，并接受过至少2次肿瘤评估（研究者评估），结果如下： 未经过克唑替尼治疗的患者中(n=15)：客观缓解率(ORR)为93%(14/15)，疾病控制率(DCR)为93%(14/15)； 曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5)：客观缓解率(ORR)为60%(3/5)；疾病控制率(DCR)为100%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现；这意味着Taletrectinib能够有效的对抗一代ROS1抑制剂产生的耐药问题，给耐药的患者提供了全新的治疗选择。 Taletrectinib安全性可控，主要表现为胃肠道不良事件和可逆的AST、ALT升高。 （注：目前这项临床试验扔在招募中，做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在ROS1融合，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部4006667998申请是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。） 上海肺科医院肿瘤科主任周彩存教授 “Taletrectinib的安全性和疗效性数据为ROS1融合阳性的肺癌患者带来了希望。Taletrectinib在未经克唑替尼治疗的患者中所展现的疗效令人印象特别深刻，在经过克唑替尼治疗的患者中，尽管患者例数有限，但目前5例受试者都有获益表现。” 值得一提的是，大会上还分享了两例患者的治疗案例，非常振奋人心： NO. 1 强效抗脑转 一位49岁的男性患者，确诊为ROS1阳性非小细胞肺癌，既往接受了化疗和克唑替尼的治疗后病情进展，出现脑转移。接受Taletrectinib（600mg，QD）治疗后迅速出现响应，第6周的影像学检查显示脑部转移病灶明显缩小，达到部分缓解状态（PR）。 NO. 2 有效克服克唑替尼耐药 一位38岁的女士确诊为CD74-ROS1融合阳性非小细胞肺癌，之前接受过化疗和克唑替尼的治疗，但是出现了一种新的耐药突变ROS1 G2032，患者接受Taletrectinib（600mg，QD）治疗，在第7周时，肺部肿瘤迅速缩小，评效为部分缓解（PR），目前该患者仍在接受治疗中。 新一代ROS1/NTRK双靶点抑制剂Taletrectnib Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。 它长这个样子： 单看化学结构式并没有什么特别，然而这款新药在临床中却有非常显著的优势： 1、双靶点：对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用； 2、安全性好，应答率高，有效持续时间长，带给病人更长的无疾病进展生存期； 3、对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者（主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用）及脑转移患者也有效； 4、不限癌种，有ROS1或NTRK融合突变就可适用，是新一代广谱抗癌药,有潜力与国际领先的上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)及在研产品Repotrectinib (TPX-0005)相媲美。 非小细胞肺癌： 其中，有一名患有ROS1 + 的晚期非小细胞肺癌患者，在接受克唑替尼和色瑞替尼治疗后出现耐药并发生肝转移，基因检测后发现存在CD74-ROS1融合，每天接受一次1,200 mg taletrectinib的治疗后，患者达到部分缓解。 甲状腺癌： 另一位患者是晚期甲状腺癌，手术后接受了化学放疗，放射性I-131，索拉非尼，以及PD-1的临床试验，后经过Foundation One CDx检测到存在TPM3-NTRK1 融合，参加了taletrectinib的临床试验，截止到文献发表，这名幸运的患者持续缓解时间已经长达33.4个月，将近3年。 神经内分泌癌： 此外，在数据截止时，两名神经内分泌患者仍在接受治疗，一名患者已接受taletrectinib治疗，每日一次400 mg，持续47.2个月，将近四年！另一名患者接受800 mg，每天一次，持续41.4个月！ 关于葆元医药 葆元生物医药科技（杭州）有限公司 (“葆元医药”) […]

文章来源：基因药物汇   脑转移是肺癌发展至中晚期甚至终末期的重要表现与标志之一。中国肺癌脑转移诊治专家共识中指出，根据病理类型的不同，约20%~65%的肺癌会在疾病的进展过程中发生脑转移。更有相当一部分患者，如小细胞肺癌患者，在确诊时已经伴有脑转移。 与其它部位的转移相比，脑转移病灶的治疗更加困难。如果不进行干预，发展至脑转移的肺癌患者自然生存期约为1~3个月左右，因而被很多患者视为一道“催命符”，避之不及。 但现在各类新药投入临床，有效的方案选择越来越多，肺癌脑转移的患者终于迎来了延长生存期的机会。甚至在一些新药的治疗下，无进展生存期超过2年也成为了可能！   ALK：脑转移患者缓解率82%！ 能够用于治疗肺癌脑转移患者的药物很多，其中靶向药物ALK抑制剂劳拉替尼的疗效在众多药物中都称得上是夺目。 劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）是首款获得FDA批准上市的第三代ALK抑制剂，与前代的方案相比，劳拉替尼在疗效上可谓是取得了全面的提升。 根据2020年ESMO大会上公开的研究结果，基线存在脑转移的患者，接受劳拉替尼治疗的整体缓解率为82%，其中完全缓解率高达71%；而在对照组中接受克唑替尼治疗的脑转移患者，整体缓解率仅有23%。 对于所有接受了劳拉替尼治疗的患者，至治疗33个月时，仍有超过60%的患者疾病控制良好，保持着无进展生存的状态；而接受了克唑替尼治疗的患者，无进展生存率仅有约20%。   克唑替尼是一款最经典的第一代ALK抑制剂，广泛应用于ALK及ROS1突变的肺癌患者。但这款药物的入脑性并不强，对于脑部病灶的控制效果及治疗效果并不理想。而ALK突变的肺癌患者发生脑转移的风险很高，长期以来，这部分患者的生存情况非常不理想。   而劳拉替尼的问世，凭借着其出色的入脑能力逆转了患者的生存困境。2020年末，劳拉替尼已经获得了FDA授予的优先审查资格，相信会在今年为患者们带来更大的惊喜。   ROS1/NTRK：脑转移患者缓解率75%！ 作为NTRK/ROS1/ALK多靶点抑制剂“广谱抗癌药”的恩曲替尼（Entrectinib，Etreso），同样是一款在脑转移患者的治疗中发挥出色的靶向治疗药物。   根据2020年ESMO大会上公开的亚洲患者治疗数据，恩曲替尼治疗NTRK突变阳性的脑转移患者，整体缓解率75%；治疗ROS1突变阳性的脑转移患者，整体缓解率同样达到了75%，颅内病灶缓解率也达到了41.2%。   作为第二款获批了实体瘤适应症的“广谱抗癌”靶向治疗药物，恩曲替尼在许多患者心目中的地位非常高。在拉罗替尼和恩曲替尼两款NTRK抑制剂问世之前，NTRK突变患者的靶向治疗还属于一个空白的区域，因此这两款药物为患者带来的益处是开创性的。   亚洲中心的研究结果同样证实了恩曲替尼对于我国患者的强大治疗潜力。目前，恩曲替尼及其它众多NTRK抑制剂新药在我国中心的临床试验均在招募患者，大家可以咨询全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）了解招募的详细标准，或申请入组参与临床试验。   MET：脑转移患者缓解率52.4%！ MET突变最大的特点之一在于它既是一种原癌基因，也可能发生在对于前线治疗方案耐药的EGFR等突变的患者当中。这样的特点，使MET突变患者对于药物的入脑性有了更高的要求。   MET抑制剂特普替尼（Tepmetko，Tepotinib）入脑性比较强，治疗MET ex14跳跃突变的脑转移非小细胞肺癌患者，整体缓解率52.4%，疾病控制率更是达到了76.2%。   MET是近年来受到广泛重视的新兴治疗性靶标之一，还曾经被我国国家卫计委（现卫健委）列入重大专项，相关药物的研究非常丰富。   目前，预计或已经在中国开展了临床试验项目的MET抑制剂有数十种，广泛覆盖包括初治到EGFR抑制剂耐药在内的各类患者。想尝试新药的患者可以联系医学部（400-666-7998）在专业医学顾问的指导下进行选择与申请。   ROS1：脑转移患者缓解率62.5%！ 由于ALK和ROS1的结构相似，因此这两类突变的患者治疗方案也比较相似，包括克唑替尼在内的大部分靶向治疗药物可以同时应用于两类患者。同样的，ROS1突变的患者发生脑转移后的治疗方案也是一大难题。   与现有药物相比，各类创新药物在这一方面投注了更多的努力，疗效也更好。其中，来自我国的Ⅰ类创新药物尤克替尼（TQ-B3101）疗效非常出色。   根据2020年ASCO大会上公开的研究结果，使用尤克替尼治疗发生了脑转移的ROS1/ALK/MET突变患者，整体缓解率达到了62.5%。且尤克替尼能够有效避免患者的癌细胞转移至脑部，在22例基线无脑转移的患者中，仅有1例患者在治疗后发生了脑转移。   包括尤克替尼在内，许多ROS1新药的临床试验项目都在招募患者，其中包括了相当一部分正在招募克唑替尼耐药患者的项目。大家可以联系医学部（400-666-7998）了解详情，或进行申请。   小汇有话说 不论是哪一种肿瘤，及时发现、尽早治疗都是挽回患者生命最重要的“法宝”。患者应当遵照医生的指导，重视复查、定期复查，将脑转移或者复发扼杀在摇篮里。   但即使做到了定期复查，也不能保证百分百发现转移病灶。如果确诊时转移病灶已经体积较大，或已经发生了多处转移，那么选择一种合适的治疗方案，就成了延长患者生存期的“法门”。   我们都说“头”等大事不容含糊，一旦癌细胞迁移到了患者的脑部、形成了脑转移病灶，显然也需要严谨和专业地选择一种更有效的手段来进行治疗。   到那时，患者一定要相信医生、配合医生，抓住生存的机会，让治疗手段发挥它最大的效果。    

肿瘤靶向药物虽好，但耐药不可避免。怎样才能充分利用靶向药物，达到最佳的治疗效果呢？发生耐药后及时检测，明确耐药原因，有时候二代药物耐药后，用一代药物没准能逆转局面。 ALK融合突变的靶向药物 非小细胞肺腺癌中ALK的基因突变频率不低，大约3-7%的患者为ALK基因融合突变，最为常见的是EML4-ALK融合突变。 ALK融合突变 有一系列的靶向药物进行治疗： 1、一代靶向药物：克唑替尼(Crizotinib) 2、二代靶向药物：阿来替尼(alectinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、布格替尼(brigatinib)等 3、三代靶向药物：劳拉替尼(lorlatinib) 这些靶向药物展现出卓越的治疗优势，ALK基因融合突变的患者整体预后较好，很多跨过了五年大关，ALK基因突变也被称之为“钻石突变”。但是药物耐药无可避免，怎样利用这些靶向药物达到最佳的治疗效果呢？ 往往当患者使用第一代药物克唑替尼耐药之后，例如出现了L1196M或G1269A等突变，可以改用二代或三代ALK靶向药物，从中获益。 现在有的患者直接就开始使用第二代靶向药物塞瑞替尼或阿来替尼，当这些药也耐药后，可以改用第三代靶向药物劳拉替尼。但如果劳拉替尼不管用，就陷入了治疗僵局。 这时候是盲试其他靶向药物，还是赌一把免疫治疗？今天癌度给大家分享一个案例，也许从中会受到启发。 MET基因扩增引起阿来替尼耐药 一名64岁的女性患者，无吸烟史，因声音嘶哑和发声乏力就医，喉镜检查发现左侧声带麻痹。 经过颈部CT和胸部CT检查显示左侧肺门有肿块，肿块伴随纵膈延伸。肿瘤包裹着左侧主干支气管及静脉，患者感觉呼吸急促，并伴随体重减轻等系列症状。 图1.影像学检查证实了肿瘤的转移部位 超声检查显示有大量的心包积液，并且有心包填塞，对此进行了引流以改善相应症状；脑部核磁检查未发现有脑转移；但骨核磁检查显示有骨转移，且即将发生病理性骨折。总体而言，这是一名晚期的肺癌患者。 图2.确诊肿瘤时进行的免疫组化检查 经组织活检，这名患者的肿瘤细胞里有ALK融合基因突变，PD-L1表达高达98%。进行的二代基因测序证实了EML4-ALK融合突变，此外还有CDKN2A/B缺失突变，SETD2和TP53基因的突变。 由于ALK基因突变的患者免疫治疗有效率低，为此患者开始使用二代靶向药物阿来替尼进行治疗，同时对骨转移部位进行放射治疗，病情很快得到了缓解。 但是六个月后，CT检查显示胸部、腹部、骨盆病灶进展。此外在右肾上腺、腹膜后、右肋等有疑似转移病灶。穿刺活检发现是腺鳞癌，这个可能是阿来替尼耐药的原因之一。 由于病情进展，患者停用了阿来替尼，使用卡铂联合紫杉醇治疗腺鳞癌。样本穿刺再次检测后发现MET基因扩增，但却没有发现ALK融合突变。由于患者已经使用了卡铂联合紫杉醇，因此进行了四个周期的化疗后，患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，来抑制MET基因的扩增。 图3.肾上腺转移灶的FISH检查证实MET基因扩增 克唑替尼的效果是很明显的，很快患者的肾上腺肿瘤缩小了50%。但是十个月后，CT检查显示病情再次进展。FISH检查发现MET基因拷贝数降低，血液ctDNA检查显示EML4-ALK的突变再次出现了，但是没有发现ALK基因的典型耐药性突变。 MET基因拷贝突变还在，但克唑替尼发挥的效果却不佳了，治疗思路又需要调整。于是患者开始将阿来替尼、克唑替尼联合使用。每天两次用药，每次450毫克阿来替尼，250毫克克唑替尼。阿来替尼的剂量相对降低了。 患者重新使用阿来替尼进行治疗后，出现了胸水，将胸水排出后，继续使用两种靶向药物组合治疗，并将阿来替尼药物剂量降低到每次300毫克。这两者的组合用药，让患者获得了一个比较长的病情无进展期。 病情进展时及时诊断和检测很有必要 阿来替尼是针对ALK突变基因疗效较佳的二代靶向药物，一线治疗时的中位无进展生存期达到了35个月，有一半的患者使用阿来替尼35个月才会产生耐药。 ALK靶向药物的耐药机制并不是都在ALK基因本身发生变异，旁路激活也是一个原因。本文的案例中，MET基因扩增是阿来替尼耐药的原因，让患者仅仅使用了六个月就耐药了，是比较让人惋惜的。不过意想不到的却是这个耐药的问题竟然被一代药物克唑替尼逆转了，让患者后面才有机会重新使用阿来替尼而受益。 这个案例给我们最大的启示是：肿瘤细胞是狡猾善变的，在治疗过程中，当出现转移性或新的病灶时，一定要及时进行穿刺活检，明确肿瘤的亚型以及相应的基因突变情况，才能制定最佳的治疗方案。 参考文献：Jingran Ji M.D. et al., Early Alectinib Resistance From MET Amplification in ALK Rear- ranged NSCLC: Response to Crizotinib with Re-response to Alectinib and Crizotinib, […]

肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中小细胞肺癌恶性程度高，病情进展快，发现时常常已经发生了转移和扩散，很少有手术治疗的机会。所以目前针对晚期小细胞肺癌患者，采用的是以放化疗联合免疫治疗为主。 虽然小细胞肺癌基因突变很多，但很少会发生驱动基因突变，因此，一般认为小细胞肺癌不需要进行基因检测，也不太可能使用到靶向药物。 至于ALK这种“钻石突变”，就更不可能出现在小细胞肺癌患者身上。但是，凡事无绝对，今天小编给大家分享的这个案例，就是一个小细胞肺癌患者的肿瘤里居然检测到了ALK突变。 在了解这个案例前，先给大家说说为什么ALK被称为“钻石突变”？因为其发生的概率低(在非小细胞肺腺癌里仅为5-6%)，不过，一旦发现ALK突变，就可以选择靶向药物进行治疗，给患者增加了治疗机会和生存希望。 凡事无绝对，小细胞肺癌患者发现ALK基因融合突变 患者是一名38岁的年轻男性，曾经有过长达7年的吸烟史，且每天一包烟。他还经常饮酒，检查发现有脂肪肝。 2020年9月，患者因为胸痛和间歇性发烧而入院检查，入院时有轻度高烧、咳嗽和呼吸音减弱。进行CT影像学检查发现右肺中央型肺癌，右肺门附件有高密度阴影，在身体的纵膈和肺门位置都发现了肿大的淋巴结。进行PET-CT检查发现有肺部、纵膈转移，同时还伴有恶性的右侧胸腔积液。综合而言，患者已经没有了手术治疗的机会。 为了进行后续的治疗，患者进行了支气管镜检查，取出了肿瘤组织进行病理诊断。KI67这个指数高达80%，这预示肿瘤细胞增殖活性较强，病理诊断为广泛期小细胞肺癌。 图1.免疫组化检查显示为小细胞肺癌 但是让人意外的是，患者进行的免疫组化分析显示ALK为阳性，为此专门进行了原位免疫荧光杂交（FISH）检查，再次确定ALK基因发生了重排。为了避免出现误判，还进行了基因测序，再次证实是EML4-ALK融合基因突变。 图2.多种检查技术确定ALK基因阳性突变   一个有吸烟史的年轻患者，确诊为ALK基因突变阳性的广泛期小细胞肺癌。这种不可思议的小概率事件，居然真的发生了。 ALK钻石突变，给患者带来靶向治疗良机 一般而言，小细胞肺癌的治疗是放化疗，在三线治疗的时候可以使用安罗替尼，这是一种抗血管生成的靶向药物，不是针对肿瘤驱动基因突变的靶向药物。因此从严格意义上来说，小细胞肺癌是没有靶向药物的。 因为患者检查发现有EML4-ALK融合基因突变，他开始在2020年9月口服ALK靶向药物克唑替尼，每天两次，每次250毫克。 两周后，患者的胸痛得到了缓解。但肝功能受损，很多反映肝功能的指标严重超标。不得已，患者再次入院检查治疗，医生确定是克唑替尼影响的肝功能异常，为此患者停用了克唑替尼；同时还服用谷胱甘肽和复方甘草酸苷来保护肝脏。 在肝功能改善之后，患者开始重新使用克唑替尼。2周以后，进行的胸部CT显示原发病灶和转移的淋巴结均减小，临床评估为部分缓解（PR）；同时，患者的胸痛和发烧的症状也得到了缓解。 图3.病情确诊时和克唑替尼治疗后的影像学检查 小细胞肺癌有做基因检测的必要吗？ 肿瘤一般都是存在基因突变的，但是小细胞肺癌的基因突变绝大多数都是烟草等致癌物引起的遍布整个基因组的突变，很少会出现非小细胞肺癌里的驱动基因突变，比如EGFR和ALK等。在小细胞肺癌里发现ALK基因突变的情况非常少，迄今为止有文献报道的仅有3例。其中一名小细胞肺癌发现PLEKHM2-ALK融合突变，在进行了标准化疗和克唑替尼联合治疗之后，患者的病情获得了持续的缓解。 所以，对于不吸烟或吸烟史有限的年轻小细胞肺癌患者，如经济条件准许，可以进行基因检测来看看是否有驱动基因突变。如果不幸中的万幸，碰上“ALK钻石突变”或者其他驱动基因突变，那将会为后期治疗带来更多的可能性。 不过提醒大家，基因检测只需要做基本套餐即可，对少数有靶向药物的基因进行检测就行，价格大概在几千元左右。 ALK出现在小细胞肺癌里的确少见，但是凡事无绝对，万事皆无常。在不幸之中我们也要努力的去争取属于自己的小确幸。我们也衷心希望：小细胞肺癌这个恶性程度很高的肿瘤，有一天能有真正意义上的靶向药。 参考文献： Qian Shen MD , et al., A case of small cell lung carcinoma harboring an EML4-ALK fusion with partial response to crizotinib, Clinical Lung Cancer (2021)  

号外！号外！肺癌药物医保新政策正式落地了！新医保正式实施！ 时间回溯到2020年12月，根据国家医保局发布的信息，162个独家品种进入2020年医保谈判（目录内24个），119个药品通过谈判，进入医保目录，谈成率达到73.46%，谈判成功的药品平均价格降幅达50.64%，累计为患者减负280亿。新的医保目录于2021年3月1日正式实施！ 在中国，肺癌的发病率和死亡率双双名列第一，肺癌药物在肿瘤治疗领域具有举足轻重的地位。本次医保目录更新，共有9种肺癌药物被纳入医保。 01 平均价格降幅达6成，多款肺癌药物纳入医保 按照国家医保局的要求，各省（区、市）药品集中采购机构要将谈判药品按支付标准在省级药品集中采购平台上公开挂网。医保经办部门要及时更新信息系统，确保3月1日起开始执行。 据小编了解，截止3月1日，31个省份已公布并确定2020版医保目录执行时间为2021年3月1日，分别是北京、河北、山西、陕西、甘肃、青海、重庆、四川、浙江、山东、广东、海南、湖南、江苏、内蒙古、宁夏、广西、天津、云南、湖北、西藏、上海、福建、黑龙江、吉林、辽宁、新疆、贵州、江西、河南、安徽。也就是说，从3月1日起，这31个省份的肺癌病友可以享受新的医保价格了。 与2020年药品价格相比，2021年医保谈判药品价格降低了约6成。尤其是首次进入医保目录的抗癌药，降价幅度更大。 对广大肺癌病友来说，家庭负担得到了大幅度减轻，解决了老百姓最关切的现实问题。 本次谈判进入医保目录的9种肺癌药物具体如表1所示。 1、卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗，商品名“艾瑞卡”，2020年6月，卡瑞利珠单抗在国内获批用于联合培美曲塞、卡铂一线治疗EGFR/ALK阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。 经过此次医保谈判之后，卡瑞利珠单抗正式列入医保，其医保支付范围为： 联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。 2、奥希替尼 奥希替尼，商品名“泰瑞沙”，2019年8月，奥希替尼一线治疗在国内获批，用于存在EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗。 奥希替尼2018年10月以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录，经过此次医保谈判之后，奥希替尼一线治疗也正式列入医保，其医保支付范围为： EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗； 既往因EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。 2017年奥希替尼在中国上市时，每盒（80 mg*30粒）单价为51300元。2020年医保谈判前，奥希替尼以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录，每盒价格为15300元，降幅高达70%。 2020年医保谈判以后，奥希替尼一线适应症进入医保，报销范围从已纳入医保的二线治疗扩大到一线，所有使用奥希替尼的患者都能享受到医保价，即由医保前的15300元（80 mg*30粒）每盒，降至每盒价格为5580元，降幅63.5%。 更欣喜的是，据多位奥希替尼一线治疗病友反馈，他们已经开始享受医保价格。按70%的报销比例核算，奥希替尼治疗平均月治疗自付费用为1674元，年治疗费用仅需自费20088元，是目前最便宜的EGFR突变三代肺癌靶向药。 着实帮肺癌患者减轻了很大的经济负担，可以说无论从疗效还是治疗费用上，奥希替尼都是EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的最佳选择。 研究表明，奥希替尼单药一线治疗中位总生存期（OS）超过了3年，达到38.6个月，多个权威临床实践指南均强烈推荐奥希替尼作为一线治疗EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌的首选药物。 以往患者二线使用奥希替尼治疗可以通过医保报销，降低经济负担。以后，一线使用奥希替尼的患者也可以进行医保报销，对这部分患者来说无疑是一大好消息。 3、塞瑞替尼 赛瑞替尼，商品名“赞可达”， 2020年5月，塞瑞替尼在国内获批ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。 塞瑞替尼2018年10月以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录，支付标准为198元/150mg粒。 经过此次医保谈判之后，赛瑞替尼正式列入医保，其医保支付范围为：ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 以往患者二线使用赛瑞替尼治疗可以通过医保报销，降低经济负担。以后，一线使用赛瑞替尼的患者也可以进行医保报销。 4、阿美替尼 阿美替尼，商品名“阿美乐”，为国内研发的EGFR-TKI三代靶向药，其于2020年3月在国内获批EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌患者的二线治疗。 经过此次医保谈判之后，阿美替尼二线治疗正式列入医保，其医保支付范围为：既往因EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗，医保后价格降至3520元/盒，月治疗费用为10560元（3盒/月），按70%的报销比例核算，医保报销后阿美替尼二线治疗月治疗自费金额为7392元。 5、安罗替尼 安罗替尼是一种小分子多靶点的抗肿瘤血管生成药物，它于2018年5月在国内获批，用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗，2019年8月又获批小细胞肺癌的三线治疗。 经过此次医保谈判之后，安罗替尼正式列入医保，其医保支付范围为：既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者；既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者。 新的支付标准为：306.88元/12mg粒，266.90元/10mg粒和224.99元/8mg粒。相比医保谈判前的支付标准，降幅达36.99%。 注：以上费用按照推荐剂量、不含赠药且报销比例为70%估算。各地和个人的实际情况可能存在差异，具体以实际支付情况为准。 02 新医保，新希望 相比以往，2020版医保目录的惠民政策更加凸显：一方面降价的幅度再突破50%以上，抗癌药物价格再创历史新低，平均价格降幅达50.64%，累计为患者减负280亿。 另一方面适应症的广度也不断拓展，以肺癌为例，多款肺癌药物扩大了进入医保报销的适应症，从二线、三线扩大到一线，更多的病友能享受到医保的福利，减轻罹患肺癌所承受的沉重家庭经济负担。 2021年医保新政策实施后，肺癌药物价格的调整以及国家医保的准入大幅提升了药物的可及性，为生存期延长的患者与患者家庭减轻了经济压力，也减少了患者因经济负担能力而不得不放弃或贻误药物治疗的可能。类似奥希替尼这类创新药物的逐渐普及，使患者对治疗具有更好的依从性，生存期显著延长，给中国肿瘤患者带来更长、更高质量生存的希望。 在全民医保时代，医生与患者将能选择更好的优选靶向药。  

肺癌中，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的类型，占所有肺癌比例的85-90%，其中ALK+NSCLC患者约占5%。据统计，2015年中国约有73万人患上肺癌，其中就有将近58.4万人为非小细胞肺癌，这当中又有3.27万属于ALK基因突变肺癌。

ALK靶向药物的选择：用的靶向药物越多，治疗效果越好

回顾6年的抗癌历程，有太多感触……希望我的故事对你有所帮助

为了撑到科技真正杀灭癌症那天，再辛苦我也愿意尝试，并为之努力。

介绍五种可用于治疗EML4-ALK的靶向药