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抗癌没有终点,3大原因让癌症患者更易再次患癌

抗癌没有终点,3大原因让癌症患者更易再次患癌

对每个人来说,患癌都是一件不幸的事,而多次患癌可以说是不幸中的不幸。然而,这样不幸中的不幸却并不少见: ● 中国抗癌协会康复分会会长史安利女士曾先后患左侧乳腺癌、结直肠癌和右侧乳腺癌; ● 咚咚平台上曾有一位击退了3种癌症的咚友:抗癌意志能有多坚韧?这位咚友击退了三种原发肿瘤! ● 去年年底,一位“超级抗癌斗士”凭借身患12种肿瘤登上了国际顶级期刊Science Advance:亿里挑一! 科学家发现「超级抗癌斗士」: 身患12种肿瘤, 她进化出「抗癌超能力」, 或可帮助人类实现抗癌技术大突破! ● 甚至在日本一项早期肺癌的研究中,10年随访期内原先的肿瘤无一复发,但却有26人患上了新的癌症:这些肺癌患者实现10年0复发,生存率100%,其中的奥秘在于…… 癌症患者更容易患新的癌症吗?统计数据也给出了肯定的答案。根据美国21世纪初一项统计,当时癌症患者大约占美国人口的3.5%,但在新诊断的癌症病例中,有16%来自癌症患者的二次患癌[1]。 现在随着癌症治疗水平的进步,癌症患者的生存期越来越长,癌症患者二次患癌的问题也会变得更加严重。是什么让癌症患者更易患癌?癌症患者又有什么预防措施呢? 原因一:肿瘤本身 免疫系统是我们人体防御肿瘤的一道屏障,而肿瘤为了突破免疫系统的封锁也会使出浑身解数,表达免疫抑制分子、招募免疫抑制细胞等等。肿瘤为了自己生存对抗免疫系统的行为,也给了其它肿瘤机会,最典型的一个例子就是头颈癌。 研究显示,头颈癌可以通过分泌VEGF、IL-10等免疫抑制因子,募集Treg细胞等途径抑制免疫,大多数头颈癌患者在治疗后都存在多方面的免疫缺陷[2]。而在各癌种中,头颈癌患者也是最容易二次患癌的之一,很可能就跟头颈癌的免疫抑制作用有关。 食管癌细胞释放外泌体,压制全身免疫 原因二:共同的危险因素 癌症的危险因素有很多,比如遗传、肥胖、某些病原体感染、吸烟、饮酒等等。这些危险因素的作用十分广泛,并不局限于某一种癌症。当这些危险因素导致了某种癌症时,其它的组织细胞可能也已接近癌变,只是被抢了先。 比如说,吸烟是肺癌的最大的危险因素,绝大多数肺癌患者都吸烟或有吸烟史。除肺癌外,烟草还与口腔癌、咽癌、膀胱癌等许多其它癌症的风险增加有关。肺癌患者中,也能观察到这些其它烟草相关癌症发病率的明显增加[3]。 与之相似,BRCA1/2突变是乳腺癌、卵巢癌等多种癌症的共同危险因素。患有BRCA1突变或BRCA2突变乳腺癌的女性,在之后10年内发生卵巢癌的风险分别高达12.7%和6.8%,其中I期患者25%的死亡是随后发生的卵巢癌造成的[4]。 另外,HPV感染是宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌、口咽癌等多种癌症的共同危险因素。研究也发现,发生了某种HPV相关癌症的患者,患其它HPV相关癌症的风险会升高0.75~12.69倍[5]。 原因三:治疗的副作用 除了共同的危险因素外,各种抗癌治疗的副作用也是导致癌症患者容易再次患癌的重要原因。 像传统的放化疗,放疗的电离辐射、化疗药中的烷基化类和铂类,都是直接损伤DNA来杀死癌细胞的。这些抗癌治疗都难免会让正常的细胞发生基因突变,进而增加患癌风险[6]。而乳腺癌的内分泌治疗,也会增加子宫内膜癌的发病率[7]。 相对来说,靶向治疗、免疫治疗等新兴抗癌疗法作用更加精准,对正常细胞损伤较小,理论上造成二次癌症的风险也较低,但有一个例外,那就是PARP抑制剂。 PARP抑制剂采用的是合成致死机制,通过抑制DNA损伤修复途径,让本就存在BRCA1/2等DNA损伤修复基因缺陷的癌细胞突变致死,但这一机制也使它会广泛增加正常细胞的突变发生率。在接受PARP抑制剂治疗的癌症患者中,可以观察到髓系白血病和骨髓异常增生综合征的发病率明显升高[8]。 此外,很多癌症患者在治疗中,都会出现白细胞减少的情况,需要使用“升白针”升白。但作为一类刺激白细胞增殖的药物,“升白针”的应用也会微弱增加癌症患者发生髓系白血病和骨髓异常增生综合征的几率[9]。 需要说明的是,无论是放化疗、内分泌治疗、PARP抑制剂还是“升白针”,总体上看都是利大于弊的,没必要因为害怕二次患癌就拒绝这些治疗。 烷化剂类化疗药破坏DNA,在杀死癌细胞的同时也容易造成正常细胞基因突变 癌症患者怎么预防二次患癌? 说起癌症的预防,除了健康饮食多运动以外,最关键的就是定期体检,最好筛查。这也同样适用于癌症患者预防二次患癌,而由于癌症患者本就需要定期复查,往往能比普通人做的更好。而且,癌症患者二次患癌也有一些特定的规律,可以帮助我们更有针对性的预防。 在时间上,血液肿瘤往往来的更早,发病高峰在首次患癌后的5~10年,之后缓慢下降。在白血病之前,癌症患者往往还会先出现骨髓异常增生综合征[1]。而二次癌症中的实体瘤则要迟来很久,大多发生在首次患癌的10年以后[1]。 在癌种上,由于不同癌症的肿瘤性质、常用治疗等不同,之后容易发生的二次癌症也会有所不同,癌症患者可以进行一些针对性的预防。在极端情况下,比如BRCA1/2乳腺癌后卵巢癌风险极高,甚至可以进行预防性的卵巢切除。 加州大学曾经统计过美国癌症患者二次癌症类型,非霍奇金淋巴瘤和膀胱癌是最易发生二次癌症的癌种,而二次癌症中最常见的是肺癌,具体情况如下图所示: 不同癌种后常见的二次癌症类型 需要说明的是,近些年来癌症的治疗方式发生了翻天覆地的改变,尤其是免疫治疗的应用可能会对二次癌症的发生率有很大影响,以上数据仅供参考。至于免疫治疗具体会怎样影响二次患癌,恐怕仍需要十几年乃至几十年的研究。 参考文献: [1]. Travis L B. The epidemiology of second primary cancers[J]. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 2006, 15(11): 2020-2026. […]

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癌症治疗的未来,被疫苗激活的免疫细胞用脚爬过血管进入肿瘤

癌症治疗的未来,被疫苗激活的免疫细胞用脚爬过血管进入肿瘤

恶性肿瘤的发病率居高不下,几乎每一天都有几万人确诊为恶性肿瘤,几万个家庭被迫加入抗癌的大军,这是一场目前看起来很艰难的战斗。患者在不断的治疗中越来越消瘦,生活质量逐渐变差。家庭也逐渐陷入了沉重的经济负担。但是目前多数晚期实体肿瘤还是难以被治愈,我们有什么可以值得期待的吗? 免疫治疗和癌症治疗疫苗 在谈到肿瘤的免疫治疗时,我们往往很多时候将PD-1抑制剂和免疫治疗等同起来,这是不对的。肿瘤的免疫治疗不仅仅包括PD-1抑制剂。其他如干扰素、HPV疫苗等等都是在利用人体的免疫系统来治疗疾病。 能否将疫苗的这种治疗理念用于治疗肿瘤?其实这个想法很久就存在了。前一段时间用于新冠病毒的mRNA疫苗,这个技术其实是为了治疗癌症而开发的。癌症治疗疫苗的原理就是教会免疫系统的T细胞识别癌症的危险性,经过训练后的T细胞可以在身体的任何地方移动追捕癌症的信号。 图片来源:摄图网 在经过几十年的摸爬滚打之后,科学家们表示现在似乎到达了一个转折点,很多人预测5年内会推出很多癌症疫苗。这些疫苗不是传统意义上预防癌症的疫苗,而是注射之后缩小肿瘤并阻止癌症复发的疫苗。据悉治疗性疫苗在肺癌、乳腺癌、皮肤癌、黑色素瘤、胰腺癌等多种癌症都取得了进展。 实验性乳腺癌疫苗,让肿瘤缩小了 2023年5月30日,西雅图华盛顿大学蒙特莱克医学中心正在测试癌症治疗疫苗,这是用于治疗乳腺癌的实验性疫苗,研究者希望这个疫苗可以让肿瘤缩小并阻止癌症的复发。最近,在皮肤癌、黑色素瘤、胰腺癌都取得了进展,如研究者所描述的场景:“如果你看到一个被激活的免疫T细胞,它几乎是有脚,可以爬过血管进入各种人体组织。” 威斯康星大学医学癌症疫苗研究所所长诺拉·迪西斯 50岁的凯瑟琳·杰德在二月得知自己患有乳腺癌,当时她正在准备和全家去环游世界。确诊癌症后她取消了旅游计划,坐在医院的病床上等待第三针实验疫苗。此外她还在接受乳腺癌的标准治疗。 肿瘤实验性疫苗 匹兹堡大学医学院的疫苗研究员奥尔贾·芬恩介绍,如果肿瘤病人的免疫系统比较弱,癌症就可能会战胜患者的免疫系统,也就是癌细胞比患者的免疫系统更能抗,所以很多时候不断地化疗最后把患者给打趴下了,癌细胞却挺过去了。这些失败的经历让科学家学习到很多,他们现在更多的是将癌症治疗疫苗用于早期癌症患者,比如将癌症疫苗用于低风险、非侵袭性乳腺癌患者。 预防BRAC基因突变引发癌症的疫苗 如果说HPV是预防宫颈癌的疫苗,那么对健康人注射疫苗来预防癌症也有了新的思路。这个思路就是对于存在BRCA基因突变的人,这些人从父母那里遗传了致病性BRCA基因突变,很容易导致乳腺癌和卵巢癌。所以费城宾夕法尼亚大学医学院巴瑟中心的Susan Domchek博士正在招募健康人测试疫苗,这些健康人都是携带BRCA致病基因突变,未来很容易发生多种癌症。 Susan Domchek博士希望通过疫苗引发人体的免疫系统开启相应的识别,当这些突变的基因捣乱引起了异常的细胞,在这些异常的细胞还没干坏事之前,就会被免疫系统识别并杀死。这可以看做是给花园定期除草。这个治疗理念一旦成功会挽救很多人,要知道存在林奇综合征的人一生患癌的概率是60%-80%。 积极响应的患者,治疗的希望 对于实验性的癌症治疗疫苗,肿瘤患者以一种让人惊讶和积极的方式接受和参与。比如50岁的杰德在得知自己患乳腺癌后,她就申请接受注射疫苗。:“即便是机会很小,我也觉得值得。” 正在接受疫苗注射的患者 不过需要给大家泼冷水的是这些癌症治疗疫苗一旦获批,可能价格会非常高。因为这不是我们预防新冠肺炎病毒的标准疫苗,而是根据每个病人的肿瘤特点而定制的,也就是说这是个性化的疫苗。美国华盛顿大学正在开发一些适用于许多患者的疫苗,一些结果可能会在明年公布。总之能有机会参加临床试验免费用这些治疗疫苗,就不要等上市获批然后再纳入医保(太昂贵的药物往往医保不一定会纳入)。 11年前,默瑟岛的杰米·克拉斯是第一个接受卵巢癌疫苗安全研究的人之一,她在34岁的时候确诊为晚期卵巢癌,她以为自己会英年早逝,所以早早地写下了遗嘱,将一条她自己最喜欢的项链遗赠给最好的朋友。现在她已经50岁了,她身上没有任何的癌症迹象,那条准备遗赠给好朋友的项链现在还戴在她身上。克拉斯当然不是只用了疫苗这一个治疗办法,但如她所述:“我不知道疫苗是否有帮助,但是我现在还活着。” 墨瑟岛,图片来源摄图网

玉米
极具潜力的抗癌靶点,叶酸受体α(FRα)广谱癌症新药出圈了

极具潜力的抗癌靶点,叶酸受体α(FRα)广谱癌症新药出圈了

在人体正常细胞转化为恶性肿瘤细胞的过程中,一些分子会呈现异常表达,其中包括α-叶酸受体 (FRα)。在卵巢癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌等多种癌症中,FRα都有高度表达的现象。特别是在卵巢癌中,高达90%的肿瘤组织有FRα的表达,而在非恶性组织中,FRα的表达几乎可以忽略不计。因此,FRα成为了重要的抗癌药物研究靶点。 有许多抗癌药物研发都聚焦于FRα,包括蛋白抗体类药物和抗体偶联药物等。早期的临床试验结果令人振奋。 FRα靶向抑制剂艾曲塞 CT900,也被称为ONX-0801和BCG945,有时被译为艾曲塞(idetrexed),是一种新型的FRα靶向抑制剂,基于环戊喹唑啉。这种药物与FRα结合后能够特异性地进入癌细胞,破坏癌细胞并促进其死亡。 英国伦敦癌症研究所,图片来自网络 艾曲塞是由英国伦敦癌症研究所开发的抗癌药,首次在卵巢癌等实体瘤的一期临床试验中亮相。在去年发表的《临床癌症研究》的一篇研究显示,艾曲塞对卵巢癌有显著的治疗效果,包括对于铂类化疗耐药的卵巢癌患者。由于FRα在90%的卵巢癌中异常表达,因此艾曲塞首个挑战的癌种就是卵巢癌。 艾曲塞彰显卓越治疗潜力 最新公布的临床试验结果显示,艾曲塞展现了明显的治疗潜力。这项试验包括109名晚期癌症患者,其中42人被分配到剂量递增组,另外67人被划入剂量扩展组。剂量递增组可以帮助寻找药物的最佳治疗剂量,确定安全性;然后最佳治疗剂量会被用于扩展组的更多的患者,以收集更多关于药物安全性和初步疗效的数据。 在剂量递增组中,患者按照每平方体表面积1至6毫克的艾曲塞进行注射,每周进行一次治疗。如果每两周进行一次治疗,则剂量将增加一倍,达到每平方体表面积2至12毫克。 艾曲塞的药效学研究 注射艾曲塞后,我们可以观察到药物在肿瘤病灶中聚集。在安全性方面,每两周一次,每次12毫克的艾曲塞用药剂量对患者来说是基本可耐受的。常见的不良反应包括疲劳、恶心、腹泻、咳嗽、贫血和肺炎。 在临床前的试验中,艾曲塞抑制癌细胞所需的浓度为600nmol/L,若每次注射的剂量为每平方体表面积12毫克,药物能维持抑制癌细胞增殖的浓度达65小时。临床试验显示,总体缓解率为21.9%,因此研究者决定在二期临床试验中选择每两周一次,每次每平方体表面积12毫克的艾曲塞。 艾曲塞的治疗应答情况 FRα的表达量更高可能意味着艾曲塞的治疗响应率也更高。值得一提的是,12名剂量递增组中的高级别浆液性卵巢癌患者中,有4名患者疗效明显,治疗应答率达36.4%。虽然剂量扩展组的应答率略低,但有部分患者在接受艾曲塞治疗前已使用过FRα靶向抗体偶联药,并且已产生治疗效果。即便是如此,她们也能从艾曲塞的治疗获益。 值得关注这款即将到来的抗癌药 对于上面我们介绍的内容,大家只需要记得,一种新的针对FRα的抗癌药物艾曲塞即将问世,其二期临床试验可能将在中国同步进行。鉴于FRα在多种实体瘤中都存在高表达,因此,对于已对靶向药物和PD-1抑制剂产生耐药性的患者来说,这种新药物的临床研究值得我们密切关注。 艾曲塞的首席研究员表示,艾曲塞治疗效果可以与FRα抗体偶联药相媲美,对于卵巢癌有极大的治疗潜力。不仅如此,如果艾曲塞与其他靶向药物或PD-1抑制剂联合应用,可能会产生更优的效果。我们将持续关注这个治疗方向的最新进展,并及时向大家报道,也请大家关注我们最新的临床试验招募信息。 参考文献: Susana Banerjee et al, A Phase I Trial of CT900, a Novel α-Folate Receptor–Mediated Thymidylate Synthase Inhibitor, in Patients with Solid Tumors with Expansion Cohorts in Patients with High-Grade Serous Ovarian Cancer, Clinical Cancer Research (2022).

玉米
世界卵巢癌日| 协和医生分享晚期卵巢癌治疗新思路

世界卵巢癌日| 协和医生分享晚期卵巢癌治疗新思路

今年5月8号是第11个世界卵巢癌日。由人民日报健康客户端和北京白求恩公益基金会联合主办的2023“看见她力量”女性公益讲坛在京成功举行。这是“看见她力量”女性公益讲坛连续第三年开展,今年的主题是“予她时光”。 讲坛上,北京协和医院妇科肿瘤中心主任医师潘凌亚教授、吴鸣教授为广大抗癌患者和家属带来了精彩的主题演讲,感动无数抗癌家庭。 潘凌亚教授演讲内容:请把复发性卵巢癌当作一种慢性病 尊敬的各位卵巢癌患者们,大家好。又到了一年一度的世界卵巢癌日。世界卵巢癌日是我们卵巢癌患者自己的节日,我个人特别感谢人民日报健康客户端和北京白求恩公益基金会,为广大的卵巢癌患者连续三年提供了这样一个交流的平台,让我们全社会都能够为卵巢癌这样一个弱势群体予以关注。 作为一个资深的妇科肿瘤大夫,我特别理解大家,每一个卵巢癌患者在第一次生病、第一次得到治疗之后,最大的心愿是什么?是希望自己的病治好,不会复发,不会再来见医生。这种心情我们非常理解,但是事实上,复发和转移是全身所有恶性肿瘤的一个基本的生物学特征。如果它不复发、不转移,那它就不是恶性病。所以我想大家对于复发和转移,不要觉得非常意外,而要把它当做是一种常态,一种生活当中的常态。那么这种常态既然会一直伴随着你,就像一种慢性病伴随着你。 所以大家老说,你说卵巢癌是一种慢性病,我们老是觉得这种病不是那么简单。它好像对我们生命的威胁更加的巨大。但是大家不妨想一想,我们身边的人有多少人得高血压?糖尿病?冠心病?这样的病也会终身伴随着他们,恐怕没有一个这样的患者会想说,我要治愈高血压治愈糖尿病。所以卵巢癌也一样,是一个会伴随我们一生的一个疾病。 当然我自己觉得,卵巢癌到底能不能够变成一个慢性病,是取决于我们的病人、医生的共同努力。从病人角度来说,知道自己的疾病复发了,也不要一下就变成了心如刀绞、心乱如麻,不知道怎么样是好。每一个星期都要去查一个CA125,每一个星期要做一个B超,每一个星期都要做一个CT、核磁,看看这个瘤到底是怎么样的。然后我们很多医生一看疾病复发了,立刻就开始给病人治疗。所以其实我自己想,作为一个慢性病,即使它复发了,这也是非常需要时间观察的。因为有些复发可能来得比较凶猛,而有些复发来得又比较温和。所以大家不要一看到进入复发了就特别着急,急于开始治疗。 疾病是需要观察的,所以我自己一般都是看到病人复发,我都跟她说可以先等一等,先观察一下。这个观察绝不是每周都看,我通常把病人第一次复发的时间,大概是约到八周左右。所以我总是跟大家说,疾病复发了,可能在复发的时候,你刚使用化疗,是四个月,你还有铂敏感和铂耐药复发。再过了八周之后,你已经转变了肿瘤的状态,所以你不用焦急,因为你的时间是可以告诉你应该什么时候启动治疗的。 我们有一个比较年轻的病人,她大概两年前来看过,当时她复发的肿瘤有4公分这么大。当时我就跟她说,你不用特别着急,因为你是一个低级别浆液性癌,长得比较慢,我们可以观察。你大概三到四个月来看我一次。她非常好地依从了我的建议,每四个月来看我一次。这个时间持续了整整两年。一直到前不久,我觉得这个瘤子大概是应该治疗了。所以我又给她做了第二次手术,依然达到了理想减灭。现在她在她的二线化疗之中。由于她的依从性,所以她自觉把自己疾病的病程拉慢了。在这两年当中,她保持了良好的生活状态和生活质量,所以面对复发,我们希望大家一定不要惧怕,一定要把自己的心态放平缓,要学会和疾病相处。 作为一个资深的妇科肿瘤医生,我自己认为,我们每一个家庭在病人的整个治疗过程当中所扮演的角色,在某些方面是超过我们医生的。一个病人他复发了,可能医生给她治疗的时候,或者她在医院接受治疗的时间是相对短暂的。而在她一天24小时当中,多数时候都是在家庭中生活。所以她对生活的期许、对生活的追求决定了她对疾病的态度。 我有一个病人,她第一次看病的时候就跟我说,潘大夫,我的儿子还在上大学,我特别希望能够看到他毕业。后来我们给了她做了一次手术,她疾病发得非常厉害,满肚子都是瘤。我们做完手术打了化疗,大概隔了差不多三四年才复发的。后来她跟我说,潘大夫,我儿子毕业了,我希望能够通过你的治疗我能看见我的儿子结婚。后来她又接受了二线治疗。二线治疗之后没有经过几年,她又来找我,她跟我说,潘大夫,我这次又不行了。我就希望你能够帮助我,让我看见我抱孙子。 我觉得她的愿望特别纯朴,特别打动我。所以我觉得,因为她对生活的这种追求,到最后她来会诊的时候,告诉我说,潘大夫,我看见我孙子了。这样一个过程有多长?超过了十年。所以我们看到病人这样,我自己作为一个医生的成就感油然而生。 另外我也觉得,卵巢癌病人非常值得我们家庭成员的呵护,呵护有时候是给予她治疗疾病最大的力量。现在还有一个病人在跟着我,她是一个胞浆患者,我给她做最后一次手术的时候,实在不行,瘤子切不掉,做了末端回肠的造瘘。她的小肠只有两米,她的吸收功能出了很大的问题。经常上面喝着水,很快就从造瘘口流出来了。所以她饮食有很大的问题。她经常有电解质的紊乱,经常吃什么拉什么。她是一个中等身材的妇女,体重只有36公斤。所以你看,她这么长时间是怎么坚持的?都在于她丈夫毫无怨言的照顾。所以我每次看到她丈夫,我感动极了。 她丈夫心疼到什么程度,他都不愿意让她去住院,他每一天特别精心地给她做各种各样她愿意吃的饭,因为她吃饭很讲究,要干湿分离,有各种要求。然后电解质紊乱的时候他亲自给她调,他学会了全部的医生能做的活,一个病人这样的麻烦,多少人希望她能够在医院待着,在家里的人多轻松。她爱人是真舍不得她住院,上一个星期四她还来看我,后来我说,我真觉得你可能需要住院了,否则你太吃力了。但是她跟我说,潘大夫,我在家想吃什么就吃什么。她爱人跟我说,我真舍不得让她去医院,她吃不到东西。所以上次她告诉我,潘大夫虽然我(病情)不好,我体重现在39公斤。我也很高兴。我的挂号真挺紧张的,我就是为了她,我每一个月都约她回来,我非常愿意跟她的丈夫一起能够关爱她、帮助她战胜疾病、治疗疾病。所以我特别希望我们的卵巢癌家属能够关爱我们的病人。 最后一点,我很希望对我们广大的卵巢癌的姐妹们提一些我对你们的期待。我们是病人,我希望我们各位能把自己当做一个社会人,什么是社会人?就是我们不仅仅是病人,大家有很多圈子、很多群,大家在一起聊天说话,可以给予心理上的扶持和帮助,可以交朋友,可以倾诉,但是如果我们把自己抑郁在这么一个小小的病人圈子里,生活的全部内容都变成了病人的话,我们会把自己的格局越变越小,自己的心胸越变越窄。我们希望大家成为社会人,是希望大家除了治疗疾病之外,能够回归自己的家庭,回归社会,回馈社会,能够通过自己的努力为社会做贡献,去真正实现我们每一个人生活的价值。 谢谢各位。 吴鸣教授演讲内容:延长无铂间期,迎接更多生机 我是北京协和医院妇科肿瘤中心的吴鸣大夫,很高兴又来到这个论坛。要说的事比较多,第一件事,我想跟大家说,真正早期的卵巢癌,它的预后是不错的。所以大家不要特别紧张,我们在不停地说这件事,在网上经常有人问我们,我得了卵巢癌,我做了手术,我能活几年,我要规划我的未来。我说你几期?她说我1a期。我当时就快昏倒过去了,我说你1A期,90%以上(1a期的卵巢癌患者)都能活下去的,我都没有说五年生存率的问题。这一点实际上是特别重要的,即便她得了1a期的卵巢癌,即便她复发了,那也是少数。而且那些情况下,我们是可以有办法帮她解决,也可能后面就不再复发了。所以这一点特别重要。 第二件事,我们经常在一些电视、电影里面可以看到,某某医生,经常还戴个眼镜,身材跟我也差不太多,说你只能活三个月等等。实际这个是一些作品上比较夸张的说法。而真正做肿瘤的医生,从来不告诉病人你能活多久,因为这个希望是靠大家共同努力来获得的。 第三件事,这里有一个小故事,二十年前,当时美国提出来卵巢癌要做腹主动脉旁淋巴结手术,所以吴大夫那个时候就苦心钻研如何做高位的腹主动脉旁淋巴结手术。的确那个时候在国内,吴大夫是最早开始的,我们一开始是看解剖图谱,看完了解剖图谱,和血管外科的医生商量,这个路径到底是什么。那个时候吴大夫拍了很多录像,他找了一些病人,转移得挺厉害的,淋巴结转移也很厉害,我们去做手术。我们要拍这些经典的视频,让别人去分享。看看卵巢癌转移得这么厉害,我们应该怎么去做。我们拍视频的这一期病人现在还活着。 所以前几天到门诊一看,我把这些病人都回忆了一下,那个时候实际上我们做得非常的积极,包括那个时候我们把腹主动脉旁淋巴结下腔后面的淋巴结也都切掉了。曾经那一段淋巴结,只是腹主动脉旁我们可以切五十几个、六十几个,当时切得是比较多的,应该说我们觉得比较过分的。但是现在这些人都活着,也说明了一个事情,手术质量在卵巢癌治疗质量当中是决定一切的。 还有一件事,卵巢癌是容易复发的,而且一个患者一生当中可能要经历多次的复发。所以刚才说要把它当成慢性病来治,这不是治早期卵巢癌,通常治的是复发的卵巢癌。也就是说,你不能一挥手,肿瘤就消失了,它可能像糖尿病、高血压,不能把它根除,但是可以和它共存。所以这一点还是很重要的。 而既往的研究当中也发现,在我们治疗卵巢癌当中,有一个很重要的概念,就是无铂间期。为什么叫无铂间期,为什么不叫无化疗间期?实际它们俩的意思是相同的。因为卵巢癌当中我们使用铂才能获得相应好的结果。所以基本上,目前我们复发卵巢癌的治疗都是围绕着无铂间期展开的。也就是说对于复发性卵巢癌,延长无铂间期就是我们治疗的一个宗旨。 你能延长无铂间期,你就有机会获得一个更好的结果。既往的研究发现,无铂间期延长到12个月,再使用含铂的化疗的时候,可能它的有效率能达到40%左右。如果你无铂间期能延长超过24个月,那么再使用含铂化疗的有效率能达到60%左右。如果无铂间期达到了三年,再使用含铂化疗,有效率能接近80%。这就跟我们初治的卵巢癌使用含铂化疗的效果几乎是相当的。 这里面简单介绍一个例子,是我的一个老病人,来找吴大夫看病的时候她已经是4期的卵巢癌。所以当时我们一评估,手术我们切不干净,所以我们给她做了三个疗程的先期化疗。化疗效果很好,最后吴大夫给她做了一个间歇性肿瘤细胞减灭术,把瘤子切干净了。切干净以后我们继续给她三个疗程的梯次化疗。结果病人很好,获得了CR(完全缓解),我们就开始给她维持治疗。 那个时候用了PARP抑制剂维持治疗,到下一次复发的时候无铂间期已经达到了36个月。我就想问大家,36个月意味着什么?第一,意味着她还有机会可以做手术;第二,她再使用含铂化疗,和初始治疗几乎是一模一样的;第三,经过三年的沉淀,她过去治疗产生的副作用,这个时候基本上也就消失了。所以她有更多的机会去迎接新的挑战。这一点我觉得还是非常非常重要的。 应该说,卵巢癌维持治疗是特别重要的一件事,它改变了卵巢癌传统治疗的模式,就是手术+化疗。还有一件事,就是等待,或者说期待。这就是传统的模式。 而自从有了维持治疗之后,这个模式发生了改变。也就是说,我们要好好地去做手术,好好去做化疗,之后可能的话,一定要进行维持治疗。因为这种维持治疗是我们新的卵巢癌的治疗模式,很可能因为维持治疗的实施,使得患者的无铂间期得到最大限度的延长。甚至我们说手术、化疗、期待,再手术、化疗、再期待,这种循环的反复多次复发的模式,有可能通过维持治疗而终止。我希望大家理解我的意思,就是维持治疗在这一点上有多么重要。 我给大家介绍一个我的亲身经历。这是一个卵巢癌的病人,她做了手术,也做了正规的化疗,可是不到两年就复发了。来找到吴大夫,吴大夫经过全面的影像学评估,发现她手术不能做干净。所以吴大夫建议她用含铂化疗,再联合一个靶向药。但是当时那个靶向药她可能不能接受,所以我们就用了梯次化疗。接受不了这种化疗之后,后来正赶上我们要做基因检测,所以我们给她做了BRCA的检测,发现她有BRCA的突变,正好赶上了一个PARP抑制剂的临床试验,她就加入了临床试验。用了PARP抑制剂到现在八年了,还没有复发。所以说我刚才说有可能我们维持治疗会改变病人的命运,有可能会改变我们传统治疗模式。 前面一段时间发现,在抖音上可以建粉丝群,建了粉丝群我发现需求远远比我想建的群多得多,所以瞬间就建了29个群。我后来发现帮助病人也有新的模式,就是通过粉丝群,你是在吃饭的时候,你是刚起床躺在床上的时候,或者你正在准备要入睡的这个时候,你可能随便几句话,就可以改变一个人的命运。这就是我觉得,这个粉丝群还是挺有价值的。但是现在因为互联网,你提出了要求,我把这个要求拍成视频,再分享到各个群里面,和我们过去直接就为患者服务是不一样的。 所以说,最后我通过几个例子,我想跟大家说,卵巢癌实际上不是那么可怕,尤其是早期的病人更不应该过于紧张。对于卵巢癌病人,正规的治疗是获得好的结果的一个先决条件。在所有这些治疗里面,手术真的是最重要的,它决定后面的一切。如果前面的手术没有做好,后面的一切事情实际上好像都是有条件的,这些条件达不到,也都是非常困难的。 而现在有一件事我们可以改变病人的命运,就是我们这个主题,予她时光,就是卵巢癌病人的维持治疗,它带来的时间对我们是特别有意义的。 另外一个,我还想提醒大家,化疗在卵巢癌治疗当中是个非常重要的治疗手段,大家不要过于紧张、过于夸大化疗或者手术对我们带来的伤害。应该说这些伤害绝大多数是有限的,会过去的。如果你有很好的时间的沉淀,这些慢慢都会消失的。 第二天早晨太阳还是会从东方升起,好日子还在后面。所以希望大家要珍视生命,要以正能量去面对我们遇到的所有的问题。 谢谢大家。

玉米
AACR报道:众多罕见癌症能受益双免疫,最长缓解3年多

AACR报道:众多罕见癌症能受益双免疫,最长缓解3年多

罕见肿瘤是指发生率相对较低的恶性肿瘤,种类繁多,每种罕见肿瘤的发病原因和治疗方式都不尽相同,因此治疗相对困难。而且,由于罕见肿瘤的患病率较低,研究和开发新的治疗方法和药物也面临着种种困难。 虽然每一种罕见肿瘤都比较罕见,但是加起来还是占所有恶性肿瘤的25%,这是一个相当大的患者群体,亟需有效的疗法和药物。 最近,美国癌症研究协会年会(AACR)报道了免疫治疗在罕见癌症中的治疗情况,我们针对相关文献进行了调研,旨在为大家解读罕见肿瘤的免疫治疗情况。 免疫治疗双子星   免疫检查点抑制剂是一类比较常见的免疫治疗药物,主要分为PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。这两种药物各自针对不同的靶点,解开癌细胞对免疫细胞的抑制,让免疫细胞重新发挥杀伤能力来消灭癌细胞。 PD-1抑制剂包括多种类型,如帕博利珠单抗(K药)、纳武利尤单抗(O药)、信迪利单抗、替雷利珠单抗等。此外,还有抑制PD-L1靶点的免疫药物,如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等。 CTLA-4这个靶点最常用的药物是Y药伊匹木单抗。Y药伊匹木单抗和O药纳武利尤单抗一起联合用药被称为免疫治疗双子星。目前,这两款药物在国内都已经获批上市。 罕见妇科癌症的免疫治疗 在AACR年会上,有研究者报道了几种罕见癌症的治疗数据。这些罕见癌症包括:透明细胞卵巢癌(19人)、透明细胞子宫内膜癌(8人)、透明细胞宫颈癌(5人)、非上皮性卵巢癌(17人)和高钙血症卵巢小细胞癌(5人)。由于这些罕见的癌症很少受到关注,因此这些患者通常没有很好的治疗方案可供选择。 这是一项名为DART研究的篮子试验,旨在研究免疫治疗双子星组合对于多种罕见癌症的治疗潜力,该研究计划在800多名患有53种不同罕见肿瘤的患者中进行。 初步的数据如何呢?19名透明细胞卵巢癌患者中,3名患者完全应答,2名患者在三年后仍保持完全缓解状态。5名高血钙型小细胞卵巢癌患者中,1名患者完全应答,持续3年未复发。另一名患者所有可见病灶消失,也持续了很长时间。在非上皮性卵巢癌患者中,8名颗粒细胞瘤亚型患者中的4名在6个月的治疗中病情好转,治疗获益率达到50%。 无药可用时,可以考虑 作为医学顾问,我们经常接触到一些患有罕见肿瘤的病人,他们在寻求治疗方案的过程中往往面临巨大的困难。DART研究为这些患者提供了一些机会,目前公布的研究结果也显示患者受益匪浅。另外,这两种免疫治疗药物在我国已经获得批准上市,因此患者可以很容易地获得治疗。 恶性肿瘤的治疗是循证医学,任何肿瘤治疗策略都应该有相应的文献证据。如果患者患有罕见肿瘤,也不要急于到国外寻求治疗,可以先通过视频问诊等方式了解有哪些治疗方案,再做决策。这样可以避免白白花费冤枉钱。 . 参考文献: TSandip Pravin Patel, MD, et al., A Phase II Basket Trial of Dual Anti–CTLA–4 and Anti–PD–1 Blockade in Rare Tumors (DART) SWOG S1609: High-Grade Neuroendocrine Neoplasm Cohort, Cancer. 2021

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患者故事:精准治疗,重获新生12年!

患者故事:精准治疗,重获新生12年!

奥拉帕尼——癌症患者的希望故事 1995 年,伦敦癌症研究所的研究人员发现了乳腺癌易感基因 BRCA2。这一发现帮助家庭通过基因检测评估他们的癌症风险,使他们能够受到密切监测或采取预防措施。   发表于 2023 年 4 月 11 日, 作者:Sarah Lothian 和 Julia Bakker   图片:苏文森特和她的孙子们。学分:苏文森特 在此后的几十年里,对这些癌症的潜在生物学进行了艰苦的科学研究——其中大部分是在我们 ICR 的实验室进行的 ——揭示了它们的致命弱点,并导致了一种名为奥拉帕尼的精准药物的开发。 今天,对于许多患有与遗传性 BRCA1 和 BRCA2 基因相关的癌症的人来说,奥拉帕尼是一种有效的治疗方法。 在这里,患者分享药物如何影响他们的生活。 图片:安妮和她的孩子们在湖区。学分:安妮·贝克 “它给了我很多安慰和希望” 42 岁的安妮·贝克与丈夫菲尔、12 岁的女儿丽兹和 10 岁的儿子帕特里克住在伦敦布罗克利。她于 2020 年 7 月被诊断出患有早期乳腺癌,在检查显示癌症已经扩散到淋巴结后接受了化疗。 在治疗期间,她发现自己的 BRCA2 基因发生了突变。 “我在 2021 年 2 月进行了乳房切除术。淋巴结中仍有一些癌症,所以我进行了另一次手术,之后没有发现进一步的癌症。然后我接受了放射治疗并开始接受激素治疗。” 早期发现乳腺癌是非常有效的,大多数人将长期保持无癌状态。但具有遗传性 BRCA1 或 BRCA2 突变的人癌症复发的风险更大。 图:安妮和她的儿子。学分:安妮·贝克 精准治疗 对于这些患者,奥拉帕尼提供了一种针对 BRCA1 和 […]

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ADC类抗癌药再添猛将:AZD8205登场,中国首个临床试验即将开展,3类患者值得关注!

ADC类抗癌药再添猛将:AZD8205登场,中国首个临床试验即将开展,3类患者值得关注!

近几年来,ADC药物如雨后春笋一样冒了出来,T-DM1、DS-8201、戈沙妥珠单抗等ADC药物攻克一个又一个癌种,为癌症患者们不断带来新的希望。 最近,根据国家药监局上公布的信息,又有一种ADC药物即将在国内开展首次临床试验,正在招募患者,涉及胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等多个癌种,它就是阿斯利康的AZD8205。 AZD8205 作为一种ADC药物,AZD8205也是由抗体和抗体上搭载的细胞毒性药物两部分组成的。它的抗体部分靶向的是B7-H4分子。这个靶点大家可能觉得看起来似乎有些熟悉,没错,它同家族的大哥B7-H1就是大名鼎鼎的PD-L1。 与PD-L1类似,B7-H4也是一个免疫抑制分子。研究表明,B7-H4不但可以让抗原特异性T细胞失能,还会抑制先天免疫细胞,双重抑制免疫[1]。 在正常组织中,B7-H4广泛存在于心、肝、肾、胰等许多组织中,但蛋白表达量都很低。而在肿瘤中,卵巢癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌等许多肿瘤则会依靠B7-H4维持免疫抑制微环境,大量表达B7-H4分子。这就使得B7-H4成为一个很好的抗癌靶点。 不同肿瘤中B7-H4的表达水平 在靶向B7-H4的抗体之上,AZD8205通过可裂解接头搭载了新型拓扑异构酶1抑制剂AZD’0132,不但可以直接杀伤B7-H4阳性的肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞,还可通过旁观者效应杀死周围B7-H4成阴性的癌细胞。 在小鼠的三阴性乳腺癌模型中,AZD8205单次静脉给药就获得了69%的总缓解率,36%达到了完全缓解[2]。在B7-H4高表达和DNA损伤修复缺陷的肿瘤模型中,AZD8205还表现出了更强的抗肿瘤活性。 AZD8205可杀死B7-H4阳性细胞和周围癌细胞 2022年,AZD8205的首个临床研究计划在ASCO年会上公布,研究采用单臂设计,不设对照组,所有患者都将接受AZD8205治疗。 目前,国内的患者招募计划已经开始,首批招募的癌种包括胆管癌、浆液性卵巢癌和三阴性乳腺癌,如有需要的患者可以扫描文末的二维码和咚咚联系。 参考文献: [1]. Wang J Y, Wang W P. B7-H4, a promising target for immunotherapy[J]. Cellular Immunology, 2020, 347: 104008. [2]. Kinneer K, Wortmann P, Cooper Z A, et al. Design and preclinical evaluation of a novel B7-H4–directed antibody–drug conjugate, AZD8205, alone and in […]

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长期幸存的卵巢癌患者,到底有什么特别之处?

长期幸存的卵巢癌患者,到底有什么特别之处?

卵巢癌是女性生殖系统恶性程度较高的常见肿瘤,其死亡率居妇科肿瘤的首位。 高级别浆液卵巢癌是常见的卵巢癌,侵袭性较强,肿瘤发展较快,而且大部分患者就诊的时候就已经是晚期,因此预后较差。但也有一半的患者在诊断后存活超过5年,跨过5年就被称为“临床治愈”。 那么,能够“临床治愈”的长期幸存者的肿瘤有什么独特特征吗?是不是可以根据基因突变情况来判断患者能否被“临床治愈”? 来自彼得·麦卡勒姆癌症中心的研究人员Dale W.Garsed等人开展了一项研究来回答长期幸存的卵巢癌患者到底有什么特别之处。 研究成果在《nature genetics》杂志上发表,标题为“The genomic and immune landscape of long-term survivors of high-grade serous ovarian cancer”。 研究者通过使用全基因组测序、转录组和甲基组分析等手段研究60例在诊断后存活超过10年的晚期卵巢癌患者的临床和组织学数据,同时对比了34名短期幸存者(存活小于2年)和32名中期幸存者(存活大于等于2年但短于10年)的数据。 那么,这部分存活超过10年的晚期卵巢癌患者到底有什么特殊的地方?他们和存活时间较短的患者是不是可以提前进行区分,然后进行不同的个性化治疗? –01– 临床特征:有预后不良因素,但超过50%患者没有复发 存活超过10年的晚期卵巢癌患者组别中72%(43/60)在初次手术结束时体内还遗留有肿瘤,而这也是一个公认的不良预后因素。 但,其中有超过一半的人没有疾病复发(51%,22/43),这也表明这部分患者对初次治疗有着特殊的反应。 –02– 分子特征:同源重组基因多个发生突变 研究者用了全基因组测序、RNA测序和甲基化对长期幸存者、中期生存及短期生存患者进行分析。发现了几个特别值得关注的地方。 1. 同源重组基因突变率和存活时间相关 长期幸存者(76.7%,46/60)和中期生存者(78.1%,25/32)的种系和体细胞同源重组突变率相似,且高于短期存活者(38.2%,13/34)。 具体哪些基因突变呢?其中就包括BRCA1、BRCA2、BRIP1、PALB2和RAD51C的种系突变,BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、PTEN、RAD51B、RAD51C和RAD51D的体细胞突变以及BRCA1和RAD51C的启动子甲基化(图1a)。 各生存组中同源重组修复通路基因改变及CCNE1基因扩增患者比例 2. CCNE1基因扩增在短期生存者中更为普遍,并且与BRCA1基因突变在很大程度上相互排斥。 CCNE1扩增此前被认为是与原发性铂类化疗耐药相关的公认预后不良标志物。不过意外的发现6名长期幸存者的肿瘤显示CCNE1扩增(图1b)。但与短期生存者相比,长期幸存者的免疫细胞亚群显示,CCNE1扩增的肿瘤组织中富集有活化的T细胞,这有可能是携带CCNE1扩增但获得了长期生存的原因。 顶部的条形表示每个患者所列基因的改变数量 3. 多个基因同时发生突变和存活时间相关 在发生3个或更多的DNA修复基因突变的患者中,长期存活者比例最高(28.3%,17/60)。肿瘤中出现3个或3个以上DNA修复基因改变的患者的OS(中位OS 11.2年)较2个(中位OS 5.8年)、1个(中位OS 8.6年)或无DNA修复基因改变的患者(中位OS, 2.2年,图1d)。 例如一名长期存活患者,无进展生存期大于了11年,这位患者就携带3个同源重组途径基因改变:种系RAD51C错义突变,BRCA1和BRIP1的体细胞结构变异,brca2型(0.68)和BRCA1型(0.27)。 DNA修复途径发生个数的无进展生存期(PFS)和OS的结果 –03– 复发患者长期生存的长串密码 在长期幸存者中合并体细胞改变率为30%(18/60)。BRCA1/2逆转突变通常会导致获得性治疗耐药性。 这里有两个患者非常具有代表性。 患者一:在经历了13.5年的无病缓解后病情迅速进展,18个月后死亡。原发肿瘤中发现了RB1的大量缺失。但是复发后缺乏,患者对随后的化疗反应持续时间相对较短(图2c,d)。 患者二:在初次和复发样本中存在两种不同的RB1缺失(图2d),尽管发生脑转移,但在最后一次随访(>10年)时仍然存活。 这两个案例可以证明RB1和BRCA1突变的共同发生与良好的反应和结果相关。 匹配的原发性和复发性HGSC在4个长期幸存者的基因组分析 另外,有两个案例的情况分别说明CXCL9、CXCL10和CXCL11的扩增和C2/免疫反应分子亚型是预后较好的,能在一定程度上控制肿瘤生长。同时复发代表了一种治疗耐药克隆,其特征与较差的结果相关,如果患者接受手术切除,也可以获得实质性的临床益处。 […]

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临床干预遗传性卵巢癌,这种疗法了解一下

临床干预遗传性卵巢癌,这种疗法了解一下

中国每年卵巢癌新发病例5.21万,死亡病例2.25万。同时,多数卵巢癌患者发现时已为晚期,总体疗效并不理想,多数患者最终死于肿瘤复发和耐药,5年生存率不足50%,有效预防及早期发现有利于提高卵巢癌的整体疗效。 流行病学研究 显示,一般人群一生罹患卵巢癌的概率约为1.5%,携带BRCA1/2基因致病突变的女性发生卵巢癌的概率显著提高。有研究报道,携带BRCA1基因致病突变的女性罹患卵巢癌的概率高达59.0%,携带BRCA2基因致病突变的女性罹患卵巢癌的概率为16.5%。此外,携带其他同源重组修复通路相关基因及错配修复基因致病突变同样会增加罹患卵巢癌的风险,根据基因不同发病风险为3% ~ 11%不等。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤—卵巢癌) 美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐,对于携带卵巢癌易感基因突变的患者,在相应年龄进行预防性输卵管卵巢切除术(risk reducing salpingo-oophorectomy,RRSO)。RRSO是否同时行子宫切除目前仍存在争议。近年来,有学者提出预防性输卵管切除及延迟性卵巢切除术(prophylactic salpingectomy with delayed oophorectomy,PSDO)概念,以避免过早切除卵巢对机体造成损害,其预防效果仍待证实。 –01– 预防性输卵管卵巢切除术(RRSO)适用人群 目前NCCN指南明确建议的进行预防性手术的遗传性卵巢癌高危人群及其年龄为BRCA1(35 ~ 40岁)、BRCA2(40 ~ 45岁)、BRIP1、RAD51C和RAD51D(45 ~ 50岁)。此外,林奇综合征患者,一生中卵巢癌的发病风险为3.0% ~ 11.0%,子宫内膜癌的发病风险为12.8% ~ 48.9%,其发病风险会依据基因突变的具体情况而有所不同。因此,对于林奇综合征患者可考虑行预防性子宫切除术+RRSO。 对于其他遗传性卵巢癌相关基因突变携带者,是否需行预防性手术仍存在争议。有研究提示,PALB2基因突变可增加罹患卵巢癌的风险,但由于携带突变样本量较小,仍需大样本人群研究证实。目前,仅部分中心推荐对PALB2致病突变携带者进行预防性手术。对于携带TP53突变者,即利-弗劳梅尼综合征患者,尽管目前无明确证据证实其卵巢癌发病率显著升高。但基础研究提示,输卵管伞端TP53突变是STIC及高级别浆液性癌的前驱病变。因此,在临床实践中,需结合患者基因突变情况、个人史、家族史及手术意愿进行个体化处理。 1. RRSO术前准备 ⑴ 手术时机:推荐携带有害基因突变的患者在完成生育或无生育要求后,进行预防性手术,同时,应告知患者预防性子宫附件切除术后的预期寿命获益随手术时年龄增长逐渐降低。例如,对携带致病基因突变的老年女性,应告知其相应年龄发病风险和预防效果。因此,建议患者在指南推荐年龄及时进行预防性手术治疗。 ⑵ 病情评估:术前应完善CA125及盆腔B超,对于术前存在子宫附件占位性病变或CA125升高的患者,应告知可能根据术中快速冷冻切片病理学检查结果,改变手术方式和范围。同时,因预防性手术取材要求,应提前与病理科沟通,以免术中快速冷冻切片病理学检查影响后续石蜡包埋组织取材质量。 ⑶ 术前告知: ① 替代治疗,尽管预防性双附件切除是目前最有效的降低卵巢癌发病的手段,术前仍需告知其他收效甚微的替代治疗,如密切筛查、药物治疗; ② 不良影响,预防性双附件切除术可直接导致绝经和不育,术前应告知患者绝经所带来的包括骨密度、心血管功能、性生活质量等不良后果,同时,对于仍有生育意愿但短期内不进行生育的患者,可考虑行胚胎冻存、辅助生殖等技术完成生育; ③ 扩大手术,应告知患者术中或术后意外发现卵巢癌的可能,需术中扩大手术范围或二次补充手术。 2. RRSO手术途径 开腹或腹腔镜手术均可,首选腹腔镜手术,有利于全面探查盆腔和腹腔情况。 3. RRSO手术过程 3.1 全面探查   ① 探查上腹部、肠管表面、网膜、阑尾及盆腔脏器; ② 对任何可疑异常的腹腔内病灶进行活检; ③ 收集腹腔冲洗液。 3.2 […]

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解密:「万里挑一」!肿瘤完全消失的“超级响应者”是如何做到的?这些秘诀可能会帮到你

解密:「万里挑一」!肿瘤完全消失的“超级响应者”是如何做到的?这些秘诀可能会帮到你

相信不少医生和患者都会有这样的感受——癌症治疗充满了不确定性,有时候就像开盲盒: ●有的患者对抗癌治疗特别敏感,一经治疗癌细胞立刻全面消失; ● 而有的患者癌细胞则格外狡猾,不仅生长、转移的极快,而且可能对各种治疗都不敏感,顶着抗癌药物的压力“野蛮生长”。 这是我们在癌症治疗中面临的实际问题。癌症的成因极为复杂,不同的基因情况、免疫状态会导致完全不同的治疗效果。但有这样一类人,天生就是抗癌治疗的“赢家”,即便已经是晚期癌症,经过简单的治疗认可彻底治愈(临床治愈)。 他们可能有这些特征: 1 对治疗特别敏感(PD-1一针就神效); 2 疗效特别持久(别人平均管用几个月,他几年都不进展); 3 对很多治疗方案都敏感(化疗方案换了三四个,效果都很好); 4 长期生存(超过5年,甚至超过10年); ……   凭啥这些“超级幸运儿”可以长期生存?除了运气以外,可能还有着科学的规律和特征在其中。   深入研究这些抗癌幸运儿,可以给我们很多启示,有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。   通过分析这类患者的特征,我们可能找出真正实现患者长期生存的秘诀。 卵巢癌患者长期生存的秘密 近日,墨尔本大学彼得麦卡勒姆癌症中心的David D.L. Bowtell带领的研究团队,通过对126名具有不同生存期的晚期卵巢癌患者(特别是60名确诊后生存超过10年的患者)的原发肿瘤进行多组学分析,发现他们都存在的共同特征包括: ● 长期生存的患者同源重组修复相关基因突变率较高(BRCA1,BRCA2,RAD51C,ATM,PTEN,CDK12等),为77%左右,显著高于短期幸存者的38%。 ● 长期生存患者的TMB(肿瘤突变负荷)较高,总体生存期中位数为11.9年,同样显著高于短期生存者。 ● 长期生存的患者具备更高的活化CD4记忆T细胞和浆细胞的丰度。 简单说来,基因突变越多(同源重组修复相关基因更容易让癌细胞“暴露伪装”,从而被人体免疫发现目标),或是患者体内的免疫状态越好,都是长期生存的重要因素。 除了关于卵巢癌患者的状态分析外,在过往的临床中,“超级幸运儿”们可能还有这些特征: 惰性癌症,不思进取的“躺平”癌细胞让患者实现长期生存 每一位患者的癌细胞都不尽相同。有的患者癌细胞“活泼好动”,那么这位患者可能在原发病灶仅有1-2cm时就出现癌细胞的远端转移,成为晚期患者;有的患者癌细胞“埋头苦干”,体现在临床上则是可能出现5-10cm的“巨型肿瘤”。 自然,也有的患者癌细胞选择“躺平”,就是我们临床上所说的惰性癌症。在临床上,我们通常会使用肿瘤“倍增时间”来对恶性肿瘤进行评判(肿瘤体量增大一倍所需的时间)。 对大多数恶性肿瘤而言,倍增时间往往不足400天。但对于惰性肿瘤而言,则往往长得较慢,倍增时间可以超过400天,甚至达到1000天。 那么,怎么判断我们的癌症是否属于惰性癌症呢?临床上我们有一个比较常用的指标来进行辅助判断:Ki67。 Ki67是临床中判断肿瘤细胞活跃程度一个非常重要的指标,在患者的病理报告中都会有ki67的数值检测。ki67通常用百分数表示,范围在0%~100%之间。 在很多情况下,较高的ki67指数确实对患者的预后有负面的影响,ki67越高,说明恶性度越高。 以淋巴瘤为例,ki67在30%以下,可以认为是相对惰性的淋巴瘤,30%~80%之间,是侵袭性的淋巴瘤,高于80%是高侵袭性的淋巴瘤,其他癌症类型也大多如此。 当然,Ki67不是绝对性的“惰性癌症”判断指标。但根据Ki67的数值情况,患者们就可以一定程度上预判自己是不是属于可以长期生存的“超级幸运儿” 患者的癌症驱动基因,很重要! 靶向治疗,可以说是癌症治疗继放化疗后的又一项突破性疗法。根据癌症驱动基因突变的不同,患者们可以选择不同的靶向药物进行治疗,最终实现的疗效也就不尽相同。 而那些出现特定驱动基因突变的癌症患者,则属于“走了大运”的类型。 我们以大家最熟悉的肺癌为例。在非小细胞肺癌患者中,约20%~40%的患者存在EGFR驱动基因突变。 针对这个突变目前我们已经开发出了第一代EGFR靶向药物(易瑞沙、特罗凯、凯美纳等药物)、二代EGFR靶向药物(阿法替尼等)以及三代EGFR靶向药物(奥希替尼等)。 通过EGFR靶向药物的不断迭代,EGFR突变的肺癌患者中位生存期就已经超过了2年,部分患者甚至可以实现5年的长期生存(临床治愈)。 而另一部分更幸运的肺癌患者(约5%)则可能存在ALK驱动基因融合突变。在临床上,我们把肺癌患者的ALK突变称为“钻石突变”,拥有比EGFR基因突变更多的抗癌药物。包括从第一代的克唑替尼到二代/三代/四代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等药物。 在日本的一项临床实验中,医生发现在60例观察的ALK基因融合突变的晚期肺癌患者中,一线使用第二代ALK抑制剂(Alectinib或者Ceritinib)的患者,中位生存期高达416周,整整8年! 换句话说就是存在ALK基因融合突变的患者,其中一半至少可以生存超过8年,实质上距离彻底治愈已经非常接近了。 患者的免疫状态决定了他是否能成为“超级幸运儿” 2017年底,世界顶尖学术杂志《Nature》发表了一篇重磅研究论文,让患者的免疫情况在癌症治疗中备受关注。 科学家首先找到了82位生存时间超过6年,且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的“超级幸运儿”。 另外又找了68位与这些“超级幸运儿”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友,他们的中位总生存期只有9.6个月,这差不多也是整体人群中,胰腺癌患者的中位生存期水平。6年VS 9.6月,天壤之别。 […]

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卵巢、宫颈等妇科肿瘤,需不需要做基因检测?NCCN/国内专家共识这样推荐

卵巢、宫颈等妇科肿瘤,需不需要做基因检测?NCCN/国内专家共识这样推荐

妇科肿瘤并不是发病率最高的癌症,但对女性十分致命——早期往往没有症状,一旦发现就是中晚期,手术后容易复发。 –01– 卵巢癌 妇科三大恶性肿瘤之中,卵巢癌的病死率位居首位,严重威胁女性的健康。卵巢癌病因尚不明确,可能与遗传、生育、生殖内分泌等多种因素有关。 上皮性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的5个主要亚型和其所占比例以及不同卵巢癌病理类型基因改变特点有所不同: –02– 子宫内膜癌 子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,发病率逐年上升。风险因素包括高体重指数(BMI)、糖尿病、代谢综合征、雌激素治疗、不孕、初潮早、绝经晚、林奇综合征、Cowden综合征、聚合酶校正相关息肉综合征(PPAP)等。 80%的子宫内膜癌患者诊断时为早期,肿瘤局限在子宫体内,其5年生存率大于95%,如有局部扩散或远处转移,则5年生存率分别降至68%或17%。 67%~91%的子宫内膜癌患者中存在至少一个可能提示美国FDA批准药物或临床试验阶段药物靶点的基因变异。 –03– 宫颈癌 宫颈癌虽然是全球女性第四大癌症,但相比其他癌种,它是目前唯一一个病因明确、预防手段针对性强且效果明显的癌症。 约15%~61%的宫颈癌患者在完成初始治疗的2年内发生转移或复发,约5%的患者初诊时为国际妇产科联盟(FIGO)分期Ⅳ期。 靶向、免疫治疗近年在宫颈癌中陆续有相应的获批药物。 靶向治疗和免疫治疗药物的发展,大大改善了妇科肿瘤患者的预后。但这些药物的应用与特定的分子突变信息相关。因此,只有筛选出相应的人群进行精准用药,才可能取得相应的疗效。 那么,哪些基因可用于妇科肿瘤的诊疗?美国国立综合癌症网络(NCCN)或国内专家共识推荐哪些基因检测呢? 靶向治疗需要关注哪些基因突变? NCCN指南推荐宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌患者均进行NTRK融合基因检测,指导拉罗替尼、恩曲替尼治疗。 在子宫内膜癌患者中,对于III/IV期或复发性浆液性癌,NCCN指南推荐HER2基因检测,指导曲妥珠单抗治疗。 在卵巢癌中,靶向治疗相关基因相对较多。NCCN指南推荐还推荐BRAF V600E突变检测以及BRCA1/2基因检测,分别指导达拉非尼+曲美替尼或奥拉帕利/尼拉帕利治疗。同时HRD也写入了NCCN指南,提出即使使用过贝伐珠单抗的Ⅱ-Ⅳ期一线化疗CR/PR患者,若BRCA1/2结果为阴性或未知而HRD阳性,推荐奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗;三线及以上化疗后系统治疗:HRD阳性可考虑尼拉帕利单药治疗。 为什么HRD检测在卵巢癌中非常重要? 同源重组修复缺陷(HRD)是一种基因组不稳定的状态。HRD检测可以使卵巢癌患者PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的HRD阳性人群。 PARP抑制剂是目前最新的可用于卵巢癌维持治疗的靶向药物,是维持治疗时代标准治疗方式,可显著延长新诊断卵巢癌患者的无进展生存期。 HRD还存在于多种恶性肿瘤中,乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌发生率为12-13%。 免疫治疗需要关注哪些基因突变? 免疫治疗生物标志物MSI/MMR、TMB在卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌中均进行了推荐检测,但是在不同癌种中推荐药物有所不同。 1. MSI/MMR 指导药物:Dostarlimab-gxly、帕博利珠单抗(卵巢癌),Dostarlimab-gxly、Avelumab(子宫内膜癌),帕博利珠单抗(宫颈癌) 2. TMB 指导药物:帕博利珠单抗(TMB≥10mut/Mb) 在宫颈癌中,NCCN指南还推荐PD-L1表达检测用于指导宫颈癌患者免疫治疗。指导帕博利珠单抗或纳武利尤单抗单抗治疗。 妇科肿瘤会遗传吗?遗传需要关注哪些基因突变? 对于宫颈癌来说,其病因是HPV的持续感染,目前暂无相关易感基因的报道,因此不考虑遗传性。 针对卵巢癌和子宫内膜癌,均已有相关的易感基因报道。 子宫内膜癌相关的遗传综合征有林奇综合征、Cowden综合征(由PTEN基因胚系突变引起)和PPAP(由POLE和POLD1基因胚系突变引起),人群发生率分别为3.0%~5.0%、0.1%和 0.1%~0.4%。NCCN指南推荐通过MMR/MSI状态检测对子宫内膜癌患者进行林奇综合征筛查,对dMMR或MSI-H患者进行林奇综合征相关标本可为活检、刮宫或手术切除的肿瘤标本,术前标本(活检或刮宫)和手术切除肿瘤标本的MMR/MSI状态检测结果高度一致。 卵巢癌相关的遗传综合征有遗传性乳腺癌卵巢癌综合征(由BRCA1/2基因、HR相关基因胚系突变引起)、林奇综合征(MMR相关基因胚系突变引起)及其他肿瘤综合征伴发遗传性卵巢癌(例如STK11基因胚系突变引起)等,10%-15%的卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)与遗传因素有关。 基因检测在妇科肿瘤中还有哪些应用? 在子宫内膜癌中,基因检测还可以用于其分子分型,指导预后及复发风险评估。在《子宫内膜癌分子检测中国专家共识(2021年版)》中,推荐对所有确诊的子宫内膜癌患者进行分子分型。美国NCCN指南、欧洲妇科肿瘤学会-欧洲放射肿瘤学学会-欧洲病理学会 (ESGO-ESTRO-ESP)以及国际《FIGO 2018妇癌报告》都推荐子宫内膜癌患者进行TCGA分子分型。 推荐结合POLE基因核酸外切酶结构域突变状态、MMR/MSI状态和p53状态进行综合判定来明确4种亚型分型。其中POLE突变型的预后最好,其次是低拷贝数变异型、MSI-H型,高拷贝数变异型的预后最差。 参考资料: 1.子宫内膜癌分子检测中国专家共识(2021年版) 2.中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识(2021 年版)—家族遗传性卵巢癌 3.NCCN Guidelines Version 1.2022 Cervical […]

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谱新章、愈芳华 | 吴小华教授畅谈卵巢癌诊疗进展,患者长生存或成为可能

谱新章、愈芳华 | 吴小华教授畅谈卵巢癌诊疗进展,患者长生存或成为可能

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期[1]。新诊断卵巢癌初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。近年来,随着靶向、免疫治疗时代的到来,肿瘤治疗领域也迎来巨变。多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革,一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解(CR)和部分缓解(PR)后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存(PFS)时间,PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌的治疗模式[1]。“谱新章、愈芳华——第二届女性肿瘤峰会”现场,医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授畅谈卵巢癌领域最新进展与探索,促进我国女性肿瘤治疗的健康发展。 “三个70%”,困扰着卵巢癌患者的魔咒 70%的卵巢癌患者就诊时已是晚期;虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解,但70%的初治患者接受标准治疗后仍可能在2-3年内复发;卵巢癌患者的五年生存率约为30%,即5年后70%的患者面临死亡风险。这三个70%像魔咒一样困扰着卵巢癌患者。 对此,吴小华教授坦言:“当前,手术治疗依然是卵巢癌患者治疗周期中的重要一环,此后进行的化疗以及维持治疗都建立在R0切除的基础上,R0切除是实现治愈且延长生存期的重要治疗手段。目前为止,前瞻性和回顾性研究证实,R0切除比R1切除的总生存率提高了约1.7倍,比R2切除的总生存率提高了约4倍。任何程度的残留均不利于生存,且更快复发,即使在复发卵巢癌患者中,达到R0的二次减瘤术也能带来显著总生存获益。” 只有达到R0切除的标准,患者才能实现最大的生存获益。吴小华教授表示,目前,随着术前评估的进步以及医生手术技巧的提高,我国卵巢癌R0切除能够达到60%。希望相关部门能加强妇科肿瘤医生的人才建设,提高医生的手术技巧,让更多的患者实现R0切除,为后续的化疗、靶向治疗提供坚实基础。 PARP抑制剂 ,妇科肿瘤的首个靶向药大放异彩 PARP抑制剂是在同源重组基因缺陷(HRD)基础上通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用的靶向药物,它的问世改变了卵巢癌的治疗模式,使维持治疗成为卵巢癌全程管理的重要组成部分,具有里程碑式的意义[1]。近年来PARP抑制剂已广泛应用于临床,手术+化疗±贝伐珠单抗和PARPi维持治疗已成为一线治疗。 “过去,我们治疗手段是化疗和贝伐珠单抗,但它们只能提高患者的PFS,不能提高总生存期,2014年全球首个PARP抑制剂奥拉帕利上市,重塑了卵巢癌的治疗格局,改变了卵巢癌全程管理的治疗模式,从过去的手术+化疗变成了手术+化疗+维持治疗的模式,可以说开启卵巢癌维持治疗新时代。”吴小华教授说道。 随着奥拉帕利的上市,近年来,PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验,疗效显著,已成为部分卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。目前,获FDA批准的PARP抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib等。国内获批卵巢癌维持治疗适应证的PARP抑制剂有奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利。其中根据中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会(CGCS)2021年版指南,奥拉帕利和尼拉帕利被批准用于卵巢癌一线维持治疗Ⅰ类推荐[2]。面对众多PARP抑制剂不断涌现的今天,吴小华教授表示,如何选择药物,如何合理地将药物应用到临床是目前值得考虑的问题。 超7年OS获益,PARP抑制剂书写卵巢癌患者“长生存”奇迹 面对较高的死亡风险,延长卵巢癌患者的生存成为当前困扰妇科医生的难题。在2022 欧洲肿瘤内科学会年会上,SOLO-1研究[3]7年超长随访数据得以公布,为推迟肿瘤复发、延长患者生存并提升治愈可能带来了新的曙光。 吴小华教授介绍,在SOLO-1研究随访7年的OS结果中。中位随访时间达到88.9个月,安慰剂组后线交叉率为44.3%。奥拉帕利组5年与7年分别仍有51.2%和45.3%的患者未接受后续治疗,至第一次后续治疗或死亡的中位时间(TFST)的HR为0.37。奥拉帕利组7年总生存率提升超20%,具有临床获益,总生存(OS)HR为0.55,治疗降低总死亡风险45%。此外,奥拉帕利长期安全性良好,未观察到新的安全信号。 可以看到,SOLO-1研究随访7年的OS结果为新诊断BRCA突变晚期卵巢癌维持治疗提供了更加详实的证据,有望进一步改变卵巢癌治疗的临床实践。 前路漫漫,卵巢癌联合方案及克服耐药仍需探索 卵巢癌是严重威胁女性生命健康的隐形杀手,在基于精准医疗发展的基础上,我们取得了很多进展与突破,但依然有很多值得去研究的方面。 吴小华教授认为,基于PARP抑制剂的联合用药具有很大优势。“药物就是一个双刃剑,联合使用不等同于‘叠加使用’,联合增效可以实现在药物疗效上实现1+1>2的效果。在药物安全性上,不增加新的安全信号应当是联合治疗的追求。目前,关于全身联合治疗及局部联合治疗等方案已有相关研究正在开展之中,在全身联合治疗中,如PARP抑制剂联合免疫或靶向治疗、化疗、抗血管治疗药物等相关探索;在局部联合治疗中,PARP抑制剂联合放疗,腹腔热灌注化疗(HIPEC)等局部治疗手段也在进行相关探索。 “卵巢癌患者的最后经历了铂耐药复发性,这是我们妇瘤科医生的一个痛点、难点,也是我们临床研究的一个热点。未来,抗体偶联药物(ADC)类药物或许能够带来一些突破,同时也期待新的靶向药物或组合药物来克服这一难题。”吴小华教授介绍。当前,PARP抑制剂耐药后的治疗方案,PARP抑制剂后PARP抑制剂的使用,以及联合治疗顺序和方式,治疗时机和治疗时长等都在探索之中。   专家简介   吴小华 教授 复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、主任医师、教授、博导     

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全球第15款ADC药物,Elahere(IMGN853)有望改写FRα阳性患者命运

全球第15款ADC药物,Elahere(IMGN853)有望改写FRα阳性患者命运

如果把抗癌药物比喻成肿瘤患者的“战斗伙伴”,靶向药物是大概是个拿着地图又能打的武者——不但能识别肿瘤特异产生的抗原、结构,还能通过与之高亲和性结合、调节其激活状态,从而干预相关的信号通路,抑制癌症发生发展。但是,能看懂地图的“靶向分子”不少,同时会武功(即能调控而成为药物)的却屈指可数。如何解决它们的战斗力问题?抗体药物偶联物(Antibody Drug Conjugate,“ADC”)应运而生——将细胞毒性药物安装在特异性单克隆抗体上,实现定向杀伤肿瘤细胞。 “魔法子弹”ADC ADC药物的组成结构包括三个部分,高特异性和高亲和力的抗体、高稳定性的连接头、高效的小分子细胞毒药物。理想的 ADC 药物应该能够在血液循环中保持稳定,准确地达到治疗靶点,并最终在靶点(如癌细胞)附近释放细胞毒性药物起到杀伤癌细胞的作用。因此ADC药物的设计理念虽然由来已久,但因其要求能够“定点定时”、见到“敌人”时才开枪,第一个药物的上市一直到2000年才得以实现。目前,全球共上市了15款ADC药物,涉及多个病种,最近一款也是2022年唯一一款ADC药物是针对叶酸受体α(Folate receptor alpha, FRα)阳性患者的Elahere。 一波三折的Elahere Mirvetuximab soravtansine(商品名:Elahere,研究代号IMGN853)是细胞毒性药物DM4与人源化的抗FRα单克隆抗体,通过可切割linker连接而构成的ADC药物。,FRα高表达于实体瘤,比如间皮瘤(72%-100%),三阴性乳腺癌(35%-68%),卵巢癌(76%-89%),非小细胞肺癌(14%-74%),参与肿瘤的浸润、转移、进展,成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。 2015年,美国FDA授予Elahere用于卵巢癌患者治疗的孤儿药物资格。2018年6月,FDA授予该ADC药物快速通道。但故事发生了转折,Elahere的第一个III期临床FORWARD I研究未达到主要终点。由于显示出了有效性,和FDA协商后,两项新III期临床研究被批准开展,即SORAYA研究和MIRASOL 研究,主要针对铂抵抗、高表达FRα的卵巢癌患者。 Elahere获批情况 2022年11月14日,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准了Elahere的上市,用于治疗FRα阳性且既往接受过1-3线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。与之同时获批的还有其伴随诊断试剂盒。 Elahere的获批正是基于SORAYA研究(也被称为Study 0417)。该研究是一项单臂研究,入组106名铂耐药卵巢癌患者,患者入选标准是FRα高表达、先前已接受过1-3线治疗方案且至少接受过一线含贝伐珠单抗治疗的铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌患者。研究者评估的客观缓解率ORR为31.7%,包括5例完全缓解(CR)。中位缓解持续时间DOR为6.9个月。几乎所有复发性卵巢癌患者最终都会产生铂耐药,但铂耐药复发性卵巢癌尚未有最佳的治疗方案,患者预后差。自2014年以来美国FDA没有批准用于该适应症的新疗法,因此Elahere的表现算得上是卵巢癌治疗领域的巨大突破,为铂耐药卵巢癌患者带来了新的希望。 患者使用Elahere的缓解情况。图片来自Matulonis UA, Lorusso D,, Oaknin A, Pignata S, Dean A, Denys H, Colombo N, Van Gorp T, Konner JA, Marin MR, Harter P, Murphy CG, Wang J, Noble E, Esteves B, Method M, Coleman RL. […]

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把抗癌工厂放进身体里!疯狂科学家改造人体细胞,生产免疫药物,控制肿瘤复发及转移!

把抗癌工厂放进身体里!疯狂科学家改造人体细胞,生产免疫药物,控制肿瘤复发及转移!

药物是抗癌的一个有效武器。一般来说,抗癌药都要先从药厂里生产出来,配送到医院和药店,再通过注射或口服进入患者体内。不过今年年初,莱斯大学的Omid Veiseh等人开创了一个新的方法,直接把“药厂”放到了患者体内[1]。 他们将一些细胞改造成为一个不断产生IL-2等促炎细胞因子的“药物工厂”。这些“药物工厂”可以直接植入到患者体内,在肿瘤附近产生高浓度的促炎细胞因子,引起抗肿瘤免疫反应,而不会产生严重的全身副作用。 在卵巢癌小鼠中,产生IL-2的“药物工厂”显著抑制了肿瘤,最高剂量组的肿瘤负荷相比对照组减小了147倍。直肠癌小鼠中,5只接受治疗的小鼠在6天后肿瘤负荷均显著降低,15天后有4只小鼠的肿瘤完全消失。研究人员预计将在年内开展临床试验。 “药物工厂”在肿瘤附近产生高浓度细胞因子 研究中选用的IL-2这个细胞因子,说起来可以算是第一种免疫治疗药物。在转移性黑色素瘤患者和转移性肾细胞癌患者中,IL-2治疗的客观缓解率分别有17%和20%,完全缓解率分别有7%和9%,FDA也于1988年和1992年先后批准了IL-2用于黑色素瘤和肾细胞癌的治疗[2]。 不过,IL-2在血液中的半衰期很短,只有几分钟。这也使得用IL-2治疗癌症需要大剂量注射,产生血管渗漏综合征等严重的毒副作用,造成心、肝、肾等重要脏器的损伤,患者经常不得不终止治疗。这些副作用也阻碍了IL-2疗法的广泛应用[2,3]。 解决IL-2这些副作用的一个有效方法就是局部给药,减少进入血液的IL-2浓度。比如说,针对卵巢癌等腹膜腔(包括腹腔和盆腔)内脏器的癌症,就可以将IL-2直接注射到腹膜腔中。 在一项II期临床试验中,31位铂类耐药的卵巢癌患者接受了IL-2腹膜腔内注射治疗,17位患者完成了全部16周的疗程,大多数患者只出现了1~2级的不良反应[4]。 疗效上:24位完成疗效评估的患者中4人完全缓解,2人部分缓解,7人病情稳定,客观缓解率也达到了25%。 IL-2注射液 但由于IL-2治疗所需的高剂量,每位患者每周大约要注射1L以上的液体到腹膜腔里,这本身就会破坏腹膜腔的独立性,让更多的IL-2漏到血液循环之中。为了减少大量注射液体对腹膜腔独立性的破坏,生产IL-2的“药物工厂”——RPE-IL2应运而生。 RPE-IL2是一种海藻酸盐凝胶形成的胶囊微粒,其中封装了经过改造,能不断产生并分泌IL-2的人视网膜色素上皮细胞。海藻酸盐凝胶的包裹,一方面可以保护这些细胞免受免疫系统的攻击,另一方面也会让身体将其识别为异物,长出纤维囊将其包裹失活,保证治疗结束后不会继续产生细胞因子。 将RPE-mIL2(产生小鼠的IL-2)植入小鼠腹膜腔中后,研究人员发现腹膜腔中的IL-2浓度大约在1天后达到峰值,15天时依然足以激活T细胞,21天时恢复正常。而且腹膜腔中的IL-2浓度要比血液中高100倍以上,血液中的IL-2浓度始终没有达到毒性阈值,整个试验过程中,小鼠体重也没有显著变化。 小鼠腹膜腔和血液中IL-2浓度变化 在非人灵长动物食蟹猴中的试验也显示,RPE-hIL2(产生人的IL-2)具有良好的安全性。28天的试验中,食蟹猴的体重、体温、血小板计数和肝肾功均没有出现异常。 接下来,研究人员测试了RPE-mIL2对卵巢癌的治疗效果。经过30天的治疗,所有植入微粒的小鼠,肿瘤负荷均显著低于对照组小鼠。相比对照组小鼠,植入10个、50个、100个和200个微粒的卵巢癌小鼠,肿瘤负荷分别减少了3.1倍、5倍、53倍和147倍。 而且,RPE-mIL2还有效阻止了肿瘤的复发和转移,所有接受微粒治疗的小鼠的肝、肾、脾、子宫角和腹膜上都没有肿瘤转移灶。一直到治疗后75天,所有接受治疗的小鼠依然健康无肿瘤。 RPE-mIL2显著降低了卵巢癌小鼠的肿瘤负荷 在结直肠癌小鼠中,RPE-mIL2也显示出良好的疗效。仅仅一周后,接受RPE-mIL2治疗的小鼠肿瘤就比对照组小了10倍以上。治疗15天后,5只接受治疗的小鼠里有4只的肿瘤完全消失,并在总共57天的试验中没有复发。 研究人员表示,这一方法还可以用于治疗胰腺癌、肝癌、肺癌等其它器官的癌症。如果需要使用其它种类的细胞因子,也可以通过改变封装在海藻酸盐微粒中的工程细胞来实现。 参考文献: [1]. Nash A M, Jarvis M I, Aghlara-Fotovat S, et al. Clinically translatable cytokine delivery platform for eradication of intraperitoneal tumors[J]. Science Advances, 2022, 8(9): eabm1032. [2]. Choudhry H, Helmi N, Abdulaal W […]

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“妇癌之王”卵巢癌,为什么要做基因检测?

“妇癌之王”卵巢癌,为什么要做基因检测?

  卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌被称为三大妇科恶性肿瘤,严重危害女性健康。其中,卵巢癌的发病率居于第三位,而死亡率居首位,被称为“妇癌之王”。 由于卵巢癌发病隐匿,筛查手段有限,超七成患者发现时已是晚期,死亡率高。但随着治疗手段的更新、人们健康意识的增强,攻坚卵巢癌之路一直在向前推进。   今天,我们来讲一下卵巢癌基因检测的事情。   1.卵巢癌患者为什么要做基因检测? 首先,可以帮助卵巢癌患者及其一级亲属评估遗传风险,有助于提前制定预防策略; 其次,进行BRCA1/2基因等分子检测有利于选择精准化或个体化的治疗,包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗; 最后,检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。   2.什么是BRCA和HRD? HRD全称同源重组修复缺陷,如果肿瘤细胞为HRD阳性状态,也就是说肿瘤细胞中的DNA双链无法修复,这种情况下再使用PARP抑制剂阻断DNA单链修复,会形成“合成致死”效应,导致肿瘤细胞死亡。   3.哪些人需要做基因检测?检测什么? 什么时候检测? 为评估遗传风险,卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测,包括BRCA1/2基因,HRR基因等,有助于提前制定预防策略。 初治卵巢癌患者: 国内外权威指南一致推荐所有卵巢癌患者在初次病理确诊时须采集肿瘤组织进行BRCA1/2检测。   在没有BRCA1/2突变的情况下,HRD状态可能提供有关PARP抑制剂治疗获益程度的信息,有条件的患者同时进行HRD检测。 铂敏感复发的卵巢癌患者:   无论有无基因突变均可在化疗结束后,经主诊医生评估选择PARP抑制剂或抗血管生成药物进行维持治疗。   对于化疗不耐受或化疗过敏的患者,在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因,HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗,包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。 铂耐药复发的卵巢癌患者: 在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因,HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗,包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。   检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。     4.基因检测用什么样本? 遗传咨询为目的患者: 为评估遗传风险,卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测,包括BRCA1/2基因。 治疗选择为目的患者: 建议使用肿瘤组织检测BRCA体系突变和HRD及其他基因突变,通常需要外周血验证是否为胚系突变,是否有遗传风险。 肿瘤组织,可以使用手术或穿刺获得。   肿瘤组织检测可同时获得胚系及体系BRCA1/2基因突变信息,肿瘤组织检测与血液检测相比能够识别出更多的从PARP抑制剂治疗中受益的患者,如果在治疗过程中没有进行肿瘤组织检测,那么大约7%的体系BRCA突变患者会被遗漏。   5.怎么看基因检测报告? 以BRCA基因检测报告为例。 突变类型:基因检测报告中会根据基因突变强度分为五级。   如果突变类型为4级突变(可疑致病突变)和5级突变(致病突变),就是常说的BRCA突变,与患者预后和PARP抑制剂的疗效具有强相关性,可能从PARP抑制剂获益。   6.基因检测阳性意味着什么?怎么指导后续治疗? BRCA基因突变阳性的卵巢癌患者对以铂类药物为基础的化疗较未突变者有更高反应率。   BRCA1/2基因突变阳性的肿瘤应用PARP抑制剂后获益更显著,有助于选择合适的PARP抑制剂。 HRD阳性患者与HRD阴性患者相比,对铂类以及PARP抑制剂有更好的响应。 如最新研究显示,在HRD阳性的卵巢癌中,奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗可以延长无进展疾病生存期达到37.2个月,是HRD肿瘤治疗史上最长无进展疾病生存期,同时,将卵巢癌一线维持治疗的优势获益人群从20%提高到50%。尼拉帕利在 HRD 人群的疗效优于 […]

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卵巢癌无创诊断新发现!BRCA1甲基化或可作为卵巢癌辅助诊断指标

卵巢癌无创诊断新发现!BRCA1甲基化或可作为卵巢癌辅助诊断指标

在所有的妇科肿瘤中,卵巢癌是最棘手的癌症之一,其病死率居妇科恶性肿瘤之首,且发病隐匿。 由于卵巢位于盆腔深部,早期病变不易发现,70%的卵巢癌被发现时已经是晚期,70%的卵巢癌患者术后会在2-3年内复发。 因此,卵巢癌治疗效果欠佳,对女性健康造成了极大地威胁。 BRCA基因检测临床意义 1. BRCA1/2基因突变遗传易感性筛查:15%~22%的卵巢癌是由BRCA1/2基因突变导致的。   2. BRCA1/2基因突变指导铂类化疗:携带BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者在接受铂类药物治疗后获益更显著,具有更高的总生存率和无进展生存率。   3. BRCA1/2基因突变指导PARP抑制剂疗效:BRCA1/2有害突变提示PARP抑制剂获益较高。   4. BRCA1/2基因突变指导卵巢癌预后:BRCA1/2基因突变状态是一个指示患者预后好的重要因子。 近日,血液检测BRCA1甲基化被发现或可作为上皮性卵巢癌辅助诊断的指标。 文章标题为:“Evaluation of promoter hypermethylation of tumor suppressor gene BRCA1 in epithelial ovarian cancer”,结果显示:BRCA1基因在上皮性卵巢癌患者中发生显著高甲基化,或可成为一种无创诊断工具。同时,还发现上皮卵巢表观基因组可能受到饮食营养的影响。 研究纳入了30例上皮性卵巢癌患者成年女性病例和30例临床正常健康女性对照,所有病例均为经组织病理学检查证实的新诊断、未治疗的上皮性卵巢癌患者。同时患有其他部位癌症或因上皮性卵巢癌而接受化疗或放疗的受试者被排除在研究之外。此外,第一亲属中有家族性卵巢癌或乳腺癌病史的受试者不包括在对照组中。 30例中,粘液腺癌17例(56.7%),浆液腺癌和乳头状癌各6例(20%),卵巢癌透明细胞腺癌变种1例(3.3%)。 表1.入组样本情况 研究者抽取了30例上皮性卵巢癌(EOC)成年女性病例和30例临床正常健康女性5ml血液样本检测BRCA1基因启动子甲基化状态。同时测定血清CA125、叶酸、维生素B12含量。 在本研究中,III期病例最多(56.7%),其次是I期(20%)、IV期(16.7%)和II期(6.7%)。与对照组相比,EOC患者血清中BRCA1启动子甲基化显著升高(P<0.0001)。 BRCA1基因甲基化对EOC诊断的敏感性为70%,特异性为100%。该基因阳性预测值为100%,阴性预测值为76.92%(表2)。 表2.BRCA1基因启动子高甲基化的诊断意义 血清和组织中BRCA1基因甲基化频率分别为21(70%)和22(73.3%)。从血清和组织中分离出的BRCA1基因的甲基化频率与肿瘤组织学分级有统计学意义上的相关性(表3)。 表3.BRCA1基因甲基化状态与上皮性卵巢癌病例基线特征的相关性 CA125水平、维生素B12和叶酸水平在EOC组与对照组之间差异有统计学意义。所有的生化参数都被发现与BRCA1甲基化相匹配(表5)。 表5.BRCA1甲基化阳性和甲基化阴性患者血清ca125水平 DNA甲基化作为临床生物标志物与基于蛋白质的生物标记物相比,DNA甲基化可以很容易地通过聚合酶链式反应(PCR)的方法检测。研究者重点研究了BRCA1基因。在卵巢癌患者血清中检测BRCA1高甲基化可能是早期诊断和预测患者对标准治疗反应的一种微创方法。 研究EOC患者肿瘤标志物及血清生化指标ca125、维生素B12、叶酸水平与EOC患者肿瘤抑制基因brca1甲基化状态的相关性结果显示与正常对照组相比,EOC患者血清CA125水平显著升高(P<0.0001)。晚期(III、IV期)患者CA125水平较早期(I、II期)患者升高,但差异无统计学意义(P=0.1)。同样,肿瘤分级与血清CA125水平无明显关系。 癌症细胞中膳食化合物的表观遗传能力对癌症预防具有重要意义。越来越多的证据表明,食物和膳食补充剂中的某些成分可以影响表观基因组,并最终影响个体患癌症的风险。在过去的几年里,人们越来越担心叶酸补充剂实际上会增加患癌症的风险。结合两项挪威随机对照临床试验和试验后随访的分析表明,在服用叶酸降低同型半胱氨酸作为心血管事件二级预防的患者中,癌症发病率增加。Collin等研究表明,维生素B12和叶酸与前列腺癌风险增加有关。在研究中,EOC患者的血清维生素B12水平明显高于对照组。大多数研究表明,在大量的流行病学研究中,叶酸的饮食摄入与恶性肿瘤的风险之间存在负相关。研究结果为膳食营养可能影响卵巢癌表观基因组提供了初步证据。已知的表观遗传改变是可逆的,如果发生在癌症发展的早期,饮食干预可能为癌症预防提供有利的途径。 参考资料: 1.DOI: 10.4103/jcrt.JCRT_390_20 2.基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南(2019版)

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卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版)

卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版)

卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版) 中华医学会妇科肿瘤学分会 通信作者: 孔北华 E-mail:kongbeihua@sdu.edu.cn; 刘继红 E-mail:liujh@sysucc.org.cn; 谢 幸 E-mail:xiex@zju.edu.cn; 马 丁 E-mail:dma@tjh.tjmu.edu.cn 卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,70%的卵巢癌患者就诊时已届临床晚期。新诊断卵巢癌初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解,但仍有70%的患者在2~3年内复发,5年生存率一直徘徊在40%左右。   近年来,多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革,系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解(complete response,CR)和部分缓解(partial response,PR)后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存(progression-free survival,PFS)时间,PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌的治疗模式。   近年来PARP抑制剂已广泛应用于临床,为规范此类药物的临床应用,2020年中华医学会妇科肿瘤学分会制定了《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》(以下简称“原指南”),随着临床研究数据的更新和临床实践经验的积累,有必要对原指南进行修订,经中华医学会妇科肿瘤学分会编写组专家和常务委员充分讨论和投票表决,形成《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版)》(以下简称“本指南”)。 本指南采用中华医学会妇科肿瘤学分会推荐级别,见表1。 本指南中,卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。   本指南不涉及国内未上市的PARP抑制剂。   本指南临床研究中乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)突变为致病性或可能致病性突变。   1 PARP抑制剂及其作用机制 1963年Chambon等[1]首先发现了PARP,后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。1980年Durkacz等[2]证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复,并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性,提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与BRCA1/2突变之间存在“合成致死”效应[3,4]。目前已知PARP家族包括17个成员,其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复(base excision repair,BER)途径在DNA单链断裂(single strand break,SSB)修复中发挥重要作用。 PARP抑制剂经历了3次更新换代,第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础,具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益显著。   1.1 作用机制 BRCA1/2基因是抑癌基因,在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力,引起同源重组缺陷(homologous recombination deficiency,HRD),即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失,使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复(homologous recombinant repair,HRR),最终导致癌变。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复,PARP抑制剂又阻断单链修复,从而形成“合成致死”效应,导致肿瘤细胞死亡。 PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面:①在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争,抑制多聚(ADP-核糖)聚合物形成;②结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋,造成构象异构,稳定DNA-PARP的可逆解离,使PARP保持对DNA的结合,这一过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获(trapping)”,从而导致DNA-PARP复合物长期存在,抑制DNA后续修复过程[5]。越来越多的临床研究表明,PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD阳性的卵巢癌患者,铂敏感的卵巢癌患者也可从中获益,其机制可能与PARP抑制剂的捕获作用有关。   1.2 药理学特性 不同PARP抑制剂的药理学特性有所不同,已获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)、中国国家药品监督管理局(National […]

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腹部不适考虑肝脏疾病,体检加个甲胎蛋白检测

腹部不适考虑肝脏疾病,体检加个甲胎蛋白检测

“肝脏疾病容易跟胃癌、胃病、胆囊结石、胆囊炎等疾病混淆。”浙江省肿瘤医院党委委员、副院长邵国良在11月17日至20日举办的2022中国肿瘤学大会期间,接受人民日报健康客户端采访时建议,肝癌高危人群需每半年检查血甲胎蛋白(AFP)、肝脏B超以及时发现早期肝癌。   本届大会由中国抗癌协会主办,浙江省肿瘤医院、浙江省抗癌协会、浙江省癌症基金会、中国整合医学发展战略研究院承办,以“肿瘤防治,赢在整合”为主题,聚焦肿瘤整合医疗、精准医学、转化医学等前沿观点。   浙江省肿瘤医院党委委员、副院长邵国良   在我国,肝癌发现时大多是晚期了,邵国良认为,其首要原因在于80%以上的肝癌患者其实都有乙肝病史。肝癌和乙肝、丙肝等引起的肝硬化有关,如果不及时控制、定期体检,最终很大概率会发展为肝癌。   “此外,患有乙肝的部分人群往往会存在一些传播乙肝的社会活动,比如群居、输血等,这些人的卫生习惯通常不太好,特别是在广大的农村地区,医疗条件相对缺乏,也没有进行随访和体检,发现的时候往往比较晚。”他说。   邵国良还表示,肝脏疾病早起通常没有症状,等到有症状、不舒服的时候到医院检查,已经是中晚期了。“假如有了腹部不适、胃口差、隐痛,也会以为自己得了胆囊炎或胃炎,而没有引起重视。”他谈到。   对此邵国良建议,日常体检需要检查肿瘤标志物甲胎蛋白检测,甲胎蛋白是原发性肝癌、卵巢癌等疾病的肿瘤指标,可以协助诊断原发性肝癌,多数原发性肝癌患者可伴有甲胎蛋白升高,另外就是做超声检查,因为有20%的肝癌是没有甲胎蛋白增高的,比较容易忽视。   邵国良介绍,人工智能的发展改变了很多医学行为的方式,特别是在肿瘤筛查中。“我们建立了登记平台、招募平台、数字化影像平台以及数据管理平台。”“数字化平台的建设实现了省、市、县、区的4级联动,在统一平台上实现数字登记,大大提高筛查的效率,特别是节省了很多人力成本。”   此外,培训了大批基层医护和筛查人员,包括疾控中心以及社区的服务人员,通过AI培训整合在一起,进行智能化的肿瘤筛查。通过大规模的筛查发现早期病人并进行早期干预,在提升患者预后的同时,节省医疗费用。   责编:毛圆圆 校对:呼梦瑶

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首款FRα-ADC药物突出重围,获FDA加速批准治疗难治性卵巢癌

首款FRα-ADC药物突出重围,获FDA加速批准治疗难治性卵巢癌

ImmunoGen宣布FDA已批准ELAHERE™(mirvetuximab soravtansine-gynx)用于治疗叶酸受体α(FRα)阳性、铂类耐药上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者, 既往接受过一到三种全身治疗方案的人。 关于ELAHERE ELAHERE(mirvetuximab soravtansine-gynx)是一种同类首创的ADC,由叶酸受体α结合抗体、可切割接头和美登素有效载荷DM4组成,DM4是一种有效的微管蛋白抑制剂,旨在杀死靶向癌细胞。 我国每年死于卵巢癌的女性约为2.5万,居妇科恶性肿瘤之首。由于缺乏早期诊断手段,患者就诊时多为晚期,目前主要的治疗手段为争取彻底的减瘤术,然后进行6-8个疗程的含铂方案化疗,不幸的是,大多数患者最终会发展为铂类耐药性疾病,而ELAHERE是 FDA批准的第一个用于铂类耐药性疾病的ADC,ELAHERE的加速批准意味着卵巢癌治疗范式的巨大进步。 关于SORAYA试验 ELAHERE获得批准是基于关键SORAYA试验的客观缓解率(ORR)和反应持续时间(DOR)数据。继续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。 SORAYA试验是一项单臂研究,涉及106名铂类耐药性卵巢癌患者,其肿瘤表达高水平的FRα,并且之前接受过一到三种全身治疗方案,其中包括贝伐珠单抗。这些患者接受了至少一剂 ELAHERE(6 mg/kg 调整理想体重 (AIBW),每 3 周静脉注射一次)。确认的ORR为31.7%(95%CI:22.9,41.6),包括五例完全缓解(CR)。经研究者评估,中位DOR为6.9个月(95%CI:5.6,9.7)。 在安全性方面,最常见的不良反应(大于或等于20%的患者),包括实验室异常,包括视力障碍,疲劳,天冬氨酸氨基转移酶升高,恶心,丙氨酸氨基转移酶升高,角膜病,腹痛,淋巴细胞减少,周围神经病变,腹泻,白蛋白减少,便秘,碱性磷酸酶升高,干眼症,镁减少,白细胞减少,中性粒细胞减少和血红蛋白减少。 关于抗癌神药ADC 近年来ADC研发市场如火如荼,但是到底什么是ADC呢? ADC即抗体偶联药物,是一类由单克隆抗体和小分子细胞毒性药物通过连接子偶联而成的新型生物治疗药物。其抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合,精准地将小分子细胞毒性药物递送至肿瘤部位,实现肿瘤特异性杀伤效果。 14款“生物导弹”福利汇总 自2000年美国食品药品监督管理局(FDA)批准第一个ADC MYLOTARG以来,迄今为止,全球已有14个ADC获得市场批准。此外,目前已有100多名ADC候选药物处于临床阶段。这种被称为“生物导弹”的新型抗癌药物,正在引领癌症靶向治疗的新时代。 1.Mylotarg Mylotarg(Gemtuzumab Ozogamicin)由辉瑞研发,是全球第一款上市的ADC。但上市后不久,因安全性问题于2010年6月宣布Mylotarg自主撤市。随后更新了临床证据,调整了规格,最终在2017年,Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至3mg/m2,这款历经17年波折的ADC再次获得FDA审批上市。 Mylotarg的结构是通过可清除腙键作为可裂解型连接子将DNA裂解剂卡奇霉素与抗CD33 IgG4抗体偶联。该药被用于治疗新确诊的成人CD33阳性AML,也可用于2岁及以上复发或初始治疗无反应的CD33阳性AML患者,是首个可用于儿童患者的药物。 2.Adcetris Adcetris(brentuximab vedotin)由武田制药和Seattle Genetics联合开发,于2011年被FDA批准上市。其构成结构是由靶向CD30的嵌合抗体IgG1与微管蛋白抑制剂MMAE通过一种蛋白酶敏感连接子Vat-Cit偶联在一起。该药物主要适用于经典霍奇金淋巴瘤(HL)与间变性大细胞淋巴瘤(sALCL),在我国于2020年被NMPA批准用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者,是第二款国内获批上市的ADC。 3.Kadcyla Kadcyla(Adptrastuzumab emtansine)由罗氏和ImmunoGen共同研发,于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联,经过受体介导的内化被溶酶体溶解,使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。2020年NMPA批准上市,成为国内第一款上市的ADC。 4.Besponsa Besponsa(Inotuzumab Ozogamicin)由辉瑞研发,用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。由于ALL是一种侵袭性高预后差的白血病,其作为孤儿药于2017年被FDA优先审批上市,同时目前也被我国批准上市。该药通过可清除的腙键将卡奇霉素与抗CD22 IgG4抗体偶联。其适用于成人复发或难治性前体B细胞ALL,为既往难以治疗的复发或难治性B细胞ALL提供了新的治疗方式。 5.Lumoxiti Lumoxiti(Moxetumomab pasudotox)由阿斯利康研发,于2018年9月由FDA批准用于治疗复发或难治性毛细管白血病(HCL)的成年患者。HCL是一种罕见的淋巴细胞增殖性慢性白血病,进展缓慢但无法治愈。Lumoxiti由可切割的二肽连接子mc-VC-PABC偶联假单胞菌外毒素A的抗CD22免疫毒素。该药作为首个获批治疗HCL的药物标志着该疾病领域的重大进展。 6.Polivy Polivy(Polatuzumab Vedotin)由罗氏研发,是靶向CD76β的MMAE偶联药物,抗体为特意靶向B细胞表面的CD76β靶点,连接子为Vat-Cit。于2019年6月被FDA加速批准上市,用于治疗接受过2此前期治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。临床试验证明联合苯达莫司汀+利妥昔单抗拥有良好的治疗效果。 7.Padcev Padcev(Enfortumab Vedotin)由Seagen与武田制药研发,于2019被FDA批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。该药物通过Vat-Cit将MMAE连接在靶向细胞表面蛋白Nectin-4的抗体上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤组织中高度表达,通过介导上皮间质转化,降低细胞的黏附作用,增强肿瘤的侵袭性。该药物对于晚期或转移性尿路上皮癌效果明显且不良反应可控。 8.Enhertu Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan)由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物,2019年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗,由于2021年扩展用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部(GEJ)腺癌患者。该药物由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物Dxd)连接组成。该药物在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中,客观反应率明显高于常规化疗,总生存期较常规化疗更长。 9.Trodelvy Trodelvy(Sacituzumab Govitecan)由吉利德研发,于2020年被FDA批准用于治疗至少2种药物治疗无效的转移性或晚期三阴性乳腺癌。三阴乳腺癌指对雌激素受体、孕激素受体、HER2受体均呈阴性反应的乳腺癌,约占所有乳腺癌中的20%,其对于激素治疗与HER2靶向药物均无应答。该药物抗体靶向肿瘤相关钙信号转导2 […]

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“我,34岁,肿瘤晚期,一边化疗一边上班”

“我,34岁,肿瘤晚期,一边化疗一边上班”

说到肿瘤科,大多数人的第一反应是恐惧,总觉得那是个充满了绝望的地方,但是,当你真正走进去,会发现,没错,那里的确有悲伤和绝望,但也有真情和正能量。  “我要把坚强的信念用在治病上” 73岁的纯老伯,退休前是一名公安干警,去年3月体检时,发现肺部有结节,医生建议他观察,到了年底穿刺,确诊肺腺癌,晚期。 今年3月,纯老伯被子女接到深圳治疗。 聊起这段往事时,纯老伯云淡风轻,别人可能会想“假如当时早点确诊,会不会好些?”但在纯老伯这,不存在假如,也没有后悔。 “癌症”两个字就这么轻飘飘地从他口中说了出来,没有忌讳,也没有害怕。 他比任何人都清楚自己的身体,治疗到现在五个疗程了,每一次检查,他都会跟医生要来结果,记在小本子上,没事就研究。 脚麻、没力气、睡不着……化疗带来的副作用,别人有的他都有,但是从他的脸上,你看不到疾病留下的痕迹。 “我是个老党员,我就是把这种坚强的信念用在治病上。” 在他看来,治病就像下象棋,一步一步走,好了就继续作战,进展了不行了“就去见马克思”。 “战争时期多少英雄牺牲了,我们都活到这岁数了,有什么好怕的?” 正是这种坚强的意志和乐观的心态帮助纯老伯抗癌,目前复查结果一切都挺好。 纯老伯很理性,他希望自己能成为医生的研究对象。   “为人类攻克癌症添砖加瓦。”  “我很看重顺利” 初次见到阿芳,她正打饭回来。轻盈灵动的身姿、精心打扮过的外表,还有雀跃欢快的言语,这样飒爽的小姐姐,很难让人想到,她是一个卵巢癌晚期患者。 第一次知道这个消息,是在一年前的一次出院小结上,尽管哥哥把一切都瞒得很好,她还是无意看到了那个结果。 先是震惊,再是镇定,毕竟单身久了,会成精英。 从此,34岁的她开始了一边化疗一边上班的“规律生活”。 “体感很好,我从来不觉得自己是个病人,一切都很顺,我很看重顺利。”   想起刚刚确诊时,她也跟其他的肿瘤病人一样想去广州,可是,病情太紧急,救护车把她拉到了南医大深圳医院,跟着谭文勇主任的方案,一直走到现在。 跟纯老伯一样,阿芳没有太多的怨天忧天,只是过好当下每一天:“我自己就能过好,住院什么的,我都是自己照顾自己。” 人生哪能全如意,万事只求半称心。 “不会那么容易死的” “不会那么容易死的”,这是刘叔叔常常挂在嘴边的一句话。 天性乐观的他六年前确诊肺腺癌晚期。 为了治疗,他上过广州,到过香港,曾经三次被判死刑,次次他都闯了过来。 化疗、靶向、免疫……基本上可以尝试的方法,他都试过了。单是化疗就化了几十次,最严重时,他住过ICU。 就算住ICU,笑容也未曾从他的脸上消失,ICU里的医生都说,很少见到这么乐观的人。 因为生病,刘叔叔格外珍惜和家人的时光,一有机会,就会跟太太两个人开车到处玩,美食、美景……照片里留下的全是幸福的瞬间。 现在,刘叔叔又到了艰难的时候。   “肿瘤转移全身到处都是。”他笑着说。“我现在这个脑部里面就有好几颗”。 用最轻的语气,说出最严重的话。   不像其他病人,生病后成了“专家”,刘叔叔和家人不想懂太多,他们百分百地信任医生,尽管肿瘤凶险,眼下这一关看起来很难过,他们还是心怀希望,相信天无绝人之路。 一句“不怕哦,没事的”,刘叔叔安慰自己,也安慰太太。 医生就是那个树洞 医学的发展,让肿瘤越来越有可能成为一种慢性病。 科学的治疗、乐观的心态和家人的陪伴同样重要。 但是,并非所有的肿瘤病人都能这么乐观。 在肿瘤科的病房里,有中年男人尝试过很多方案之后还是进展,情绪崩溃嚎啕大哭;有白发老母亲想到白发人送黑发人,窝在角落偷偷抹泪;也有人不得不亲眼目睹亲人离世。 所以,“有时治愈,常常帮助,总是安慰”这句话,肿瘤科医生比其他医生更有感触。 和其他科不一样,肿瘤科的病人很多需要定时来报到,所以,医患之间多了一些亲切,护士们会亲切地称呼他们“阿姨”“叔叔”。 “面对肿瘤病人,我们需要耐心跟他解释病情,按照指南规范治疗,并且留意治疗带给他的副作用,帮助他更有质量地生活。” ——肿瘤科主任谭文勇  

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PARP抑制剂适应症接连撤回 卵巢癌后线治疗何去何从?

PARP抑制剂适应症接连撤回 卵巢癌后线治疗何去何从?

11月11日,GSK宣布撤回PARP抑制剂尼拉帕利二线治疗卵巢癌的部分适应症。早在今年9月,FDA撤回了尼拉帕利末线治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的适应症,同时撤回的还有奥拉帕利和卢卡帕利末线治疗卵巢癌的适应症。PARP抑制剂几近全军覆没,卵巢癌后线治疗又该何去何从呢? 死亡率最高的妇科恶性肿瘤——卵巢癌 卵巢癌被称为“妇癌之王”,是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,虽其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位,但病死率居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌的治疗是全球公认的难题。一方面,由于缺乏早期筛查手段,且没有典型症状,大部分患者被确诊时已经达到晚期,给治疗带来挑战;另一方面,卵巢癌极易复发,经过标准的“肿瘤细胞减灭术+含铂化疗”疗法,依然有高达70%的患者会在3年内复发,且复发后的患者通常会不断复发,治疗也变得越来越困难。为了延缓复发,以往最常用的方法是持续化疗,然而长期化疗的毒性太大,患者通常无法耐受;靶向治疗方面,抗血管生成药物曾被寄予厚望,能够在卵巢癌的维持治疗中使复发时间延长,但却能未达到长期控制的目标。 PARP抑制剂与卵巢癌 BRCA是非常重要的抑癌基因,主要在DNA突变过程中其修复作用,BRCA基因突变与卵巢癌的发病高度相关。携带BRCA基因突变的人群,其卵巢终生患癌风险高达11%-39%,而普通人群的患癌危险性仅为1.3%。BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷,通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复,通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡。 BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷,通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复,通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡”,但能造成同源重组修复功能缺陷(HRD)的,除了BRCA还有许多其它因素。 近年来PARP抑制剂的出现,彻底颠覆了卵巢癌的传统治疗模式,并展现了迄今为止在卵巢癌患者中从未有过的获益。 目前,FDA已经批准了 3 种类型的 PARP 抑制剂用于卵巢癌的治疗:奥拉帕利 、尼拉帕利和卢卡帕利。  SOLO1 试验数据 (NCT01844986) 显示,奥拉帕利对铂类化疗完全或部分反应且具有胚系或体细胞BRCA突变的患者的一线维持治疗中位 PFS 为 56.0 个月。根据 PAOLA-1 试验数据 (NCT02477644),奥拉帕利还与贝伐单抗联合用于化疗期间使用贝伐单抗且有反应且有 HRD 证据的患者,中位 PFS 为 37.2 个月。  PRIMA 研究 (NCT02655016) 所示,尼拉帕利作为一线铂类应答者的维持剂不仅在BRCA /HRD 人群中而且在同源重组修复正常 (HRP)/BRCA 野生型患者中也显示出益处。该试验招募了更多不同的患者群体,包括有残留疾病、IV 期疾病和接受过新辅助化疗的患者。对于整个人群,中位 PFS 为 13.8 个月,相对化疗降低了 38% 的进展或死亡风险,其中 HRP 人群的此类风险降低了 32%,BRCA突变人群的风险降低了 60%。尼拉帕利每天服用一次,而奥拉帕利每天服用两次,不良事件特征略有不同,血细胞减少更为显著。  NOVA 试验 (NCT01847274) 显示,在铂类敏感复发中,尼拉帕利也可延长中位 PFS。同样,在BRCA突变队列中发现最大的益处(21 个月vs 5.5 个月),其次是 […]

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肺癌、乳腺癌等5大癌种创新疗法临床结果公布

肺癌、乳腺癌等5大癌种创新疗法临床结果公布

11月5日下午,2022年“CSCO学术年会-创新药物临床研究数据专场”召开,与会专家针对肺癌、乳腺癌、卵巢癌等具有较大医疗需求缺口但缺乏创新治疗方案的肿瘤领域,带来多项优秀原创性临床研究。研究指出,多款新型靶向疗法在早期临床研究中初步疗效显著,且可显著延长患者的中位生存期。   肺癌中的“棘手亚型”,非小细胞肺癌多款创新疗法初步疗效显著   肺癌是全球第二高发肿瘤,主要包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两种亚型,其中NSCLC约占85%。国内多位专家牵头开展了新型靶向药物治疗NSCLC的临床研究,并在会上汇报了初步的疗效和安全性数据。   “中国NSCLC患者EGFR 20ins突变约占NSCLC的0.3-0.9%,国内尚无靶向药物获批,预后很差,临床存在未满足需求。”中国医学科学院肿瘤医院段建春教授在汇报中指出,YK-029A是一款口服不可逆第三代EGFR-TKI,基于1b期20ins初治队列数据结果已获NMPA突破性疗法认证。在早期研究初步分析中,YK-O29A片可以显著提高初治患者的客观缓解率(ORR为68.4%),大部分受试者在接受YK-029A片治疗后具有良好的获益,且不受是否存在脑转移、突变类型、突变插入位置的限制。   此外,北京协和医院王孟昭教授在会上公布“舒沃替尼(DZD9008)在携带EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者中的2期关键性研究初步结果”。他指出,舒沃替尼(DZD9008)是一种口服、高效、不可逆的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂,目前正在全球进行临床开发。研究结果显示,92%受试者给药后出现靶病灶体积显著缩小,舒沃替尼针对不同EGFR Exon20ins突变亚型均显示了显著的抗肿瘤活性,且起效时间快,多数受试者首次肿瘤评估即出现客观缓解。   北京协和医院王孟昭教授   HER2阳性乳腺癌脑转移比例高达50%,创新药物显示初步抗肿瘤活性   HER2阳性乳腺癌因其恶性度高、侵袭性强、预后较差,一直是乳腺癌治疗中的难点和重点。“且患者发生脑转移的比例高达50%,预后极差,而现有大部分化疗或大分子靶向药物不能有效通过血脑屏障。”   复旦大学附属肿瘤医院张剑教授在会上发布DZD1516用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌的1期临床研究初步数据,数据显示,DZD1516是一种口服、高效、可逆的高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂,具备优异的血脑屏障穿透能力,并显示初步抗肿瘤活性。   延长患者中位生存期将近3倍,晚期卵巢癌一线维持治疗再迎新选择   卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位,但病死率居妇科恶性肿瘤之首。PRIME研究作为中国最大规模的晚期卵巢癌一线PARP抑制剂维持治疗的3期临床研究,其试验结果既填补了PARP抑制剂在中国卵巢癌一线维持治疗中循证医学证据的空白,同时也再次验证,无论生物标记物状态如何,尼拉帕利单药维持治疗都是一线含铂化疗后的优选治疗方案。   中国医学科学院肿瘤医院李宁教授在PRIME研究汇报中表示,尼拉帕利一线维持治疗可以显著延长ITT(意向治疗分析人群)的中位无进展生存期(PFS24.8个月vs 8.3个月)。与安慰剂相比,尼拉帕利个体化起始剂量作为新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗,具有统计学意义和临床意义的PFS获益。

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贝伐珠单抗的10种适应症,用法用量,我们总结好了!推荐收藏

贝伐珠单抗的10种适应症,用法用量,我们总结好了!推荐收藏

一文总结~ 说起贝伐珠单抗相信很多临床医生并不陌生,在临床上它常与许多化疗药物一起应用,是多种抗癌药物的「黄金搭档」。目前,有许多癌症正受益于贝伐珠单抗的治疗,今天肿瘤君就来为大家介绍一下贝伐珠单抗的临床适应症及具体用法用量,一起来看看吧~ 一、国内医保适应证:转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤。 1、转移性结直肠癌(mCRC) 贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗; 用法用量:联合化疗方案时,5mg/kg体重,每两周给药一次(5 mg/kg/q2w)或7.5mg/kg体重,每3周给药一次(7.5mg/kg/q3w); 备注:持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 2、非小细胞肺癌(NSCLC) 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC的一线治疗; 用法用量:贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重,每3周给药一次(15 mg/kg/q3w); 备注:贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期,随后给予贝伐珠单抗单药治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 3、复发性胶质母细胞瘤(rGBM) 用法用量:贝伐珠单抗静脉输注推荐剂量为10mg/kg体重,每两周给药一次(10mg/kg/q2w); 备注:持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 4、肝细胞癌一线治疗 用法用量:与阿替利珠单抗联合使用1200mg后,静脉输注贝伐珠单抗15 mg/kg,q3w;使用信迪利单抗200mg后,静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg,q3w; 备注:持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 二、国内说明书适应证:包括四大医保适应证以及复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌,难治性、复发性或转移性宫颈癌。 5、难治性、复发性或转移性宫颈癌 用法用量:与「紫杉醇+顺铂」或「紫杉醇+托泊替康」方案联用,推荐剂量为15 mg/kg,q3w; 备注:持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 6、复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌: 用法用量:初次手术切除后的III/IV期疾病:贝伐珠单抗推荐剂量为一次15 mg/kg,每3周1次(15mg/kg/q3w),与「紫杉醇+卡铂」化疗方案合用最多6周期,随后单独使用贝伐珠单抗15mg/kg/q3w; 本药的总用药时间最多22周期或持续用药直至疾病进展,以先发生者为准; 三、除上述说明书适应证外,贝伐珠单抗还可应用于转移性肾癌、晚期转移性乳腺癌、放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液。 7.转移性肾癌 联合α-干扰素,或PD-1单抗用于转移性肾癌; 用法用量:治疗双周方案:10mg/kg;3周方案:7.5mg/kg。 8.晚期转移性乳腺癌 联合紫杉醇或者卡培他滨用于转移性乳腺癌治疗; 用法用量:双周方案:10mg/kg;3周方案:15mg/kg。 9.放射性脑损伤 用法用量:贝伐珠单抗推荐剂量为5mg/kg,每2周1次(5mg/kg/q2w),共4个疗程;或贝伐珠单抗7.5mg/kg静脉滴注1次,每3周1次,根据病情使用2~4个疗程。 不适用于存在出血、囊变的放射性脑损伤病灶,有动脉血栓栓塞史或高风险患者应慎用。 10.胸腔积液、腹腔积液 在全身系统化疗的基础上加用贝伐珠单抗胸腔/腹腔灌注,可显著提高控制率 用法用量:推荐剂量为300mg固定剂量,每2周1次。 四、特殊剂量说明 儿童与青少年:对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。但是有18岁以下人群使用本药出现除颌骨坏死以外其他部位骨坏死的报道,本药未批准用于18岁以下人群; 老年人:在老年(65岁及以上)人中应用时不需要进行剂量调整。 五、贝伐珠单抗的常见不良反应管理 (一)高血压 1.在用药前,监测基线血压。对于那些在治疗前就有高血压的患者,开始贝伐珠单抗治疗前,应将血压控制在150/100mmHg以下;而对于已有高血压并发症的患者(如脑血管意外、肾病等),可能需要更严格的控制血压水平。 2.用药期间,加强血压监测。对于那些在治疗期间发生高血压或原有高血压加剧的患者,在治疗停止后,仍然应该规律性的监测血压。 3.处理方式:如果出现了高血压,则根据不同情况采取常规降压药物处理;若患者发生中度以上的高血压(收缩压高于160mmHg,舒张压高于100mmHg),应暂停抗血管生成药物,并给予降压治疗,直到血压恢复到治疗前水平或者低于150/100mmHg时,方可恢复抗肿瘤血管生成药物;若患者的高血压经治疗1个月,仍然未控制好或者发生高血压危象,应永久停用抗肿瘤血管生成药物。 具体到降压药物的选择上,除了维拉帕米、地尔硫卓、CYP3A4抑制剂是禁忌外,其他药物都可以常规使用。 (二)尿蛋白 1.在开始贝伐珠单抗治疗之前,尿常规检测; 2.尿蛋白水平在≥2g/24h,推迟抗血管生成药物治疗,直至尿蛋白水平恢复到<2 g/24 […]

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卵巢癌:专家精讲妇科肿瘤基因检测新进展!

卵巢癌:专家精讲妇科肿瘤基因检测新进展!

  分子检测在肿瘤治疗的重要性日益凸显。PARPi维持治疗给卵巢癌患者带来了56个月的无进展生存期(PFS),但其一线治疗依赖于BRCA/HRD检测。在其他的妇科肿瘤中,新的生物标志物探索也为治疗指明了方向。 2022年中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会、第十九届全国妇科肿瘤学术大会于2022年9月15日-18日线上召开。在遗传咨询专场会议上,来自中国医学科学院北京协和医院的吴鸣教授为我们带来《妇科肿瘤基因检测的新进展》的专题报告。 目前已知的DNA损伤应答与修复机制有8种,其中,同源重组修复(HRR)通路变异与多种癌症发生相关。 HRR是一种精准度极高的DNA双链断裂修复方式。当HRR通路变异时,就会引起同源重组缺陷(HRD),导致基因不稳定,从而导致各种癌症的发生。   临床问题1 基因检测在新辅助化疗前还是后?不同时期结果不同!   在临床上,肿瘤新辅助化疗前后肿瘤样本的HRD检测比例也是大家比较关心的话题。肿瘤化疗后,会出现部分肿瘤消失,甚至有些患者能获得完全缓解(CR),在这个时候如何去做基因检测? 2022年SGO会议有篇壁报(139.5)对比肿瘤不同化疗缓解评分(CRS),不同病理类型的卵巢癌样本的HRD分数进行研究。   研究发现: ①在CRS评分2-3的切除样本中,HRD检测失败率较高,CRS评分为1的样本2-3倍,活检样本的3倍;   ②在不同病理亚型的卵巢癌患者中,HRD检测均可行; ③具有某些特征的患者HRD比例较高,例如高级别浆液性癌、癌肉瘤、CRS2-3等。   吴鸣教授表示:考虑到新辅助化疗后,CRS2-3的样本,有较高可能肿瘤占比较低,导致HRD检测失败。因此建议在新辅助化疗前进行穿刺送检。同理不建议送检腹水等细胞学样本。 临床问题2 细胞增殖活性(Ki67)与卵巢癌PARPi治疗的疗效有关   众所周知,Ki67可反映肿瘤细胞的增殖活性,在一定程度上反映恶性程度。2022 欧洲肿瘤内科学会年会 (ESMO)会议公布了一篇摘要(NO.590),这篇研究发现,Ki67表达水平与BRCAwt 铂敏感复发(PSR)卵巢癌患者使用PARPi维持治疗相关.。   研究发现: ①高Ki67表达的患者采用PARPi疗效更好; ②Ki67高表达的患者生存更好。     临床问题3 是否存在生物标志物动态监测卵巢癌PARP抑制剂耐药情况?   2022 美国妇科肿瘤学会年会(SGO)科学全体会议Ⅱ发布了一篇文章(#102)关于循环肿瘤DNA(ctDNA)动态监测卵巢癌PARP抑制剂耐药情况的研究。本研究是通过利用连续循环肿瘤DNA(ctDNA)监测进行PARP抑制剂响应预测的效果。 ctDNA监测PARP抑制剂治疗前、后基因变化:   研究发现: 在PARPi治疗前、后突变基因会发生变化,包括HRD相关基因、细胞周期相关基因、治疗后特定基因。   BRCA回复突变示意图: 众所周知BRCA回复突变是使用PARPi过程中产生耐药的重要原因。   研究发现: ① 总体肿瘤突变负荷增加,包括调节细胞周期的基因; ② 通过ct-DNA可以识别BRCA回复突变; ③ 对于PARPi进展患者,连续收集监测ct-DNA可以为个性化治疗提供有用的线索。   临床问题4 液体活检在卵巢癌预后的价值 […]

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HRD阳性晚期卵巢癌一线维持治疗又添新选择!

HRD阳性晚期卵巢癌一线维持治疗又添新选择!

9月22日,阿斯利康与默沙东联合宣布,中国国家药品监督管理局批准其PARP抑制剂利普卓®(商品名:Lynparza,通用名:奥拉帕利片)一项新适应症:奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷(HRD)阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。     奥拉帕利是阿斯利康和默沙东开展肿瘤创新药物战略合作的重要成果。奥拉帕利于2018年8月首次在中国获批,用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗,并于2019年12月再次在中国获批用于BRCA突变晚期卵巢癌一线维持治疗。2021年6月,奥拉帕利在中国获批首个前列腺癌适应症。   在鼓励医药创新及加速推进临床急需新药审批的政策支持下,奥拉帕利再次在中国获批晚期卵巢癌一线维持的新适应症。   此次获批是基于PAOLA-1 III期关键性试验结果。2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上公布了最新总生存期随访数据:尽管约50%的安慰剂联合贝伐珠单抗组患者在疾病进展后交叉接受了PARP抑制剂的治疗,奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗仍可为HRD阳性患者提供总生存期(OS)改善,5年存活患者比例高达65.5%,5年总生存率较安慰剂联合贝伐珠单抗组提高了17%,死亡风险降低了38%。   中国工程院院士马丁表示:“卵巢癌致死率高居我国妇科恶性肿瘤之首,PARP抑制剂的出现及其在卵巢癌一线维持治疗方案中的应用,为推迟复发、延长患者生存并提升治愈可能带来了新的曙光。在PAOLA-1临床试验中,奥拉帕利与贝伐珠单抗组合为HRD阳性患者提供了具有临床意义的总生存期(OS)改善,为一线维持治疗提供了新的选择。”   中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员孔北华教授表示:“卵巢癌已经进入精准治疗时代,HRD检测(包括BRCA1/2突变)对新诊断晚期卵巢癌患者具有重要临床价值,为后续治疗方案的选择和预后判断提供了依据。奥拉帕利与贝伐珠单抗联合方案的获批上市为HRD阳性患者带来明确的生存获益,并进一步体现精准诊疗在卵巢癌领域的重要意义。”      

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探讨 “卵巢癌一线治疗策略”

探讨 “卵巢癌一线治疗策略”

卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤,患者经手术+含铂化疗后复发率高一直是困扰临床的难题[1]。近年来,随着血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂等靶向药物取得的一系列积极成果,卵巢癌的一线治疗格局发生了巨大的变化——向“手术+含铂化疗+维持治疗”转变,显著降低了患者复发风险[2]。 近日,美国俄克拉荷马大学医学院妇产科教授Prof. Kathleen Moore在首届大湾区中外卵巢癌高峰论坛上以“卵巢癌一线治疗策略”为主题展开了精彩的学术报告,结合卵巢癌一线治疗前沿进展,探讨了卵巢癌一线治疗策略。现本文整理其主要内容,以飨读者。 优化一线治疗策略,提高卵巢癌治愈率 回顾卵巢癌20余年来的诊疗历程,长期以来,手术+含铂化疗是晚期卵巢癌一线治疗的标准疗法。卵巢癌多数是化疗敏感肿瘤,含铂化疗的治疗有效率尚可,但复发率非常高,达70%~80%[3],而且患者一旦发生复发,就意味着失去了治愈的机会。因此,优化一线治疗策略,提高卵巢癌治愈率至关重要。 近年来,卵巢癌的一线治疗格局发生了巨大的变化,医生需要决策的内容也愈发精细和复杂。如:手术的方式、范围、时机何为最优?分子病理发挥着越来越重要的作用,应选择何种检测方式?VEGF抑制剂和PARP抑制剂取得的一系列积极结果影响了辅助药物的决策,应选择何种PARP抑制剂?是否联合VEGF抑制剂用药?这些都是需要医生仔细评估后制定决策的点。 医生应该明确,卵巢癌的治疗是向着越来越个体化的精准治疗发展。聚焦于药物辅助治疗的选择,临床研究是选择卵巢癌一线治疗药物的重要参考依据;手术并发症、手术结果、手术时机、基因组特征、FIGO分期、病理组织类型等也是应该考虑的重要因素[4]。 紫杉醇联合卡铂3周疗方案 Or 每周密集给药方案? 紫杉醇联合卡铂3周疗方案一直是晚期卵巢癌的一线首选化疗方案。一项国际多中心的随机Ⅲ期试验(ICON8研究)对比了每周密集给药与3周给药方案的差别[3],该试验共纳入了1566例患者,所有患者随机分为3组:标准给药方案组(n=522,卡铂AUC 5/6+紫杉醇175 mg/m2,均每3周1次)、紫杉醇密集给药的方案组(n=523,卡铂AUC 5/6,每3周1次+紫杉醇80 mg/m2,每周1次)和每周密集给药方案组(n=521,卡铂AUC 2,每周1次+紫杉醇80 mg/m2,每周1次),共化疗6个周期。 结果显示,与标准的卡铂联合紫杉醇3周化疗相比,周剂量密集化疗并没有延长患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),从PFS生存曲线可以看到,三组患者的复发率均较高,约为75%(图1)。 图1:ICON8研究结果 是否联合贝伐珠单抗*为一线化疗后维持治疗方案? GOG 218和ICON7两项Ⅲ期临床研究探讨了在一线治疗中贝伐珠单抗维持治疗的疗效和安全性(图2)[5-7]。这两项试验中,紫杉醇和卡铂化疗联合贝伐珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗有一定的疗效,但是获益维持时间不长。 GOG 218研究实验组和对照组中位PFS分别为14.1个月和10.3个月,ICON7研究中位PFS分别为19.0个月和17.3个月。ICON7研究对总人群的OS分析显示,贝伐珠单抗未显示出延长OS的优势。因此不同地区对于贝伐珠单抗在晚期卵巢癌一线治疗中的临床价值看法并不一致,如何选择能够受益于贝伐珠单抗的患者值得思考。 图2:GOG 218和ICON7研究结果 PARP抑制剂带来显著获益,药物种类如何选择? PARP抑制剂的出现给晚期卵巢癌的一线维持治疗带来了极大进展。自2018年一项奥拉帕利用于一线维持治疗晚期BRAC突变卵巢上皮癌的Ⅲ期临床试验(SOLO-1研究)公布了出色的阳性结果后[8],多项PARP抑制剂用于卵巢癌一线治疗的研究陆续公布阳性结果,多款PARP抑制剂获批应用于临床。值得注意的是,不同分子亚型〔BRCA野生(BRCAwt)、BRCA突变(BRCAm),同源重组修复缺陷(HRd)、同源重组修复完整(HRp)〕卵巢癌对PARP抑制剂的反应不同。 SOLO-1研究是一项随机,双盲,安慰剂对照,多中心、Ⅲ期临床研究,评估了奥拉帕利(300mg Bid)对比安慰剂作为一线单药维持治疗在BRCAm的新诊断的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者中的疗效和安全性。其5年随访数据显示,奥拉帕利显著改善患者PFS,奥拉帕利组的中位PFS值长达56个月,而安慰剂组仅为13.8个月,维持治疗组将PFS延长了42.2个月,奥拉帕利相比于安慰剂可以降低67%的疾病进展或死亡风险(HR=0.33);奥拉帕利组2年PFS率和5年PFS率均提高一倍多,奥拉帕利与对照组的2年PFS率(维持治疗停止时)分别为74% vs 35%,5年PFS率分别为48% vs 21%[9]。 图3:SOLO-1研究5年随访PFS结果 对于PARP抑制剂一线治疗晚期卵巢癌的OS获益,目前尚存在一定争议,期待今年ESMO年会上SOLO-1研究公布的7年随访数据告诉我们答案。 PRIMA和PRIME研究则确证了尼拉帕利一线治疗卵巢癌的疗效[10-12]。PRIMA研究显示,尼拉帕利可降低BRCAm患者60%的疾病进展/死亡风险,BRCAwt/HRd人群50%的疾病进展/死亡风险,BRCAwt/HRp患者32%的疾病进展/死亡风险。PRIME研究显示,尼拉帕利可降低BRCAm患者60%的疾病进展/死亡风险,BRCAwt/HRd人群42%的疾病进展/死亡风险,BRCAwt/HRp患者59%的疾病进展/死亡风险。 此外,今年ASCO年会上还公布了另一PARP抑制剂的Ⅲ期临床研究(ATHENA-MONO研究)。该试验结果与前面几项研究基本一致,ITT分析显示,rucaparib可降低HRd患者53%的疾病进展/死亡风险,降低总人群48%的疾病进展/死亡风险[13],是临床用药的新选择之一。 免疫治疗在卵巢癌一线治疗中是否有应用价值? Ⅲ期Javelin 100和IMagyn 050研究均未显示出免疫检查点抑制剂(ICI)在卵巢癌一线治疗中的应用价值(图4)[14,15]。Javelin 100研究评估了化疗±Avelumab序贯Avelumab维持治疗对比单纯化疗一线治疗晚期上皮卵巢癌的疗效,结果很遗憾,PFS未见明显改善[14]。IMagyn 050研究则探讨了化疗+贝伐珠单抗*的基础上加用阿替利珠单抗一线治疗卵巢癌能否增加疗效,且进行了PD-L1分层,PD-L1 IC>5%定义为PD-L1阳性。意向治疗人群(ITT)分析显示,总人群PFS未见明显改善;PD-L1阳性患者PFS有所提高(18.5个月 vs 20.8个月,HR=0.80)[15]。 图4:Javelin 100和IMagyn 050研究结果 那么,ICI与PARP抑制剂联合是否有效?目前,多项ICI与PARP抑制剂联合用于卵巢癌一线治疗的临床研究正在开展中,期待能告诉我们答案。 总  结 卵巢癌的一线治疗会影响二线治疗的选择和疗效,对于患者治疗方案的选择应从全局考虑,这是一个巨大的挑战。 […]

半夏
一家人中有8位癌症患者,癌症遗传的概率到底有多大?

一家人中有8位癌症患者,癌症遗传的概率到底有多大?

近日,一则“家中8人患癌二胎妈妈也查出癌症”的消息登上热搜。 据浙江省肿瘤医院微信公众号刊文,36岁的朱女士刚刚生下二胎宝宝,还沉浸在喜悦之中的她偶然发现,一直定期观察的“甲状腺结节”突然变大,出于对疾病的敏感性,她立即到医院做检查。 果然不出所料,在进一步检查中她被确诊为甲状腺未分化癌,这是甲状腺癌中危险性极高、预后较差的一种。 一家人中,有8位癌症患者 令人惊讶的是,连同朱女士,她的家族中共有8位癌症患者。朱女士的父亲、哥哥、两位姑姑、叔叔、堂哥、堂弟都有癌症病史: 父亲胃癌、肾癌、肺癌、结肠癌病史; 哥哥淋巴瘤病史; 两位姑姑乳腺癌病史; 一位叔叔肝癌病史; 一位堂哥肺癌病史; 一位堂弟肺癌病史。 朱女士第一时间来到浙江省肿瘤医院,她不仅想确诊自己的病症,还想弄清楚家族癌症高发背后的原因。 浙江省肿瘤医院病理科医生苏丹在全面评估了解她的病史和家系肿瘤史后,已经推断这一家极可能患的是一种罕见遗传肿瘤综合征——李法美尼综合征(Li-Fraumeni综合征),详细的分子病理检测证明了她的判断。 苏丹医生解释,TP53基因突变导致的Li-Fraumeni综合征在遗传性肿瘤中比较少见,发病率通常为1/20000,它有一些特性:发病患者年纪比较轻、可发生多种不同系统肿瘤而形成肿瘤谱。 苏丹医生表示,“这8人患的都是一种罕见的遗传性肿瘤综合征。此外家族中其他10位直系亲属也做了相应位点的检测,发现了几位致病基因的携带者,意味着他们今后患者的风险明显增高。”① 李蔚海 摄 癌症遗传的概率有多大? 目前,人类对癌症的发生机制尚不完全了解,很多癌症的病因还不明确,但有些癌症已被证明具有明显遗传倾向。 1. 乳腺癌:女儿风险高2~3倍 河南省肿瘤医院乳腺科主任医师陈秀春2020年在健康时报刊文介绍,研究发现,在乳腺癌患者中,20%~25%具有家族聚集性,其中55%~60%属于遗传性乳腺癌,其占乳腺癌总体的5%~10%。 乳腺癌有遗传倾向,一般来说,母亲得乳腺癌,女儿得乳腺癌概率要比其他女性高出2~3倍。临床建议高危人群应定期自查,每年到医院进行一次体检,做到早发现、早诊断、早治疗。② 2. 卵巢癌:遗传多由基因突变引起 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇科主任医师吴小华2020年在健康时报刊文介绍,这类卵巢癌的主要特征就是家族聚集发病,而导致遗传性卵巢癌综合征的“真凶”则为BRCA1/2基因突变。 BRCA1/2这两种基因是“抑制”细胞癌变的重要基因,一旦发生突变,“抑制”癌变的阀门就被打开,进而导致较高的癌变风险。 研究表明,超90%的遗传性卵巢癌由BRCA1/2基因突变引起。对于有卵巢癌或乳腺癌家族史的女性,建议通过基因检测或有效的遗传咨询,确认有BRCA1/2基因突变的人群经专业医生评估可进行预防性切除,以避免罹患卵巢癌或乳腺癌的风险。② 3. 肝癌:子女是一级预防对象 河南省肿瘤医院肝胆胰外科副主任医师王谦2020年在健康时报刊文介绍,如果父母被查出肝癌,子女是一级预防对象,因为乙型肝炎病毒的垂直传播,易造成肝癌的家族聚集倾向。特别是携带乙肝病毒的母亲,其后代发生肝癌概率较高。 肝癌主要和感染相关。比如说一个家庭中,有一人得了乙肝或丙肝,其他家族成员就容易被感染,而肝癌的高危人群是慢性病毒性肝炎和各种原因导致的肝硬化患者。但是,患有肝炎的患者只要及时控制,积极治疗肝炎,阻断其发展进程,有助于避免肝癌的发生。 如果家中有肝炎患者,要定期接种疫苗,同时建议采用分餐制,避免家中餐具交叉使用,降低肝炎的传染。家有肝癌患者,其子女无论身体好坏都要进行全面的肝脏检查,如肝功能全项、B超等。② 4. 鼻咽癌:有明显家族遗传倾向性 杭州市肿瘤医院肿瘤放疗科主任医师邓清华2020年在健康时报刊文介绍,同一家族里同时有几个人患上鼻咽癌,分析原因,遗传是基础,是不可忽视的因素。研究发现,有鼻咽癌家族病史的人,患病概率比正常人要高20~40倍。 常规体检中有个项目是检查鼻子,很多人觉得不做也没关系,其实这可以筛查鼻咽癌。如果鼻咽肿瘤的位置不是特别隐蔽,有经验的五官科医生在检查时,基本上可以看到病变。目前临床上的EB病毒检测,也是鼻咽癌重要的辅助诊断手段。如果家族中有人曾经得过鼻咽癌,建议大家到医院做个鼻腔镜和EB病毒检测。② 5. 甲状腺癌:有一定遗传倾向 原空军总医院肿瘤医院院长夏廷毅2011年在健康时报刊文指出,甲状腺癌有一定遗传倾向,直系亲属中若有甲状腺癌患者,家族中其他成员应被列为高危人群,早到医院进行筛查,如果病情需要还可在B超引导下进行细针穿刺活检。③ 6. 肠癌:有家族性特点 中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科主任王锡山2021年接受健康时报采访时表示,结直肠癌发病确实有家族性特点。临床上也会见到父母及兄弟姐妹都患癌的情况。其中遗传性结直肠癌的发生率大约是5%。 有一种家族遗传性腺瘤病性结直肠癌,主要是因为一种叫APC的抑癌基因发生了突变,肠道会长许多息肉,患者到了三四十岁后,即使没有不良生活习惯,基本上都避免不了患结直肠癌;还有一种是非息肉性的家族遗传性结肠癌,没有临床标志,发病前看不出是非遗传性的结肠癌还是遗传性的结肠癌,根据家系调查来看,每一代中都有人发病,跟核酸修复基因的失活有关。④ 7. 胃癌:有家庭聚集现象 湖南省肿瘤医院肿瘤防治办公室主任廖先珍2019年在健康时报刊文介绍,遗传性弥漫性胃癌综合征(HDGC)是第一种被识别出的遗传性胃癌。 胃癌的家族聚集现象是由于编码E-钙黏蛋白的CDH1基因发生突变所致,其以常染色体显性方式遗传。平均发病年龄在38岁,男性患弥漫性胃癌的风险约为67%,女性约为83%,患者多伴有胃外肿瘤。⑤ 8.胰腺癌:有早现遗传现象 复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科主任医师虞先濬2017年在健康时报刊文表示,在临床上,胰腺癌可根据遗传背景分为两种,一种是家族聚集性,一种是散发性。而家族性胰腺癌是已经确定的遗传肿瘤综合征,约占所有胰腺癌的3%左右,其存在早现遗传现象,即在越是年轻的一代,其发病年龄越早,症状越重,预后越差。 对于家族性胰腺癌的临床诊断标准,大多数专家将其定义为在一个家族不存在其他恶性遗传性肿瘤的情况下,出现2个或者2个以上的家族成员发生有病理依据的胰腺癌。⑥ 最后,癌症确实是具有一定的遗传性和家族聚集性,这主要是由于致癌基因的遗传和家族成员相似的生活习惯导致。在日常生活中我们要对此现象有所警觉,发觉家族中此情况的一定要足够重视,做好癌症的预防和筛查工作,争取将癌症扼杀在摇篮中。

半夏
B超报告上常见的6个“癌信号”。

B超报告上常见的6个“癌信号”。

对于咱们女性来说,“两室一厅”(子宫+双侧卵巢)的健康实在太重要了。每一次妇科体检、检查,经济、方便的妇科B超自然必不可少。但当大家拿到报告时,往往很疑虑。 “乳头状突起”,“囊壁不规则”,“彩色血流条索状”,这些看着“哈牢牢”的超声描述到底是什么意思?会不会不好啊? 卵巢是女性全身脏器中原发肿瘤类型最多的部位,今天先来看看关于卵巢的各种“疾病信号”。   1、无回声 在超声图像中代表清透的液体,比如“水”等。生理性囊肿(如卵泡潴留性囊肿)和良性肿瘤(如单纯性囊肿)均表现为无回声,二者区别为前者与月经周期有关,一般月经第5~7天(从月经来的第一天开始算)超声复查多数可消失;而后者不随月经周期变化,一直存在。 总结:无回声多为没啥毛病或者良性肿瘤。   2、弱回声   在超声图像中代表稠厚的液体,比如“陈旧性积血”等,常见的卵巢内膜样囊肿(又称“巧克力囊肿”)表现为弱回声,囊内见细密光点浮动的液体,就是陈旧性积血。   总结:弱回声也多为良性疾病。   3、低回声或中低回声 在超声图像中代表实性肿块或者囊实性混合肿块,这类表现可以出现在良性肿瘤,也可以出现在恶性肿瘤。 ①良性肿瘤中,卵巢纤维瘤较为常见,且它的后方常伴有声影。除此之外,浆液性囊腺瘤和粘液性囊性瘤也较为常见。超声图像可见腔内多个分隔,可见少量散在分布的乳头状突起,伴/不伴或细条状彩色血流信号。但是当分隔较多较厚,且血流较丰富时,与恶性肿瘤很难鉴别。 ②功能性囊肿中,黄体囊肿最常见,常在排卵期或早孕期检查时发现,且肿块周边可见环状或半环状的彩色血流信号,多数在月经第5~7天或中孕期吸收消失。但黄体囊肿的超声表现多种多样,也可呈无回声、低回声或中高回声。 ③恶性肿瘤,其典型超声表现为中低回声的混合性占位(实性部分≥1/2),囊性与实性交杂分不清边界,内部回声紊乱不均匀,囊壁厚而不规则,囊腔内有乳头状或菜花样实性突起,囊壁、分隔和实性突起内可见丰富的彩色血流信号。另外,盆腹腔内积液也是恶性肿瘤的常见合并征象。 总结:低回声或中低回声,良、恶可能都有,还要看具体描述。 4、中高回声或者强回声 在超声图像中代表实性肿块。在良性肿瘤中,常见于成熟型畸胎瘤,超声表现可见囊内高回声团代表毛发和皮脂,而强回声的壁内结节突起,代表牙齿或骨组织,内部基本无彩色血流信号。而恶性肿瘤多以实性为主,也会呈现类似的中高回声或者强回声,但是内部彩色血流丰富。 总结:中高回声或者强回声,良、恶可能都有,还要看具体描述。 5、乳头状突起 在超声图像中多为中等回声。良性肿瘤无乳头状突起,或者见少量(<3个)散在的小突起;而恶性肿瘤常见多于4个以上呈簇状分布的不规则乳头状和菜花状突起,且血供丰富。 总结:可“良”可“恶”,4个以上不规则乳头状和菜花状突起,多见于卵巢恶性肿瘤。 6、彩色血流信号 良性肿瘤无彩色血流信号或在包膜和细隔上见少量血流信号;恶性肿瘤常于包膜、分隔和实性部分内部见丰富彩色血流信号。 总结:丰富血流多见于卵巢恶性肿瘤。 看到这里,是不是还很疑惑?那就让小编来给你梳理一下:   划重点! 纯囊性无回声的肿块多数是生理性、功能性囊肿和良性肿瘤。实质性和混合性的肿块可以是良性和恶性的共同征象。   当肿瘤内部回声杂乱不均,较多不规则乳头状或菜花状突起,较多粗大分隔,内部丰富彩色血流,是恶性卵巢肿瘤的典型超声表现。但是有些良性肿瘤也有类似表现,还需结合临床症状和其他影像、化验指标综合分析。    卵巢肿瘤种类繁多,常有同病异图,同图异病,仅凭超声很难对卵巢肿瘤的具体病理类型做出诊断。且仅有不到一半的卵巢肿瘤具有典型的良性或恶性的声像图特征,判断价值仍然有限。   超声检查的目的首先是检出肿瘤,根据大小、形态、结构及彩色血流等表现提示病变的良性倾向或者恶性倾向,记住只是倾向,癌症信号≠患癌,主要是为临床进一步诊断和治疗提供依据。所以当拿到“可疑”的报告,都不要太焦虑,要以临床医生的判断为准。    参考文献: [1]国家卫生健康委员会“十三五”规划教材,妇产科超声诊断学,人民卫生出版社,2019年. [2]中国医师协会超声医师分会,中国产科超声检查指南,人民卫生出版社,2019年.

半夏
贝伐珠单抗的4大常见不良反应,如何处理?附:贝伐珠单抗注射液说明书

贝伐珠单抗的4大常见不良反应,如何处理?附:贝伐珠单抗注射液说明书

相信大家对于抗血管生成药物——贝伐珠单抗都不陌生,其广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗,如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等,并已纳入这些恶性肿瘤诊疗指南的全球推荐标准方案。   然而,尽管这款抗肿瘤血管生成药物已经成为医生治疗肿瘤的一个强有力的重要武器,它的不良反应仍然不容小觑!究竟有哪些不良反应?临床医生应当如何处理呢? 一、高血压 贝伐珠单抗的副作用大多与其作用机制相关,一般而言,这些副作用都是可耐受的,其中最常见的就是高血压。   要知道,肿瘤的生长、扩散与转移都依赖着新生血管的生成,因此抑制肿瘤新生血管的生成能起到抑制癌细胞增殖的效果,贝伐珠单抗就是以此机制来发挥其药效的,但当贝伐珠单抗抑制血管内皮生长因子VEGF的活性时,还会使血管收缩,从而导致血压升高。 但值得庆幸的是,贝伐珠单抗引起的高血压是可控可治疗的。临床研究表明,85% 的高血压能得到了缓解,而在出现高血压后,89% 的患者仍能持续贝伐单抗的治疗,只有 4% 的患者需停药。 处理原则: 在用药前,监测基线血压。如有高血压病史,或患者血压值较基线明显升高,则推荐开始使用降压药,目标血压为140 mmHg/90mmHg(1mmHg=0.133 kPa),针对高危患者,则需控制血压为130mmHg/80mmHg。 用药期间,加强血压监测。降压药物可选择:血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB)、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂。 若患者发生中度以上的高血压(血压高于160 mmHg/100 mmHg),且降压药暂不能控制,则应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗,直至血压恢复至可控状态,如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压性脑病,则需停用贝伐珠单抗。 二、出血 出血也是贝伐珠单抗治疗期间发生率较高的一个副作用,在贝伐单抗的相关实验中,发生≥3级咯血的发生率为1.0%~4.4%。 由于肿瘤血管排列紊乱,在使用贝伐珠单抗后周围的肿瘤组织也易出现结构异常,从而导致血管结构失去支撑,因此会有出血现象的发生。临床中可观察到的常见出血事件有皮肤黏膜出血、鼻出血、消化道出血、肺出血及脑出血等。 ‍ 处理原则: 用药前筛查出血高风险人群: 伴有空洞或者中央型鳞状细胞NSCLC; 长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗的患者; 原发病灶比较大且该病灶接受过放射治疗的患者; 既往具有动脉硬化症病史的患者; 具有消化性溃疡的患者等; 近期瘤块中有出血征象的患者,使用抗血管生成药物时应持谨慎态度; 3个月内发生过肺出血、咯血(>3ml的鲜红血液)的患者禁用。 用药过程中:①发生1级出血事件,不需调整抗血管生成药物剂量,如少量鼻衄及痰血的患者可以不用处理,也可以鼻腔内涂或口服三七粉、云南白药等;②发生2级出血事件,需暂停治疗并积极止血后可以考虑继续使用抗血管药物;③发生≥3级出血事件,应该永久停用。 三、蛋白尿 除了高血压之外,蛋白尿也是一种与贝伐珠单抗作用机制相关的副作用。贝伐珠单抗是通过抑制肿瘤血管的新生和再生来起到抗癌效果的,当它在抑制VEGF活性时,会破坏肾小球滤过屏障,引发蛋白尿。 按严重程度来分,蛋白尿可划分为4个等级,从1到4级依次为临床无症状、一过性、微量蛋白尿和肾病综合征,其中临床无症状的患者较为多见,而肾病综合征较为罕见。   但实际上,仅3%出现蛋白尿的患者需永久停用贝伐珠单抗,因此出现蛋白尿的现象也是可控的。在IV期临床试验SAiL研究中,79%的蛋白尿事件能得到解决或改善,其中93%的患者仍可以继续贝伐珠单抗的治疗。 处理原则: 用药前应进行尿蛋白的检测 24 小时尿蛋白定量:尿蛋白水平在 ≥2g/24h,推迟抗血管生成药物治疗,直至尿蛋白水平恢复到<2g/24h。 用药过程中出现蛋白尿后,根据尿蛋白的情况调整药物的使用:尿蛋白 1+~3+ 或 24 […]

半夏
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