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重磅!肺癌患者再迎「1+1」强效联合方案,中位生存期超2年,医生们却吵起来了?

重磅!肺癌患者再迎「1+1」强效联合方案,中位生存期超2年,医生们却吵起来了?

龙年刚过,就在癌友们短暂忘记病痛,欢欢喜喜过大年的同时,大洋彼岸的美国医生和官员们却偷偷攒了一波「大招」,给广大肺癌患友们送上了一份「龙年大礼」:   2024年2月16日,美国食药监局(FDA)批准第三代EGFR靶向药物奥希替尼联合含铂化疗用于治疗携带EGFR19缺失或EGFR21 L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。     这样的消息,对肺癌患者们来说无异于一个巨大的改变!这个联用方案的两种药物都很重磅: ● 奥希替尼可谓肺癌患友们的「梦中情药」,作为近年来最重要的肺癌靶向药物之一,它直接帮助肺癌患者的中位无进展生存期跨越了一年,在真实世界的临床数据中,最高达到19.4个月,直接让EGFR突变的肺癌患者体会到了「慢性病」的管理体验; ● 而含铂化疗自不用多说,作为肺癌治疗的基石疗法,它几乎可以让所有肺癌患者均能获益,中位生存期也能接近一年。 如今,随着我们临床的不断推进,两种重磅疗法终于获批结合在一起了!这样强强联合的组合疗效也超乎了大家的预期:中位生存期达25.5个月,以及一系列相应的数据都非常亮眼。 但这样的联合,是否真的有益于患者,医生们却吵起来了:争议的核心,在于一股脑将所有的「王炸」都打出去,一旦后续治疗耐药后,患者们很有可能面临“无药可用”的窘境。 那么,这组强效联合方案是否能真正给患者们带来帮助?接下来我们详解它的疗效数据。 强效组合获益明显,不良反应却更多 此次奥希替尼与含铂化疗的获批是基于其临床FLAURA 2研究的最新数据。这一研究共纳入557名未经治疗的EGFR基因突变(19del或L858R)局部晚期或转移性NSCLC患者,按1:1随机分配接受奥希替尼联合化疗(培美曲塞和铂类)治疗,或奥希替尼单药治疗。 数据截止时,联合治疗组患者客观缓解率(ORR)83%,中位PFS 25.5个月,2年无进展生存率57%;而单药治疗组患者ORR 76%,中位PFS 16.7个月,2年无进展生存率41%。奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药治疗,让患者疾病进展或死亡的风险降低了38%。 奥希替尼联合化疗延长患者PFS 在各亚组中,联合治疗也是全面占优,尤其是在L858R突变亚组和脑转移亚组中优势更大: ● 19del亚组中,联合治疗组中位PFS 27.9个月,单药治疗组19.4个月; ● L858R亚组中,联合治疗组中位PFS 24.7个月,单药治疗组13.9个月; ● 基线时有中枢神经系统转移亚组中,联合治疗组中位PFS 24.9个月,单药治疗组13.8个月; ● 基线时无中枢神经系统转移亚组中,联合治疗组中位PFS 27.6个月,单药治疗组21.0个月。   对于肺癌EGFR突变的患者来说,这确实是相当牛的治疗数据,堪称目前的「最强方案」。但同时,化疗的加入也带来了更多的不良反应。研究中联合治疗组64%的患者报告了≥3级的不良事件,38%的患者报告了严重不良事件,5名患者因不良事件死亡;而单药治疗组中≥3级不良事件和严重不良事件的报告率分别为27%和19%,1名患者因不良事件死亡。   奥希替尼联合化疗组不良反应更多   总生存期获益不明,研究结果备受争议 抛开副作用不谈,这个联合方案也存在不小的争议:目前对于EGFR突变NSCLC的治疗方案主要有两类: 01 第一种是逐次升级。一线使用一代、二代EGFR抑制剂,耐药后换成奥希替尼等三代抑制剂,再次耐药后改用化疗。 02 第二种是一步到位。一线直接使用奥希替尼,但奥希替尼耐药后通常没有合适的靶向药可继续使用,只能使用化疗。 通常来说,临床医生大多偏向于第二种方案,因为奥希替尼副作用小,疾病控制时间长,对脑转移患者也有较好的疗效。   但日本一项回顾性研究却显示,采用第一种方案治疗的患者,总生存期要比第二种方案长接近1年。这两种方案哪个更好,或许还需要更多的临床数据来证明。   而FLAURA 2研究中,一线直接使用奥希替尼联合化疗的方案,甚至比以上“一步到位”的方案更直接!一次性用光所有重磅武器,如果患者耐药,届时可能只能选择一些更为后线,疗效更不明确的化疗方案。相比奥希替尼,一线直接联用奥希替尼和化疗能否带来总生存期的获益仍未可知。   在另一方面,一线使用奥希替尼联合化疗获得更长PFS的代价也很沉重。在既往的一些评论文章中,国内肺癌治疗的权威吴一龙教授强调,联合治疗组≥3级的治疗相关不良事件发生率高达54%,接近单药治疗组(11%)的5倍;而且联合治疗组患者需要每3周前往医院注射化疗药物,持续两年,在生活上也会给患者带来很多不便。   也就是这两个原因,导致了在中华医学会胸部肿瘤学组的一项调查中,在明知联合治疗可以将复发延迟9个月的情况下,无论是患者、家属,还是医生,均有7成以上表示会选择单药治疗。   患者、家属和医生均有7成以上选择单药治疗 肺癌患者还有更多潜在选择 除了本身总生存期获益不明,副作用多,治疗不便外,奥希替尼联合化疗的治疗方案还面临许多更为先进的疗法的竞争,比如抗体偶联药物、双特异性抗体、MET抑制剂等,特别是奥希替尼耐药的一个主要机制就是MET扩增。 在去年的ESMO大会上,就有一项三代EGFR抑制剂拉泽替尼联合amivantamab(靶向EGFR和MET的双特异性抗体)治疗NSCLC的研究,患者疾病进展或死亡风险相比奥希替尼单药治疗降低30%,OS也有获益的趋势。另外,奥希替尼和MET抑制剂赛沃替尼联合一线治疗NSCLC的研究也在进行之中。 […]

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癌症治疗开辟新思路:靶向+化疗,两大「杀手锏」组合带来更好疗效,但隐患不容小觑

癌症治疗开辟新思路:靶向+化疗,两大「杀手锏」组合带来更好疗效,但隐患不容小觑

近些年来,在靶向、免疫两大新兴疗法的加持下,肺癌的治疗可谓突飞猛进,总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)数据不断被刷新。而就在最近公布的FLAURA 2研究结果中,EGFR突变型患者一线治疗的中位PFS突破了2年大关[1]。   这一研究比较了奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的效果。其中奥希替尼联合化疗组患者中位PFS达到25.5个月,疾病进展或死亡风险较奥希替尼单药治疗降低了38%,基线时有脑转移患者的中位PFS也达到24.9个月。 然而对于这一喜人的结果,医学界却充满了争议,核心的一个问题在于患者耐药之后该怎么继续治疗?一线时就联用化疗真能给患者带来生存获益吗? 联合化疗PFS获益明显 不良反应也更多 我们先来看下FLAURA 2研究的具体数据。这一研究共纳入557名未经治疗的EGFR基因突变(19del或L858R)局部晚期或转移性NSCLC患者,按1:1随机分配接受奥希替尼联合化疗(培美曲塞和铂类)治疗,或奥希替尼单药治疗。 数据截止时,联合治疗组患者客观缓解率(ORR)83%,中位PFS 25.5个月,2年无进展生存率57%;而单药治疗组患者ORR 76%,中位PFS 16.7个月,2年无进展生存率41%。奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药治疗,让患者疾病进展或死亡的风险降低了38%。 奥希替尼联合化疗延长患者PFS 在各亚组中,联合治疗也是全面占优,尤其是在L858R突变亚组和脑转移亚组中优势更大: ● 19del亚组中,联合治疗组中位PFS 27.9个月,单药治疗组19.4个月; ● L858R亚组中,联合治疗组中位PFS 24.7个月,单药治疗组13.9个月; ● 基线时有中枢神经系统转移亚组中,联合治疗组中位PFS 24.9个月,单药治疗组13.8个月; ● 基线时无中枢神经系统转移亚组中,联合治疗组中位PFS 27.6个月,单药治疗组21.0个月。 但同时,化疗的加入也带来了更多的不良反应。研究中联合治疗组64%的患者报告了≥3级的不良事件,38%的患者报告了严重不良事件,5名患者因不良事件死亡;而单药治疗组中≥3级不良事件和严重不良事件的报告率分别为27%和19%,1名患者因不良事件死亡。 奥希替尼联合化疗组不良反应更多 总生存期获益不明 研究结果备受争议 目前对于EGFR突变NSCLC的治疗方案主要有两类: 第一种是逐次升级。一线使用一代、二代EGFR抑制剂,耐药后换成奥希替尼等三代抑制剂,再次耐药后改用化疗。 第二种是一步到位。一线直接使用奥希替尼,但奥希替尼耐药后通常没有合适的靶向药可继续使用,只能使用化疗。 通常来说,临床医生大多偏向于第二种方案,因为奥希替尼副作用小,疾病控制时间长,对脑转移患者也有较好的疗效。 但日本一项回顾性研究却显示,采用第一种方案治疗的患者,OS要比第二种方案长接近1年[2]。这两种方案哪个更好,或许还需要更多的临床数据来证明。 而FLAURA 2研究中,一线直接使用奥希替尼联合化疗的方案,甚至比上面第二种方案还要一步到位。如果患者耐药,届时可能只能选择一些更为后线,疗效更不明确的化疗方案。相比奥希替尼,一线直接联用奥希替尼和化疗能否带来OS的获益仍未可知。 在另一方面,一线使用奥希替尼联合化疗获得更长PFS的代价也很沉重。在配发的评论文章中[3],吴一龙教授强调,联合治疗组≥3级的治疗相关不良事件发生率高达54%,接近单药治疗组(11%)的5倍;而且联合治疗组患者需要每3周前往医院注射化疗药物,持续两年,在生活上也会给患者带来很多不便。 这两个原因或许导致了在中华医学会胸部肿瘤学组的一项调查中,在明知联合治疗可以将复发延迟9个月的情况下,无论是患者、家属,还是医生,均有7成以上表示会选择单药治疗。 患者、家属和医生均有7成以上选择单药治疗 肺癌患者还有更多潜在选择 除了本身OS获益不明,副作用多,治疗不便外,奥希替尼联合化疗的治疗方案还面临许多更为先进的疗法的竞争,比如抗体偶联药物、双特异性抗体、MET抑制剂等,特别是奥希替尼耐药的一个主要机制就是MET扩增。 在今年的ESMO大会上,就有一项三代EGFR抑制剂拉泽替尼联合amivantamab(靶向EGFR和MET的双特异性抗体)治疗NSCLC的研究,患者疾病进展或死亡风险相比奥希替尼单药治疗降低30%,OS也有获益的趋势[4]。另外,奥希替尼和MET抑制剂赛沃替尼联合一线治疗NSCLC的研究也在进行之中[5]。 不过吴一龙教授也强调,尽管存在许多问题,奥希替尼联合化疗的方案也会是EGFR突变肺癌的一种治疗选择,尤其是对于有脑转移的患者。当然,如果将来能有一种疗效更强,副作用更小的联合治疗方案,那就再好不过了。 参考文献: [1]. Planchard D, Jänne P A, Cheng Y, et al. Osimertinib with or […]

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医保目录今日更新!21种肿瘤新药,15种药物新增新适应症,你用的药在里面吗?

医保目录今日更新!21种肿瘤新药,15种药物新增新适应症,你用的药在里面吗?

2023年12月13日,2023版国家医保目录调整结果公布,新增126种药品!新版医保目录将于2024年1月1日正式实施。   在医保谈判/竞价环节,本次一共有143个目录外药品参加,121个药品谈判/竞价成功,成功率84.6%,平均降价61.7%。谈判降价加上医保报销,在未来两年的协议期内预计将为患者减负超400亿元。 在我们最为关心的肿瘤用药方面,本次医保目录调整纳入了21种新药。 另外,还有15种药物新增了医保适应症。   免疫篇 无新药入选,适应症继续拓宽。 在2023年医保目录中,被纳入的免疫治疗药物依然是特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗4种,没有新药物入选,进口PD-(L)1依然全军覆没。 不过,在PD-1抑制剂的适应症上,今年的医保目录继续拓宽,继去年增加9项医保适应症后,今年又新增了7项医保适应症,涉及肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌等中国高发癌症。 01 其中,替雷利珠单抗新纳入PD-L1高表达晚期胃或胃食管交界癌一线治疗和晚期食管鳞癌一线治疗2项适应症,以总共11项医保适应症继续领跑。 02 特瑞普利单抗则新增了晚期鼻咽癌、晚期食管鳞癌和驱动基因阴性晚期非鳞状非小细胞肺癌3大一线治疗适应症,成为本次医保更新新增适应症最多的免疫治疗药物。 03 而信迪利单抗和卡瑞利珠单抗也各有一项新适应症纳入医保。特别是信迪利单抗,其用于靶向治疗失败的EGFR突变肺癌的新适应症进入医保,成为医保范围内首个用于驱动基因阳性肺癌的免疫治疗药物。     靶向篇 1、奥希替尼辅助治疗 作为肺癌靶向药的代表,奥希替尼在癌症患者中可以说是广为人知。此前,奥希替尼用于EGFR敏感型突变NSCLC患者一线治疗和二线治疗的两项适应症都已先后纳入医保目录。 而在本次医保目录更新又纳入了奥希替尼的第三项肺癌医保适应症——用于早期肺癌的术后辅助治疗,实现了从早期到晚期的全覆盖。这也意味着,奥希替尼目前在国内获批的3项适应症均已进入医保。 2、“骨骼守护神药”——地舒单抗 骨骼是癌症转移最常见的位置之一,仅次于肺和肝脏,大约70%~80%的癌症患者最终都会发生骨转移。而骨转移对癌症患者生活质量的影响也尤为严重,不但会造成剧烈的疼痛,还有可能引起病理性骨折、脊髓压迫等更严重的问题。 而地舒单抗阻断破骨细胞的溶骨作用,延迟或降低癌症患者骨相关事件的发生风险,是癌症患者的“骨骼守护神药”。本次地舒单抗骨转移适应症进入医保,无疑是国内全体患者的巨大福音。 3、曲妥珠单抗新剂型 曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌的常用药,极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后,也早就纳入了医保。不过目前的曲妥珠单抗需要静脉注射,耗时长,发生出血、感染等并发症的风险也较高。 而本次医保目录更新中,皮下注射型的曲妥珠单抗也被纳入,早期和晚期患者均可使用,让HER2阳性乳腺癌患者又多了一个更加方便、安全的选择。 辅助用药篇 本次医保目录更新还纳入了两款国内自主研发的新型长效升白针——拓培非格司亭和艾贝格司亭。 拓培非格司亭采用了支链聚乙二醇修饰技术,半衰期更长,给药剂量更低,升白作用也较为平缓,可以减少骨痛、脾肿大、脾破裂等不良反应的风险。 而艾贝格司亭则完全抛弃了聚乙二醇修饰技术,通过Fc融合技术实现长效化,可以避免聚乙二醇引起的过敏反应。 最后,希望每个癌症患者都能在明年用上更便宜的抗癌药。    

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您没见识过,奥希替尼和阿法替尼轮替治疗晚期肺癌延缓耐药

您没见识过,奥希替尼和阿法替尼轮替治疗晚期肺癌延缓耐药

肺癌的非小细胞肺腺癌是一个拥有许多靶向治疗机会的亚型,尤其是对于EGFR基因突变的肺腺癌患者来说,我国有50%的病例存在这一敏感基因突变。针对这种类型的肺癌,存在许多可供选择的靶向药物,例如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等第一代靶向药物,以及阿法替尼和达克替尼等第二代靶向药物,还有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等第三代靶向药物。 对于接受靶向药物治疗的肺癌患者来说,一个让人头疼的问题是耐药性的出现。无论在使用靶向药物期间有多么舒适,我们总是担心肿瘤会产生耐药性,而且我们也知道耐药性不可避免,只是时间早晚的问题。因此,我们都期待第四代和第五代药物的问世,但并不是所有患有靶向药物耐药性的患者都有机会使用这些药物。此外,这些药物的获批时间还需要相当长的时间。因此,如何充分利用现有的武器,最大限度地延长靶向药物的耐药时间,成为一个非常重要的问题。今天我想与大家分享一项独特的研究,针对EGFR基因敏感突变的肺癌患者,我们将第二代和第三代靶向药物交替使用,这样做会有什么好处呢? EGFR靶向药物耐药问题的概述 第一代和第二代靶向药物的主要耐药问题是由EGFR基因中的T790M突变引起的,该突变的发生率相对较高,会降低上述靶向药物的治疗效果。为了解决这个问题,第三代靶向药物问世。奥希替尼是第三代靶向药物,它能够与EGFR激酶的ATP结合位点形成共价结合,具有强大的抑制作用。与此同时,它对野生型EGFR的抑制作用相对较低,从而降低了其毒性。研究结果显示,在携带T790M突变的非小细胞肺癌患者中,奥希替尼的缓解率约为70%。对于之前未接受治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者来说,与第一代靶向药物相比,奥希替尼还展示出更好的无进展生存期。 然而,尽管奥希替尼在T790M阳性肿瘤中有效,但在持续使用后,最终还是可能产生耐药性。耐药后的肿瘤可能发生多种基因组变化,如C797S继发突变等,这些突变阻碍了奥希替尼与EGFR激酶的结合。除了EGFR的二次突变外,EGFR靶向药物的疗效还可能受到其他HER家族受体的限制,这些受体可能通过基因组扩增或依赖性配体激活的方式发挥作用。 在所有的EGFR靶向药物中,第二代靶向药物阿法替尼在临床前显示出可以抑制广泛的HER家族受体,并且在EGFR及其他HER家族受体被激活的癌症中显示出抗癌作用。正是基于这些早期的问题和结果,研究者进行了一项临床试验,探索奥希替尼和低剂量阿法替尼(交替给药)的联合治疗方案,用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。这样做的目的是避免出现EGFR及其他基因的扩增等多样化的耐药突变。 奇葩的轮替给药,患者后续耐药突变变得简单了 这项研究包括了46名晚期非小细胞肺癌患者,他们携带了EGFR基因的某些突变,之前没有接受过系统治疗。这些患者进行了奥希替尼和阿法替尼的交替治疗,每8周给药一次。 奥希替尼和阿法替尼交替用药的治疗逻辑 治疗逻辑是患者在第一个周期接受奥希替尼(80毫克/天,持续8周),然后在第二个周期接受阿法替尼(20毫克/天,持续8周)。然后重复相同的治疗周期,直到疾病进展、不可接受的毒性或病人主动退出。 研究结果显示,在46位参与者中,平均无进展生存期为20.2个月(比奥希替尼的单药治疗效果更好),总体治疗反应率为69.6%。在耐药血浆样本中,MET基因拷贝数增加的有3份样本,出现BRAF突变的有1份样本,但没有发现EGFR的二次突变。 阿法替尼和奥希替尼交替治疗的生存期 尽管入组患者数量有限,这种交替治疗可能有助于防止导致耐药性的EGFR二次突变的出现,例如EGFR基因扩增。然而,为了更好地确定治疗的意义,还需要进一步深入研究。 启示和讨论 这项研究给我们带来一些启示,如果后续耐药性出现的是BRAF基因突变或MET基因突变,而不是令人无法治疗的EGFR基因二次突变,我们仍然可以使用组合靶向药物来治疗,并使患者受益。相比于期待遥远的第四代和第五代靶向药物,这种方法更可行。 这个治疗方案非常简单,阿法替尼和奥希替尼都已在国内获批上市,并纳入了医保,药物很容易获得。20毫克剂量的阿法替尼还可以减少一些严重的副作用,这无疑是患者们非常期望的治疗结果。 参考文献: Kimio Yonesaka , et al., Alternating therapy with osimertinib and afatinib blockades EGFR secondary mutation in EGFR-mutant lung cancer: A single-arm phase 2 trial, Clinical Lung Cancer (2023).

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ASCO重磅:全球首例!靶向药也可用于癌患术后辅助治疗,奥希替尼「封神」了!

ASCO重磅:全球首例!靶向药也可用于癌患术后辅助治疗,奥希替尼「封神」了!

今年的ASCO年会上,奥希替尼辅助治疗非小细胞肺癌(NSCLC)ADAURA研究的5年随访结果公布: 奥希替尼组患者的5年生存率达到了88%,其中II~IIIA期患者的5年生存率也达到了85%,相比安慰剂均降低了51%的死亡风险[1]。   该结果也同期发表在了顶级医学期刊NEJM上[2]。   Roy Herbst博士在介绍ADAURA研究数据 在NSCLC中,奥希替尼可以说是一个明星药物。作为一个三代EGFR抑制剂,它不但可以挽救一代、二代抑制剂耐药的患者,也可以直接用于一线治疗,而且副作用更小,对脑转移的效果也更好。 在早期肺癌中,奥希替尼的优势更加明显。各种一代、二代抑制剂在早期肺癌的辅助治疗中治疗效果远不如在晚期肺癌中那样明显,甚至害处可能多于益处[3]。而奥希替尼的ADAURA研究,正式让靶向治疗成为早期NSCLC术后辅助治疗的一个选择。 这一研究共纳入了682名IB~IIIA期NSCLC患者。在手术后,其中339名患者被随机分配接受奥希替尼辅助治疗,另外343名患者使用安慰剂。奥希替尼组和安慰剂组分别还有203人和207人接受了辅助化疗,绝大多数患者使用的都是基于铂类的化疗方案。 2020年,ADAURA研究的初步结果公布,奥希替尼组患者2年无病生存率达到90%,远高于安慰剂组的44%[4]。这一结果也使得奥希替尼用于早期NSCLC辅助治疗的适应症获FDA批准[5]。 不过,总生存期才是衡量药物疗效的唯一金标准: 中位随访5年时,ADAURA研究中共有124位患者死亡。其中,奥希替尼组患者死亡42人,5年生存率88%;而安慰剂组死亡82人,5年生存率只有78%。相比于安慰剂,奥希替尼可以降低早期肺癌患者51%的死亡风险。 在II~IIIA期患者中也有类似结果。奥希替尼组的II~IIIA期患者共有35人死亡,5年生存率85%;而安慰剂组的II~IIIA期患者有65人死亡,5年生存率73%。奥希替尼相比安慰剂,可以降低II~IIIA期NSCLC患者51%的死亡风险。 IB期、II期和IIIA期患者中,奥希替尼辅助治疗均可提高生存率 到数据截止时,奥希替尼组有93名患者复发,64名患者开始了首次后续治疗。而安慰剂组中有205名患者复发,174名患者开始后续治疗。相比于安慰剂,奥希替尼可以降低72%的死亡或开始后续治疗风险。 奥希替尼辅助治疗大大降低患者死亡或开始后续治疗的风险 不过在采访中,研究负责人Roy Herbst博士也表示,目前奥希替尼辅助治疗依然有许多未被解决的问题,比如3年的治疗时间是否合适? 在研究中,他观察到有些患者会在停药后立马出现脑转移,这些患者可能需要更长的治疗时间,而另一些患者则可能不需要那么长的治疗时间。Herbst博士希望可以在明年的ASCO年会上解答这些问题。 参考文献: [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219805 [2]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2304594 [3]. Russo A, Franchina T, Ricciardi G R R, et al. A decade of EGFR inhibition in EGFR-mutated non small cell lung cancer (NSCLC): Old successes and future perspectives[J]. Oncotarget, […]

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跨越五年,肺癌术后用奥希替尼三年,复发后再用仍有效!

跨越五年,肺癌术后用奥希替尼三年,复发后再用仍有效!

根据最新的流行病学统计,新确诊的肺癌中有42.9%是局限性肺癌,有望通过治疗性手术达到治愈的目标。通常情况下,患者在手术后会接受辅助化疗,以消除残留的微小肿瘤并降低手术后复发的风险。然而,术后辅助化疗对五年总生存率的改善效果并不显著。 近期,研究者开始在手术后的辅助治疗中使用靶向药物。ADAURA研究显示,如果患者的肺癌携带EGFR基因突变,那么在肿瘤切除后使用奥希替尼进行三年治疗,可以显著延长无病生存期。正因为这些研究成果,美国食品和药物管理局(FDA)已经批准将奥希替尼用于EGFR阳性突变肺癌的术后辅助治疗。 然而,在使用奥希替尼进行治疗时,我们常常会担忧一点:如果肺癌复发,奥希替尼是否还能起效?由于在术后辅助治疗期间已经使用了第三代EGFR靶向药,这是否意味着我们无药可用?接下来,我们将分享一个案例,希望能够为大家提供一些启示。 确诊三期肺癌,术后靶向药辅助治疗 2015年11月,一名有吸烟史的74岁女性被确诊为非小细胞肺腺癌。全身计算机断层扫描确认左肺上叶存在局限性病变,大小为6.3厘米×4厘米。她在2016年1月接受了肺叶切除手术,组织学检查发现同侧肺门和纵膈淋巴结有转移,是IIIA期肺癌。基因检测显示存在EGFR基因的L858R突变。 在接受顺铂和长春瑞滨的辅助治疗后,患者参加了ADAURA临床试验,并在2016年6月至2019年6月期间接受靶向药物治疗,总共的辅助治疗期为3年。 出现复发和转移,能用之前用过的靶向药吗? 然而,到了2020年8月,CT影像学检查发现右肺结节生长,6个月的时间里,从5毫米增加到了8毫米。PET-CT检查显示示踪剂摄取有所增强,于是患者进行了立体定向放疗。但在2021年1月的随访检查中发现了脑部转移,增强脑核磁检查发现5个转移病灶,最大的达到了3.9厘米×3.7厘米,并且患者已经出现了轻微的精神错乱。考虑到治疗的紧急性,选择了奥希替尼作为一线治疗,而未进行脑部放疗。 在使用奥希替尼治疗时,医生并无十足把握,因为她之前参加的临床试验在揭盲后发现,她已经使用奥希替尼治疗了三年。另外,液体活检也未发现EGFR常见的突变,这可能是因为患者血液中肿瘤细胞裂解的碎片浓度太低。于是问题来了:已经用了三年的奥希替尼,那么对于复发的脑转移再使用奥希替尼是否还有效果呢? 复发的脑转移再使用奥希替尼,仍然有效 让人惊喜的是,2021年2月的复查结果表明,在使用奥希替尼30天后,患者的脑部病灶显著缩小,达到了临床部分缓解的状态。到2022年4月,核磁检查显示转移灶发生了变化,此后进行了立体定向放疗。直至现在,患者仍在接受每日80毫克的奥希替尼治疗,且在2022年11月的评估中,病情仍然处于稳定阶段。 脑转移病灶在奥希替尼治疗前后对比 讨论和分析 通过这篇文献,我们希望告诉大家,即使在前期辅助治疗中使用了靶向药,复发后的治疗中靶向药可能仍然有效。当然,这需要进行密切的监控,一旦发现某个病灶对靶向药无反应,可以通过放疗进行治疗,然后继续使用靶向药,以最大程度地延长患者的生存期。 这里,我们并不是鼓励大家在术后使用奥希替尼,因为肺癌术后辅助治疗目前只有第一代靶向药埃克替尼被纳入医保,如果患者术后使用三代靶向药奥希替尼,是不能进行报销的,这一点也是需要我们国内的病友了解和关注的。 总的来说,我们可以大胆地在术后辅助治疗中使用靶向药,对于后期可能出现的耐药问题,我们自然会有其他的应对方法。 . 参考文献: Alessandro Di Federico, et al., Effective retreatment with osimertinib in CNS-relapsed epidermal growth factor receptor-mutant non-small cell lung cancer patient following resection and adjuvant osimertinib, Anticancer Drugs. 2023 Apr 14;

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6年等待,终见光明:这款EGFR四代药物横空出世!AACR大会公布重磅临床结果

6年等待,终见光明:这款EGFR四代药物横空出世!AACR大会公布重磅临床结果

对肺癌患者来说,EGFR突变一定是不陌生的。作为肺癌“黄金”突变,EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一,吉非/厄洛/阿法/奥希替尼等EGFR靶点药物给无数患者带来希望。 EGFR靶向药的特点之一是有效率高,一般70%以上,同时副作用小,患者生活质量很高,基本跟正常人一样,遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示:晚期患者直接使用三代药奥希替尼,中位生存期高达33.1月,接近三年。 但是千好万好,都绕不过一个问题:或早或晚,EGFR靶向药总有一天会耐药。 2017年,明星靶向药物奥希替尼横空获批上市,到现在已经6年了。在这6年间,已经有不少患者出现了三代EGFR药物耐药的问题,一直在苦苦寻觅对应的解决办法。   所幸,今年4月在美国召开的美国癌症研究协会年会(AACR)中,研究者们带来了重磅的第四代EGFR靶向药物——BLU-945。   BLU-945的横空出世,意味着EGFR突变的肺癌患者可能再度迎来巨幅的生存期提升,真正实现一代药-三代药-四代药的治疗顺序,把癌症转化为“慢性病”。   要介绍这这款四代EGFR靶向药物,我们首先从EGFR的继发突变说起。 三代药的耐药与治疗策略 在一线使用中,平均20个月左右,EGFR第三代靶向药就会出现耐药。而耐药的原因非常复杂:MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。 01 MET/BRAF/HER2/ALK等耐药突变 对于出现获得性耐药突变,如果有已知的靶向药可用,比如,MET/BRAF/HER2/ALK等,可以继续使用第三代靶向药联合针对性的、能克服获得性耐药突变的靶向药,这是目前研究最多的解决策略。 以MET继发突变为例,2021年MET靶点的靶向药物赛沃替尼上市,通过使用奥希替尼与赛沃替尼的联合,可以有效控制MET继发突变的肺癌。 临床数据显示:在69例三代EGFR靶向药耐药后出现MET扩增的患者,接受奥希替尼+赛沃替尼治疗的有效率为30%;而36例一代药耐药后未出现T790M突变,出现MET扩增的患者,两者联合治疗的有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况: 02 C797S突变 除了以上原因外,导致EGFR三代靶向药耐药最常见原因,还是EGFR基因本身再一次出现耐药突变,也就是大名鼎鼎的:C797S突变(还包括顺式和反式)。 C797S反式突变的比例不高,这类患者可以尝试三代药联合一代药,可以维持一段时间,通常几个月后,大多数患者又会转变为C797S顺式突变。 针对C797S顺式突变的患者,目前临床上一直没有特别优异的疗法。广大医生和病友真正期待的,还是EGFR的四代靶向药真正面世:通过一款全新的靶向药物,直接逆转C797S耐药,有效率高,且疗效维持时间特别长,就像三代药逆转T790M突变一样。 科学界和医学界一直没有停止研发的脚步,而就在今年的AACR年会上,我们终于守得云开见月明,四代靶向药物BLU-945带来的数据更新,值得我们期待。 事实上,2022年的AACR年会中BLU-945就已经成为了全场焦点。 在已公布的数据中,奥希替尼耐药后的肺癌患者经过BLU-945的治疗,14天内,83%(10/12)的患者外周血样中T790M突变丰度下降,81%(9/11)的患者C797S突变丰度下降,包括3例达到清除的标准。 甚至于,针对同时携带EGFR敏感突变(19缺失突变或L858R突变)、T790M突变以及C797S突变,三重突变的细胞系,BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药,都要高出1000-2000倍! 而在今年的AACR大会中,研究者们披露了另一项数据:一线联用方案的推进。 今年,研究者们经过有效治疗信息统计,根据数据分析得出:在大型真实世界数据集中,一线接受奥希替尼治疗的L858R突变(EGFR21号外显子突变)的非小细胞肺癌患者相较于19del(EGFR第19号外显子突变)患者临床结局更差。此外,细胞毒研究的结果也表明,奥希替尼在L858R突变细胞中临床疗效和细胞学活性较弱。 而今天的主角,BLU-945与奥希替尼的联合方案可进一步提高对L858R突变细胞的抑制作用,并带来更持久的抗肿瘤活性。 于此次披露的数据来看,EGFR L858R突变的模型的分析结果显示:BLU-945联合奥希替尼治疗相较于奥希替尼单药治疗能带来更长时间的肿瘤持续缓解。 其核心原因就在于: 针对同时携带EGFR敏感突变(19del或L858R突变)、T790M突变以及C797S突变,三重突变的细胞系,BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药都要显著更高。   也就是说,虽然“明星药物”奥希替尼针对EGFR L858R(21号外显子突变)的效果差强人意,但目前BLU-945的一期/二期临床试验已经开展并获取阶段性数据,通过两者的联用可以有效提升治疗有效率。   而更重要的是,针对奥希替尼的最常见继发耐药突变:C797S顺势突变,BLU-945也有着不俗的疗效。   随着这份临床数据的更新,我们更期待期待这款药物能尽早开展更大规模的临床试验,取得更多鼓舞人心的疗效!  

小D
警惕!癌症患者吃靶向药奥希替尼治疗期间,肌肉溶解了

警惕!癌症患者吃靶向药奥希替尼治疗期间,肌肉溶解了

肺癌是目前癌症死亡的主要原因,占所有癌症相关死亡的18%。在我国,有50%的非小细胞肺腺癌存在EGFR基因突变。对于这个基因突变,有多种靶向药可以使用,其中比较为人所知的是第三代靶向药奥希替尼。 这款靶向药获批一线和二线晚期肺腺癌的适应症,并且还纳入到医保,无数肿瘤患者受益于这款知名的靶向药。与第一代和第二代靶向药相比,奥希替尼具有更好的耐受性。最为常见的不良反应包括皮疹、腹泻、恶心、皮肤干燥、甲沟炎和口腔炎。相关研究报道显示,与奥希替尼相关的肌炎发生率低于1%。但是在一项回顾性研究中,有症状的肌炎和无症状的血清肌酸激酶升高发生率超过10%。横纹肌溶解症(RM)涉及骨骼肌的急性破坏和溶解,导致大量肌肉细胞成分释放到血液循环中。相应的临床症状包括肌肉疼痛、无力、尿色深及全身乏力、发热、腹痛、恶心和呕吐等。如果情况严重,会导致急性肾功能衰竭和弥散性血管内凝血。下面我们看一个治疗案例,以引起大家的重视。 奥希替尼治疗期间肌肉溶解是怎么回事? 这是一名70岁的中国女性病人,因为全身疼痛伴随肌肉无力就诊,有茶色尿两周时间了。这个患者两年前被确诊为转移性腺癌,EGFR基因19号外显子缺失突变,PD-L1表达为5%(弱阳性)。影像学检查显示肿瘤转移至双侧肺门、纵膈淋巴结、右肺和胸膜。 由于没有手术治疗机会,2019年9月,病人使用阿法替尼和贝伐单抗治疗,贝伐单抗每三周注射一次。肿瘤病灶缩小达到了部分缓解。但是2020年7月病情进展,血液基因检测发现EGFR基因的T790M突变,她开始使用第三代靶向药阿美替尼联合贝伐单抗治疗,治疗效果也达到了部分缓解。 不同时间点影像学检查病灶的变化 2021年6月,患者再次出现了病情进展,但是她拒绝化疗,所以开始使用奥希替尼联合贝伐单抗治疗。在最初的治疗阶段,患者病情稳定,对治疗的耐受性良好,但是五个月之后,她出现了全身性疼痛和肌肉无力,在给予羟考酮后没有改善。两周后出现了茶色尿液,血清肌酸激酶(CK)和肌红蛋白(Mb)水平升高,同时伴随有急性肾功能不全、高尿酸血症、代谢性酸中毒和电解质紊乱。医生排除了一些原因,如心肌梗死、中风和联合用药。 治疗期间的相关指标变化 2021年11月,患者中断使用奥希替尼,由于她的体力状态不是很好,因此没有接受进一步的检查(如肌肉活检)。在经过专家联合会诊讨论之后,确定为奥希替尼相关的横纹肌溶解症。 患者停用奥希替尼之后,经过碱化尿液、补液等操作,她的肌肉疼痛减轻。相关血清CK、Mb指标也下降,肾功能也逐渐改善。 时间轴图描述了该病例的整个发病过程 讨论和启示 这是肺腺癌患者使用奥希替尼治疗首个横纹肌溶解的报道。尽管奥希替尼治疗期间这种情况很少见,但是在临床中值得引起重视,尤其是接受奥希替尼联合贝伐单抗治疗的患者。如果患者一旦出现肌肉酸痛、肌肉无力和茶色尿液,必须进行血清肌酸激酶(CK)和肌红蛋白(Mb)的检查,并及时停用奥希替尼查明原因。 患者在靶向治疗期间一直联合贝伐单抗,这个不知道是起到了好的效果,还是弊大于利。对于这个方面的研究会第一时间为大家报道。 参考文献: You Li, et al., Rhabdomyolysis in a patient with advanced lung cancer treated with osimertinib: a case report, Transl Lung Cancer Res 2023;12(3):629-636

玉米
奥希替尼耐药后可以不用换药?联合安罗替尼逆转耐药性

奥希替尼耐药后可以不用换药?联合安罗替尼逆转耐药性

奥希替尼获得性耐药机制可分为EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药机制,耐药突变包括EGFR苏氨酸至C797S突变、c-MET扩增、HER2突变和上皮间质转化(EMT)。其中,HER3(又称ERBB3)是HER受体酪氨酸激酶家族的一员,通过多种机制诱导TKI耐药。HER3过表达导致EGFR突变细胞中存在MET基因组扩增,而形成 EGFR-TKI耐药。目前唯一针对HER3的抗体药物偶联物(ADC)patritumab deruxtecan (HER3-DXd)正在进行临床研究。 近日发表在Pharmacological Research上的一篇文章中发现安罗替尼联合 EGFR-TKIs对EGFR-TKI经治的晚期EGFR突变的NSCLC患者有显著疗效及安全性,其中包括EGFR-TKI耐药后疾病寡进展的患者。研究中通过体外和体内模型均证实了安罗替尼联合奥希替尼可使奥希替尼耐药的NSCLC细胞对奥希替尼敏感,提高了奥希替尼的耐药性。 关于安罗替尼 安罗替尼(AL3818)是一种新型口服多靶点受体TKI,靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、c-Kit、c-MET和Ret。II期和III期临床试验表明,安罗替尼对肾透明细胞癌、甲状腺髓样癌和软组织肉瘤等肿瘤均有良好的疗效。ALTER 0303随机III期临床试验证实,安罗替尼延长了439名中国患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),获批用于晚期NSCLC的三线治疗选择。尽管单药疗效显著,但临床研究表明,安罗替尼与其他疗法的联合使用可产生更好的抗癌效果。 个案:EGFR C797S突变产生耐药性,加用安罗替尼恢复对奥希替尼敏感 在该研究中有一名 65 岁的女性患者因奥希替尼致敏和晚期非小细胞肺癌而就诊。胸部CT显示左肺上叶结节,最终诊断为左肺腺癌(T4N1M1)。患者携带EGFR 19外显子缺失。 2019年8月因EGFR T790M突变,治疗方案由吉非替尼(250 mg/d)改为奥希替尼(80 mg/d),疗效令人满意。但在2021年06月17日胸部CT图像显示寡进展,提示可能出现奥希替尼耐药。后进行NGS(使用血浆),揭示存在EGFR C797S突变。随后,患者开始使用12mg/d的安罗替尼联合80 mg/d的奥希替尼进行治疗。2021年12月16日进行的胸部CT显示稳定的SD。 2022年1月17日CT图像显示疾病进展。患者在加用安罗替尼方案治疗后PFS达7个月,最终基因检测发现BRAF突变,被排除在临床组之外。总之,该病例表明安罗替尼和奥希替尼显示出协同抗肿瘤活性,提示安罗替尼和奥希替尼联合治疗可有效逆转奥希替尼耐药性。 体外实验:奥希替尼长期治疗,耐药细胞生长更快、迁移能力更强 为了在体外检测安罗替尼的作用,通过增加奥希替尼浓度约6个月,分别从 HCC827和H1975细胞建立对奥希替尼耐药的HCC827/OR和H1975/OR细胞。在长期暴露于奥希替尼治疗后,显示HCC827/OR和H1975/OR细胞比亲代细胞系生长得更快,并获得了更强的细胞迁移能力。 在HCC827/OR和H1975/OR细胞中,与单独的奥希替尼相比,联合疗法显著降低了细胞数量,而在HCC827和H1975细胞中没有显著变化。同样,安罗替尼和奥希替尼联合治疗显著降低了HCC827/OR和H1975/OR细胞的增殖,但不影响 HCC827和H1975细胞的活力。此外,安罗替尼和奥希替尼联合治疗降低了 HCC827/OR和H1975/OR细胞的活力和侵袭性,并增加了它们的凋亡率。 联合治疗通过c-MET/MYC/AXL轴失活增强奥希替尼的敏感性 最近的研究表明,肿瘤中AXL信号的激活与对几种靶向分子治疗药物的获得性耐药有关。本次实验确定了AXL可调节HCC827/OR和H1975/OR细胞中的奥希替尼耐药性。AXL表达下调显著抑制HCC827/OR和H1975/OR细胞功能,AXL 过表达显著诱导了亲代细胞对奥希替尼的耐药性。这些结果表明AXL与对奥希替尼的获得性耐药相关,并且奥希替尼耐药细胞的生存能力取决于AXL表达。 MYC是研究最广泛的致癌基因之一,与几种不同癌症类型的进展、侵袭和耐药有关。与对照细胞相比,MYC下调显著抑制HCC827/OR细胞增殖,但这种作用被AXL的过表达部分逆转。此外,si-MYC在HCC827/OR细胞中与 AXL过表达共转染得到部分挽救。总体而言,这些数据证实MYC驱动AXL 转录活性,并可使耐药细胞在体外对奥希替尼敏感。 本实验中评估了c-MET抑制剂沃利替尼对奥希替尼耐药细胞的影响。评估了单独或联合使用沃利替尼和奥希替尼对HCC287/OR和H1975/OR细胞的抑制作用。结果发现c-MET抑制剂联合奥希替尼显著降低了细胞活力和细胞侵袭,并增加了奥希替尼耐药细胞的凋亡率。此外,联合疗法下调了HCC827/OR和 H1975/OR细胞系中PI3K/AKT和ERK信号通路的激活。 为了进一步研究安罗替尼是否通过靶向c-MET在对抗奥希替尼耐药性中发挥作用,在HCC827/OR和H1975/OR细胞中检测了安罗替尼的抑制作用。安罗替尼以剂量依赖性方式显著抑制c-MET磷酸化以及下游PI3K/AKT和 ERK信号通路的表达。实验中各项数据表明MYC/AXL轴参与了c-MET诱导的奥希替尼耐药性,并且安罗替尼和奥希替尼联合治疗通过使 c-MET/MYC/AXL轴失活增强了奥希替尼的敏感性。 体内实验:联合疗法比奥希替尼单药体现更强的抗肿瘤作用 为了评估安罗替尼联合奥希替尼对NSCLC细胞的体内抑制作用,将HCC827/OR和H1975/OR细胞注射到裸鼠体内以产生小鼠异种移植模型。小鼠被随机分配到四组,并用2 mg/kg安罗替尼、5 mg/kg奥希替尼、两种抑制剂的组合或盐水作为对照。评估了单独或联合使用抑制剂在HCC827/OR和 H1975/OR异种移植小鼠中的肿瘤抑制功效。结果显示:安罗替尼和奥希替尼联合治疗显著抑制肿瘤生长和重量,尤其是与单独使用奥希替尼治疗的细胞效果相比。此外,没有观察到单独或联合使用安罗替尼或奥希替尼治疗的小鼠体重减轻。免疫组织化学测定显示联合组中Ki-67、CD31、pc-MET、c-MET、p-AXL 和AXL表达显著降低。总之,这些结果表明联合疗法在HCC827/OR和 H1975/OR异种移植小鼠中表现出比单一疗法更强的抗肿瘤作用。 研究结论 总之,本研究表明,安罗替尼与奥希替尼具有协同抗肿瘤作用,并通过靶向 c-MET/MYC/AXL和下游MAPK和PI3K/AKT信号通路,在具有高AXL 表达的奥希替尼耐药细胞系中逆转获得性奥希替尼耐药性路径。此外,在裸鼠模型体内的发现为联合治疗的有效性和安全性提供了证据。综上所述,研究结果表明,安罗替尼和奥希替尼的联合应用对EGFR突变的晚期NSCLC患者有效,为晚期驱动基因阳性NSCLC提供了一种有前景的联合治疗策略,并为未来临床试验的设计奠定了坚实的基础。 参考文献: […]

玉米
三代EGFR-TKI大爆发,究竟谁会拔得头筹

三代EGFR-TKI大爆发,究竟谁会拔得头筹

随着第二款国产三代EGFR-TKI伏美替尼的获批上市,目前国内已有三款三代EGFR-TKI上市,并且国内依然有多家厂商正在积极地进行三代EGFR-TKI的临床研发。 近日,贝达药业的贝福替尼 在ESMO Asia公布了一项Ⅲ期临床研究结果,结果显示由IRC评估的贝福替尼一线治疗中位PFS长达22.1个月,是目前三代EGFR TKI一线治疗史上最长PFS。 贝福替尼 Befotertinib (D-0316) 是一种新型高选择性口服第三代 EGFR-TKI,在 EGFR T790M 突变阳性患者 (pts) 的关键 II 期研究 (NCT03861156) 中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 本次研究的目的是比较贝福替尼与埃克替尼作为一线治疗的疗效和安全性,用于治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 且伴有 EGFR 敏感突变(Del19 或 L858R)的患者。这是一项多中心、开放标签、随机 III 期研究。 2019 年 12 月 24 日至 2020 年 12 月 28 日期间,362 名患者被随机分配接受贝福替尼 (n=182) 和埃克替尼 (n=180)。在中位随访 20.6 个月时,IRC 的中位 PFS 为贝福替尼 22.1 个月和埃克替尼 13.8 个月(HR 0.49 [95% CI 0.36-0.68];p<0.0001)。与埃克替尼相比,贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。   […]

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一代/二代EGFR-TKI耐药后,肺癌三代TKI如何选择?

一代/二代EGFR-TKI耐药后,肺癌三代TKI如何选择?

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,2022年预计新发病例人数约为87万,死亡病例人数约为76万。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的病理类型,EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中,EGFR突变比例为28.2%,在肺腺癌中,该比例可达50.2%。 一代/二代EGFR-TKI用于EGFR经典突变(EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R点突变)晚期NSCLC患者的一线治疗,可使患者的中位无进展生存期(PFS)提升至9.2个月-14.7个月,显著优于化疗,但不可避免地出现疾病进展,其中以继发性EGFR T790M突变最为常见。三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR T790M突变,已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗;同时,由于三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI显著延长中位PFS并带来总生存(OS)获益,也使其成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。 目前,国内外上市的第三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。三代TKI共同的特点是在抑制EGFR敏感突变之外,还能抑制EGFR20号外显子上的T790M突变,也就是50%以上的患者在应用一、二代EGFR-TKI后会出现的耐药性突变。 图片来源于:与癌共舞 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会周彩存教授领衔撰写了《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)》,为各级临床医师和临床患者提供规范化的用药指导建议。 共识如下: 共识1:对于完全切除肿瘤原发灶-淋巴结-转移(TNM)病理分期II期-IIIA期、术后复发、局部晚期或晚期肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC或非小细胞肺癌非特指型(NSCC-NOS)患者,推荐常规开展EGFR突变检测;既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者,应再次开展基因检测以明确耐药机制(包含EGFR T790M突变)。(共识等级:1级)   共识2:对于EGFR经典突变晚期NSCLC患者,优先推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为一线治疗。(排名不分先后,推荐级别相同;下同)(共识等级:1级)   共识3:对于一代/二代EGFR-TKI治疗后存在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者,推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为二线/后线治疗。(共识等级:1级)   共识4:对于完全切除TNM病理分期为II期-IIIA期EGFR经典突变NSCLC患者辅助化疗后,推荐三代EGFR-TKI单药作为辅助治疗(目前奥希替尼已获批该适应证)。(共识等级:2A级)   共识5:对于EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者标准化疗后,可选择伏美替尼治疗。(共识等级:2A级)   共识6:对于EGFR经典突变NSCLC伴中枢神经系统(CNS)转移患者,靶向药物优先选择三代EGFR-TKI(奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼)。(共识等级:1级)   共识7:除临床研究外,不常规推荐三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物用于EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗,以及一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗;不常规推荐三代EGFR-TKI联合化疗用于一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗。(共识等级:2B)   共识8:不同三代EGFR-TKI不良反应谱总体相似,包括皮疹、腹泻、肝功能异常、血液系统毒性等,在发生频率和严重程度上存在差异。(共识等级:1级)   共识9:对于某种三代EGFR-TKI不良反应不能耐受的患者,可换用另一种三代EGFR-TKI。(共识等级:3级) 第三代EGFR-TKI的耐药后治疗探索 尽管三代EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC患者带来了更多的生存获益,耐药问题仍然无法避免。在EGFR继发性突变耐药中,最常见的耐药机制为C797X突变,见于奥希替尼(一线/二线治疗后)0%-29%的耐药患者、阿美替尼(二线治疗后)21%的耐药患者以及伏美替尼(二线治疗后)9%的耐药患者。 在旁路激活方面,奥希替尼最常见的耐药机制为MET基因扩增,占7%-24%;阿美替尼最常见为磷脂酰肌醇激酶-3催化亚单位α(PIK3CA)基因突变,约占19%;伏美替尼最常见为HER2基因扩增,约占9%。此外,2%-15%接受奥希替尼治疗的患者会出现小细胞肺癌(SCLC)转化,7%的患者出现鳞癌转化。 第四代EGFR-TKI为针对EGFR C797X继发突变而开发的一类新药,目前尚无药物上市,但部分药物在临床前试验中展现出良好的抗肿瘤活性,并已进入临床阶段,如BBT-176(NCT04820023)、BLU-945(NCT04862780)、BLU-701(NCT05153408)、BPI-361175(NCT05329298, NCT05393466)等,这些药物的开发将有助于应对EGFR C797X突变导致的耐药问题。 针对旁路激活导致的耐药,则可联合特定的靶向药物治疗,如MET抑制剂、转染重排(RET)TKI、间变性淋巴瘤激酶( ALK)TKI等。针对SCLC转化,则可采取铂/依托泊苷化疗,鳞癌转化可采取基于组织学的含铂化疗等治疗方式。 当耐药机制不明确或治疗方案不可及时,则建议采取含铂化疗,或尝试阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂/培美曲塞方案,或参加临床研究。 综上所述,三代EGFR-TKI耐药机制已逐渐明确,一些具有前景的治疗方案已被用于临床实践,或处于进一步开发中。针对不同的耐药机制而采取不同的治疗策略,将推动接受三代EGFR-TKI治疗的患者生存获益最大化。 参考文献: 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版) 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 通讯作者:周彩存 本文由医世象 木木整编,版权归原作者所有,转载请联系授权。

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肺癌 EGFR 20插入突变率到底有多高,治疗药物有哪些?真实世界研究

肺癌 EGFR 20插入突变率到底有多高,治疗药物有哪些?真实世界研究

在非小细胞肺癌中,靶点EGFR突变研究最为透彻,相应的靶向用药数量也相对较多。在EGFR突变类型中,EGFR 20外显子插入突变仅次于EGFR 19号外显子缺失和L858R,是EGFR突变的第三大类型。 在美国非小细胞肺癌NCCN 2022V5版指南中,针对EGFR 20号外显子插入突变,系统治疗进展后推荐Amivantamab-vmjw或Mobocertinib治疗。 NCCN 2022V5非小细胞肺癌截图 在中国非小细胞肺癌CSCO 2022指南中,针对EGFR20号外显子插入突变,还未推荐相关药物,指南建议参考IV期无驱动基因NSCLC一线治疗。 EGFR20号外显子插入突变临床治疗 目前己发现超过100种类型的EGFR20号外显子插入突变,最常见突变是Asp770_Asn771ins,Va1769_Asp770ins、 A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770。 Mobocertinib(美国NCCN指南推荐):一项1/2期试验的数据,该试验纳入114名EGFR20号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者,他们既往都接受过铂类化疗。试验显示,莫博替尼让28%的患者肿瘤显著缩小或消失,这部分患者用药后,有效持续时长17.5个月,患者平均总生存时长24个月。 Amivantamab-vmjw(美国NCCN指南推荐):CHRYSALIS试验,在EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者(n =81)中,amivantamab-vmjw在40%的患者中诱导了客观缓解,其中47%患者的缓解持续时间至少为6个月,47%的患者在中位随访9个月后仍在接受治疗。总共有3例完全缓解和29例部分缓解,中位缓解持续时间为11.1个月。疾病控制率为48%(n=39),临床获益率为74%;8例患者(10%)发生疾病进展。中位无进展生存期为8.3个月,中位总生存期为22.8个月。 奥希替尼(案例报道):6例EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者(突变类型分别是A767_V769dup、S768_D770dup、N771_P772insL、S768_D770dup、D770_N771insG、A763_Y764insFQEA)接受奥希替尼治疗获益。 伏美替尼(临床研究):FAVOUR研究,初步数据显示,艾弗沙240mg一线治疗EGFR20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者,ORR为60%,研究者评估的ORR达70%,DCR均为100%。 舒沃替尼(临床研究):在今年ESMO大会上,国内针对EGFR 20号外显子插入突变舒沃替尼(sunvozertinib)的II期WU-KONG6初步数据进行了展示。接受舒沃替尼治疗的患者(n=97)中,BICR已确认的客观缓解率(ORR)为59.8%;值得注意的是,所有确认的应答者在治疗后至少进行了两次肿瘤评估。基线时存在脑转移患者(n=31)使用该药物的ORR为48.4%(15/31)。 WU-KONG6靶病灶评估结果 那么,EGFR 20号外显子插入突变在真实世界中的比例如何?PCR或NGS方法在筛选EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者中孰优孰劣呢? 我们一起来看这篇文章,标题为Frequency, underdiagnosis and heterogeneity of epidermal growth factor receptor exon 20 insertion mutations using real-world genomic datasets。 研究者使用了三个真实世界的美国NGS数据库:Genie、FoundationInsight和GuardantINFORM。Genie、FoundationInsight和GuardantINFORM数据集分别检出180、627和627例EGFR 20号外显子插入患者。 三个数据集检出EGFR 20号外显子插入 检出EGFR 20号外显子插入类型 同时研究者发现,NGS检出的EGFR 20号外显子插入突变中约50%将被基于PCR的检测所遗漏,认为PCR识别这些突变的能力是有限的。 因此,NGS平台更适合识别可能受益于EGFR 20号外显子插入突变靶向治疗的患者。 三个数据集中检出的EGFR 20号外显子插入突变,红色的为PCR未检出的突变 […]

玉米
奥希替尼耐药策略全梳理(建议收藏~)

奥希替尼耐药策略全梳理(建议收藏~)

  所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面,就是TKI耐药问题!面对这一道不得不面对的难关,所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南所推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限!“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑,是一柄高悬头顶的危险利刃,不知何时会落下。如果一直不耐药,那疗效固然好,患者得到的缓解就可以长期地维持下去,甚至生活如常人;而一旦耐药,病灶就会再次开始迅速地生长,癌症卷土重来。目前,EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼,虽然让很多肺癌患者成功“续命”,但是也难逃“耐药”的宿命。   六大奥希替尼耐药处理全策略 EGFR四代药带给无数患者新的曙光,但是目前为止,FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥希替尼耐药患者,从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态,进行针对性的处理。 一、缓慢进展,       可以继续用奥希替尼,配合局部治疗 研究显示,奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展,这些患者继续服用奥希替尼,配合上局部治疗,还能获益。因此,对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者,可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼: ①无症状进展; ②有症状的脑转移(配合脑转移处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等); ③有症状的全身性(颅外)孤立性病灶(转移灶<3-5个)。 二、基因检测,找出耐药突变,       针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后,机体出现快速进展的情况,请迅速进行基因检测,根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1. C797S单发突变, 使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼,耐药后一般不会出现T790M的突变,但会发现C797S的单发突变,因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的,也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感,临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变, 目前仍在研 T790M和C797S同时出现,且位于同一染色体上,可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗,有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者,先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后,出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展,发现T790M-C797S顺式突变,使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变, 1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现,位于相对面的染色体上,治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍:上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变,反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。 4. 继发MET扩增, EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼,MET扩增的比例大致相同,15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼,在一项1b期研究中,对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者,采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR(客观缓解率)为25%,DCR(疾病控制率)为69%,中位DOR(缓解持续时间)为9.7个月。 此外,还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增,奥希替尼耐药后出现其他旁路激活,可以用相应的联合治疗方案,有部分的文献报道,都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变: 可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外(解决方案以上提过),还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变,这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。 三、基因检测后,无可针对的耐药靶点出现,        可选用新联合方案或安罗替尼 1. 先转归化疗,灵活用药, 可穿插或尝试再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%,中位PFS有4.4个月。除了常规化疗,研究显示间插治疗及再挑战(TKI耐药后穿插了其他方案后进展,再次用回之前用过的TKI)靶药的方法也有一定的临床疗效。 2. 安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI(靶向药)。在ALTER0303研究中,用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中,相比安慰剂,安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间(OS),9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS,5.37个月 vs […]

玉米
肺癌脑转移怎么治疗?靶向、免疫、放疗怎么选择?

肺癌脑转移怎么治疗?靶向、免疫、放疗怎么选择?

脑转移是很多肺癌患者的噩梦,一旦发现脑转移也就意味着疾病发展到晚期。约20%的小细胞肺癌初诊时就发现脑转移。30%左右 的NSCLC患者在治疗过程中发生脑转移,特别是EGFR、ALK阳性的肺癌患者在治疗过程中更易发生脑转移。 为什么肺癌患者容易发生脑转移? 1.穿过一级屏障:   大多数肿瘤转移是癌细胞脱落随血流而走,以静脉回流到心脏、再到肺脏,而肺脏毛细血管网“滤住”了癌细胞、或小的转移瘤,因此肺脏发生转移瘤的几率很高,其他脏器的恶性肿瘤往往先发生肺转移,然后才发生脑转移。但是对于肺癌而言,肺血管与椎静脉间存在吻合支,脱落的肺癌细胞可不经过毛细血管网的过滤而发生转移。 2.穿过二级屏障: 肺癌容易发生脑转移是因为脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支,致使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用,直接经心脏、颈动脉至脑而发生血液转移。   而颅内血运极为丰富,又为癌细胞逃窜提供了客观条件! 肺癌患者脑转移治疗原则 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗,包括外科手术、全脑放疗(whole brain radiotherapy, WBRT)、立体定向放疗(stereotactic radiotherapy, SRT)、内科治疗在内的多学科综合治疗,其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量,最大程度地延长患者的生存时间。闹转换这分为有症状和无症状。 无症状: EGFR基因敏感突变阳性,优先推荐第三代和第一代EGFR-TKIs(奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等)。 ALK融合基因阳性,优先推荐第二代ALK-TKIs(阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等); ROS1融合基因阳性,推荐克唑替尼; 上述基因阴性,可采用全身化疗; 有症状: 脑转移瘤数目≤3个,手术切除或SRT或SRT联合WBRT; 脑转移瘤数目>3个,WBRT或SRT。 肺癌患者脑转移的治疗策略 1.靶向TKI更易入脑 目前,对于有驱动基因突变的患者,推荐行靶向TKI进行治疗,小分子的TKI更容易入脑,奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等相关研究都显示对脑转移患者具有一定的疗效。但以往数据多数为亚组分析结果,近日,一项评估单独使用奥希替尼对先前未治疗的 CNS 转移的OCEAN研究发表在《胸部肿瘤学杂志》上。   OCEAN研究是一项多中心、单臂II期研究,目的是评估奥希替尼对未治疗的中枢神经系统转移(CNS)的疗效。   该研究一共纳入66例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者,其中T790M队列40例,一线队列 26例。在T790M队列中,中位年龄为66.5岁,男性为30.0%。8例CNS转移有临床症状,大多数患者有多发性中枢神经系统转移(77.5%)。患者用奥西替尼治疗,剂量为80 mg/d。主要研究终点:PAREXEL标准评估的脑转移进展率(BMRR)。   根据发表在《胸部肿瘤学杂志》上的研究结果,奥希替尼对带EGFR T790M 突变且CNS转移的NSCLC患者具有持久治疗。结果显示:中位脑转移相关无进展生存期(PFS)为 66.7%(90% CI,54.3%-79.1%),中位总生存期(OS)为 25.2 个月,总缓解率(ORR)为 40.5%,中位 PFS为 7.1 个月。此外,与外显子 21 L858R 患者相比, EGFR外显子 19 缺失患者的脑转移相关 PFS显著更长,中位值分别为 […]

半夏
EGFR三代药物优先推荐,一代是否还有应用空间?

EGFR三代药物优先推荐,一代是否还有应用空间?

   目前,在EGFR这条通路的一线治疗已经有一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及二代药物达可替尼、阿法替尼及三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼获得批准,三代药物凭借其更优的疗效及安全性,迅速获得了指南的认可,并作为优先推荐,那么,在三代药物的多重攻击下,一代药物是否还有临床应用的必要和可能?(本研究旨在进行相关主题的讨论,不构成任何治疗策略的推荐或反对)。 三代药物一线应用的临床数据       目前,三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼均公布了其一线的随机对照数据(Nazartinib只公布了一线单臂的研究数据,不在讨论范围内),先来看看各个药物都交出了什么样的数据。  奥希替尼(FLAURA研究):第一个三代PK一代的研究,也是唯一一个目前公布了金标准OS的研究。PFS和OS的数据均发表在《新英格兰医学杂志》,也足以看出这个研究的重要性。奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的ORR分别为80%和76%,中位PFS分别为18.9个月和10.2个月,中位OS分别为38.6个月和31.8个月,疾病死亡风险降低20%(HR=0.80; 95.05% CI, 0.64 to 1.00; P = 0.046)。两组3度及以上不良反应发生率分别为42%和47%。 奥希替尼一线的PFS和OS 阿美替尼(AENEAS研究,JCO发表):国产三代靶向药中的佼佼者,两组中位PFS分别为19.3个月和9.9个月,ORR分别为73.8%和72.1%,DCR分别为93.0%和96.7%,3度及以上不良反应发生率分别为36.4%和35.8%。 阿美替尼的PFS数据 伏美替尼(FURLONG研究,Lancet Respiratory Medicine发表):独立评审委员会评估的中位PFS分别为20.8个月和11.1个月,HR=0.44 (95% CI 0.34–0.58; P<0.0001),治疗相关的3度及以上不良反应发生率分别为11%和18%。 伏美替尼的PFS数据       从循证医学数据来看,三代药物确实无论是在疗效及安全性均优于一代药物,尤其是疗效,更是甩一代药物一大截,获得指南的优先推荐也在情理之中,但是,这是否意味着一代药物已经无用武之地?       首先,临床诊疗不是按照指南的按图索骥,也不是按照临床研究的照本宣科,将患者的实际情况与临床证据的结合,才是个体化诊疗的精髓。临床试验的结果针对的是群体,临床诊疗面对的是个体,基于群体研究的数据,有多大程度可以应用到所面临的个体上,中间还有一道鸿沟,而这道鸿沟需要临床经验和对临床研究数据的深入解读来弥补。毕竟在临床诊疗中,不存在“一体适用”的通吃方案。举几个临床常见的诊疗实例:如果患者初诊时存在脑转移,如何选择?三代药物凭借其良好的入颅脑数据,可能当仁不让;如果患者术后局部复发,或者初诊IV期的患者,肿瘤负荷很小,局限于胸腔内,如何选择?三代药物治疗低肿瘤负荷的患者,似乎大材小用,一代药物完全可以考虑;患者合并PD-L1≥50%如何选择?现在的数据看,这部分患者无论是接受一代还是三代TKI,中位PFS都是在5-7个月,联合化疗可能是更好的选择,一代是不是优先考虑一下?这样即使疾病进展了,还有后续用三代的机会;如果是非经典突变,二代药物是不是需要优先考虑? 三代优先,OS重要吗?       三代药物本就是为解决一代药物的耐药应运而生,这种情况下,很重要的一个问题就是:三代药物一线应用、一代进展后序贯三代药物应用,哪种治疗方案更好?从PFS角度看,肯定是三代更好,但是,从OS角度呢?可能会有同行觉得,FLAURA研究已经得到了OS的阳性结果,但是,FLAURA研究的阳性结果彻底回答了这个问题了吗?换句话说,FLAURA研究的OS阳性结果是药物足够优秀,得到的“硬阳性”,还是由于运气比较好,得到的“软阳性”结果?       其实,我们再回过头来看一下FLAURA研究的OS数据:其HR的点估计值已经到了0.80,95%置信区间上限已经达到了1.0,P值为0.046,这些数据已经在阴性结果的边缘“疯狂试探”,而且两条生存曲线在后期,已经呈现明显的接近的趋势。因此,如果后续延长随访或者更新,FLAURA研究极有可能得到P>0.05及HR的95%置信区间上限超过1的情况,这也是为什么FLAURA研究首次OS公布至今已经3年,但是一直没有后续更新的很重要的原因,因为一旦更新出来P>0.05的情况,就是搬起石头砸自己的脚,完全没有必要。当然,笔者承认,FLAURA研究的最终OS更新是按照方案进行,III期临床研究一切均是以方案为准,这种情况下,得到的阳性结果必须承认其“阳性”的性质,即使后续更新出来P>0.05的情况,FLAURA研究的OS也仍然是统计学上的阳性结果;只是这样的阳性结果的获得,掺杂了部分运气的因素,临床更愿意看到无论统计怎么玩,数据都是阳性结果的“硬阳性”数据。当然,如果没有硬实力,单凭运气也枉然,奥希替尼能够获得阳性结果,也有其自身优异的疗效原因。 FLAURA研究的OS数据       另一个重要的问题:FLAURA研究OS的阳性结果可以在其他三代药物中复现吗?笔者认为很难。一方面,刚刚我们谈到,FLAURA研究的OS阳性结果,有运气的因素在里面;另一方面,三代药物后线治疗的普及,使得前线治疗的获益很快被稀释,导致很难做出阳性结果。在FLAURA研究中,奥希替尼组患者进展后,只有48%的患者接受了后线治疗,其中,又仅有30%(85/279)的患者接受了奥希替尼治疗,这一比例比真实世界中更低。考虑到现在三代药物的普及和后线治疗策略的优化,患者治疗的选择越来越多,尤其是化疗联合免疫克服耐药的策略已经越来越普遍,后线的OS阳性结果将非常困难。而且从初步数据看,伏美替尼的生存曲线已经开始出现逐渐贴近的情况。 伏美替尼的OS       笔者大胆估计,后续三代药物与一代药物比较的OS的HR值,其点估计值在0.85以上,甚至会超过0.90,基本不会再有阳性结果。因此,从这一角度看,1+3和3+X无本质区别,这就更需要临床医生结合患者具体病情,制定个体化的治疗方案,而不是某一种治疗模式一体通吃。

半夏
「2022 WCLC 重磅」奥希替尼最大真实世界研究中国亚组数据揭晓

「2022 WCLC 重磅」奥希替尼最大真实世界研究中国亚组数据揭晓

前言: 2015年,奥希替尼开展了迄今为止*已报道的所有EGFR-TKI中最大的真实世界研究—ASTRIS研究[1],在真实世界人群中进一步验证奥希替尼的疗效和安全性。在2022年世界肺癌大会(WCLC)上,ASTRIS中国亚组最终分析公布[2],为奥希替尼在真实世界中国EGFR T790M突变患者的疗效和安全性增添强力证据。 多项临床试验证实三代EGFR-TKI药物成为晚期NSCLC患者标准二线治疗 奥希替尼是首个问世的三代EGFR TKI。AURA系列研究显示,奥希替尼在经一二代EGFR TKI治疗耐药后T790M突变患者中的客观反应率(ORR)为62% ~ 71%,中位无进展生存期(PFS)为9.7 ~ 12.3个月,中位总生存(OS)为23.2 ~ 26.8个月,且安全性良好[3-6],疗效和安全性远远优于传统化疗。 随后,多个三代EGFR ‎TKI不断问世,并对经EGFR TKIs治疗进展后EGFR T790M突变阳性NSCLC患者显示出相似的疗效。阿美替尼的Ⅱ期APOLLO研究中,ORR 为68.9%,中位PFS为12.4 个月[7]。伏美替尼的Ⅱb期研究中,ORR为74%,中位PFS为 9.6 个月[8]。Olmutinib的Ⅱ期研究中,ORR 为46.3%,中位PFS为9.4个月[9]。艾维替尼的Ⅰ/Ⅱ期研究中,ORR为52.2%,中位PFS为8.5个月[10]。贝福替尼的Ⅱ期研究中,不同剂量下ORR为54.0% ~ 65.9%,中位PFS 11.0 ~ 12.5个月[11]。 这些临床试验确立了三代EGFR TKI的治疗地位。然而临床试验通常有严格的入组标准,仅纳入经过严格筛选人群,数据的拓展外延需要谨慎。药物在更广泛人群中的作用需要在真实世界中进行验证。 ASTRIS中国亚组数据出炉,为EGFR T790M突变患者提供了强有力的真实世界证据 真实世界研究在多样化人群中进行,可扩充临床研究严格入组条件的适应人群,明确药物在临床实践中的表现。 ASTRIS研究是奥希替尼在EGFR T790M突变阳性患者中最大的真实世界研究[1]。值得注意的是,ASTRIS研究启动之际,奥希替尼尚未在中国获批。最终有上千例中国患者成功入组ASTRIS研究,如此庞大的人群数据在中国患者中的表现提供扎实证据,也为当时「无药可用」的EGFR T790M突变晚期NSCLC患者提前带来了精准治疗和新生机会。 获益持续、安全性好,ASTRIS中国亚组数据为EGFR-TKI二线临床应用提供坚实证据 ASTRIS China入组患者基线状况差 ASTRIS China入组的1350例中国患者中,29.9%的患者年龄 ≥ 65 岁,25.3% 的患者基线存在中枢神经系统(CNS)转移。48.2%的患者接受过化疗,WHO PS 2分患者占比达8.1% [2],基线数据显示真实世界中使用奥希替尼的患者总体状况较AURA系列研究[3-6]差。 表 1. ASTRIS China 患者基线特征[2] 奥希替尼在EGFR T790M患者中显示出优异疗效 中国亚组结果显示奥希替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的客观反应率(ORR)为55.7%,其中组织检测T790M阳性患者的ORR为60.4%。 […]

半夏
肺癌EGFR突变靶向用药(值得收藏)

肺癌EGFR突变靶向用药(值得收藏)

有人说,“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。 EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右,而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变,相比泰国、越南等国家,我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。 我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是:女性,中年,无吸烟史,非小细胞腺癌。 肺癌EGFR突变的靶向药物主要的EGFR-TKIs,不同的EGFR突变对应有不同的药物。 根据FDA、NMPA批准和《CSCO指南:非小细胞肺癌(2022)》、《NCCN 临床实践指南:非小细胞肺癌(2022.V3)》指南推荐整理出非小细胞肺癌的EGFR靶向用药表,如下: 表中的EGFR-TKIs可以根据药物特性分为一代、二代、三代。 一代EGFR-TKIs药物特点:药物与靶点的结合并不牢固,是可逆的,药物存在脱靶情况,药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。 二代EGFR-TKIs药物特点:是不可逆的,可以与靶点永久结合。对于某些靶点,二代TKI比一代更有效,如 G719X,L861Q 和 S768I;另外二代比一代的作用靶点更为广泛,不仅可以抑制 HER1(EGFR),还可以抑制 HER2。二代的药物有阿法替尼、达克替尼。 三代EGFR-TKIs药物除了与常见的敏感靶点及罕见靶点以外,还作用于特定的耐药基因突变。使用一、二代 EGFR-TKI 一段时间后,往往会发生获得性耐药,其中最主要的原因是 EGFR 基因上发生 T790M 突变,而三代药物如奥希替尼可以克服 T790M 导致的耐药。另外奥希替尼对一、二代 EGFR-TKI 的敏感位点也同样有效。目前已经获批的三代EGFR-TKI药物有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。 四代EGFR-TKIs药物,EGFR 基因上出现 C797S&T790M 顺式突变,可导致奥希替尼耐药。目前四代 TKI 如 EAI045、TQB3804 正在临床试验中,初步结果显示有一定疗效。 靶向药耐药后如何治疗? 第一代EGFR抑制剂耐药处理: EGFR 20外显子T790M突变:使用三代TKI,AZD9291(奥西替尼);MET扩增:联合克唑替尼治疗。 第三代EGFR抑制剂耐药处理: 1) 基因检测后,当C797S突变是反式突变的话,可以9291联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变,预后较差,进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗, 2) MET扩增,可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。 3)基因检测HER2突变,可以选择阿法替尼。HER2扩增,可以使用TDM1或拉帕替尼。 4)当检测出PI3CA突变,可以使用9291联合mTOR抑制剂,如依维莫司等。 5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时,可以选择9291联合依托泊苷。

半夏
陆舜教授:细谈EGFR-TKIs用于不同分期NSCLC的靶向治疗研究进展

陆舜教授:细谈EGFR-TKIs用于不同分期NSCLC的靶向治疗研究进展

2005年,全球首个EGFR-TKI靶向药物吉非替尼的上市,开启了肺癌靶向治疗的新时代。此后,EGFR-TKIs研究蓬勃发展,厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼等一代、二代、三代EGFR-TKIs相继上市,为NSCLC的临床治疗带来新的希望。   在第三届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十六届全国癌症康复与姑息医学大会上,陆舜教授为我们回顾了三代EGFR-TKIs的发展并讲解了EGFR-TKIs用于不同分期NSCLC的靶向治疗研究进展。   图1. 一代到四代EGFR-TKI的演进之路 一、三代EGFR-TKIs的发展之路   三代EGFR-TKIs的作用机制及特征均明显不同,以吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKIs以喹唑啉环作为母环结构,可逆性的抑制EGFR敏感突变。第二代EGFR-TKIs通过添加迈克尔加成受体,与EGFR的半胱氨酸残基形成共价键结合,从而发挥持久的抑制作用。第三代EGFR-TKI以嘧啶为母环,同时保留迈克尔加成受体—丙烯酰胺结构,与EGFR C797残基形成共价键结合达到不可逆结合的效果,成功的解决了T790M耐药问题。三代TKI均显示了较好的中枢神经系统穿透性,并且毒副作用进一步降低。   此外,三代EGFR-TKI阿美替尼在结构中创新性的引入了环丙基,使得药效和血脑屏障渗透率都得到进一步提升。   图2. 三代EGFR-TKIs的特征对比 EGFR-TKI的研究一直为肺癌治疗领域的重点,随着相关研究的不断开展,多项临床研究都显示出了较好的PFS获益,奠定了EGFR-TKI为EGFR+的NSCLC一线标准治疗的地位。   图3. EGFR-TKI的多项研究PFS汇总 二、早期NSCLC治疗:三代TKI疗效可期 一代EGFR-TKI的ADJUVANT研究:评估吉非替尼辅助治疗的疗效和安全性   图4. ADJUVANT研究设计 ADJUVANT研究是一项探索吉非替尼在可切除的EGFR突变阳性 II-IIIA(N1-N2)期NSCLC患者术后辅助治疗中的地位的随机、III期临床研究,研究结果证实,与长春瑞滨+顺铂辅助化疗相比,吉非替尼辅助治疗获得了显著DFS获益。   但长期随访结果显示,DFS生存优势并未转化为OS优势,吉非替尼较标准GP方案辅助治疗OS未得到改善(吉非替尼组和辅助化疗组的5年OS率:53.2% vs 51.2%)。   图5. 吉非替尼组vs标准GP组OS没有显著统计学差异 三代EGFR-TKI的ADAURA研究:评价手术±辅助化疗后奥希替尼辅助治疗较安慰剂的疗效和安全性 图6. ADAURA研究设计 ADAURA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性III期临床试验。   研究结果显示,三代TKI奥希替尼辅助治疗较安慰剂显著延长II/IIIA患者的DFS,并且能显著降低CNS复发率,显示了三代TKI治疗早期NSCLC值得期待的应用前景。   图7.奥希替尼组vs安慰剂组DFS数据 三、局部晚期NSCLC治疗:EGFR-TKI 联合治疗,仍待探索 对于局部晚期的NSCLC患者, EGFR-TKI联合放化疗由于协同增效机制(如放疗破坏血脑屏障,增加TKI的入脑等),能起到更好的治疗效果,带来了治愈的新方向。 RECEL研究:厄洛替尼同步放疗随后厄洛替尼维持治疗vs CRT   图8. RECEL研究设计 RECEL研究旨在评估同期厄洛替尼联合放疗对比同期EP方案联合放疗用于不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效及安全性。   研究结果显示,与EP组相比,厄洛替尼组mPFS明显增加(27.9 vs 6.4个月),TKI联合放疗显著延长了PFS,期待未来研究的继续探索。 […]

半夏
韩宝惠教授:EGFR突变晚期NSCLC一线治疗如何更进一筹?奥希替尼+安罗替尼有望带来新选择丨2022 ASCO

韩宝惠教授:EGFR突变晚期NSCLC一线治疗如何更进一筹?奥希替尼+安罗替尼有望带来新选择丨2022 ASCO

2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会将在6月3-7日召开,作为全球最负盛名的肿瘤学会议之一,本次会议展示了大量的新进展、新数据。会上,由上海交通大学附属上海市胸科医院韩宝惠教授领衔开展AUTOMAN研究结果将会更新,初步证实双口服TKI——奥希替尼+安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性。对此,本文特介绍该研究的最新结果,并邀请韩宝惠教授进行精彩点评。 EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗需求尚未被完全满足,如何更上一层楼? EGFR突变在中国NSCLC患者中的发生率约为50%,随着EGFR-TKI的出现,这部分患者的生存状况得到极大改善。特别是以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI,给患者带来了长期生存的希望。 FLAURA研究显示,与一代EGFR-TKI相比,奥希替尼治疗的中位无进展生存期(PFS)达18.9个月,降低疾病进展或死亡风险54%(HR=0.46, 95%CI:0.37-0.57);而且,奥希替尼是首个且目前唯一*证实有总生存期(OS)获益的EGFR-TKI,中位OS达38.6个月[1]。 同样,奥希替尼在降低中枢神经系统(CNS)转移病灶进展方面也具有显著优势。对于基线伴CNS转移或转移灶未经治疗的患者,奥希替尼能使患者的CNS进展或死亡风险降低52%(CNS mPFS:NR vs. 13.9个月,HR=0.48),并减少新发CNS病灶的发生(奥希替尼 vs 对照组:12% vs. 30%);且基线有脑转移的患者接受奥希替尼治疗也具有更长的中位PFS(15.2个月 vs. 9.6个月,HR=0.47)[2]。 目前,奥希替尼已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案,并获得了美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、中国临床肿瘤学会(CSCO)等国内外权威指南的一致推荐。 然而,虽然目前EGFR-TKI已经呈现“三代同堂”的局面,治疗选择日益丰富,但EGFRm患者仍存在巨大的未被满足的临床需求,因此,如何进一步改善此类患者的生存获益,仍是当前的焦点问题。 AUTOMAN研究初步结果将亮相2022 ASCO,奥希替尼+安罗替尼或成一线新选择 为了进一步改善EGFR突变晚期NSCLC患者的预后,延长其生存时间,研究者进行了不同联合治疗策略的探索,比如EGFR-TKI联合抗血管生成药物(“A+T”)的治疗模式。既往多项研究如JO25567、NEJ026、ARTEMIS等均证实“A+T”治疗模式可为患者带来PFS获益,但未取得OS获益[3-5]。那么奥希替尼联合安罗替尼的一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效与安全性如何呢?AUTOMAN研究对此进行了初步探索[6]。 AUTOMAN是一项 Ib/IIa 期开放标签研究,纳入EGFR敏感突变阳性的晚期或转移性肺腺癌初治患者,并允许稳定的CNS转移患者入组。患者接受奥希替尼(80mg)联合安罗替尼(8mg、10mg或12mg)治疗。主要终点为使用RECIST v1.1评估的客观缓解率(ORR),次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解深度、中位PFS、12个月OS率和安全性。 从2020年11月到2021年6月,共25例患者被纳入研究并开始治疗。中位年龄为59岁(38-77岁),11例(44%)为女性,24例(96%)ECOG PS评分为1分,24例(96%)患者为IV期,6例(24%)患者基线伴CNS转移。 研究结果显示,截至2021年11月23日,18例(72%)患者仍在接受治疗。在23例疗效可评估的患者中,总体ORR为65.2%(95%CI 42.7%-83.6%),DCR为95.7%(95%CI 78.0%-99.9%),中位缓解深度为-40.7%(范围:-70.6%至49.7%)。 安全性方面,在21例(84%)患者中观察到不良事件(AE)。其中最常见的AE为血小板计数减少(56.5%)、促甲状腺激素增加(39.1%)和腹泻(30.4%),未发生预期外的AE。5例(20%)和2例(8.0%)患者分别经历了≥3级AE和严重AE。8例(32%)患者出现了与安罗替尼相关的剂量调整。无致死性AE事件报告。 该研究结果表明,奥希替尼联合安罗替尼作为初治EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗具有良好的抗肿瘤活性和安全性。 韩宝惠教授:奥希替尼联合安罗替尼疗效初显,期待后续PFS结果进一步夯实获益 奥希替尼是三代EGFR-TKI,基于FLAURA研究中PFS和OS双重获益,其已成为EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的标准治疗方案。抗血管生成药物安罗替尼作为⼀种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂,目前在国内已经获批用于晚期NSCLC的后线治疗。两款药物的服用方式均为口服给药,便于患者长期用药。 在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,AUTOMAN研究结果首次亮相,并证实了奥希替尼联合安罗替尼的耐受性良好[7]。在2022年ASCO大会上,AUTOMAN研究再次入选,并更新了疗效和安全性数据。这项小样本的探索性研究初步显示,奥希替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC具有良好的疗效,ORR为65.2%,DCR为95.7%,中位缓解深度为-40.7%;该联合方案的总体安全性良好,无新的安全性事件发生。 目前AUTOMAN研究仍在随访中,期待后续PFS结果的公布进一步夯实奥希替尼联合安罗替尼一线治疗的获益,从而让更多EGFR突变晚期NSCLC患者能够实现长期生存。 *截止时间:2022-5-28 专家简介   韩宝惠 教授 主任医师、博士生导师 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任 上海市领军人才,上海市优秀学科带头人 药物临床试验机构主任,国务院津贴获得者 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员 CSCO肿瘤血管靶向前任主委 卫生部呼吸内镜培训基地主任 中国医师学会肿瘤专委会常委 中华医学生物免疫学会副会长 中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员 上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员 上海市抗癌协会第八届理事会副理事长 上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长 参考文献: [1].Ramalingam […]

半夏
「史上最难」癌症突变并不可怕:奥希替尼耐药后,癌细胞的8种死法!

「史上最难」癌症突变并不可怕:奥希替尼耐药后,癌细胞的8种死法!

2017年,第三代EGFR靶向药物奥希替尼正式登陆中国。这个重磅靶向药物彻底把中国肺癌靶向治疗带入了全新的时代。 EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者最常见的基因突变类型,对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药,并且出现T790M突变的晚期肺癌患者,接受奥希替尼治疗后,中位无疾病进展生存时间到达了10个月左右,总生存期超过3年、4年的患者大有人在。 如今,奥希替尼更是直接获批一线用于EGFR突变的肺癌患者,给肺癌患者们带来了突破性的生存期获益。 如今奥希替尼在中国上市已经不短的时间了,一个迫切的问题开始不断萦绕在医生和病友们心头:如果奥希替尼耐药了,接下来到底该怎么办? 事实上,这是困扰所有医药研究者们的一个“老大难”问题。所幸,随着这些年的不断探索,这个难题正在被一个个全新药物与全新的联合治疗方案一一破解。接下来,我们就来看看奥希替尼耐药的“最强癌细胞”,究竟会有着哪种被消灭的“死法”: 1 奥希替尼缓慢耐药? 试试联合化疗来大幅延长生存期 联合方案是解决奥希替尼耐药的第一大“杀手锏”。说到联合治疗方案,化疗自然是第一梯队的联用对象。 国内顶尖肺癌专家韩宝惠教授曾牵头进行了一项临床研究: 研究纳入了99位被判定为缓慢耐药的EGFR突变并且正在服用靶向药物的患者,并将其随机分为两组,其中一组是在缓慢耐药期间采取靶向治疗联合化疗的治疗方案;另一组则是在缓慢耐药阶段继续采取单药靶向治疗,发现病情明确进展后,再更换化疗的靶化序贯模式。 结果显示,联合模式的无进展生存期要优于序贯模式,对比为7.7个月vs 5.7个月。而总生存期同样有较大优势,为20个月vs14.7月。积极进行联合治疗帮助EGFR缓慢耐药的患者死亡风险下调48%。 2 EGFR+血管抑制剂 抗癌组合中新的“黄金搭档” 血管抑制剂是我们最常见的癌症治疗药物之一。在肺癌治疗的临床中,贝伐单抗是被应用的较多的血管抑制剂,通常与化疗联合可以有效提升抗癌效果。 在奥希替尼耐药的患者中,奥希替尼+血管抑制剂阿帕替尼起到了出其不意的优异疗效,在2020年举行ESMO大会上,国内学者进行了一项临床研究显示:当明确肺癌患者使用奥希替尼发生耐药后,选择奥希替尼联合阿帕替尼联合方案仍有不错的治疗效果。相比直接更换化疗的患者无进展生存期大幅提升了2倍,达到了10.5个月(10.5个月vs4.5月)。 3 主病灶有效,出现新的寡转移灶? 试试靶向治疗+放疗! 在非小细胞肺癌临床治疗指南中,有一条治疗策略非常值得我们借鉴:如果肺癌在服用奥希替尼的过程中出现主要病灶始终保持稳定,但忽然出现新的寡转移灶时,可以考虑继续使用靶向治疗再联合局部治疗的方式,控制新出现的寡转移灶。 对于肺癌而言,更加适合的局部治疗方式无疑是放疗。因此,在主病灶控制稳定的前提下,联合放疗是控制耐药的一大有效手段。 4 试试一代和三代EGFR靶向药物 联合治疗 关于奥希替尼耐药的原因可能有很多,其中非常重要的一条就是出现了新的耐药突变。其中,C797S突变是非常重要的一项继发突变,突变比例可能占到约40%。 针对C797S突变,国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历:患者奥希替尼耐药之后出现了反式的C797S突变,通过联合一代EGFR靶向药物特罗凯,实现对肿瘤3个月的控制。 在这项病例分析中,患者首先经历了EGFR二代靶向药物阿法替尼和三代药物奥希替尼。服用奥希替尼过程中,患者出现了病情持续恶化,经医生判断后确认为奥希替尼耐药。随后,患者继续进行基因检测,发现了EGFR T790M和C797S突变,同时伴随EGFR19外显子缺失,而且T790M和C797S突变是反式结构。   接下来,患者使用了特罗凯和AZD9291的联合治疗方案。用药一周之后,患者的腹痛和乏力等不适的感觉就消失了,一个月之后肿瘤明显缩小很多,又达到了PR水平。 从这项被公布的患者案例看来,奥希替尼耐药后,积极进行新的基因检测可能会对后续的治疗方案有更好的帮助。 5 继发突变针对用药 克服癌症见招拆招 针对奥希替尼耐药,积极进行基因检测不仅可以发现C797S突变,采取针对性的用药措施,还可以发现更多可能出现的继发突变,并采取相应的靶向药物进行治疗。 上海肺科医院的周彩存教授在《CCR》杂志上发表了一篇重磅研究,周教授团队对93位接受AZD9291治疗的患者在治疗前后、疾病进展的时候,对组织标本和血液标本,分别作了416个基因的测序分析。 研究发现,除了C797S突变以外,奥希替尼耐药以后还可能出现这些突变:PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等,各种常见的、不常见的肺癌驱动基因均有涉及,较为分散。 针对这些继发的突变,我们同样有着针对性的靶向药物: ● MET扩增:可以考虑奥希替尼联合MET抑制剂(如卡马替尼(Capmatinib)和特泊替尼(Tepotinib))。 ● BRAF突变:可以考虑奥希替尼联合BRAF抑制剂(达拉非尼+曲美替尼)。 ● RET突变:可以考虑奥希替尼联合RET抑制剂(selpercatinib,Loxo-292)。 ● KRAS突变:可以考虑奥希替尼联合KRAS抑制剂(sotorasib,AMG510)。 6 奥希替尼转化小细胞肺癌,化疗 奥希替尼耐药的肺癌,除了驱动基因发生变化以外,还有一定的可能性由肺腺癌转化为小细胞肺癌。癌症性质都发生改变,治疗方式自然也要随之变化。 奥希替尼耐药后,如何发现它有转化为小细胞肺癌的趋势呢?如果出现以下三种征兆,我们就要小心了: ○ 肿瘤标志物中NSE指标(小细胞肺癌特异性标志物)异常增高; ○ […]

小D
EGFR四代药初露锋芒!六大奥西替尼耐药策略全梳理

EGFR四代药初露锋芒!六大奥西替尼耐药策略全梳理

“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑,是一柄高悬头顶的危险利刃,不知何时会落下。如果一直不耐药,那疗效固然好,患者得到的缓解就可以长期地维持下去,甚至生活如常人;而一旦耐药,病灶就会再次开始迅速地生长,癌症卷土重来。 目前,EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼,虽然让很多肺癌患者成功“续命”,但是也难逃“耐药”的宿命。这时候,四代EGFR抑制剂就成了“众望所归”。就在近日,一款名为BBT-176的四代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂取得了初步成功,其1 期研究结果将在国际肺癌研究协会 2022 年世界大会上公布。 ✦ EGFR四代药初露锋芒, 首次人体数据将在WCLC 2022公布 ✦ 在一项开放标签 1/2 期试验 (NCT04820023) 中,研究人员正在研究 BBT-176 在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的晚期或转移性 IIIB/IV 期 NSCLC 患者中的疗效、耐受性和安全性。根据此前公布的初步报告,使用160毫克剂量的BBT-176进行治疗,一名患者达到了临床缓解,肿瘤缩小了51%;在310剂量下,一名患者肿瘤缩小了30%。当前的安全性试验结果提示,BBT-176治疗的不良事件均在1~3级,安全性良好。 Bridge Biotherapeutics 首席医疗官 Sang-Yoon Lee 医学博士在一份声明中表示:“我们对第四代 EGFR TKI BBT-176 的 1 期试验的这些中期结果感到鼓舞。” BBT-176 旨在抑制第三代 EGFR 抑制剂(如奥希替尼(Tagrisso))进展后具有 C797S 三重突变的EGFR信号通路。C797S 突变是与 EGFR TKI 耐药相关的最常见突变,在接受第三代 EGFR TKI 治疗的患者中发生率为 7% 至 24%,目前尚无针对这些突变的治疗剂。 这项首次人体研究的目标包括确定最大耐受剂量 (MTD)、推荐的 2 […]

半夏
群雄逐鹿 – 奥希替尼更胜一筹

群雄逐鹿 – 奥希替尼更胜一筹

在近日召开的欧洲肺癌大会(ELCC)上,国产第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)伏美替尼III期注册临床研究FURLONG结果公布。伏美替尼在主要研究终点上达到了阳性结果,与一代标准治疗组相比,显著延长了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的中位无进展生存期(PFS)[1],但总生存期(OS)数据尚未成熟。 对EGFR突变阳性 的NSCLC患者而言,EGFR-TKI已是“三代同堂”,自此又将进入第三代EGFR-TKI“三足鼎立”的阶段,医生和患者可及的药物种类越来越多。那么在临床上应该综合考量哪些因素,并基于当前的循证医学证据,选择最适合患者的EGFR-TKI呢? 治疗价值全面凸显,一线使用第三代EGFR-TKI是大势所趋 近十余年来,肺癌靶向治疗领域的发展十分快速,在EGFR突变领域更是如此。现有的三代EGFR-TKI中,奥希替尼于2017年最早取得一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者PFS阳性结果。与一代标准治疗组相比,显著延长了8.7m的中位PFS (18.9m vs 10.2m),同时也远超既往二代EGFR-TKI所报道的mPFS结果[2],标志着第三代EGFR-TKI开始成为一线治疗的新标准。 在奥希替尼获得成功后,我国研发的三代EGFR-TKI阿美替尼在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,公布了一线治疗III期AENEAS研究的PFS阳性结果[3]。此次2022 欧洲肺癌大会(ELCC)上公布了第2个国产三代EGFR-TK伏美替尼晚期一线治疗的部分研究结果。 从三个研究的主要研究终点来看,上述三个第三代EGFR-TKI一线治疗,在延长患者中位PFS方面的疗效旗鼓相当。治疗组患者的中位PFS均接近19-21个月(18.9-20.8个月),与对照组相比,均显著降低了疾病进展或死亡风险 (PFS HR=0.44-0.463)[1-3]。 这些研究结果进一步支持了第三代EGFR-TKI作为一线治疗,用于晚期EGFR敏感突变阳性患者全程管理的策略。那么在第三代EGFR-TKI靶向药中,临床上选择用药时该考量哪些因素? 奥希替尼疗效优势证据充足,一线地位略胜一筹 虽然三个第三代EGFR-TKI用于一线治疗的PFS数据相当,但目前奥希替尼拥有一线优选最完整的证据链,它是目前唯一*OS数据获得阳性结果的三代EGFR-TKI:接受奥希替尼治疗的患者中位OS为38.6个月,较一代EGFR-TKI对照组延长6.8个月,也是目前唯一*获得OS和PFS双阳性的EGFR-TKI[4]。FLAURA研究对照组65%的患者接受二线治疗,其中 (47%)交叉至奥希替尼组,因此奥希替尼的OS获益更具含金量。 图1.奥希替尼在FLAURA研究中实现突破,显著延长患者中位OS 在三个第三代EGFR-TKI临床研究的PFS疗效数据公布时,奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的OS数据成熟度分别为25%、29%和32%,OS HR值分别为0.63(95%CI 0.45-0.88,P=0.0068)、0.82(95%CI 0.57-1.17,P=0.28)和0.94(95%CI 0.65-1.36,P=0.7446)。此外,三项研究均允许对照组患者交叉至试验组,可能使OS获益被“稀释”,因此阿美替尼和伏美替尼最终是否能获得生存获益有待时间检验。 奥希替尼还是目前唯一*详细公布中枢神经系统(CNS)转移病灶疗效数据的第三代EGFR-TKI:基线有脑转移的患者接受奥希替尼治疗,可以获得更好的PFS (15.2个月 vs. 9.6个月,HR=0.47);在降低中枢神经系统(CNS)转移风险方面,奥希替尼能使患者的CNS进展或死亡风险降低52%(CNS mPFS:NR vs. 13.9个月,HR=0.48),并可减少新发CNS病灶的出现,治疗组和对照组患者出现新发CNS病灶的比例分别为12%和 30% [5]。 图2.奥希替尼治疗的CNS疗效相关数据 当前,美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、中国临床肿瘤学会(CSCO)、日本肺癌学会(JLCS)等国内外权威指南,一致推荐奥希替尼用于晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗,其中NCCN、ESMO、JLCS指南均将奥希替尼列为一线治疗的唯一“优选”方案,这也是基于奥希替尼治疗已有的充足循证医学证据。 安全性和可及性良好,让奥希替尼更受医患双方青睐 在疗效出色的同时,奥希替尼作为第三代EGFR-TKI,安全性也良好。在FLAURA研究中与对照组相比奥希替尼组≥3级药物治疗相关不良事件发生率更低 (奥希替尼 vs 一代TKI = 18% vs 29%),患者对治疗的耐受性、临床症状缓解情况和报告的生活质量也相对较好[7]。 虽然第三代EGFR-TKI治疗整体的安全性和耐受性好,但横向对比奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼一线治疗安全性数据时,仍可看到一定的差异: 奥希替尼治疗最常见不良事件(AEs)为皮疹(59%)与腹泻(60%),但≥3级以上发生率较低(1%/3%),且临床实践中处理经验丰富; 阿美替尼治疗最常见AEs为血肌酸磷酸激酶(CK)升高(35.5%)、AST/ALT升高(29.9%/29.4%)等,其中≥3级CK升高的发生率达7%; 伏美替尼治疗最常见AEs为AST/ALT升高(25%/28%)。 在二线治疗的AURA3、术后辅助治疗的ADAURA等多项临床研究和真实世界研究中,奥希替尼治疗均体现了良好的安全性,不良事件发生率和严重程度较低,患者生活质量维持稳定或有改善[8-10]。发展到今天的癌症治疗,对治疗安全性和患者生活质量的重视程度不断提高,奥希替尼在长期使用中积累的安全性相关数据,将为临床用药提供重要参考。 除疗效和安全性之外,药物可及性则是患者在临床中选择治疗药物时必须考量的因素,奥希替尼已经在这方面做了许多努力,尤其是2020年12月,奥希替尼一线治疗正式被纳入国家医保目录,使得治疗费用大幅下降,减轻了患者治疗的经济负担,在临床实践中惠及了成千上万的中国患者。 作为第三代EGFR-TKI中的领跑者,奥希替尼在早期EGFRm的NSCLC患者中同样展示了卓越的疗效,在早期可手术NSCLC患者辅助靶向治疗的ADAURA研究中,奥希替尼将IB-IIIA期EGFR突变阳性患者的疾病进展或死亡风险降低了80%,并有望实现长期生存获益[11]。 近期在欧洲肺癌大会(ELCC)公布的最新ADAURA中国亚组研究数据显示,中国亚组IB-IIIA期患者的DFS HR为0.18(95%CI 0.10-0.33)。这意味着奥希替尼辅助治疗同样能为IB-IIIA的中国患者带来显著获益,其疾病复发或死亡风险降低达82%(全球人群的DFS HR=0.20,降低疾病复发或死亡风险达80%)[中位DFS:奥希替尼组未达到(NR)vs. 安慰剂组24.9个月]。 图3.ADAURA研究中国亚组次要研究终点:IB-IIIA期患者DFS数据 […]

半夏
EGFR型NSCLC患者交替用药,中位PFS可达21.3个月!这样高效又不怕耐药的方法你确定不来看看么?

EGFR型NSCLC患者交替用药,中位PFS可达21.3个月!这样高效又不怕耐药的方法你确定不来看看么?

表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的标准治疗。目前已有三代EGFR-TKI可供使用,与第一代 EGFR TKI 相比,第二代和第三代 EGFR TKI 具有显著的临床益处。靶向药物可谓遍地开花,后代TKI耐药问题也紧随其后。那有没有一种方法,能让患者既能得到后代TKI一线治疗疗效高的益处,又不担心耐药问题的治疗方式呢? 近日,在《LUNG CANCER》就发表了一篇 2 期临床试验,评估了一线使用奥希替尼和阿法替尼交替治疗对EGFR突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示出了令人鼓舞的疗效和安全性! 研究背景 表皮生长因子受体 (EGFR) 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 抗癌治疗的关键分子靶点 。临床试验表明,吉非替尼和厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 可显着提高 EGFR激活突变阳性晚期 NSCLC 患者的生存率。然而,患者通常最终会对这些药物产生耐药性,最常见的原因是EGFR出现继发性 T790M 突变 。 虽然已经开发出第二代和第三代 EGFR-TKI 来克服这种耐药性。尽管这些第二代药物可提高无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) ,但它们无法克服对 EGFR-TKI 的 T790M 依赖性耐药。在 T790M 阳性患者中,与细胞毒性化疗相比,其中一种药物奥希替尼可带来生存益处。然而,相当大比例的EGFR患者突变的 NSCLC 最终对奥希替尼产生耐药性,即使在经历了持久反应之后也是如此。因此,需要新的治疗策略来实现对此类型的NSCLC更有利的反应。 在之前评估了奥希替尼和阿法替尼是否可能以互补的方式发挥作用,尽管在奥希替尼处理的细胞中出现了具有 C797S 突变的耐药克隆,但在阿法替尼处理的细胞中检测到了具有 T790M 突变的耐药克隆。然而,值得注意的是,对于暴露于阿法替尼和奥希替尼组合的细胞,没有明显的抗性克隆,这表明这些 TKI 的组合抑制了 T790M 和 C797S 作为二次突变的出现。基于这些发现,奥希替尼和阿法替尼的组合似乎是一种有前景的治疗EGFR突变 […]

半夏
【肺癌】临床常用靶向药物、免疫治疗药物的注意事项(上)

【肺癌】临床常用靶向药物、免疫治疗药物的注意事项(上)

肺癌是我国 30 年来发生率增长最快的恶性肿瘤,20 世纪 70 年代中期开展的我国第一次死因回顾调查资料表明,当时我国肺癌死亡率为 5.47/10 万,在癌症死因中,排在胃 癌、食管癌、肝癌和宫颈癌之后,居第 5 位,占全部癌死亡 的 7.43%。我国第二次死因抽样调查结果显示,20 世纪 90 年代肺癌死亡率已居癌症死因第 3 位,仅次于胃癌和食管癌。 在 21 世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。 2022年2月,国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。2016年我国癌症新发病例:406.4万,其中肺癌82.8万,位居第一;2016年我国因癌症死亡总人数:241.4万,因肺癌死亡人数达65.7万,仍居首位! 随着生物技术的快速发展,靶向治疗药物和免疫治疗药物的出现,肺癌的治疗取得了突破性的进展。   下面,医世象盘点了肺癌临床治疗常用的26款靶向药和免疫治疗药物,以供大家了解。   一、吉非替尼(片剂:250mg)   适应证:表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 用药注意事项:   1.用药前必须明确有NMPA批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 3.治疗期间因药物毒性不可耐受时,可在同一代药物之间替换,如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。 4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;显示寡进展或中枢神经系统进展患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于广泛进展的患者,建议改换为其他治疗方案。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 5.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻;应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。 6.药物相互作用剂量调整: (1)CYP3A4强诱导剂:如果未出现重度药物不良反应,吉非替尼日剂量可增加至500mg,中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天,重新开始吉非替尼250mg给药。 (2)CYP3A4抑制剂:强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑和伊曲康唑)能降低吉非替尼代谢,增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时,应监测不良反应。 ※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌患者,可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解,必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 二、厄洛替尼(片剂:100mg、150mg) 适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。   用药注意事项:   1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者和21外显子L858R置换突变阳性晚期NSCLC患者,可选择厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗。 3.厄洛替尼单药用于NSCLC的推荐剂量为150mg/d,至少在饭前1小时或饭后2小时服用。 4.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。 5.避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液pH值的药物合用。 6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低,建议患者戒烟。 ※7.美国FDA批准厄洛替尼与吉西他滨联合用于局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗,目前国内尚未获批此适应证,可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为l00mg,每天一次。 三、埃克替尼(片剂:125mg) 适应证: 1.EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。 […]

半夏
EGFR/ALK靶点国产新药亮相欧洲肺癌大会,早期、一线,抗耐药全面开花

EGFR/ALK靶点国产新药亮相欧洲肺癌大会,早期、一线,抗耐药全面开花

2022年欧洲肺癌大会(ELCC 2022)已于欧洲中部时间3月30日至4月2日通过虚拟平台线上举办。 作为由欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、国际肺癌研究协会(IASLC)主办的全世界最为重要的国际多学科会议之一,ELCC汇聚了来自世界各地胸部肿瘤领域科研人员与医生,发表多项肺癌最新研究成功。 我们精选了ELCC 2022大会靶向治疗领域重要研究以飨读者。 EGFR常见突变药物 奥瑞替尼(SH-1028)治疗T790M阳性客观缓解率60.4% 奥瑞替尼(Oritinib ,SH-1028)为自主研发的第三代EGFR靶向药,ELCC 2022大会报道其治疗EGFR T790M阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的单臂II期临床研究。[1] 2019 年 12 月至 2021 年 3 月期间,228 例患者入组,入组患者接受奥瑞替尼200 mg 每天口服一次治疗。227 例患者的中位年龄为 62 岁,57.3% 的患者为女性,24.7% 的患者接受了全身化疗。 数据截止时(2021 年 9 月 17 日)统计显示: 227 例患者中有 137 例确认部分缓解 ,客观缓解率(ORR) 为 60.4%(95% CI:42.4%,68.8%),疾病控制率(DCR) 为 92.5%(88.3%,95.6%),中位无进展生存期(mPFS) 为 12.6 个月(95% CI:9.7,15.3),中位缓解持续时间(mDOR )为 12.5 个月(95% CI:11.2,NA),中位总生存期(mOS) 未成熟。 常见副作用: 最常见(≥10%)的治疗相关不良事件(TEAE)包括腹泻(45.4%)、血肌酸磷酸激酶升高(26.0%)、贫血(20.3%)、白细胞计数减少(15.4%)、食欲下降(15.0%)、血肌酸磷酸激酶同工酶升高 (13.2%)、恶心 […]

半夏
回顾2021年这些肺癌重磅靶向药的获批

回顾2021年这些肺癌重磅靶向药的获批

2021年,在“精准医疗”理念的指导下,在肺癌领域有多个针对罕见靶点的新药正式获批进入临床,惠及了治疗手段相对有限的罕见突变患者。此外,越来越多针对EGFR等已经相对成熟肺癌靶点的新药/新适应证上市,为临床医生和患者带来了更多选择。 2021年中国和美国获批的重磅肺癌靶向治疗新药/新适应证有哪些?“医学界肿瘤频道”整理如下,以飨读者。 普拉替尼 2021年3月23日,基石药业的RET抑制剂普拉替尼获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者,成为了中国首个获批的RET抑制剂。既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 我国NSCLC患者RET基因融合的发生率约为1.4%~2.5%[1]。普拉替尼在国内的获批是基于2020年世界肺癌大会(WCLC)上公布的全球I/II期ARROW研究中国患者数据。截至2020年5月22日, ARROW研究共纳入国内10个研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者。结果显示,在其中32例存在可评估病灶的患者中,确认的客观缓解率 (ORR) 为56% (95% CI: 38-74%), 其中1例达到完全缓解,17例达到部分缓解,疾病控制率为97%,研究结果与全球结果一致,且在中国患者人群中的安全性、耐受性良好[2]。 图1:普拉替尼中国人群疗效结果 奥希替尼 2021年4月14日,阿斯利康的第三代EGFR-TKI奥希替尼再添新适应证,获得NMPA批准,用于具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。 本适应证的获批是基于广东省人民医院吴一龙教授牵头的ADAURA研究。ADAURA研究结果显示,在II-IIIB期(T3N2,AJCC8)NSCLC患者中,奥希替尼辅助治疗显著延长了患者的中位无病生存期(DFS;未达到 vs. 19.6个月;HR 0.17;P<0.001)。接受奥希替尼治疗患者的1年、2年、3年DFS率均显著优于安慰剂组(97% vs. 61%,90% vs. 44%,80% vs.28%)[3]。 图2:ADAURA研究主要终点结果 除此之外,2020 WCLC公布的ADAURA研究亚组分析数据显示,在接受奥希替尼辅助治疗前未接受过辅助化疗的患者中,奥希替尼辅助治疗仍能显著改善患者的DFS(HR 0.23)[4]。 埃克替尼 2021年6月3日,贝达药业的埃克替尼获NMPA批准,用于Ⅱ-ⅢA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗。 埃克替尼辅助治疗适应证的获批是基于III期多中心、随机对照EVIDENCE研究。该研究入组了II-IIIA期EGFR突变的NSCLC患者,患者接受埃克替尼治疗或标准辅助化疗。 研究结果显示,埃克替尼治疗组和标准辅助化疗组的中位DFS分别为46.95个月和22.11 个月(HR 0.36;95%CI:0.24-0.55,p<0.0001)。埃克替尼辅助治疗组和标准辅助化疗组的3年DFS率分别为63.88%和32.47%,5年DFS数据尚未获得,总生存期(OS)数据尚未获得[5]。 图3:EVIDENCE研究DFS数据 赛沃替尼 2021年6月22日,阿斯利康与和黄医药共同开发的MET抑制剂赛沃替尼获NMPA批准,用于治疗MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性的NSCLC。 MET 14号外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因突变,存在于大约3%-4%的NSCLC患者中,其在肺肉瘤样癌中的发生率甚至可高达31.8%[6]。赛沃替尼在国内的获批是基于一项由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的中国II期研究,该研究于2021年6月发表于《柳叶刀-呼吸医学》。 截至数据分析截止时(2020年8月3日),独立评审委员会(IRC)对61例疗效可评估患者进行了统计分析,赛沃替尼治疗的ORR为49.2%(95% CI:36.1%-62.3%),疾病控制率(DCR)为93.4%(95% CI:84.1%-98.2%)。在全分析集患者中(70例),经IRC评估的赛沃替尼治疗中位无进展生存期(PFS)为6.8个月。除此之外,赛沃替尼对患者脑转移的控制效果较好,存在基线脑转移的15例患者在赛沃替尼治疗后病灶均缩小或维持稳定[7]。 赛沃替尼治疗的安全性良好,大多数不良事件(AE)为1-2级,可通过调整剂量或停药解决,患者未发生间质性肺炎。 图4:赛沃替尼研究中全部患者靶病灶较基线时的最佳变化情况 Sotorasib(AMG-510) 在NSCLC患者中,KRAS突变阳性的比例高于RET、ROS1等靶点,因此临床上对于以KRAS为靶点的靶向治疗关注度颇高。尽管如此,目前对于该靶点靶向治疗的突破仍然比较有限。 2021年5月28日Sotorasib(AMG-510)获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。 AMG-510的批准是基于迄今为止在KRAS G12C突变患者中开展的最大规模II期CodeBreaK-100研究中晚期NSCLC队列的结果。124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者接受AMG-510治疗(960mg,口服,每日一次)。结果显示,接受AMG-510治疗患者的ORR为36%(95%CI:28-45),81%(95%CI:73-87)的患者达到疾病控制(完全缓解、部分缓解和病情稳定超过3个月),中位DoR为10个月[8]。 患者最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性和咳嗽(≥20%)。9%的患者由于不良反应停止治疗。   参考文献: [1].《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》.中华病理学杂志, […]

半夏
一文看懂:ADAURA研究

一文看懂:ADAURA研究

ADAURA研究是一项旨在评估奥希替尼用于IB-IIIA期存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者完全切除术后辅助治疗的临床研究,原文是由ADAURA研究专家团队亲自操刀发表在“Future Oncology”的科普摘要,用深入浅出的平实语言总结了此研究的初步结果。今天小编就带领大家一文看懂ADAURA研究辅助奥希替尼治疗。 ADAURA研究意义:奥希替尼辅助治疗可为完全切除的EGFR敏感突变阳性(EGFRm)NSCLC患者带来临床获益,已获批用于IB-IIIA期EGFRm NSCLC完全切除术后的辅助治疗。 目前的数据表明IB-IIIA期EGFRm NSCLC患者手术切除肿瘤后,服用奥希替尼的无瘤生存期更长。 无论术后是否接受过化疗,使用奥希替尼治疗均可使患者的无瘤生存期延长。 奥希替尼治疗还降低了中枢神经系统(CNS)复发或死亡的风险。 奥希替尼出现的副作用与既往已知的副作用一致,因副作用而停止治疗的患者人数很少。 ADAURA研究设计及目的: 评估奥希替尼辅助治疗 的获益和安全性 对奥希替尼与安慰剂两组的结果进行了比较,评估完全切除的EGFRm NSCLC(IB、II或IIIA期)受试者的无瘤生存期,同时评估辅助靶向治疗的安全性。 ADAURA研究结果: 服用奥希替尼的受试者的 无肿瘤生存期更长 两组的受试者的临床特征相似 在完全切除的II-IIIA期NSCLC受试者中,与安慰剂相比,服用奥希替尼的受试者肿瘤复发或死亡的风险降低83%。 在完全切除的IB-IIIA期NSCLC受试者中,与安慰剂相比,服用奥希替尼的受试者肿瘤复发或死亡的风险降低80% 无论既往是否接受过术后化疗,服用奥希替尼的受试者2年时仍存活且无瘤的比例为89%。 奥希替尼的治疗也降低了CNS复发的风险。 服用奥希替尼的受试者发生CNS复发或死亡的风险降低了82%。 在所有完全切除的NSCLC受试者中,服用奥希替尼的受试者只有1%出现CNS复发,相比之下安慰剂组这一比例为10%。 观察到的副作用与奥希替尼既往已知的副作用一致。 参考文献: [1].Wu YL, Herbst RS, et al. A plain language summary of results from the ADAURA study: osimertinib after surgery for patients who have early-stage EGFR-mutated non-small cell lung cancer. […]

半夏
肺癌患者脑膜浸润意识模糊,奥希替尼联合赛沃替尼带来快速好转

肺癌患者脑膜浸润意识模糊,奥希替尼联合赛沃替尼带来快速好转

该病例为40岁女性,因胸痛首次入院,被诊断为左肺下叶肺癌,且双肺、胸膜、骨转移 ,分期为T1CN0M1b ⅣA期,伴EGFR21号外显子L858R突变,予以EGFR-TKI吉非替尼治疗,后因不良反应替换为奥希替尼治疗。患者17个月后疾病进展,出现耐药,入组临床研究进行免疫联合靶向、化疗治疗。经治疗一段时间后,患者出现脑膜浸润,并伴有MET 扩增,予以奥希替尼联合赛沃替尼治疗后,患者肿瘤缩小,脑膜浸润消失,相关头部症状明显缓解,恢复正常生活。 病例简介 图1 CT影像 图2 2021年6月影像 图3 2021年6月MRI影像 图4 2021年7月头部MRI影像 图5 2021年7月和9月胸部CT 图6 2021年7月、9月和10月头部MRI 该患者年仅40岁,就诊时便为晚期肺腺癌(T1CN0M1b ⅣA期),双肺、胸膜、骨转移,需尽快治疗。因患者为EGFR 21号外显子L858R突变,予以一代EGFR-TKI吉非替尼治疗,但出现了难以耐受的皮肤反应,因此替换为三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。奥希替尼治疗后,患者肿瘤逐渐缩小至稳定,且未报肺内及胸膜转移,其余肿瘤影像评估未见进展。 但靶向治疗总会出现难以避免的耐药,奥希替尼治疗17个月后,患者疾病进展,入组临床研究进行免疫联合靶向、化疗治疗,予以信迪利单抗±IBI305联合+培美曲塞+顺铂治疗。不幸的是,经不到一个月的免疫治疗后,患者出现脑转移,并出现头晕、恶心、频繁呕吐等不良反应,紧接着出现意识模糊、行为异常,后意识丧失,呼之不应,情况危急。 基因检测发现患者伴有MET扩增,因此进入另一临床研究,予以奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼治疗,一周后患者顺利出院,同时在接下来的治疗中患者肿瘤缩小(CT影像),其余肿瘤影像评估未见进展,脑膜浸润消失,随访至今无进展生存期(PFS)约为6个月。 病例提供专家 李鹏教授:EGFR靶向治疗终究难逃耐药“魔爪”,精准治疗成为破局关键因素 在我国,肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。严重威胁人民群众的健康。肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。近年来,随着分子生物学技术的快速发展及不同肿瘤驱动基因的发现,NSCLC的治疗已进入了靶向治疗时代。精准治疗的前提是精准诊断,因此分子检测在NSCLC中也有着与足轻重的地位。 本文病例中,患者初诊即为晚期,且发生了EGFR 21号外显子L858R突变,予以相应的靶向治疗,患者疾病稳定,但是,该患者没有逃出“靶向治疗不可避免的会发生耐药”的魔咒,在治疗17个月后,疾病进展。 免疫治疗是近年来肿瘤领域的热点,对于靶向耐药的患者,免疫治疗是否能带来获益?很遗憾,进入免疫治疗临床研究的患者很快便出现了脑膜浸润,紧接着出现意识模糊、行为异常,后意识丧失,呼之不应等紧急情况。 既然患者为EGFR-TKI耐药进展,那么弄清楚耐药突变至关重要,据了解,EGFR-TKI 获得性耐药突变十分复杂,包括EGFR二次突变,例如T790M突变;旁路激活,例如MET基因扩增、HER2扩增或突变等;也可能由NSCLC转化为SCLC[1]。 患者经过基因检测结果为EGFR21号外显子L858R突变和MET 扩增,有幸入组临床试验进行EGFR-TKI奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼治疗,仅仅1周,患者病情便稳定下来,顺利出院。 精准检测是肺癌进准治疗的一大助力,从本病例可以看到,精准检测给患者带来的获益是巨大的,即便患者已经为晚期,脑膜浸润的情况下,基因检测依然给治疗提供了方向。同时也提示,对于经EGFR-TKI治疗的患者,进展后要及时进行MET驱动基因检测,尽快选择适合的方案(如MET-TKI赛沃替尼)或入组临床研究。 专家点评 蒋日成教授:赛沃替尼联合方案可克服继发性MET扩增,且对脑转移有效 与SCLC相比,NSCLC患者一般在确诊时已出现脑转移。有研究表明NSCLC脑转移患者预后较差,即使进行全脑放疗,患者的总生存期仅有3~6个月[2]。若未得到有效治疗,肺癌脑转移患者的生存期可能不足1个月[3]。 本病例患者病情可以说跌宕起伏,初诊便多处转移,经过EGFR-TKI治疗进展后,进行了免疫治疗,免疫治疗无果,同时脑转移伴脑膜浸润,情况十分危急,基因突变为EGFR 21号外显子L858R突变伴MET扩增,经过赛沃替尼联合奥希替尼治疗后,患者转危为安,顺利出院。 如果说基因检测是帮助医生指明了治疗方向,那么MET-TKI便是在治疗方向上为患者铺陈了一条平坦的道路。近年来,MET-TKI的研究层出不穷,其中赛沃替尼因其卓越的疗效备受关注。 在奥希替尼耐药后MET扩增方面,ORCHARD研究[4]提示,奥希替尼耐药后,MET扩增患者(17例)接受奥希替尼80 mg QD+赛沃替尼300/600 mg QD治疗,7例患者可达到客观缓解[均为部分缓解(PR)],治疗客观缓解率(ORR)为41%,且全部达到缓解的患者均在继续接受治疗。该研究将继续按计划入组至约30例患者,并在2022年第4季度公布最终疗效数据。 脑转移方面,在2021年6月发表于《柳叶刀·呼吸医学》杂志[5]的研究中,入组患者有21%伴发脑转移,赛沃替尼治疗的ORR达47%,疾病控制率(DCR)达93%,中位PFS达6.9个月。据悉,该研究中脑转移患者的入组比例在同类药物临床研究中是最多的,且研究中没有一例患者出现脑部转移病灶进展,有3例患者脑部病灶达到PR的水平,这间接反映了赛沃替尼突破血脑屏障的效果。 该患者有幸入组了赛沃替尼的临床试验,进行了EGFR-TKI和MET-TKI赛沃替尼双靶治疗,病情得以稳定,并顺利出院。作为中国自主研发的首创新药,赛沃替尼已于2021年6月获批上市,开启了中国癌症MET靶向治疗新时代。未来随着临床研究的不断推进,赛沃替尼的使用范围还有望扩展到MET扩增肺癌患者(包括脑转移),以及胃癌、肾癌等其它实体瘤中的MET基因变异患者,以精准高效的治疗改善预后相信未来MET扩增患者会有更好的治疗选择。   参考文献: [1].Camidge, D., Pao, W. & Sequist, L. […]

半夏
肺癌病理转化为SCLC也不怕,化疗序贯EGFR三代TKI为您保驾护航

肺癌病理转化为SCLC也不怕,化疗序贯EGFR三代TKI为您保驾护航

根据一项发表在《临床肿瘤学杂志》(JCO)上的一项回顾性研究发现,大约3%~10%的EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)会转化为小细胞肺癌(SCLC)。经研究发现,转化与EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的耐药性有关。除了 p53 和 RB型基因的丢失,转化的 SCLC 通常不依赖于 EGFR 信号传导,这使得大部分转换患者对 EGFR TKI 无反应。 今天,小编就为您介绍一例关于从EGFR突变型 LUAD自发转化且成功地用EGFR三代TKI奥希替尼治疗的案例。 患者整体情况及抗肿瘤治疗经过 一名从未吸烟的 74 岁女性在胸部计算机断层扫描中发现其左肺上叶有一个肿块和一个小结节。她的血清癌胚抗原 (CEA) 和前胃泌素释放肽 (ProGRP) 水平分别升高到 121 ng/mL 和 97.5 pg/mL。根据经支气管活检后的组织学检查,她被诊断为 LUAD,并接受了左上肺叶切除术。 切除肿瘤的组织学检查显示原发肿瘤是乳头状占主导地位的 LUAD,但转移性肿瘤(长 11 mm)含有直径为 1.5 mm 的局灶性 SCLC 成分(图1A),原发部位的 LUAD 细胞侵入脏层胸膜表面,转移部位的 SCLC 细胞侵入弹性层之外(p12;pT3N0M0;IIB 期)。虽然LUAD细胞对于CD56和突触素,小细胞肺癌细胞为阳性两种标记(图1B)SCLC 细胞的 Ki-67 标记指数为 80%,使用原发性 LUAD 肿瘤细胞进行的EGFR基因分型显示EGFR外显子 19 缺失 (Del19) 突变。值得注意的是,在转移部位的显微解剖的 SCLC 细胞中也检测到了 Del19。在任一组分细胞中均未观察到p53的表达(图1D),RB仅在少数 […]

半夏
因EGFR-TKI出现ILD,奥希替尼再挑战,结果如何?

因EGFR-TKI出现ILD,奥希替尼再挑战,结果如何?

靶向治疗的问世,为肺癌的诊疗带来了的巨大的改变,也为众多肺癌患者带来的持久的生存获益。但靶向治疗药物在患者治疗期间产生的一些不良反应却可能给患者带来极大甚至是致命的伤害。其中,间质性肺病(ILD)就是一种比较棘手的不良反应。 1例表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失的中国男性Ⅳ期肺腺癌患者[1],就“不幸”中招了。 患者在接受奥希替尼一线治疗一个多月便已达到部分缓解(PR)。然而就在一切都在向着好的方向发展时,患者却出现呼吸困难和干咳的症状,综合患者症状及影像学检测,提示患者产生了奥希替尼诱发的ILD。这可真应了电影《让子弹飞》里的那句话“带着老婆出了城,吃着火锅还唱着歌,突然就被麻匪劫了!” 面对突如其来的ILD,医生会如何为患者制定下一步治疗策略?患者最终能否获得满意的临床疗效?医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院北京协和医院肿瘤内科谷俊杰博士,对此例患者的诊疗经过、临床决策进行分享。 病例治疗时间线 EGFR-TKI引发ILD有何表现? “ 谷俊杰博士在采访中谈到:“ILD是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变,以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称,EGFR-TKI、化疗药物以及免疫治疗药物均可诱导患者出现ILD,其发病机制尚未明确,目前比较推崇的有两种基本发病机制:其一,药物可能对I型肺泡上皮细胞、气道上皮细胞或者血管内皮细胞起直接的毒性作用;其二,药物可能作为抗原或者模拟抗原激活免疫细胞,引起免疫接到的肺毒性。” ” EGFR-TKI导致的ILD通常以肺部炎症和肺纤维化为主要特征,虽然发生率较低,但严重时可威胁患者的生命。2003年,日本学者首次报道了吉非替尼治疗EGFR敏感突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)引发ILD的病例,该研究共报道了4例病例,最终2例死于呼吸衰竭。 一项关于日本地区患者接受吉非替尼治疗引发ILD的回顾性分析(JMTO LC03-02研究)[3]显示,526例接受治疗的患者中有17例(3.2%)发生ILD,其中有7例死亡,致死率高达41.2%。厄洛替尼引发ILD的情况与吉非替尼十分相似,一项回顾性分析(POLARSTAR)[4]结果显示,在接受厄洛替尼治疗的3488例患者中有158例(4.5%)发生ILD,其中有55例死亡,致死率为34.8%。因此当发现患者出现相关症状时要快速、谨慎处理。 谷俊杰博士表示,EGFR-TKI导致的ILD的主要临床表现包括咳嗽(以干咳或少量粘痰为主)、呼吸困难、发热等,可伴有食欲减退、消瘦、乏力,症状严重者可导致严重的双肺纤维化(蜂窝肺),引起呼吸衰竭、肺心病、心功能不全查体可闻及双下肺吸气末捻发音或湿啰音。 在影像学方面EGFR-TKI导致的ILD表现多样、缺乏特异性,可表现出闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎或急性弥漫性间质性肺炎等的影像学改变特征,如双肺散在或融合的斑片状阴影、或弥漫性分布的磨玻璃样或网格状改变、小叶间隔增厚、多灶性肺实变、肺实变伴牵拉性细支气管扩张,最终可进展为肺纤维化、肺容积缩小、甚至蜂窝肺等。 此例患者于2018年7月开始接受奥希替尼(80 mg qd)一线靶向治疗,并在同年8月达到了PR的疗效。然而患者在接受治疗60天后,出现了呼吸困难和干咳的症状,CT检测提示右肺新发散在磨玻璃影,左上肺多发实变、结节、磨玻璃影、纤维索条影。而患者这些临床表现,均将矛头指向了“奥希替尼诱发的ILD”。 图1 患者接受奥希替尼治疗后的第60天CT检测图像 EGFR-TKI引发ILD要如何进行后续处理? 谷俊杰博士表示,2019年2月中国抗癌协会肺癌专业委员会发布的《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》(下称《共识》)指出:男性;近期放化疗史;吸烟史;年龄≥55岁;体力状态评分>2分;影像学检查显示正常肺组织<50%;有间质性肺疾病病史;肺气肿或慢性阻塞性肺病;肺部感染;被诊断为癌症的时间短(>6个月);合并心血管疾病等均可成为引发患者ILD的高危因素,对于具备上述高危因素的患者应给予重点关注。 同时谷俊杰博士强调,ILD的治疗目标是抑制炎症反应,促进渗出吸收,防止肺间质纤维化,保护心肺功能。主要治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素以及按需进行经验性抗感染治疗,密切监测病情变化,及时进行再评估和检查。在临床治疗过程中一旦发生或怀疑ILD时,应立即停止EGFR-TKI。同时对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者,应立即开始糖皮质激素治疗,具体剂量及疗程需结合患者的ILD分级。 《共识》明确指出,在临床实际工作中,面对临床表现如此多样、复杂的治疗相关不良反应,要做好诊断与鉴别诊断,EGFR-TKI相关性ILD的诊断主要依据影像学诊断和排他性诊断。具体如下: (1)近期使用过EGFR-TKI; (2)临床表现、影像学、病理学提示ILD; (3)除外其他引起ILD的病因; (4)停药后症状好转; (5)重新使用该药物,症状再发。 同时,结合血液学检查、痰涂片革兰氏染色和抗酸染色、痰培养以及支气管镜检查手段以排除感染性疾病、肿瘤进展、肺栓塞或肺梗死、先前存在的间质性肺炎、放射性肺炎等。在患者肺部损害缓解前不宜再次使用EGFR-TKI,建议发生3级以上ILD患者永久停止使用EGFR-TKI,对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者,应立即开始以糖皮质激素治疗。 此患者发现奥希替尼诱发的ILD后,立即中止了奥希替尼的抗肿瘤治疗,并开始给予泼尼松(60 mg po qd)治疗。经过13天的治疗,患者呼吸困难等症状减轻,CT检测提示患者肺部病变也有所改善。ILD虽然得到了控制,但患者的肺癌病灶在停止靶向药后在逐渐进展,而此刻患者的一般状况较差,难以耐受化疗药物,那要如何为患者制定下一步的治疗方案呢? 图2 患者接受泼尼松13天治疗后CT检测图像 EGFR-TKI引发ILD后 行奥希替尼再挑战治疗是否可行? 患者如果在经过停药以及相关治疗后,症状明显好转,是否可以继续使用EGFR-TKI治疗,是很多人都关心的话题。一项日本学者进行的关于奥希替尼引发患者ILD停药后进行再挑战治疗的回顾性分析[5]显示,日本静冈癌症中心于2016年4月至2020年3月间,收治了212例EGFR阳性NSCLC患者,并采用奥希替尼进行治疗,其中28例发生ILD。 28名因接受奥希替尼治疗而出现ILD的患者中,有11名患者选择再次接受EGFR-TKI治疗,在这之中有8名患者奥希替尼再挑战治疗,5名患者在接受再挑战治疗前接受了化疗。患者从第一轮奥希替尼治疗到再挑战治疗中位间隔时间为6.3个月。 经过中位时间14.2个月的随访后,数据显示患者接受奥希替尼再挑战治疗的ORR为75%,DCR为100%,mPFS未达到。患者出现的主要不良反应为皮疹、白细胞减少、腹泻、口腔溃疡、食欲缺乏、血肌酐升高和甲沟炎等,有1例患者再次接受奥希替尼治疗后复发ILD。 图3 患者接受奥希替尼治疗回顾性分析 这项回顾性分析,提示了奥希替尼再挑战治疗的有效性与安全性,证明了这一治疗方案是具有临床可行性的。 而此例患者,在确定难以耐受标准化疗方案后,同样采取了奥希替尼再挑战治疗的方案。2019年2月,临床医生为患者给予奥希替尼(80 mg,qd)与泼尼松(30 mg,qd)同时重新给药的治疗方案,患者ILD未复发,病情也保持稳定状态。随后泼尼松逐渐减少至3.75 mg/d。而患者肺癌相关症状,也在成功接受奥希替尼再挑战治疗后16个月后,未出现疾病进展或ILD复发的情况。 图4 患者接受奥希替尼再挑战治疗后CT检测图像 “ 对此,谷俊杰博士表示:“之所以对此例患者采取‘奥希替尼再挑战’的治疗策略,其一是因为患者产生的由EGFR-TKI诱导的ILD症状相对较轻,并未为患者带来严重机体损伤;第二,患者在接受奥希替尼治疗时取得了很好的疗效,因此判断患者若继续接受奥希替尼再挑战治疗可进一步取得优异的疗效。” “在为此例患者进行奥希替尼再挑战治疗的同时,除定期对患者原发病进行随访复查外,还需密切关注相关临床症状及体征并对患者进行影像学检查,同时给予糖皮质激素保驾治疗,以降低患者再次引发ILD的风险。若此例患者未来再次出现ILD,仍需停止奥希替尼治疗并酌情考虑为患者提供化疗或免疫治疗等其他治疗方案。”谷俊杰博士补充道。 ” 需要注意的是,并不是所有患者均适合接受“再挑战”治疗方案,目前对此类患者的后续治疗方案,相关共识、指南并没有进行明确规定,临床医生根据患者病情为患者选择其他EGFR-TKI或其他抗肿瘤药物为患者进行治疗,但均需于医生与患者共同制定适合的治疗策略。 总结: […]

半夏
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