胆管癌

在肿瘤中，除了异常增生的癌细胞本身之外，还有不少构成癌细胞生活环境的基质细胞。这些基质细胞，不但参与肿瘤微环境的形成，促进肿瘤血管生成，还是导致肿瘤耐药的元凶之一。   而与肿瘤基质有关的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）也是近年来肿瘤治疗领域的一个热点。FGFR一共有1~4四个亚型，很多肿瘤中都存在这些FGFR基因的异常，现在也有了不少针对FGFR基因的靶向药。   数据来源：参考文献[1]   已上市的FGFR靶向药   目前全球一共4款已上市的FGFR靶向药，包括佩米替尼、厄达替尼、英菲格拉替尼和福巴替尼。   佩米替尼是全球首款胆管癌靶向药。在FGFR2融合胆管癌患者中，佩米替尼获得了36%的客观缓解率和7.49个月的中位缓解持续时间，并于2020年4月和2022年4月先后在美国和中国获批用于FGFR2基因融合胆管癌的治疗（“生存噩梦”! 5年生存率不足5%的胆管癌有药了! 多款靶向药物重磅来袭！）。   除胆管癌外，佩米替尼还在美国和日本获批用于罕见病8p11骨髓增殖综合征，治疗非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌等其它实体瘤的研究也在进行之中。   厄达替尼是全球首个FGFR靶向药，2019年被FDA批准用于FGFR2或FGFR3突变的晚期尿路上皮癌。而最近一项泛癌种研究中，厄达替尼在16种不同的癌症中都观察到了疗效，胰腺癌和胆管癌这两大“癌王”的客观缓解率都超50%（全场通吃: 它可以治疗16种癌症, 两大「癌王」缓解率均超50%）。   目前，厄达替尼已经在国内提交上市申请，或许国内的患者很快也能用上这一药物。   福巴替尼与佩米替尼类似，也主要用于胆管癌的治疗。不过，福巴替尼是一种共价结合的不可逆抑制剂，与靶点的结合相比佩米替尼等竞争性抑制剂更为牢固。在II期临床试验中，福巴替尼治疗FGFR2融合或重排的胆管癌患者，客观缓解率42%，缓解中位持续9.7个月，中位总生存期接近2年（FGFR抑制剂轮番上市：最适合的人群，大有讲究）。   研发中的FGFR抑制剂   除了上述四种已上市的FGFR抑制剂外，目前还有许多研发中的FGFR靶向药，包括小分子抑制剂、单克隆抗体（如贝玛妥珠单抗）等，而在应用方式上除了单独应用，还有它们与化疗、免疫治疗的联合。   ① RLY-4008 RLY-4008是一个AI设计的胆管癌FGFR靶向药。相比对FGFR1/2/3都有抑制作用的佩米替尼，它专一于胆管癌中最常见的FGFR2突变，是一个高选择性的强效FGFR2抑制剂。   在去年ESMO大会上公布的数据中，RLY-4008治疗FGFR2阳性胆管癌患者，整体客观缓解率达到了63.2%，70mg/天剂量组更是达到88.2%，还有一名患者几乎完全缓解，进行了根治性手术（难治癌症迎来春天: 胆管癌患者久违新药登场! 靶向药物RLY-4008实现治疗有效率大幅提升至88%！）。   ② ICP-192   ICP-192是一种二代FGFR抑制剂，可以克服目前一代FGFR抑制剂的获得性耐药。去年ASCO年会上，ICP-192治疗FGF、FGFR基因改变头颈癌的I期临床数据公布，9名纳入评估的患者客观缓解率33.3%，疾病控制率66.7%[2]。   今年的ASCO GI会议上，ICP-192又公布了其治疗胆管癌的II期临床数据，17名纳入评估的患者有9人部分缓解，7人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为52.9%和94.1%，中位无进展生存期6.93个月。   ③ HMPL-453   HMPL-453是一个FGFR1/2/3抑制剂，被开发用于胆管癌的治疗。II期临床试验中，22名接受治疗的FGFR2融合或重排肝内胆管癌患者，有7人部分缓解，12人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为31.8%和86.4%[3]。   ④ 贝玛妥珠单抗（bemarituzumab）和SC0011   这两种药物都被开发用于胃或胃食管交界癌的治疗，其中贝玛妥珠单抗较为特殊，是全球首个靶向FGFR2b的单克隆抗体，通过阻断FGFR2信号和ADCC作用杀伤肿瘤。   II期临床试验中，贝玛妥珠单抗与mFOLFOX6化疗联合，在155名FGFR2b阳性胃或胃食管交界癌患者中取得了9.5个月的中位无进展生存期[4]。 […]

一个药治16种癌，你相信吗？   最近，顶级医学期刊《柳叶刀肿瘤学》上就出现了这样一项研究，217名患有不同癌症的患者在接受同一种抗癌药厄达替尼的治疗后，整体的客观缓解率和疾病控制率分别达到了30%和74%，16个不同癌种中都观察到了疾病的缓解[1]。   这16种癌症中不乏非小细胞肺癌、乳腺癌这样的常见癌症，以及胰腺癌、胆管癌这样的难治癌症。而且胰腺癌和胆管癌这两个“癌王”使用厄达替尼后的客观缓解率均超过了50%，疾病控制率更是都在90%以上。 能治疗16种癌症的厄达替尼 精准医学给癌症的治疗带来了翻天覆地的变化，将以往按癌种治疗的模式更改为按靶点治疗。不论患者患有的是肝癌、肺癌还是其它什么癌，只要有特定的治疗靶点，相应的精准治疗药物就可能有效。 比如说FGFR抑制剂厄达替尼，目前已被批准用于FGFR突变的尿路上皮癌，但FGFR基因的突变并不仅存在于尿路上皮癌中，胆管癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等许多其它的常见癌症或难治癌症中也都存在这一基因突变[2]。 像厄达替尼的同门师弟，同样靶向FGFR的佩米替尼、英菲格拉替尼就已经获批用于胆管癌的治疗。而作为大师兄的厄达替尼自然也不甘寂寞，开展了一项囊括32个癌种的研究，其中包括胆管癌、高级别胶质瘤、胰腺癌、乳腺癌、非鳞状NSCLC、鳞状NSCLC等。 常见FGFR突变的肿瘤 研究共纳入了217名FGFR突变实体瘤患者，其中男性120人，女性97人。所有患者中位接受过2线先前治疗，只有10%的患者在参与试验前的最后一线治疗中获得缓解。 在厄达替尼治疗后，全部217名患者中有6人完全缓解，58人部分缓解，96人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为30%和74%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为4.2个月和10.7个月。研究在16个不同的癌种中都观察到了疾病的缓解。 217名患者接受厄达替尼治疗后的最佳反应 其中，缓解率最高的是唾液腺癌，参与研究的5名患者全部缓解，客观缓解率100%。之后是胰腺癌、胆管癌和子宫内膜癌，客观缓解率分别为56%、52%和50%，疾病控制率分别为94%、97%和75%。此外，厄达替尼在非鳞状NSCLC、头颈鳞癌和乳腺癌中也有着30%以上的客观缓解率。 厄达替尼在不同癌种中的客观缓解率和疾病控制率 安全性上，研究中有100名患者发生了3级或以上的治疗相关不良事件，最常见的是口腔炎、手足综合征和高磷血症，22人因不良反应停止治疗。另外，研究中还发生了31例中枢性浆液性视网膜病变，但大多较为轻微，仅有1例导致3级的视网膜水肿。 不过研究人员也强调，在研究中有70%的患者虽然具有FGFR基因的突变，但对治疗没有反应。或许将来还需要进一步了解FGFR突变在实体瘤中的作用，以及厄达替尼对不同FGFR突变的抑制活性。 参考文献： [1]. Pant S, Schuler M, Iyer G, et al. Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2023, 24(8): 925-935. [2]. Krook M A, Reeser […]

癌症有很多种，有的好治，有的难治。在今年的ASCO会议上，有几种十分难治的“癌王”迎来了自己的新疗法。 胶质瘤进入靶向治疗时代 神经胶质瘤是成年人中最常见的脑肿瘤，目前的主要治疗方式是手术和放化疗，治疗效果有限，副作用还比较严重，可以引起神经认知方面的障碍。有些患者也因此不愿在手术后立即接受辅助放化疗。 在神经胶质瘤中，有两个基因经常发生突变——异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）。特别是2级弥漫性胶质瘤，几乎所有成年患者都携带这两个突变。IDH1/2的突变会导致其代谢产物2-羟基戊二酸在肿瘤中积累，导致DNA羟甲基化，引起广泛的改变。 Vorasidenib是一种IDH1/2的双重抑制剂，有望解决这一问题。 本次ASCO会议上公布的INDIGO研究中[1]，共有331名IDH1/2突变的神经胶质瘤患者在手术后被随机分配接受Vorasidenib或安慰剂的治疗，中位入组时间为手术后2.4年。本次数据截止时中位随访14个月，两组患者暂时无一死亡，但无进展生存期已经有明显差距： Vorasidenib组168位患者中有47人进展，占比28.0%，中位无进展生存期达27.7个月；安慰剂组163位患者中有88人进展，占比54.0%，中位无进展生存期11.1个月；相比安慰剂，Vorasidenib可降低61%的进展风险。 这一结果也同期发表在了顶级医学期刊NEJM上[2]。将来，研究人员还将进一步测试Vorasidenib与其它药物联用，以及用于其它IDH1/2突变肿瘤的效果。   Vorasidenib显著延长IDH1/2突变神经胶质瘤患者的无进展生存期 胆管癌的HER2靶向 胆管癌也是一类极为难治的癌症，在胆管癌中大约有10%左右的患者存在HER2基因的扩增。今年的ASCO会议上，有两个靶向HER2治疗胆管癌的药物。 第一个药物就是广为人知的DS-8201，DESTINY-PanTumor02研究测试了其治疗多种HER2阳性实体瘤的效果，其中也包括41位局部晚期或转移性胆管癌患者[3]。 在胆管癌患者中，DS-8201治疗获得了22.0%的客观缓解率，其中免疫组化评分为3+的患者客观缓解率达到了56.3%，但在免疫组化评分2+的患者中客观缓解率为0。虽然DS-8201在乳腺癌中可有效治疗HER2低表达的患者，但在胆管癌中或许它只适合高表达的患者。 IHC 3+胆管癌患者中，DS-8201的客观缓解率达56.3% 另一个HER2靶向药是Zanidatamab，是一个双特异性抗体，同时靶向HER2分子的两个不同结构域。Zanidatamab可以将癌细胞表面的HER2分子“捆”在一起，阻止其与HER3二聚发挥功能。 HERIZON-BTC-01研究测试了Zanidatamab治疗胆管癌的效果[4]。研究共纳入87名不可切除或转移性HER2扩增胆管癌患者，中位年龄64岁，女性占比54%： 在Zanidatamab治疗后，这些患者中有41%获得缓解，中位缓解持续12.9个月。目前，无进展生存期和总生存期数据仍在随访之中。 Zanidatamab治疗HER2扩增胆管癌，客观缓解率41%     参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219807 [2]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2304194 [3]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/220035 [4]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219904  

去年3月，国内首个胆管癌靶向药佩米替尼获批上市，打破了胆管癌二线治疗10年来的沉寂，让胆管癌也进入了精准治疗时代，只不过高昂的价格成了胆管癌患者享受这一先进疗法的最大拦路虎。 据悉，国内佩米替尼4.5mg*14片规格的价格为24647元/盒，9mg*14片规格为41900元，年治疗费用超过100万元。但现在，国内的肝内胆管癌患者有一个免费使用佩米替尼的机会。 目前，佩米替尼治疗肝内胆管癌的III期临床试验正在进行，在全国14省市的20家医学中心招募患者，详情可见后文招募信息。 如果说肝癌是“癌症之王”，那胆管癌可以说就是“癌症王中王”。作为第二常见的肝癌类型，胆管癌的发病率虽然低于肝细胞癌，但侵袭性强，预后极差。 而且，胆管癌早期症状不明显，发现时大多已是中晚期，只有35%左右的患者可以手术。但即使做了手术，胆管癌术后3年时的复发率也高达85%。而对于不可手术的晚期胆管癌，目前的标准一线治疗方案（吉西他滨+顺铂）中位生存期仅约1年，二线治疗方案（FOLFOX）的中位总生存期也只有6.2个月，5年生存率趋近于0。 佩米替尼就是在这一背景下诞生的首个胆管癌靶向药，它靶向的FGFR2融合突变在胆管癌中大约有9%~14%的阳性率。 在II期试验FIGHT-202中，107名接受佩米替尼治疗的FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者，有3人完全缓解，35人部分缓解，客观缓解率36%[1]。而在另一项针对中国胆管癌患者的II期研究中，佩米替尼更是获得了60%的客观缓解率[2]。 II期临床试验中佩米替尼治疗胆管癌获得36%客观缓解率 目前，佩米替尼已经在中、美、日等国获批，并获得了FDA授予的突破性疗法称号和孤儿药称号。但作为快速审批的条件，佩米替尼依然需要完成相应的III期研究，现在正在招募患者中。 本次临床招募仅限肝内胆管癌患者，入选本研究的患者必须符合以下标准： 【1】经组织学或细胞系证实为胆管癌； 【2】既往未曾接受治疗； 【3】不可手术切除或发生转移； 【4】FGFR2基因重排阳性，如未进行基因检测也可参与盲筛。 感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询：   参考文献： [1]. Abou-Alfa G K, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(5): 671-684. [2]. Shi G, Huang X, Wen T, […]

近几年来，ADC药物如雨后春笋一样冒了出来，T-DM1、DS-8201、戈沙妥珠单抗等ADC药物攻克一个又一个癌种，为癌症患者们不断带来新的希望。 最近，根据国家药监局上公布的信息，又有一种ADC药物即将在国内开展首次临床试验，正在招募患者，涉及胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等多个癌种，它就是阿斯利康的AZD8205。 AZD8205 作为一种ADC药物，AZD8205也是由抗体和抗体上搭载的细胞毒性药物两部分组成的。它的抗体部分靶向的是B7-H4分子。这个靶点大家可能觉得看起来似乎有些熟悉，没错，它同家族的大哥B7-H1就是大名鼎鼎的PD-L1。 与PD-L1类似，B7-H4也是一个免疫抑制分子。研究表明，B7-H4不但可以让抗原特异性T细胞失能，还会抑制先天免疫细胞，双重抑制免疫[1]。 在正常组织中，B7-H4广泛存在于心、肝、肾、胰等许多组织中，但蛋白表达量都很低。而在肿瘤中，卵巢癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌等许多肿瘤则会依靠B7-H4维持免疫抑制微环境，大量表达B7-H4分子。这就使得B7-H4成为一个很好的抗癌靶点。 不同肿瘤中B7-H4的表达水平 在靶向B7-H4的抗体之上，AZD8205通过可裂解接头搭载了新型拓扑异构酶1抑制剂AZD’0132，不但可以直接杀伤B7-H4阳性的肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞，还可通过旁观者效应杀死周围B7-H4成阴性的癌细胞。 在小鼠的三阴性乳腺癌模型中，AZD8205单次静脉给药就获得了69%的总缓解率，36%达到了完全缓解[2]。在B7-H4高表达和DNA损伤修复缺陷的肿瘤模型中，AZD8205还表现出了更强的抗肿瘤活性。 AZD8205可杀死B7-H4阳性细胞和周围癌细胞 2022年，AZD8205的首个临床研究计划在ASCO年会上公布，研究采用单臂设计，不设对照组，所有患者都将接受AZD8205治疗。 目前，国内的患者招募计划已经开始，首批招募的癌种包括胆管癌、浆液性卵巢癌和三阴性乳腺癌，如有需要的患者可以扫描文末的二维码和咚咚联系。 参考文献： [1]. Wang J Y, Wang W P. B7-H4, a promising target for immunotherapy[J]. Cellular Immunology, 2020, 347: 104008. [2]. Kinneer K, Wortmann P, Cooper Z A, et al. Design and preclinical evaluation of a novel B7-H4–directed antibody–drug conjugate, AZD8205, alone and in […]

胆管癌是胆管上皮细胞恶性增殖形成的肿瘤，属于罕见病的一种，其恶性程度仅次于胰腺癌，5年存活率小于10%，被视为另一个“癌王”。不仅如此，胆管癌治疗难度大、手段有限，至今为止都是临床界无法攻克的难题。Melinda Bachini就是其中一员，幸运的是，一款免疫疗法将她从死神手上拉了回来，并且已经存活了9年多。 免疫疗法成为了继手术、放化疗、靶向治疗之后抗击癌症的“新手段”，已经被越来越多患者认可，为他们带来新生的希望。 △ 康复后的Melinda Bachini成为了胆管癌基金会的倡导者 01 治疗无望，癌症让她痛不欲生 早在2009年，41岁的Melinda Bachini总是感觉身体不适，但她并没有多想，以为只是工作劳累所致。 直到被催促去医院进行了检查，医生在她的肝脏中发现了肿瘤并诊断为胆管癌，这让Bachini很震惊，因为她从未听说过这个癌症，况且还是一个如此恶性难治愈的癌症。 医生告诉她，即使进行了手术，胆管癌的复发率也可能为76%。 这让Bachini很绝望，而更加绝望的是在经历了手术、复发、化疗、再复发，一系列折磨后，肿瘤还是在不断恶化，病情丝毫不见好转，反而愈发难缠。 2011年，癌症出现肝转移，她开始再次化疗，但副作用更加强烈。Bachini头发掉光了，浑身疼痛，甚至已经丧失了活着的尊严和意义，在苦苦坚持了6个月后，她认为生活质量比生存时间更重要，和家人商量后，她停止了化疗。 而此时，一个新的转机摆在眼前。Bachini决定尝试一个新的免疫细胞疗法——TIL疗法，或许这是唯一的希望了。 02 奇迹！免疫细胞治疗后全身肿瘤缩小 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是一种存在于肿瘤微环境中的免疫细胞，它们是攻击这个肿瘤的“关键细胞”，因为浸润在杀癌前线，因此也更具疗效。 而TIL细胞疗法，简单来说，就是将这一类TIL细胞从患者体内提取出来，经过体外的扩增再回输到患者体内，这样一来，足够多的“关键细胞”才能对抗超级恶性的癌细胞。 在了解了免疫细胞治疗原理之后，Bachini成为了美国国家癌症研究院TIL疗法临床试验的第9位患者。 △ 教授在给Bachini检查身体 第一次回输后仅2周，她的病情就有了明显改善，由于肺部转移发生的慢性咳嗽消失了！此后的18个月，Bachini没有接受过其他治疗，日复一日，一切都在变得更好，这简直令人难以置信。 △ Bachini又可以每天遛狗，甚至参加体育活动了 紧接着，医生又再次对她进行了治疗，这次的重点是针对靶向ERBB2IP蛋白特定突变的T细胞，这是存在于她肿瘤中的特定蛋白。 超过1000亿个专门识别肿瘤细胞的免疫细胞战士再次进入Bachini的体内后，这次，更让人惊喜的是，她全身的肿瘤，包括已经发生转移的肿瘤都开始迅速缩小！ △ 治疗前后的CT与MRI对比图，肿瘤明显缩小 下面的对照图可以非常明显看到，第二次治疗前肺部布满的肿瘤，包括一些个头非常大的，第二次TIL细胞治疗20个月后复查，这些肿瘤都竟然都明显的缩小了。 △ 肿瘤明显缩小 虽然Bachini体内的肿瘤还没有完全消失，但这个致命的肿瘤确实在一天天缩小，TIL免疫细胞疗法，让Bachini恢复了正常人的生活，现在9年过去了，她还是如往常一般生活着，免疫细胞疗法无疑给她的人生带来了重大转折。 胆管癌恶性程度高、患者预后差，尤其是肝门部胆管癌，是目前全球消化系统肿瘤研究领域的热点和难点，这个仅次于胰腺癌的第二“癌王”在免疫细胞治疗下也败下阵来，相信随着生物医学的发展，免疫细胞治疗将会应用于更多癌症治疗中，为更多患者解除病痛。 参考资料： [1]https://www.curetoday.com/view/cholangiocarcinoma-research-is-expanding-but-many-questions-are-still-unanswered [2]https://www.youtube.com/watch?v=rnUAo8PmQXQ 文章来源：细胞王国、SNC，版权归原作者所有，如有侵权，请联系予以删除。

罕见的原发性肝癌合并肝细胞-胆管癌(cHCC-CCA)患者的总生存率很低，大多数患者在手术后不久复发。然而，根据一项新的研究表明，术后接受辅助经动脉化疗栓塞(TACE)这种治疗的患者有较长的无复发生存期(RFS)。   世界卫生组织于2019年更新了cHCC-CCA的定义，将其归类为同一病变内同时显示肝细胞性(HCC)和肝内胆管癌(ICC)。肝切除术联合淋巴结清扫是目前唯一可能的治疗cHCC-CCA的方法。与其他形式的肝癌不同，cHCC-CCA的预后尚不清楚。 一项发表在《世界胃肠病学杂志》上的中国回顾性多中心队列研究评估了总生存期(OS)、RFS和个体预后预测因子:术前肿瘤生物标志物(CA19-9、甲胎蛋白)水平、肿瘤大小、Child Pugh (C-P)评分和术后TACE。 本研究回顾了2005年1月至2021年9月在北京协和医学院和中国人民解放军总医院第五医学中心接受原发性肝癌肝切除术的患者。共纳入98例患者。其中95例患者发生cHCC-CCA并接受根治性切除。大多数患者(96.9%)的东部肿瘤合作组评分为0-1，大多数患者(82.7%)有乙型肝炎感染。此外，98例患者的病理特征发现，18例为I期(18.3%)，59例(60.2%)为II期，19例(19.4%)为III期，2例无法评估。 本研究中位随访时间为34.2个月，中位OS为26.8 (95% CI, 18.5-43.0)个月，1年、2年、3年和5年的估计累积生存率分别为73.9%、51.7%、38.2%和23.6%。中位RFS为7.27 (95% CI, 5.83-10.3)个月。估计 6 个月、1 年和 2 年的累积 RFS 率分别为 58.4%、33.6% 和 30.4%。大多数患者在手术后 1 年内复发。 术前肿瘤生物标志物(CA19-9，甲胎蛋白)水平大于或等于37 U/mL (HR = 8.68, P = .002)。平均肿瘤大小为4.5 cm，约40%的患者有1个以上的病灶(HR > 30.85, P = .002)。大多数患者肝功能保存良好，C-P评分大于5 (HR = 5.52, P = .027)，术后TACE延长了RFS (HR = 0.2, P = .005)。 作者指出，术后肝功能分级“显著影响预后”。C-P评分为5的患者生存率高于评分大于5的患者。其他有助于改善OS的因素包括：基线CA19-9水平低于37 U/mL的患者中位OS高于CA19-9水平较高的患者；肿瘤直径< 3 cm的患者总生存率优于3 […]

  2022 年 11 月 10 日，FDA已批准tremelimumab（Imjudo）与durvalumab（Imfinzi）和铂类化疗联合用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且无致敏EGFR突变或ALK畸变。本次批准是基于 POSEIDON 3期试验数据，在随访4年后，总体生存率显著提高，为肺癌患者提供了一种双免疫联合疗法的新选择。 Tremelimumab是一款抗CTLA-4单抗，通过阻断T淋巴细胞表面的CTLA-4的活性，加强T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答，从而促进癌细胞死亡。Durvalumab则是一款抗PD-L1抗体，此前已在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胆道癌获批适应症。D+T双免组合在许多癌种中展现很好的疗效。 NSCLC一线：  POSEIDON (NCT03164616) 3期临床研究 这是一项随机、多中心、主动对照、开放标签研究，针对未接受过系统治疗的转移性 NSCLC 患者。患者被随机分配到三个治疗组之一： （1）tremelimumab、durvalumab 和铂类化疗 4 个周期，然后每 4 周进行一次 durvalumab 和维持化疗。患者在第 16 周接受第五剂曲美木单抗治疗； （2） durvalumab 加铂类化疗 4 个周期，随后进行 durvalumab 和维持化疗； （3）以铂类为基础的化疗 6 个周期，然后进行维持化疗。 POSEIDON评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为主要终点。与基于铂的化学疗法相比，tremelimumab联合 durvalumab 和基于铂的化学疗法在 OS 方面具有统计学意义和临床意义的改善。 在长期分析中观察到的中位OS为14.0个月（95%CI，11.7-16.1），而单独化疗组为11.7个月（95%CI，10.5-13.1）（HR，0.75;95%CI，0.63-0.88）。死亡风险降低了25%。三联方案的中位PFS也为6.2个月（95%CI，5.0-6.5），而单独化疗组的中位PFS为4.8个月（95%CI，4.6-5.8）（HR，0.72;95%CI，0.60-0.86;2侧P=.00031）。治疗组 1 和 3 的总体反应率分别为 39% (95% CI: 34,44) 和 24% (95% CI: 20, 29)。两个治疗组的中位缓解持续时间为 9.5 […]

胆管癌 （CCA） 是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，总生存期较差。尽管一线标准化疗（吉西他滨加顺铂）联合免疫治疗已取得积极疗效，可延长生存期，但疗效仍不尽如人意需要探索新的治疗方式。近期一篇来自华西医院的研究报告了一名转移性肝外CCA患者的病例，该患者在吉西他滨加卡培他滨化疗进展后，对帕博利珠单抗和nab-紫杉醇的联合治疗取得了持久的反应和良好的耐受性。 “据我们所知，这是第一份关于帕博利珠单抗加nab-紫杉醇成功治疗晚期CCA患者的报道。这种联合疗法可能是胆管癌患者的潜在治疗选择，需要进一步的临床试验来探索结果。”研究者称。 就诊经过 2019年4月15日，一名66岁的男子因下背部疼痛，皮肤和巩膜出现黄疸住院。患者没有其他医学、家庭或心理社会病史。 CT显示胆总管扩张，下管壁增厚，轻度强化。2019年4月22日进行了根治性胰十二指肠切除术。术后病理学显示中度低分化腺癌，侵犯了胆总管壁、十二指肠壁和胰腺实质。还观察到神经侵犯和血管内栓塞。无局部淋巴结转移。免疫组织化学（IHC）分析显示CK7（+）、CK19（+），MUC-1（+）和MUC-2（-），DPC-4（+/-），CK（局灶性+）和CDX-2（-）。患者被诊断为IIIB-T4N0M0期。 术后两个月进行了胸部和腹部CT检查，未发现肿瘤复发或转移迹象。从2019年6月22日至2019年12月18日，共进行了8个周期的吉西他滨加卡培他滨（GEMCAP）辅助化疗。2020年3月27日，腹部CT显示多发性肝转移，第6节（S6）有一个22 mm×27 mm的肿块形成病变，第8节有一个9 mm×13.5 mm的肿块形病变。同时，实验室检查显示，患者的癌胚抗原（CEA）为7.69 ng/ml（正常水平<3.4 ng/ml），碳水化合物抗原19–9（CA 19–9）为33.10 U/ml（正常水平<22 U/ml）。 随后，患者对手术切除的标本进行了下一代测序（NGS），结果显示KRAS和TP53突变，TMB为1突变/megabase，MSS。使用多重免疫荧光检测TME，表明PD-L1表达为阴性（TPS<1%，CPS<1），CD8-TIL表达在肿瘤实质的0.21%和间质的1.15%处定量。根据Gainor等人（2016）的结果，患者被判定为CD8+TIL表达“阴性”+ 辅助化疗四个月后，患者出现转移，GEMCAP方案被认为是一线治疗。由于标准二线化疗（FOLFOX）的益处有限，专家组建议改用nab-紫杉醇和顺铂（AP）加帕博利珠单抗的二线全身治疗。治疗前，获得ECOG评分为0的患者的书面知情同意。2020年4月，开始使用帕博利珠单抗加AP治疗。2020年6月的第一次放射成像显示两个周期后病情稳定。由于3级呕吐和2级恶心（CTCAE5.0），顺铂在三个周期后停用。2020年7月至10月进行了五个周期的帕博利珠单抗联合nab-紫杉醇治疗。尽管2020年8月的PET-CT显示肝脏病变中没有高代谢活性，也没有明显的全身肿瘤复发或转移迹象，但2020年10月的CT扫描显示部分反应（PR），患者的CEA和CA19-9水平也恢复到正常范围。最常见的不良事件是化学免疫治疗期间的血液毒性（2级白细胞减少症、2级中性粒细胞减少症和1级贫血）。 随后进行了10个周期的帕博利珠单抗单药治疗（维持治疗），并于2021年5月停止，当时观察到2级检查点抑制剂肺炎（CIP）。给药泼尼松龙（初始剂量为1mg/kg/天–2mg/kg/天），每周减少5mg。最后的治疗是糖皮质激素治疗，于2021 5月开始，持续6周，自那时起，患者没有接受任何抗肿瘤治疗。患者在化学免疫治疗后存活了超过27个月，在2022年7月的最后一次随访中仍处于持续缓解状态。 病例讨论 细胞毒性药物通过增强抗肿瘤免疫力与免疫疗法协同作用。细胞毒性药物主要通过诱导免疫原性肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤细胞用于免疫逃避的机制来调节TME。TOPAZ-1 III期试验显示，与单独化疗相比，化疗联合免疫疗法（度伐利尤单抗加CisGem）具有优势。在这种情况下，患者接受了基于nab-紫杉醇的化学免疫疗法作为二线治疗，并获得了长期的疗效。因此，从二线患者耐受性的角度来看，单药化疗联合免疫疗法可能是一种很好的策略。 nab -紫杉醇加免疫疗法的抗肿瘤活性已得到验证，在其他肿瘤的后台治疗中具有可接受的毒性，而nab-紫杉醇联合免疫疗法作为BTC患者二线治疗的疗效尚未被研究。值得注意的是，nab-紫杉醇由于其特殊的纳米颗粒载体，在与ICIs结合时具有协同效应。其潜在机制与增强抗原呈递细胞(APCs)抗原呈递能力、影响肿瘤免疫微环境以及促进T淋巴细胞激活以杀死肿瘤细胞有关。 选择能从免疫治疗中受益的患者仍然是最大的问题之一。目前，MSI-H/dMMR、高TMB、PD-L1阳性表达和高免疫细胞浸润被认为是免疫治疗或其联合化疗反应的预测性生物标志物。值得一提的是，这些生物标志物的准确性是有争议的。抗肿瘤免疫反应的生物学过程是复杂的，涉及到癌细胞和TME中的细胞。不同的生物标记物在整个过程中只占很少的方面，因此不能用于有效的预测。例如，在该病例中，研究者综合分析了基因组改变和免疫微环境，发现该例MSS、低TMB、CD8 TIL和PD-L1表达阴性的患者，即使在二线治疗中，仍然可以从化疗免疫治疗中获益。需要进一步探索BTC免疫治疗反应的预测生物标志物。 ICI维持治疗的最佳持续时间仍有争议。目前，大多数研究为晚期肿瘤设计的免疫治疗持续时间为两年，或在肿瘤进展或出现无法忍受的毒性时停止。然而，一些研究表明，对免疫治疗敏感但因免疫相关不良事件而停止免疫治疗的患者与完成既定治疗的患者的生存结局相似，这表明早期停止免疫治疗对生存没有影响。在本次的病例中，改用帕博利珠单抗单药治疗后，未观察到肿瘤大小的显著变化，但发生了免疫相关的不良反应。有趣的是，即使在停止维持治疗14个月后，也没有观察到明显的肿瘤变化。研究者称，虽然该患者发生了可控的CIP，但由于患者已停药一年以上，如果在后续随访中肿瘤进展，将考虑重新引入nab-紫杉醇+帕博利珠单抗。 参考文献： Tan S, Yu J, Huang Q, Zhou N, Xiong X and Gou H (2022) Durable response to the combination of pembrolizumab and nab-paclitaxel in a […]

2022 年 11 月 10 日，FDA已批准tremelimumab（Imjudo）与durvalumab（Imfinzi）和铂类化疗联合用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且无致敏EGFR突变或ALK畸变。本次批准是基于 POSEIDON 3期试验数据，在随访4年后，总体生存率显著提高，为肺癌患者提供了一种双免疫联合疗法的新选择。 Tremelimumab是一款抗CTLA-4单抗，通过阻断T淋巴细胞表面的CTLA-4的活性，加强T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答，从而促进癌细胞死亡。Durvalumab则是一款抗PD-L1抗体，此前已在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胆道癌获批适应症。D+T双免组合在许多癌种中展现很好的疗效。 NSCLC一线：  POSEIDON (NCT03164616) 3期临床研究 这是一项随机、多中心、主动对照、开放标签研究，针对未接受过系统治疗的转移性 NSCLC 患者。患者被随机分配到三个治疗组之一： （1）tremelimumab、durvalumab 和铂类化疗 4 个周期，然后每 4 周进行一次 durvalumab 和维持化疗。患者在第 16 周接受第五剂曲美木单抗治疗； （2） durvalumab 加铂类化疗 4 个周期，随后进行 durvalumab 和维持化疗； （3）以铂类为基础的化疗 6 个周期，然后进行维持化疗。 POSEIDON评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为主要终点。与基于铂的化学疗法相比，tremelimumab联合 durvalumab 和基于铂的化学疗法在 OS 方面具有统计学意义和临床意义的改善。 在长期分析中观察到的中位OS为14.0个月（95%CI，11.7-16.1），而单独化疗组为11.7个月（95%CI，10.5-13.1）（HR，0.75;95%CI，0.63-0.88）。死亡风险降低了25%。三联方案的中位PFS也为6.2个月（95%CI，5.0-6.5），而单独化疗组的中位PFS为4.8个月（95%CI，4.6-5.8）（HR，0.72;95%CI，0.60-0.86;2侧P=.00031）。治疗组 1 和 3 的总体反应率分别为 39% (95% CI: 34,44) 和 24% (95% CI: 20, 29)。两个治疗组的中位缓解持续时间为 9.5 个月（95% […]

今天介绍一个新药RLY-4008，它治疗胆管癌的有效率达到了88%[1]。 就比如下图这位56岁的女性患者，治疗前肝脏内和骨骼上已经出现了多个转移灶，而且已经对一线化疗方案耐药。而在5个周期的RLY-4008治疗后这些病灶不是完全消失就是大大缩小，疗效十分明显。 胆管癌一直以来就是最为难治的癌症之一，比起被称为“癌王”的胰腺癌也不遑多让。由于位置隐蔽，早期症状不明显，胆管癌患者发现时多已到了中晚期，只有35%的患者有手术机会，但术后3年内的复发率也高达85%[2]。 而对于晚期胆管癌患者，标准一线化疗（吉他西滨+顺铂）的中位总生存期仅约1年，二线化疗（FOLFOX）中位总生存期只有6.2个月，5年生存率不到10%。 2020年4月，佩米替尼获FDA批准，成为首个胆管癌靶向药。2年后它又登陆中国，为国内的胆管癌患者带来了新希望。 佩米替尼是一个非选择性的FGFR抑制剂，对FGFR1/2/3都有抑制效果，其中的FGFR2就是胆管癌中最常见的基因突变。在FGFR2阳性的胆管癌患者中，佩米替尼获得了36%的客观缓解率，中位缓解持续了7.49个月。（参考文章：“生存噩梦”! 5年生存率不足5%的胆管癌有药了! 多款靶向药物重磅来袭！） 除佩米替尼外，目前还有不少非选择性的FGFR抑制剂在研发之中，比如futibatinib、ponatinib等等，治疗胆管癌的客观缓解率都在20%~40%左右，中位缓解持续时间5~9个月。 与这些非选择性FGFR抑制剂不同，本文主角RLY-4008是一个高选择性的强效FGFR2抑制剂。今年的ESMO年会上就公布了RLY-4008的I/II期临床试验结果。 这一研究共纳入了195名FGFR2阳性胆管癌患者，数据截止时有38人完成了疗效评估，整体的客观缓解率达到了63.2%，68%的患者仍在治疗之中。 总体客观缓解率63.2%，70mg剂量组88.2% 其中，疗效最好的是70mg/天剂量组，17名患者有15名获得缓解，客观缓解率88.2%。这里还有1名患者几乎完全缓解，并在随后进行了根治性手术。 目前，RLY-4008在其它癌种中的研究也已开始，研究人员预计将在2023年公布初步的临床数据，我们也将持续追踪。 参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/efficacy-of-rly-4008-a-highly-selective-fgfr2-inhibitor-in-patients-pts-with-an-fgfr2-fusion-or-rearrangement-f-r-fgfr-inhibitor-fgfri-naiv [2]. Goyal L, Kongpetch S, Crolley V E, et al. Targeting FGFR inhibition in cholangiocarcinoma[J]. Cancer treatment reviews, 2021, 95: 102170.  

很多肿瘤患者和家属都有这种观念，那就是肿瘤治疗非常昂贵，动辄数万或数十万，甚至超过百万，因此，罹患恶性肿瘤的患者除了给家里带来痛苦，还带来相当大的经济压力，因治疗负债累累的患者家庭不在少数。 我曾反复写过，并且想向患者传达这个正确理念：绝大多数肿瘤的治疗其实并不那么昂贵（注意，是绝大多数，不是所有的肿瘤患者）。除了手术之外，药物的花费经常可以5000元每月以内，或者2000元每月以内，就可以完成标准的治疗方案。 但由于各种原因，非常多的患者会碰到医生建议昂贵的诊疗方案，这其中有些昂贵的诊疗方案确实是标准指南推荐，但还有很多是医生人为地更改或添加的不需要的治疗。 面对这种情况，到底应该怎么办？怎么选择才是合理的？ 很多患者会害怕得罪医生，觉得必须同意医生的每一个建议，否则医生可能不尽心治疗或故意为难，这实际是非常不可取的做法。因为有部分昂贵的诊疗方案其实是医生在坑害患者，患者害怕被坑害因此全盘同意医生对自己实施的坑害行为，这显然是错误的，患者要做的是避免任何形式的医疗伤害。 本文就简单介绍医生推荐的昂贵诊疗方案存在的四种可能的情况和应对措施（注意：以下的情况分类通常需要患者多咨询几位专业医生协助判断）：   第一种情况：昂贵的诊疗方案是完全不需要的或者错误的诊疗方案。 实例举例： （1）给不需要术后治疗的患者推荐化疗、靶向或免疫：以前写的I期的结肠癌推荐化疗加安罗替尼，IA期的胃癌推荐化疗加阿帕替尼，IA期的肺腺癌推荐术后化疗，宫颈癌术后或同步放化疗后不需要继续化疗，却被医生推荐化疗。一看权威指南就知道这些都是过度治疗。 （2）不需要检测NGS基因测序的肿瘤术后患者推荐NGS测序：比如所有的胃癌和肠癌、胰腺癌、肝癌根治术后的患者都不需要NGS测序，属于过度检查，但是很多外科医生会告知非常有用，强烈建议进行，还能指导术后治疗方案（实际上完全不行）。 （3）胃癌术后患者，被推荐错误的紫杉醇+奥沙利铂+阿帕替尼方案。 应对措施： 这种情况非常简单，直接拒绝医生的建议就可以。第一个例子后续定期复查即可，任何一位医生都可以开复查。第二个例子可以找肿瘤内科医生决定后续治疗方案，拒绝外科医生的行基因检测的建议即可。第三种，这是明确错误的方案，必须纠正，换另一位医生治疗。 既然医生推荐的是完全不需要或者错误的方案，那么必须换另外一位医生，继续在原医生手底下治疗只会更糟糕。   第二种情况：昂贵的诊疗方案中，是医生在标准治疗上加了不需要的自费药物或把能报销的药物改成自费药物。 这是临床上肿瘤治疗中很常见的情况，标准治疗经常花费较低，对于医生没有收益或者收益很少，有些医生不愿意，因此在方案上进行调整，虽然按照指南给了标准药物，但是自行加上或把其中一种更改为原本不需要的昂贵药物。 实例举例： （1）前几天写的鼻咽癌的诱导化疗，GP方案就够了。但医生要强行加用不需要的恩度和PD-1抑制剂。 （2）乳腺癌术后需要化疗的患者，医生要强行将辅助化疗中的表阿霉素改为自费的多柔比星脂质体，号称副反应低的多且疗效更好，实际是短疗程使用两者的副反应大致相同，且相对的数据更少。（但是临床上很多乳腺癌患者会同意用多柔比星脂质体，因为医生灌输了错误的观念，以为自费药物真的好的多。） （3）非小细胞肺癌的联合化疗需要采用顺铂或卡铂，医生强行更换为自费的洛铂。大多数化疗方案比如XELOX、SOX等，不需要预防注射长效升白针的，医生强行要求自费使用。 这种情况患者需要医生制定的治疗方案中的一部分。 应对措施： （1）强硬的措施。和医生沟通，指出医生的方案存在问题，拿出权威指南的重要依据，要求医生按照标准指南方案进行治疗，自费和昂贵的诊疗全都拒绝。 （2）温和的措施。不指出医生的问题，和医生好好商量，以经济条件差为理由，表明难以负担昂贵自费的药物，希望医生按照指南的花费低的标准方案进行。 医生会有两种回应，第一种就是同意患者请求，按照标准方案进行，这就达到了患者想要的结果。第二种就是医生拒绝，说不听我的就不给你治疗，让患者和家属另找医生。 针对第二种情况，患者和家属也有两个选择： 1、换一家医院和医生，同时可以考虑罗列证据，向12345和卫健委投诉医生的这种要挟行为。（多投诉几次，这位医生后续就会改，不投诉永远不改，医生不能随意拒诊，更不能随心所欲制定方案。） 2、强硬要求医生执行标准方案，比如已经住院的患者，拒绝出院，阐明自己的权利并要求治疗，医生通常会屈服。注意，因为医生没有权利在这种情况赶患者出院，如果医生强行开出院，患者直接继续呆在医院即可，医生不得不撤销出院，因为医院不可能闹大事情，采用武力逼迫患者出院，本身就是医生不讲道理。而住院的床位是很重要的，患者一直呆着，不输液，不治疗，只占床，会很影响科室的绩效，医生通常会不得不同意患者的要求。 但是有一种特殊情况，当医生不可替代时，又提出了过分的要求，怎么办？比如结肠癌手术，你目前能找到的就这位医生做的最好，然后该医生要求你去买几千块的用处不大的营养品（很遗憾，临床上确实存在这类强买强卖的情况）。这种需要反复权衡利弊，有的患者和家属只能选择同意，因为起码正规的治疗是对的。但有一个原则：手术医生要求患者多花点钱可以，但是如果多花钱的同时反而会伤害患者身体，那绝不能答应。   第三种情况：昂贵的诊疗方案是标准指南治疗，但是有可替代的效果类似的治疗方案。 实例举例： 晚期胃癌的一线治疗，可以选择化疗+纳武单抗，也可以选择化疗+信迪利单抗，效果和副反应几乎一致，但纳武单抗的花费远高于信迪利单抗。或者以前举的例子：局部晚期鼻咽癌的同步放化疗，可以选择昂贵的泰欣生+放疗，或者便宜的顺铂+放疗，都是指南推荐的标准方案。 应对措施： 经济条件良好的患者，可以考虑直接接受，本来就是可以用的方案。实在负担不了的患者，可以参照第二种情况的应对措施，和医生沟通。   第四种情况：昂贵的诊疗方案是标准指南的最好治疗，且不可替代。 这种情况临床上相对比较少见，比如针对晚期不可手术的肠癌反复治疗无效，合并Kras的G12c突变，需要针对性靶向药Sotorasib。晚期胆管癌存在FGFR2融合突变，需要采用培米替尼或厄达替尼靶向治疗。 这种情况，没有其它有效的替代治疗，只能患者和家属自行决定，量力而行，真的能负担就进行，不能负担也有2种办法。 （1） 找临床试验，具体信息在既往写的临床试验的文章里找。 （2）通过各种途径找疗效类似的价格更合适的药物。   总而言之，面对昂贵的诊疗方案时，患者和家属要具体情况具体分析，做出最有利于自己的选择，也不要过多的害怕得罪医生，要相信一点：医生有义务按照指南给予患者合理的标准诊疗方案。不惹事，但不怕事，用在看病也是一样。 患者和家属应该尊重医生，但在关键时刻应该保持合理的强硬，这其实很重要。当患者和家属强硬之后，经常出现的是要不医生想办法拒绝治疗，要不就只能按照最标准的方案进行治疗。通常患者和家属只要坚持到底，有理有据，最后让步的往往是医生，因为闹大之后显然是医生更没道理，且风险更大。 END

随着研究的不断深入，局部治疗在肿瘤治疗中的地位逐渐提升。钇-90（Y-90）微球放射栓塞治疗技术是一种靶向肿瘤放射治疗，该项技术被广泛应用于肝脏恶性肿瘤的选择性体内放射治疗（SIRT）中，即在肝脏病灶处，通过靶向的大剂量高能量β辐射起到杀死癌细胞的目的，同时可以很好地保护健康肝脏组织。此前，基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 关于Y-90放疗栓塞在肝内胆管癌中的应用近年来也有数据公布，使用SIRT治疗不可切除ICC的放射反应率从11%到36%不等。因此，SIRT是不可手术的ICC的治疗选择之一。为了提高ICC的治疗效果，理论上SIRT可联合标准的Gem-Cis化疗。研究人员开展了一项临床试验，旨在评估SIRT和Gem-Cis在不可切除ICC中的疗效和安全性。 这是一项开放标签、单臂、多研究、研究者发起的II期临床试验(NCT02167711)。24例不能切除的ICC纳入研究。在24名患者(意向治疗人群)中，14例患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性，无一例抗丙型肝炎病毒(HCV)阳性。根据AJCC TNM分期第七版，3 / 4的患者为IVA/IVB期；最大肿瘤中位直径7.4cm(范围1.4-14.0cm)。所有患者均接受Y-90内放射治疗，一周后进行评估并开始接受化疗。研究的主要终点为总生存期(OS)；次要终点是无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。 所有患者按照方案接受SIRT治疗，16例(67%)接受后续Gem-Cis化疗。在意向治疗人群中(即患者接受至少一个周期的SIRT，无论是否接受化疗；n=24)，ORR为16.7% (95% CI: 1.8% ~ 31.6%)，DCR为58.3% (95% CI: 38.6% ~ 78.1%)。 在SIRT后接受至少一个周期GemCis化疗的16例患者中，ORR为25% (95% CI: 3.8%-46.2%)，DCR为75% (95% CI: 53.8% -96.2%)。在研究人群中没有发现肿瘤降期至手术的情况。 中位随访8.5个月(1.1-30.0个月)，对于意向治疗人群(n=24)，中位PFS为6.6个月(95% CI: 2.5- 9.8个月)；中位OS为13.6个月(95% CI: 5.4 – 21.6个月)。 对于同时接受至少一个周期的后续Gem-Cis化疗的患者，中位PFS为9.0个月(95% CI: 3.2-13.1个月)，中位OS为21.6个月(95% CI: 7.3-25.2个月)。 在安全性方面，低于10%的意向治疗人群存在与治疗相关的3~4级不良反应。在SIRT治疗期间，3~4级毒性反应包括胃肠道疾病，如腹痛(n= 1.4%)、呕吐(n= 1.4%)和腹水(n= 1.4%)，以及异常血液检查，如AST升高(n= 1.4%)、血胆红素升高(n= 1.4%)和高钙血症(n= 1.4%)。 在随后的Gem-Cis化疗阶段，常见的3~4级毒性主要是骨髓抑制：中性粒细胞减少(n= 4,17%)、贫血(n= 2,8%)和血小板减少(n= 2,8%)。其他3~4级毒性分别为低钠血症(n= 2,8%)、腹痛(n= 2,8%)和呕吐(n= 2,8%)。 这是第一个在ICC人群中研究SIRT联合标准Gem-Cis化疗的临床试验。目前的临床试验报告，意向治疗人群的中位OS为13.6个月，接近预先定义的统计假设中的14个月。此外，在16名可以继续进行Gem-Cis化疗的患者中，观察到更显著的获益，中位OS超过21个月，中位PFS超过9个月。关于治疗相关毒性，在研究人群中没有观察到新的安全信号。在这项研究中，3级和4级相关的不良事件发生在不到10%的患者中。 在本研究进行期间，另一项MISPHEC II期临床试验已经发表结果，该试验是关于SIRT和化疗联合治疗ICC的。该研究发现，根据RECIST，放射学缓解率为41%，中位PFS和OS分别为14和22个月。此外，其中22例可降期至手术治疗。相比之下，本研究观察到的疗效结果较差。有多种原因可以解释这些差异：首先，本研究人群由更多的晚期疾病患者组成，包括75%的有肝外疾病证据的患者，无论是区域淋巴结(占整个人群的25%)还是远处淋巴结(占整个人群的50%)。相比之下，MISPHEC研究中58%的患者属于局部晚期疾病，没有肝外疾病(肝门淋巴结除外)。其次，MISPHEC研究采用了不同的治疗方案，即首先开始Gem-Cis化疗，并在化疗第一个周期进行SIRT。但总的来说，两项研究一致表明，SIRT与标准的Gem-Cis化疗结合可以改善晚期ICC患者的预后。

随着研究的不断深入，局部治疗在肿瘤治疗中的地位逐渐提升。钇-90（Y-90）微球放射栓塞治疗技术是一种靶向肿瘤放射治疗，该项技术被广泛应用于肝脏恶性肿瘤的选择性体内放射治疗（SIRT）中，即在肝脏病灶处，通过靶向的大剂量高能量β辐射起到杀死癌细胞的目的，同时可以很好地保护健康肝脏组织。此前，基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 关于Y-90放疗栓塞在肝内胆管癌中的应用近年来也有数据公布，使用SIRT治疗不可切除ICC的放射反应率从11%到36%不等。因此，SIRT是不可手术的ICC的治疗选择之一。为了提高ICC的治疗效果，理论上SIRT可联合标准的Gem-Cis化疗。研究人员开展了一项临床试验，旨在评估SIRT和Gem-Cis在不可切除ICC中的疗效和安全性。 这是一项开放标签、单臂、多研究、研究者发起的II期临床试验(NCT02167711)。24例不能切除的ICC纳入研究。在24名患者(意向治疗人群)中，14例患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性，无一例抗丙型肝炎病毒(HCV)阳性。根据AJCC TNM分期第七版，3 / 4的患者为IVA/IVB期；最大肿瘤中位直径7.4cm(范围1.4-14.0cm)。所有患者均接受Y-90内放射治疗，一周后进行评估并开始接受化疗。研究的主要终点为总生存期(OS)；次要终点是无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。 所有患者按照方案接受SIRT治疗，16例(67%)接受后续Gem-Cis化疗。在意向治疗人群中(即患者接受至少一个周期的SIRT，无论是否接受化疗；n=24)，ORR为16.7% (95% CI: 1.8% ~ 31.6%)，DCR为58.3% (95% CI: 38.6% ~ 78.1%)。 在SIRT后接受至少一个周期GemCis化疗的16例患者中，ORR为25% (95% CI: 3.8%-46.2%)，DCR为75% (95% CI: 53.8% -96.2%)。在研究人群中没有发现肿瘤降期至手术的情况。 中位随访8.5个月(1.1-30.0个月)，对于意向治疗人群(n=24)，中位PFS为6.6个月(95% CI: 2.5- 9.8个月)；中位OS为13.6个月(95% CI: 5.4 – 21.6个月)。 对于同时接受至少一个周期的后续Gem-Cis化疗的患者，中位PFS为9.0个月(95% CI: 3.2-13.1个月)，中位OS为21.6个月(95% CI: 7.3-25.2个月)。 在安全性方面，低于10%的意向治疗人群存在与治疗相关的3~4级不良反应。在SIRT治疗期间，3~4级毒性反应包括胃肠道疾病，如腹痛(n= 1.4%)、呕吐(n= 1.4%)和腹水(n= 1.4%)，以及异常血液检查，如AST升高(n= 1.4%)、血胆红素升高(n= 1.4%)和高钙血症(n= 1.4%)。 在随后的Gem-Cis化疗阶段，常见的3~4级毒性主要是骨髓抑制：中性粒细胞减少(n= 4,17%)、贫血(n= 2,8%)和血小板减少(n= 2,8%)。其他3~4级毒性分别为低钠血症(n= 2,8%)、腹痛(n= 2,8%)和呕吐(n= 2,8%)。 这是第一个在ICC人群中研究SIRT联合标准Gem-Cis化疗的临床试验。目前的临床试验报告，意向治疗人群的中位OS为13.6个月，接近预先定义的统计假设中的14个月。此外，在16名可以继续进行Gem-Cis化疗的患者中，观察到更显著的获益，中位OS超过21个月，中位PFS超过9个月。关于治疗相关毒性，在研究人群中没有观察到新的安全信号。在这项研究中，3级和4级相关的不良事件发生在不到10%的患者中。 在本研究进行期间，另一项MISPHEC II期临床试验已经发表结果，该试验是关于SIRT和化疗联合治疗ICC的。该研究发现，根据RECIST，放射学缓解率为41%，中位PFS和OS分别为14和22个月。此外，其中22例可降期至手术治疗。相比之下，本研究观察到的疗效结果较差。有多种原因可以解释这些差异：首先，本研究人群由更多的晚期疾病患者组成，包括75%的有肝外疾病证据的患者，无论是区域淋巴结(占整个人群的25%)还是远处淋巴结(占整个人群的50%)。相比之下，MISPHEC研究中58%的患者属于局部晚期疾病，没有肝外疾病(肝门淋巴结除外)。其次，MISPHEC研究采用了不同的治疗方案，即首先开始Gem-Cis化疗，并在化疗第一个周期进行SIRT。但总的来说，两项研究一致表明，SIRT与标准的Gem-Cis化疗结合可以改善晚期ICC患者的预后。

近年来，多种针对FGFR的药物处于研发中，包括非选择性TKI、选择性TKI、单克隆抗体、ADC类等。目前，已经获得FDA审批的3款FGFR激酶抑制剂分别是厄达替尼、佩米替尼和Infigratinib。而其中有两款都获批了胆管癌适应症。而在今年的ASCO会议上，也有两款FGFR抑制剂公布了最新数据，疗效喜人！ 01 老药开新花 厄达替尼后线治疗胆管癌ORR超40% 厄达替尼作为首款获批的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，在2019年获得FDA批准用于晚期膀胱癌。当然，作为一代FGFR抑制剂，除了获批的膀胱癌适应症，其在胆道肿瘤中也有不错的成就。 RAGNAR研究是一项Ⅱ期、开放标签、单臂研究，旨在探索厄达替尼对晚期实体瘤且伴有FGFR基因改变患者的疗效和安全性。今年ASCO年会首次报道了厄达替尼RAGNAR研究的中期结果。入组患者为存在FGFR基因改变任何组织学类型的晚期或转移性实体肿瘤患者（尿路上皮癌除外），既往接受至少一种系统性治疗后出现疾病进展且无替代标准治疗的患者。 研究纳入了178名具有32种不同实体瘤组织学的患者。最常见的肿瘤类型是胆管癌（n = 31），高级别胶质瘤（n = 29），乳腺癌（n = 14），胰腺癌（n = 13）和鳞状非小细胞肺癌（n = 11）。此外，纳入唾液腺、甲状旁腺癌和原发性肿瘤不明的患者。74.7%（n = 133）的患者接受过2种或以上治疗方案。 研究的主要终点是由经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括持续缓解时间（DOR），疾病控制率（DCR），临床获益率（CBR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）及安全性。 在整个肿瘤不可知患者群体中，IRC评估的ORR为29.2% (95% CI, 22.7%-36.5%)，研究人员评估的ORR为26.4% (95% CI, 20.1%-33.5%)。DCR为72.5% (95% CI, 65.3% ~ 78.9%)。 此外，缓解的中位持续时间(DOR)为7.1个月(95% CI, 5.5-9.3)，在数据截止时，24名对治疗有反应的患者(51.1%)继续表现出缓解。此外，中位无进展生存期(PFS)为5.2个月(95% CI, 4.0-5.6)，中位总生存期(OS)为10.9个月(95% CI, 7.9-14.3)。 在14种不同的肿瘤类型均观察到应答，其中胆管癌（n=31）ORR为41.9%，DCR高达90.3%。值得注意的是，对于一些难治性肿瘤，厄达替尼也表现出了不错的成绩：唾液腺癌(n = 5)的ORR为100%，胰腺癌(n = 4)的ORR为31%，胶质母细胞瘤(n = 6)的ORR为21%。 在安全性方面，44.9%的肿瘤类型患者报告了3级或更高的不良反应(AE)，这些不良事件可以通过必要时的支持性护理和治疗中断或减少来管理。药物相关的AEs导致停药率为7.3%。 RAGNAR研究的结果表明，通过FGFR受体的靶向抑制，无论肿瘤位置或组织学如何，都能够为晚期FGFR驱动的癌症患者量身定制治疗方案。对RAGNAR试验中治疗的所有患者的主要分析后续将会陆续发布，值得期待。 02 新药发力 Futibatinib已被授予快速审批资格 Futibatinib是一款在研的、口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂，目前正被开发作为治疗FGFR1-4基因异常的晚期实体瘤（包括胆管癌）患者的一种潜在疗法。在携带FGFR1-4基因畸变的肿瘤中，Futibatinib可选择性地和不可逆地结合到FGFR1-4的ATP结合口袋，导致FGFR介导的信号转导通路的抑制、肿瘤细胞增殖的减少和肿瘤细胞死亡的增加。 此前，FDA也基于IIb期FOENIX-CCA2试验结果，授予Futibatinib用于治疗先前治疗的局部晚期或转移性胆管癌携带FGFR2基因重排（包括基因融合）的患者的优先审查。在2022 ASCO会议上，研究人员也对这项试验的结果进行了更新。 在本次更新分析的数据截止时，中位随访时间为25.0个月，ORR为41.7%。 中位反应持续时间（DoR）为9.5个月（74%的患者持续反应超过六个月）。此外，疾病控制率为82.5%，中位无进展生存期为8.9个月，中位总生存期为20.0个月。 最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是高磷血症（85%），脱发（33%），口干（30%），腹泻（28%），皮肤干燥（27%）和疲劳（25%）。大多数TRAE强度为轻度或中度，易于控制。有2例4级TRAE患者和4例患者因TRAEs而停止治疗。没有发生与治疗有关的死亡。 […]

“神仙抗癌药”DS-8201（T-DXd），经常关注咚咚的癌友应该都不会陌生。作为一个靶向HER2的ADC“神药”，DS-8201已经在多种HER2阳性肿瘤中取得了很好的成绩。在即将召开的ASCO 2022年会上，DS-8201又会带来哪些新的成果呢？   1 进军HER2低表达乳腺癌 本次ASCO年会上，DS-8201最重磅的成果当属治疗HER2低表达乳腺癌的III期临床试验DESTINY-Breast04了[1]。 HER2是乳腺癌中的一个常见治疗靶点，曲妥珠单抗等HER2靶向药极大地改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。包括我们今天的主角DS-8201，也是以曲妥珠单抗为基础研发的。 不过曲妥珠单抗等传统的HER2靶向治疗方法，需要HER2的免疫组化表达评分达到3+，评分为1+和2+的HER2低表达患者只能当做HER2阴性，使用化疗等其它治疗手段。据统计，在以往被判断为HER2阴性的乳腺癌患者中，其实63.2%都是HER2低表达，DESTINY-Breast04试验的成功无疑会让他们多一个更好的治疗选择。 目前，作为本次ASCO年后最为重磅的研究之一，DESTINY-Breast04的具体数据仍处于保密之中，将于演讲当天公布，我们也将持续追踪报道。 2 全面战胜T-DM1 T-DM1是第一个HER2靶向的ADC药物，论资排辈的话算得上是DS-8201的“老大哥”。它俩谁的疗效更好呢？DESTINY-Breast03试验就让这两种ADC药物做了一次头对头的PK。 这一试验的疗效结果已经在去年的ESMO大会上公布，DS-8201相比T-DM1让患者病情进展的风险降低了72%。而本次ASCO年会将更新这一试验的安全性数据[2]。 数据截止时，45.1%的DS-8201组患者和14.9%的T-DM1组患者仍在接受治疗，DS-8201的中位治疗持续时间达到了16.1个月，远高于T-DM1的6.9个月。 总体上来说，DS-8201和T-DM1的不良反应和严重不良发育发生率相似，但DS-8201的不良反应发生的更晚一些。DS-8201组中，造成停药和减药的不良反应分别发生在中位224天和96天后，而在T-DM1组中位147天和19天。 3 进军胆管癌 胆管癌是一种恶性程度很高的癌症，患者的治疗选择十分有限。在胆管癌中，HER2的阳性率在5%~20%左右，让HER2靶向疗法成为治疗胆管癌的一个潜在选择。 HERB试验[3]一共纳入了30位对吉他西滨耐药或不耐受的晚期胆管癌患者，其中22人为HER2阳性，8人为HER2低表达。 22名HER2阳性患者中，DS-8201治疗后有2人完全缓解，6人部分缓解，客观缓解率36.4%，疾病控制率81.8%，中位无进展生存期和中位总生存期分别达到4.4个月和7.1个月。 而在HER2低表达患者中，DS-8201也获得了12.5%的客观缓解率、75.0%的疾病控制率、4.2个月的中位无进展生存期和8.9个月的中位总生存期。 除了这三项研究之外，ASCO年会上还公布了DS-8201接下来要进行的几项研究，包括： 单药用于HER2阳性胃和胃食管交界癌新辅助治疗的II期研究EPOC2003[4]； 单药或与阿纳托唑用于早期HER2低表达乳腺癌新辅助治疗的II期研究TRIO-US B-12 TALENT[5]； 与小分子HER2抑制剂Tucatinib联合治疗HER2阳性晚期乳腺癌的II期研究HER2CLIMB-04[6]； 用于HER2 19或20外显子突变晚期非小细胞肺癌的III期临床研究DESTINY-Lung04[7]。   期待这些研究能在将来给我们带来更大的惊喜。     参考文献： [1].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209021 [2].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/206935 [3].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208021 [4].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213359 [5].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213182 [6].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213453 [7].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213082  

▎临床问题： 胰腺癌（PC）与胆管癌（BTC）是否存在可以作为诊治靶标的基因组学改变？ 化疗对于胰腺癌（PC）与胆管癌（BTC）的疗效有限，亟待开发新的治疗方案。近期学界已研究出针对晚期实体肿瘤的靶向诊治方案，但PC与BTC临床和基因组背景的突变频率仍不清楚。 一项来自J Natl Cancer Inst的研究通过真实世界患者的综合基因组测序（CGP）分析，揭示了胆胰肿瘤治疗新靶标的分子背景。 研究发表截图 ▎研究方案： 研究者对16913名PC患者及3031名BTC患者行CGP分析，并按年龄（≥40或<40）、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）（high ≥10 Muts/Mb或low <10 Muts/Mb）和选定的基因组改变频率进行分层，以评估成药基因改变频率及可作为潜在治疗靶标的基因组改变情况。 ▎主要发现： 各组均可见BRCA2、BRAF、ERBB2、CDK12、PIK3CA、FGFR2、EGFR和其他潜在靶点改变，特定亚组可见特殊富集：如缺乏KRAS突变的PC患者。 对于BTC患者，高TMB人群ERBB2扩增率明显上升（23.3% vs 13.7%），存在ERBB2扩增的BTC患者可见CDK12重排。 年龄小于40岁的PC患者可见FGFR2重排（4%），小于40岁的BTC患者则可见GATA6扩增（11.1%）和BRAF（2.8%）或FGFR2（5.6%）重排。 ▎展望： 综上所述，PC和BTC患者中均可发现明显的免疫治疗生物标志物和可靶向的基因改变，且缺乏KRAS突变的PC患者和儿童或青少年和青年成人（AYA）中这类改变更加明显，开展CGP测试或在胆胰肿瘤的诊治中具有积极意义。 参考资料： https://academic.oup.com/jnci/advance-article/doi/10.1093/jnci/djac106/6588083

胆道肿瘤（BTC）诊断晚，术后复发率高，治疗难，预后差，5年生存率低于20%。目前，BTC一线治疗已有标准化疗方案，且免疫治疗也开始崭露头角。但二线治疗进展缓慢，化疗疗效有限，亟需有效的二线治疗方案。 近日，Hepatology杂志在线发表了一篇题为“Phase Ib study of anlotinib combined with TQB2450 in pretreatedadvanced biliary tract cancer and biomarker analysis”的研究，这一研究为胆道肿瘤的二线治疗提供了新策略，也为靶免联合治疗在晚期胆道肿瘤中的应用提供了新的临床证据。 这是一个对两项单中心Ib期临床试验(TQB2450-Ib-05和TQB2450-Ib-08试验)的汇总分析中，评估了抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合TQB2450用于经治的晚期胆道肿瘤患者(BTC)的疗效和安全性。TQB2450是一种新的程序性死亡配体1 (PD-L1)抑制剂。 共纳入66例晚期BTC患者，原发肿瘤部位以肝内胆管(46.97%)、胆囊(30.30%)和肝外胆管(22.73%)居多。两项试验中的患者接受了相同的治疗，包括静脉输注TQB2450 (1200mg，每3周一次)和口服安罗替尼(每天一次，每次10mg，如耐受则增至12mg，用两周停1周)。疗效终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率(DCR)、临床获益率(CBR)、持续缓解时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和总生存期（OS）。 研究结果显示，2例患者达到完全缓解（CR）, 12例达到部分缓解（PR）；总人群的ORR为21.21% (95% CI: 12.11-33.02%)。34例患者达到SD，其中28例SD持续≥24周，显示DCR为72.73% (95% CI: 60.36 ~ 82.97%)，CBR为42.42% (95% CI: 30.34 ~ 55.21%)。 中位PFS为6.24个月(95% CI: 4.11-8.25)。中位DoR未达到 (NR)。中位OS为15.77个月(95% CI: 10.74-19.71)。 亚组分析： 根据安罗替尼剂量：接受10mg安罗替尼的患者的ORR为10.34%，中位PFS和OS分别为4.86和13.54个月；接受12 mg安罗替尼治疗的患者的ORR为29.73% ，中位PFS和OS分别为6.87和18.92个月。 根据PD-L1表达：CPS≥5的患者中位PFS为6.80 个月，CPS < 5的患者中位PFS为6.24个月。 根据原发部位：GBC患者的生存期最长，中位OS为19.71个月；在IHCC患者中，中位OS为15.51个月，而在EHCC患者中为14.32个月。 安全性方面，96.97%(64/66)的患者报告了不良反应(AEs)，其中89.39%(59/66)的患者与治疗相关的AEs (TRAEs)。3级及以上TRAE发生率为25.76%(17/66)，最常见的为天冬氨酸转氨酶升高(7.58%，n=5)和丙氨酸转氨酶升高(6.06%，n=4)和高血压(6.06%，n=4)。 生物标志物分析  哪些患者能从联合治疗中获益？ 除此之外，研究同时进行了深入的生物标志物分析，以确定潜在的疗效预测因子。结果发现，高TMB患者(≥5 mut/Mb)的CBR优于低TMB患者(70.8 […]

中国是世界上胆管癌发病率最高的国家之一，据《2016年欧洲胆管癌研究共识》统计，中国胆管癌发病率为6/100000人，按此测算，中国每年新发胆管癌患者约8万人[1]。根据发病位置不同，胆管癌可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌（肝门部胆管癌和远端胆管癌）。   近年来，胆管癌的发病率正在上升，手术是胆管癌可能根治的唯一治疗手段。研究数据显示，由于胆管癌的非特异性临床表现，大多数胆管癌患者（>65%）在确诊时已失去根治性手术机会[2]。系统性抗肿瘤治疗为晚期胆管癌患者主要治疗手段，传统的以铂类为基础的一线化疗中位总生存期＜12月，5年生存率极低[3,4]。二线暂无标准治疗方案，临床常见的现有治疗方案中位总生存期仅为6个月左右[5,6]。目前国内针对晚期胆管癌患者的有效治疗手段有限，疗效不尽如人意且安全性欠佳，存在亟待需要满足的临床需求。 随着对胆管癌基因变异谱的认识和基因检测的普及，越来越多的肿瘤异质性基因变异被检出，这为胆管癌的分子靶向治疗奠定了基础。其中作为胆管癌第一个获批靶向药作用的位点，FGFR2融合/重排逐渐进入了学界的视野。FGFR属于受体酪氨酸激酶家族，有FGFR1/2/3/4四种受体亚型。研究显示这条通路，在细胞的生存、分化、增殖和凋亡过程中发挥重要作用[7]。当编码FGFR跨膜蛋白的基因与编码其他蛋白的基因发生激酶域融合，导致受体不依赖配体发生二聚化或组成性激活，下游信号通路过度激活，从而驱动肿瘤发生[7,8]。 佩米替尼片（Pemigatinib片）是一种选择性FGFR1-3抑制剂，可以阻断FGFR1、FGFR2、FGFR3的自身磷酸化及下游信号传导，抑制FGF-FGFR信号通路，抑制肿瘤生长[9]。   2018年3月，FDA授予佩米替尼罕见病药物资格；2019年2月，佩米替尼获得美国FDA突破性疗法认定；2020年4月17日，FDA批准佩米替尼片用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有 FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。此后佩米替尼陆续在日本、欧洲、中国获批用于上述人群的治疗。 佩米替尼获得了欧美等监管体系完善的国家/地区药监机构的认可是基于一项名为FIGHT-202的注册临床研究。在这项针对既往接受过至少1线系统性治疗后疾病进展的晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌患者中进行的单臂、开放、多中心的II期研究中，共入组107例携带FGFR2融合或重排的患者，在接受佩米替尼治疗后的客观缓解率达35.5%，中位缓解持续时间为7.5个月，中位无进展生存期为 6.9 个月，总生存期数据尚未成熟，在数据截止日期，中位总生存期是21.1个月[10]。佩米替尼在中国大陆获批是基于FIGHT-202的针对中国患者人群II期桥接试验，此研究证实佩米替尼在既往接受过一线系统性治疗失败并且携带有FGFR2重排/融合的中国胆管癌患者中同样有效且耐受性良好，未见新的安全性信号。在中国胆管癌受试者中，佩米替尼片的肿瘤客观缓解率达50%，中位无进展生存期为6.3个月[11]。 中国桥接试验和FIGHT-202研究显示，佩米替尼片安全性和耐受性良好[10,11]，且两项研究中受试者总体不良反应发生比例和类别基本一致，最常见不良事件为高磷酸血症[10,11]。高磷酸血症是实现 FGFR 抑制的预期靶向药理学作用，佩米替尼是FGFR1/2/3抑制剂，通过抑制FGFR下游信号通路起作用，佩米替尼会阻断肾小管中FGF23-FGFR1通路，该通路参与调节尿液的磷酸盐排泄，FGF23-FGFR1通路阻断从而导致高磷血症的发生[12]。高磷酸血症事件通过低磷饮食等临床干预后可快速恢复。与其他 FGFR 抑制剂研究的观察结果一致，两项研究也报告了指甲毒性和眼部疾病，但该类不良事件没有导致临床后遗症。经过妥善的剂量调整和不良反应的临床管理，大部分不良事件预后良好[10,11]。 参考文献： [1] 2016年欧洲胆管癌研究共识 [2] Banales J M ,  Cardinale V ,  Carpino G , et al. Expert consensus document: Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA)[J]. Nature Reviews […]

要点提示 Lancet Oncol：肿瘤分子分型或可指导肾细胞癌治疗方案选择 Lancet Haematol：前体B细胞ALL治疗中添加4剂利妥昔单抗，EFS憾未提高 新药：国产PD-1单抗在国内获批III期临床试验，用于局限期小细胞肺癌的治疗 新药：FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批，治疗成人胆管癌 01 Lancet Oncol：肿瘤分子分型或可指导肾细胞癌治疗方案选择 不同亚型肾透明细胞癌由于肿瘤微环境和对药物敏感性的不同，其对于药物的反应也可能不同。近日，一项比较了纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗和血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）在不同分子分型肿瘤（ccrcc1-ccrcc4）中的治疗效果和耐受性的研究在Lancet Oncology上发表，结果显示，在肾透明细胞癌一线治疗中，基于肿瘤分子分型而选择治疗方案（纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗或VEGFR-TKI）是可行的。 这项II期随机、开放标签研究招募了初治肾透明细胞癌成人患者，且美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2。ccrcc1和ccrcc4组随机分配（1：1）接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗（联合治疗），ccrcc2和ccrcc3组随机分配（1：1）接受VEGFR-TKI（舒尼替尼或帕唑帕尼）或联合治疗。主要终点是根据RECIST1.1.标准评估的客观缓解率（ORR）。 结果显示，ccrcc1组中，接受纳武利尤单抗的12名/42名、联合治疗的16名/41名患者出现客观缓解（OR 0.63；95%CI 0.25-1.56）；ccrcc4组中，接受纳武利尤单抗的7名/16名、联合治疗的9名/18名患者出现客观缓解（OR 0.78；95%CI 0.20-3.01）；ccrcc2组中，接受VEGFR-TKI的18名/36名、接受联合治疗的19名/37名患者出现客观缓解（OR 0.95；95%CI 0.38-2.37）；ccrcc3组中，接受VEGFR-TKI的4名患者均未观察到客观缓解，接受联合治疗的1名/5名患者中有未观察到客观缓解。 纳武利尤单抗组有3%患者发生了严重治疗相关不良事件，联合治疗组有38%，VEGFR-TKI组有25%。共有3例死亡与治疗相关：联合治疗组1例，为暴发性肝炎；舒尼替尼2例，分别为心力衰竭和血栓性微血管病。 02 Lancet Haematol：前体B细胞ALL治疗中添加4剂利妥昔单抗，无事件生存率并未提高 目前，成人急性淋巴细胞白血病的治疗方案需要改进。近日，一项比较在前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的标准治疗方案中添加4剂利妥昔单抗治疗效果的研究在Lancet Haematology上发表，然而结果显示，与标准治疗相比，增加4剂利妥昔单抗并未显着提高无事件生存率（EFS）。根据研究者初步分析，有可能是因为4剂的剂量不足。 这项多中心3期随机对照试验招募了25-65岁患有新发BCR-ABL1阴性ALL，或19-65岁患有新发BCR-ABL1阳性的ALL患者。参与者被随机分配（1:1）接受标准诱导治疗或标准诱导治疗+4剂静脉注射利妥昔单抗（第3、10、17和24天375mg/m2）。主要终点是意向治疗人群的EFS，并对所有参与者进行了安全性评估。 研究者对577名患者进行分析（标准治疗组288人，标准治疗+利妥昔单抗组289人）。标准治疗组的3年EFS率为43.7%，标准治疗+利妥昔单抗组为51.4%（HR 0.85；95%CI 0.69-1.06；p=0.14）。 最常见的不良事件是感染和红细胞计数降低，两组之间的不良事件发生率无统计学差异。在第1和第2诱导期中，标准治疗导致了11例死亡（4%），标准治疗+利妥昔单抗导致了13例死亡（5%）。标准治疗组的3年非复发死亡率（NRM）为23.7%，而标准治疗+利妥昔单抗组为20·6%（HR 0.88；95%CI 0.62-1.26；p=0.49）。 03 新药：国产PD-1单抗在国内获批III期临床试验，用于局限期小细胞肺癌的治疗 近日，复星医药发布公告称，其自主研发的抗PD-1人源化单克隆抗体斯鲁利单抗注射液已经获得国家药品监督管理局（NMPA）批准进行III期临床试验，该药物将联合化疗同步放疗用于未接受治疗的局限期小细胞肺癌的治疗。 此前，斯鲁利单抗已获NMPA附条件批准上市，适应证为经标准治疗失败后、不可切除、转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤。此外，斯鲁利单抗用于广泛期小细胞肺癌的国际多中心III期临床研究中已达总生存期（OS）的主要终点，计划今年在中国及欧盟递交该适应证的上市注册申请。 04 新药：FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批，用于治疗成人胆管癌 今日， NMPA批准信达生物引进的FGFR抑制剂佩米替尼（pemigatinib）上市，适应证为FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌，且既往至少接受过一种系统性治疗。此前，佩米替尼已在美国、欧洲、日本、中国台湾和中国香港地区上市。 在针对中国晚期胆管癌患者的一项开放、单臂、多中心II期临床研究中，佩米替尼组的30例患者中有15例达到IRRC确认的疾病缓解，主要终点ORR达到50%。   参考文献： [1].Vona Y, et al. Lancet Oncol. 2022 April 4. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00128-0 https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00128-0/fulltext […]

2022年3月30日，FDA宣布批准优先审查一项新药申请（NDA）：FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）用于治疗先前治疗的局部晚期或转移性胆管癌携带FGFR2基因重排（包括基因融合）的患者。该申请是基于IIb期FOENIX-CCA2试验(NCT02052778)的结果，此次的优先审查也意味着胆管癌患者的靶向治疗再结硕果，上市可期！ 可解决FGFR耐药， 属于不可逆泛FGFR抑制剂 目前，胆管癌靶向治疗已经逐步进入正轨，FGFR2靶点已有两款药物获批上市。不同于这两款药物，Futibatinib是一款在研的、口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂，目前正被开发作为治疗FGFR1-4基因异常的晚期实体瘤（包括胆管癌）患者的一种潜在疗法。在携带FGFR1-4基因畸变的肿瘤中，Futibatinib可选择性地和不可逆地结合到FGFR1-4的ATP结合口袋，导致FGFR介导的信号转导通路的抑制、肿瘤细胞增殖的减少和肿瘤细胞死亡的增加。 在I期临床试验中，接受Futibatinib治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。因此，Futibatinib对于FGFR抑制剂耐药的患者同样有效！ II期研究显著获益， 后线治疗DCR高达82.5% 美国癌症研究协会（AACR）在2021年会上公布了Futibatinib（TAS-120）II期FOENIX-CCA2研究的疗效和安全性数据。该研究旨在评估Futibatinib对于具有FGFR2基因融合/重排的肝内胆管细胞癌患者中的疗效和安全性。所有患者接受口服Futibatinib 20mg每日一次。研究主要终点为独立影像学委员会(ICR)评估的ORR；次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和安全性。 研究共纳入103例具有FGFR2融合/重排的在接受包括吉西他滨-顺铂在内的≥1线的系统治疗后出现疾病进展的肝内胆管癌患者。53%的人之前接受过2种或以上的治疗。此外，78%的肿瘤中存在FGFR2融合，22%的肿瘤中存在FGFR2重排。 在2020年10月1日的数据截止日期，70%的患者停止治疗。在2021年AACR年会上提交的数据显示，该研究达到了独立中心审查评估确定的客观缓解率（ORR）＞20%的主要终点：Futibatinib治疗的ORR为41.7%。次要终点方面，缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。此外，Futibatinib提供的ORR效益在所有分析的患者亚群中都是一致的，包括65岁及以上的患者和以前接受过2种或以上治疗的患者。 此外，来自探索性生物标志物分析的数据表明，在那些具有FGFR2融合(43.8%)和FGFR2重排(34.8%)的患者中，以及具有BICC1融合(41.7%)和非BICC1融合(44.6%)的患者中，使用Futibatinib获得的ORR是一致的。同时发生基因改变的患者ORR无显著差异，包括TP53突变(38.5%)。 安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为高磷血症、脱发和口干。最常见的3级TRAE是高磷血症，经适当的治疗后症状消失。报告了一例4级转氨酶升高，没有治疗相关死亡。 基于FOENIX-CCA2研究的数据，此前美国FDA已授予Futibatinib突破性药物资格（BTD），用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）患者（二线治疗）。在2018年，FDA还授予了Futibatinib治疗CCA的孤儿药资格（ODD）。 除了疗效方面的优势，2021年ASCO年会公布的生活质量数据显示，接受Futibatinib治疗的晚期疾病患者的身体、认知和情绪功能以及总体健康状况保持良好。 具体来说，总体健康状况和功能量表的平均EORTC QLQ-C30评分从基线维持到第13个周期，没有报告有临床意义的改变。平均EQ VAS评分从基线持续到第13个周期，值维持在20个国家的人群常规范围内。此外，个体EQ-5D-3L维度的基线变化表明，72%至94%的患者状态保持不变或随着时间的推移而改善。 目前，一项III期临床研究FOENIX-CCA3(NCT04093362)正在进行中,目的是比较Futibatinib对比顺拍加吉西他滨(GC)一线治疗晚期/转移性携带FGFR2基因重排的ICCA患者的安全性和有效性。研究的主要终点是PFS,次要终点包括ORR,DCR、OS。我们也期待后续研究结果! ❖

要点提示 1. NEJM：治疗HER2阳性转移性乳腺癌， DESTINY-Breast03研究数据正式发表 2. NEJM：达罗他胺可改善转移性激素敏感前列腺癌的生存率！ARASENS数据出炉 3. 新药：国产第2家！二价HPV疫苗获批上市 4. 新药：针对胆管癌，小分子抗肿瘤药Pemigatinib有望近期获批 01 NEJM：治疗HER2阳性转移性乳腺癌，DESTINY-Breast03数据正式发表 恩美曲妥珠单抗是目前用于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌患者，在抗HER2抗体联合紫杉烷治疗失败后的标准治疗方案。今日，《新英格兰医学杂志》正式发表了DESTINY-Breast03的研究结果。 研究发表截图 该研究是一项III期、多中心、开放标签、随机临床研究，旨在比较新一代抗体药物偶联物（ADC）T-DXd与恩美曲妥珠单抗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。主要研究终点是由盲态独立中心审查（BICR）确定的无进展生存期（PFS）；次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。 结果显示，研究共纳入524例患者，并按1∶1的比例随机分入T-DXd组（n＝261）和恩美曲妥珠单抗组（n＝263）两组进行治疗。T-DXd组患者的12个月PFS率为75.8%（95%CI：69.8％-80.7％），恩美曲妥珠单抗组患者为34.1%（95%CI：27.7％-40.5％），两组相比，T-DXd组患者进展或全因死亡风险减少72％（HR＝0.28；95％CI：0.22-0.37；P＝0.00000000000000000000023）。 T-DXd组患者的12个月OS率为 94.1%（95%CI：90.3％-96.4％），恩美曲妥珠单抗组患者为 85.9%（95%CI：80.9％-89.7％）（HR＝0.55；95%CI：0.36 -0.86；P＝0.007）。 T-DXd组和恩美曲妥珠单抗组患者的ORR分别为79.7%（95%CI：74.3％-84.4％）和34.2%（95%CI：28.5％-40.3％）。T-DXd组患者任何级别药物相关不良事件发生率为98.1%，恩美曲妥珠单抗组为86.6%。两组患者3级或4级药物相关不良事件发生率分别为45.1%和39.8%。T-DXd组和恩美曲妥珠单抗组中，分别有7例和4例患者发生1级药物相关性间质性肺病或肺炎；分别有18例和1例患者发生2级药物相关性间质性肺病或肺炎，T-DXd组患者中有2例发生3级药物相关性间质性肺病或肺炎，而恩美曲妥珠单抗组没有患者发生。 该研究表明，在曲妥珠单抗和紫杉烷治疗失败后的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，接受T-DXd治疗患者的疾病进展或死亡风险低于接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者，但间质性肺病或肺炎发生率较高。 02 NEJM：达罗他胺可改善转移性激素敏感前列腺癌的生存率！ARASENS数据出炉 达罗他胺是一种有效的雄激素受体抑制剂，与非转移性去势抵抗性前列腺癌患者OS的提高有关。然而，达罗他胺+雄激素剥夺治疗+多西他赛治疗是否会提高转移性激素敏感性前列腺癌患者的生存率目前尚不清楚。今日，《新英格兰医学杂志》发表了关于这一问题的ARASENS临床研究数据。 研究发表截图 在这项国际性III期临床研究中，研究人员将共1306名转移性激素敏感性前列腺癌患者以1：1的比例随机分配到达罗他胺组（n＝651）和安慰剂组（n＝655）。其中达罗他胺组患者接受达罗他胺治疗（600mg，每日两次），两组患者均与雄激素剥夺治疗和多西他赛联合使用。主要研究终点为OS。 初步分析的患者中有86.1%在初诊时已有转移。在初步分析的数据截止日期（2021年10月25日），达罗他胺组患者的死亡风险显著低于安慰剂组（HR＝0.68；95%CI：0.57-0.80；P<0.001）。达罗他胺治疗还与次要终点及预设亚组的持续获益相关。两组的不良事件相似，在重叠多西他赛治疗期间最常见不良事件（≥10%的患者发生）的发生率最高。达罗他胺组患者3级或4级不良事件发生率为66.1%，安慰剂组为63.5%；中性粒细胞减少是最常见的3级或4级不良事件（两组患者发生率分别为33.7%和34.2%）。 该研究表明，达罗他胺+雄激素剥夺治疗+多西他赛联合使用的OS明显长于安慰剂+雄激素剥夺治疗+多西他赛，加用达罗他胺可改善关键的次要终点，且两组不良事件发生率相似。 03 新药：国产第2家！二价HPV疫苗获批上市 3月24日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，沃森生物子公司玉溪泽润生物的重组人乳头瘤病毒（HPV）双价(16/18 型）疫苗获批上市，这也是我国上市的第2款国产二价HPV疫苗。 NMPA官网截图 HPV是一种DNA病毒，有100多种亚型。根据危害程度，这些亚型可分为高危型和低危型。其中约有14种高危型HPV可能导致宫颈癌，其中16和18两种型别最为常见，会引起约80%的宫颈癌发生。 04 新药：针对胆管癌，小分子抗肿瘤药培美替尼有望近期获批 日前，信达生物成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1/2/3 抑制剂培美替尼片的上市申请离获批上市又近了一步。如果获批顺利，Pemigatinib将成为国内首款FGFR抑制剂。 其在中国的上市申请是基于一项在既往经过至少一线系统性治疗失败的、伴FGFR2融合或重排的、手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌受试者中评价培美替尼疗效和安全性的II期、开放性、单臂、多中心FIGHT- 202临床研究。 在这项研究中，共入组108例胆管癌患者，接受培美替尼13.5 mg口服治疗，ORR达到37%（95%CI：27.94%-46.86%），包括4例完全缓解（3.7%）和36例部分缓解（33.3%），中位缓解持续时间（DoR）为 8.08 个月（95%CI：5.65-13.14），中位PFS为7.03个月（95%CI：6.08-10.48），培美替尼可引起持久的肿瘤缓解，中位OS达17.48个月（95%CI：14.42-22.93）。   参考文献： [1] Cortés J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab […]

2015年在Clinical Cancer Research期刊中发表了用下一代测序技术描述了来自各种癌症的4853个患者样品中FGFR的突变情况，包括突变，扩增和重排。 在测序的4853例肿瘤患者中，该研究观察到343例病例中有360个FGFR突变（17个癌症具有多个FGFR改变），总发生率为7.1％。FGFR1的突变比FGFR2-4的突变更为普遍。大部分FGFR突变是基因扩增（占360个FGFR突变的66％），而点基因突变较少见（26％），基因重排所占比最少（8％）。这些比例在所有四个FGFR中都相似；但FGFR1和FGFR4的基因扩增率很高（分别占所有FGFR1或FGFR4变异的89％和78％），而FGFR2和FGFR3的基因重排相对更为频繁（分别为16％和19％）。343例FGFR突变病例中，FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4有突变的患者分别为49、19、26和7人。 基于这一全人群的分析，FGFR靶点是癌症药物研究中一个很好的靶基因。众所周知，作为胆管癌领域首个获批的靶向药物，Pemigatinib开创了历史，是胆管癌领域的里程碑药物。但是，Pemigatinib只获批了FGFR2融合/重排的胆管癌患者，那么对于非FGFR2融合/重排的FGFR基因改变的患者来说，其疗效是否可观呢？ 近日，《肿瘤学年鉴》发布了一篇最新临床研究——FIGHT 101，公布了Pemigatinib治疗FGF/FGFR改变和晚期实体瘤患者的疗效和安全性，对于这类患者，Pemigatinib治疗存在一定的疗效。 FIGHT-101是一项I/II期(NCT02393248)研究，评估了Pemigatinib治疗成纤维细胞生长因子(FGF)和受体(FGFR)基因改变的难治性晚期恶性肿瘤的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。 符合条件的晚期恶性肿瘤患者纳入第1部分(剂量递增;3+3设计)来确定最大耐受剂量(MTD)。第2部分(剂量扩大)评估了FGF/FGFR活性相关肿瘤的推荐II期剂量(RP2D)。患者(N=128)间歇（用2周/停1周;N =70)或连续(N =58)接受Pemigatinib 1-20 mg，每日1次(QD)。没有出现剂量限制毒性（DLT）；剂量≥4mg具有药理活性(MTD未达到;RP2D 13.5 mg QD)。 最常见的治疗紧急不良事件(TEAE)是高磷血症(75.0%;≥3级，2.3%);TEAE≥3级最常见的是疲劳(10.2%)。分别有66例(51.6%)、14例(10.9%)和13例(10.2%)患者出现剂量中断、剂量减少和与TEAE相关的治疗中断。 总的来说，12例患者获得部分缓解（PR），最常见的是胆管癌(n=5)，其他肿瘤包括头颈部、胰腺、胆囊、子宫、尿路上皮癌、复发性毛细胞星形细胞瘤和非小细胞肺癌(各1例);中位缓解持续时间为7.3个月(95%可信区间[CI]，3.3-14.5)。FGFR融合/重排患者的总缓解率最高(n=5;25.0% [95% CI, 8.7-49.1])，其次是FGFR突变(n=3;23.1% [95% CI, 5.0-53.8])。 可以看出，尽管Pemigatinib在FGFR融合/重排患者中具有较高的客观缓解率，但是其对FGFR突变的患者同样有效，ORR达23.1%。近年来，随着联合治疗的盛行，以及相应方案的接连获批，Pemigatinib也开始寻求与其他药物的联合。 目前，一项评价Pemigatinib对比吉西他滨联合顺铂一线治疗携带FGFR2重排的、手术不可切除或转移性胆管癌患者疗效和安全性的随机、开放、阳性药物对照、多中心III期临床研究正在进行中，期待最终结果！ 其实，除了Pemigatinib，在今年的ASCO GI会议上也公布了两款靶向药物治疗FGFR突变的胆管癌患者的最新数据，结果振奋人心： 1、Derazantinib对FGFR2突变或扩增的肝内胆管癌患者的疗效 Derazantinib是一种有效的抗FGFR1-3口服激酶抑制剂，在FGFR2融合(FGFR2F)阳性的肝内胆管癌(iCCA)患者中显示了具有临床意义的抗肿瘤活性(21%)、持久反应(中位，6.4个月)和无进展生存期(中位，8.0个月)，且毒性可控。此次报告的是Derazantinib治疗具有FGFR2突变或扩增(FGFR2M/A)的iCCA患者的临床疗效数据的中期分析。 FIDES-01研究纳入了一个专门的队列患者，这些患者患有FGFR2M/A+晚期iCCA，且曾接受过化疗；患者每天接受300mg Derazantinib治疗。到目前为止，已有28名患者接受了治疗。在这些患者中观察到的FGFR2M/A包括错义点突变(78%)，其他短变异(11%)和扩增(11%)。在本次中期疗效分析中纳入的23名患者中，最佳总体疗效(研究者评估)被证实为：2名患者部分缓解(8.7%)，另外15名患者病情稳定(65.2%)，疾病控制率为73.9%。中位PFS为7.3个月，3个月和6个月无进展的概率分别为76.3%和50.3%。安全性与之前一致。这项FIDES-01研究的中期数据表明，在至少一种标准化疗后进展的伴有FGFR2M/A的晚期iCCA患者，使用Derazantinib治疗可获得临床益处。据研究人员所知，这是第一个在含有FGFR2M/A的iCCA患者取得具有临床意义的抗肿瘤疗效的前瞻性计划队列。 2、厄达非尼治疗亚洲FGFR突变的CCA患者数据更新：中位OS超3年 此次大会上，报告了一项正在进行的LUC2001开放标签、多中心、IIa期研究(NCT02699606)的最新分析，该研究调查了厄达非尼在在既往全身治疗≥1次后进展的、FGFR改变的亚洲晚期CCA患者中的有效性和安全性。22名符合条件的患者被纳入研究，每日服用厄达非尼8mg，并在药理学指导下上调至9mg，每日一次。 中位随访时间为22.4个月。研究结果显示，所有患者的ORR为40.9%，中位缓解时间为1.8个月。中位DOR为7.3个月。中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。3级TEAEs发生在68.2%的患者中，其中最常见的是口腔炎和丙氨酸转氨酶(ALT)升高。FGFR改变的亚洲晚期CCA患者使用厄达非尼治疗具有持久的疗效和可管理的安全性，支持了在该人群中的早期使用。  

2022年1月20日，Senhwa Biosciences公司宣布，美国FDA已授予Silmitasertib孤儿药资格，用于治疗胆道癌患者。 Silmitasertib是一种”first-in-class”的小分子药物，靶向酪蛋白激酶2（CK2），这是一种参与癌细胞DNA修复机制的蛋白质，在多种癌症中具有较高的活性，并且在DNA损伤修复中起关键作用。临床前研究证实，通过抑制CK2通路的作用，可以防止DNA修复，进而诱导细胞的凋亡。临床前研究中，Silmitasertib作为单一疗法以及与吉西他滨和顺铂等药物联合使用已表现出抗肿瘤活性以及较强的协同作用，并已被证明可耐受的毒性反应。 S4-13-001是一项多中心、开放标签、Ib/II期研究，比较了Silmitasertib +吉西他滨+顺铂的联合治疗方案与单独吉西他滨+顺铂的联合治疗方案在胆管癌(CCA)的一线治疗中的疗效和安全性。该研究在中期分析中达到了主要终点，显示了Silmitasertib +吉西他滨和顺铂组在统计学上的显著差异，这些结果提示无进展生存期(PFS)的改善具有临床意义(P<0.05)。 共有88名患者入选并确定了治疗意向(ITT)人群，其中87名患者在Ib期(n=50)和II期研究中(n=37)接受了Silmitasertib，55名患者能够完成至少一个完整的治疗周期，没有中断剂量或减少剂量，形成改良治疗意向(mITT)人群。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。 研究结果显示，与II期对照组(5.8个月)相比，mITT人群中无进展生存期(PFS)的中位数(11.2个月)具有临床意义，无进展生存期比BT22研究(5.8个月)长约5个月。mITT人群的中位OS(总生存期)(17.4个月)比BT22研究的中位OS(11.2个月)大约长6个月。mITT人群的客观反应率(ORR)(32.1%)高于BT22研究(19.5%)；疾病控制率(79.3%)也高于BT22研究(68.3%)。 安全性方面，几乎所有接受Silmitasertib治疗的患者(99%)都经历了至少1次TEAE(治疗紧急不良事件)，尽管大多数患者的严重程度为轻度或中度。最常见的与Silmitasertib治疗相关的不良反应（TEAE）为腹泻(66%)、恶心(51%)、呕吐(33%)和疲劳(31%)。 这项中期分析显示，Silmitasertib联合吉西他滨和顺铂在局部晚期或转移性CCA患者中显示了有希望的初步疗效证据，且66%的患者CA 19-9水平下降。基于这些发现，计划进行随机III期临床试验。 众所周知，目前胆道肿瘤一线标准治疗仍为吉西他滨+顺铂，但近年来已有不少研究正在进行中，试图打破这一瓶颈。在此期间也有不少药物获得FDA授予的胆道癌孤儿药资格。在刚刚落下帷幕的ASCO GI会议上，就公布了度伐利尤单抗联合GC方案一线治疗胆道肿瘤患者的III期临床研究结果。2020年12月，度伐利尤单抗已被美国FDA授予孤儿药称号，用于治疗BTC。 此次公布的研究结果显示达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。 这是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ GemCis与安慰剂+GemCis相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+ GemCis是一种有效的一线治疗，并可能成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。 近年来，孤儿药取得了长足的进步和发展。在胆道肿瘤领域，除了上述两款药物外，还有相应的CAR-T细胞疗法同样获得了FDA授予的孤儿药资格，我们也期待能有更多的新药面世，早日造福更多的肿瘤患者！  

胆管癌是一种罕见而致死高的癌种，以手术治疗为主但复发风险极高。对于晚期胆管癌患者，化疗手段也不甚理想，就在今天，信达生物宣布达伯坦（pemigatinib）获得中国香港特别行政区政府卫生署（DH）批准，作为首个二线治疗药物用于治疗成人既往至少接受过一次系统性治疗后疾病进展、伴成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌！ pemigatinib是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，是美国、日本、欧盟批准的第一款针对胆管癌的靶向疗法，该药可通过阻断肿瘤细胞中的FGFR2来阻止肿瘤细胞的生长和扩散。由于胆管癌是一种医疗需求严重未满足的毁灭性癌症，pemigatinib之前已被授予了孤儿药资格、突破性药物资格、优先审查资格、加速评估。 商品名：PEMAZYRE 通用名：pemigatinib 靶点：FGFR 厂家：Incyte 获批时间：2020年4月17日（美国）；2021年3月（日本、欧盟）；2021年6月21日（中国台湾） 获批适应症：既往接受过治疗的携带FGFR2融合/重排的局部晚期或转移性胆管癌患者 规格：4.5mg*14、9mg*14、13.5mg*14 该项批准研究是在国外开展的FIGHT-202研究（INCB 54828-202, NCT02924376）的桥接试验。2项研究的主要终点均为基于独立影像委员会（IRRC）根据实体瘤评价标准V1.1评价的客观缓解率（ORR）。 FIGHT-202研究中共入组了108例胆管癌患者，接受pemigatinib 13.5mg口服治疗。结果显示，pemigatinib治疗显示出持久的肿瘤缓解。基于IRRC评估确认的ORR为37%（n=40；95%CI:27.9%,46.9%），包括4例完全缓解（CR=3.7%）和36例部分缓解（PR=33.3%），中位缓解持续时间（DOR）为8.1个月（95%CI:5.7,13.1）、中位无进展生存期（PFS）为7.0个月（95%CI:6.1,10.5）、中位总生存期（OS）达17.5个月（95%CI:14.4,22.9）；有反应者 vs无反应者的mOS分别为30.1 vs 13.7个月，OS可显著延长17个月。 中国患者数据 本研究是一项II期、开放、单臂、多中心、评价pemigatinib在既往接受过至少一种系统性治疗失败、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因融合或重排阳性的中国晚期胆管癌患者中的疗效和安全性的研究，为FIGHT-202研究（INCB 54828-202, NCT02924376）的国内桥接试验。 研究结果显示，在30例可评价疗效的受试者中，15例经IRC评估得到确认反应，ORR为50%。中位随访5.13个月时，12例患者仍处于病情缓解中，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI: 3.4，NR），至数据截止日期，无进展生存期（PFS）数据尚未成熟，仅有6例发生PFS事件，疾病控制率（DCR）为100% (95%CI: 88.4%，100%)。 安全性方面，两个阶段的34名受试者均纳入安全性分析。截至数据截止日期，每个受试者至少经历了1次治疗相关的不良事件(TRAE)，最常见的TRAE是高磷血症(73.5%)、口干(55.9%)和脱发(50.0%)，14.7%的TRAE为3级或更高。3名受试者出现了SAEs，分别为直肠息肉、肝功能异常和胆管感染。没有因TRAE而停止治疗和死亡。常见不良反应有高磷血症，脱发，腹泻，指甲毒性，疲劳，消化不良，恶心，便秘，口腔炎，干眼症，口干，食欲不振，呕吐，关节痛，腹痛，低磷血症，背部疼痛和皮肤干燥。 这些结果显示接受Pemigatinib治疗的患者对含有FGFR2重排/融合的CCA的持续持久的反应和耐受性。与全球研究数据相比，pemigatinib在中国患者中的数据更好，ORR和DCR更高，在安全性方面，没有发现新的不良反应。 推荐剂量 在开始使用Pemigatinib治疗之前，请确认是否存在FGFR2融合或重排。建议剂量为在21天周期内每天口服13.5 mg，连续14天，然后停药7天。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。随餐或不随餐 警告及注意事项： 1、PEMAZYRE可引起视网膜色素上皮脱离。在开始治疗之前，应先进行眼科检查，包括光学相干断层扫描（OCT），治疗前6个月每2个月进行一次眼科检查，此后每3个月进行一次眼科检查，并在任何时候紧急进行视觉症状。 2、高磷酸盐血症：磷酸盐水平升高是PEMAZYRE的药效学作用。监测高磷血症并根据高磷血症的持续时间和严重程度停止，降低剂量或永久中止治疗。（2.3，5.2） 3、胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害。建议可能对胎儿具有潜在危险的生殖潜力患者，并使用有效的避孕方法。

无法切除的胆管癌(CCA)仍然是一种预后较差的癌症，患者的中位生存期只有大约9个月。实验室研究显示，PARP 抑制剂（PARPi）可增加肿瘤突变负荷、提高 PD-L1 表达，以增强 ICIs 的反应率，由此 PARPi 与抗 PD-1/PD-L1 单抗存在协同效应。在此，研究人员对一项II期、单臂、开放标签研究提供了一个中期数据更新，在该研究中，调查了奥拉帕利联合帕博利珠单抗在一线基于吉西他滨的治疗后CCA患者中的安全性和有效性。 胆管癌二线也可靶免联合治疗， 中期分析疗效可期 总共有36例经组织学证实的晚期胆管癌患者将被纳入这项试验。患者接受帕博利珠单抗，200mg/Q3W，口服奥拉帕利300mg，每日两次。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点是安全性。在基线、治疗开始后第三周和疾病进展时收集肿瘤活检组织检测ERCC1, PD-1/PD-L1表达、IDH1/2突变状态和免疫细胞(CD3和CD8)反应。 截至2021年9月26日，12名患者入选并接受了至少一剂奥拉帕利加帕博利珠单抗治疗。所有患者的中位年龄为62岁(47-74岁)；10例患者诊断为胆管癌，2例为胆囊癌。根据RECIST v1.1标准评估，1例患者出现部分缓解(PR)(-50%)，4例患者稳定疾病(SD)(1例患者有希望持续缓解，肿瘤缩小23%)，7例患者疾病进展。三名患者仍在接受治疗(1名PR，2名SD)。 在安全性方面，3级治疗相关不良事件(AEs)包括贫血(N = 2)和腹泻(N = 1)。1/2级AEs包括血小板减少(N = 2)、贫血(N = 1)、皮疹(N = 1)和腹泻(N = 1)。这一中期试验结果表明，奥拉帕尼联合派姆单抗对晚期胆管癌患者具有可接受的安全性和可控的毒性。 实例： 奥拉帕利+PD-1治疗 肝内胆管癌达完全缓解 患者男性，43岁。2015年8月27日经B超检查发现肝占位性病变，并伴有腹痛，腹泻，恶心或呕吐的症状。于2015年9月8日在华中科技大学同济医学院附属同济医院（简称同济医院）肝胆外科全麻下进行了V段肝切除+ IV段部分肝切除+胆囊切除术。 手术后，患者接受3年过继免疫治疗。2018年9月28日行肝磁共振成像（MRI）+灌注加权成像（PWI）+弥散加权成像（DWI）显示，肝门和腹膜后淋巴结肿大，并考虑了肿瘤转移。 2018年10月11日行PET-CT示：肝门和腹膜后的多个淋巴结肿大并具有新陈代谢（SUVmax：12.3）; 这些发现表明存在病灶转移。该患者于2018年10月12日在同济医院肝胆外科再次住院。 2018年10月13日，CA19-9水平为41.92 U / mL（正常值：<34 U / mL），CEA，AFP和CA-125水平正常。并于2018年10月19日在全身麻醉下进行了胆管病变切除+门淋巴结清扫术（姑息）+胆总管空肠造口术。术后病理提示中/弱分化腺癌（CCA）侵犯了神经，同时伴有淋巴结转移。 2018年12月20日进行肝脏MRI + PWI + DWI检查; 肝胆显示术后改变，在肝右后叶下部观察到血管瘤，在肝中观察到多个囊肿，观察到长的T2加权信号，有限的肝门扩散和异质性增强（0.7×0.6 厘米），表示转移灶。复发部位在肝内，此外，肝门和腹膜后淋巴结肿大。 2018年12月29日行NGS检测，结果如下：TP53 p. R273H突变，突变频率：7.91％；BRCA1 p. […]

胆道癌(BTC)包括胆管癌(CCA)和胆囊癌(GBC)，是一组发病率低、预后差的胃肠道肿瘤。随着FDA对多款FGFR抑制剂的批准和最新NCCN指南的认可，表明CCA的治疗终于进入了精确治疗的时代。相比之下，化疗是晚期或转移性GBC患者唯一的全身治疗，其临床效益有限，平均总生存期(OS)少于一年。 HER2扩增/过表达是包括胆囊癌(GBC)在内的多种癌症的常见驱动因素。对于转移性GBC患者，化疗仍然是治疗的标准，但疗效有限。HER2抗体曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的一线治疗选择。最近，该疗法在HER2阳性的GBC中也显示出抗肿瘤活性。然而，对这种疗法难免会出现耐药，而耐药后的治疗选择仍缺少标准方案。本研究报道了一例HER2阳性的转移性GBC患者，对曲妥珠单抗加化疗耐药后，在加用卡瑞利珠单抗后获得了显著的临床获益。 胆囊癌 靶化疗耐药后加入PD-1逆转耐药 2018年9月，一名67岁的中国男性因常规体检超声发现胆囊肿块入院。基线KPS评分是100。2018年10月9日行根治性切除，术后病理为IIIA期(T3N0M0)中分化GBC。免疫组化(IHC)染色HER2(3+)阳性，PD-L1阴性。术后病人接受了5个疗程的卡培他滨治疗。 2019年4月的后续胸部CT扫描显示，肺部疾病进展，KPS评分降至80。肺组织活检证实为IV期(T3N0M1) GBC。免疫组化染色HER2(3+)、CK8/18、CK19、AE1/AE3阳性，PD-L1、TTF-1、Napsin-A、p40、p63阴性。治疗改为S-1单药治疗一个周期，然后加入吉西他滨。三个周期后，发现新的肝脏病变和胆红素水平升高。转用奥沙利铂和紫杉醇治疗，但由于疾病进展，以及四肢麻木、2级外周神经毒性、3级腹泻、γ-谷氨酰转肽酶水平升高、严重腹痛等多重不良事件，在一个周期后停止治疗。 化疗的失败促使探索靶向治疗的可能性。对原发病灶和一个肺结节进行了多基因NGS检测，以确定潜在的治疗靶点。肺病变基因组图谱显示TP53 S241Y, ARID2 R273*， EGFR E872K突变，HER2扩增，以及较高的肿瘤突变负担(TMB，10.33mut/Mb)。 为了靶向EGFR E872K突变介导的HER2扩增和EGFR信号通路的激活，该患者于2019年8月接受了由曲妥珠单抗(6mg/kg, Q3W)、HER2/EGFR抑制剂阿法替尼(30mg, QD)和卡培他滨(2500mg/m2, Q3W)组成的三联治疗方案。首剂曲妥珠单抗输注时，患者出现寒战发热，经退热治疗后缓解。2019年9月，当发现新的脑转移和疾病的肺部进展时，停止了这种联合治疗。 在一项单中心II期试验中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性的转移性食管胃腺癌中实现了100%的疾病控制率和83%的客观缓解率(ORR)，而与PD-L1状态无关。基于这些结果，患者采用卡瑞利珠单抗(200mg, Q3W)、曲妥珠单抗(6mg/kg, Q3W)和奥沙利铂(130mg/m2, Q3W)三联治疗方案，共6个周期。在第一个周期，对肺转移进行根治性冷冻消融治疗。三个周期后，所有转移灶均消退，累及多个器官。肺、肝、脑的病变在5个周期后完全消退。患者的CA199在化疗和HER2定向治疗期间持续增加，加入卡瑞利珠单抗后迅速降至正常范围，表明对联合方案有反应。 奥沙利铂因2级血小板减少症在6个周期后停用，随后用重组人白细胞介素-11 (rhlL-11)治疗解决。患者继续使用卡瑞利珠单抗加曲妥珠单抗维持治疗，KPS评分为90分。卡瑞利珠单抗第2周期治疗后，患者出现1级反应性皮肤毛细血管内皮增生(RCCEP)，并在3-4个周期内达到2级。临床研究显示，卡瑞利珠单抗中加入低剂量阿帕替尼显著降低了RCCEP的发生频率。基于这些结果，阿帕替尼(250mg, QD)被添加到治疗方案中。患者RCCEP在第3周为1级，第6周完全消退。阿帕替尼的加入也导致了右侧颊粘膜内皮新生血管性结节的完全消除。随后阿帕替尼降至250mg，每周2次，RCCEP无复发。患者一直处于缓解状态，直到2021年11月的最后一次随访，KPS评分为90分。自患者确诊至今已存活3年！ 总结 病例讨论 BTC对化疗一般是难治的，BTC患者的5年生存率在5%~15%之间。HER2过表达在13%-31%的GBC病例中被检测到，是一个有希望的靶向治疗临床试验的候选者。在II期SUMMIT篮子试验中，neratinib在25例her2突变BTC患者中取得了12%的ORR和2.8个月的中位无进展生存期。在一项多中心、开放标签、IIa期试验中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性、转移性BTC的ORR为23%。 此次，该HER2阳性的GBC患者应用了卡瑞利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗三联疗法，以克服化疗和HER2靶向治疗的耐药性。在停止化疗后，这种反应仍在持续。这一病例证明PD-1抗体与曲妥珠单抗联合化疗或不联合化疗可在对曲妥珠单抗和化疗耐药的转移性HER2阳性GBC中产生强劲而持久的反应。此外，在该病例中还发现卡瑞利珠单抗相关的部分iRAE可通过抗VEGF药物阿帕替尼来控制。未来对PD-1抗体加曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性GBC的一线治疗的研究是有必要的。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020 年全球最新癌症负担数据，肝癌的发病率位于全球第六，中国第五；死亡率位于全球第三，中国第二。在我国，肝癌5年生存率约12%，仅高于胰腺癌。   近年来，针对肝胆肿瘤的系统治疗取得了长足的进步，以靶向和免疫为主的精准治疗日渐兴起。在2021年的尾声，小编就带大家了解一下今年肝胆靶向治疗领域又有哪些进展。 肝癌领域： 多纳非尼一枝独秀， 肝癌一线靶向药物三足鼎立 2021年6月9日，中国国家药品监督管理局宣布多纳非尼正式获批，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。这一批准是基于一项开放、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ/Ⅲ期关键性临床研究（ZGDH3）。 该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，分别口服多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日两次，直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。 ZGDH3研究的疗效数据使得多纳非尼成为自索拉非尼2007年上市近14年以来，全球范围内第一个也是目前唯一一个，在一线治疗中凭借单药OS优效于索拉非尼获批上市的靶向药物，在肝癌治疗领域具有里程碑式的重要意义。多纳非尼在基线无门静脉侵犯和/或肝外转移亚组中更显示出具有统计学意义的显著差异，多纳非尼组的mOS较索拉非尼组延长了6.1个月（21.7 vs 15.6个月，HR 0.655，95% CI 0.451～0.953，P=0.0288）。 随着多纳非尼的上市，肝癌一线靶向治疗领域形成了以多纳非尼、索拉非尼和仑伐替尼为主的“三足鼎立”的形式，因为多纳非尼在总生存方面优于既往一线标准治疗药物索拉非尼，因此，可以说多纳非尼位于肝癌一线治疗梯队之首，索拉非尼和仑伐替尼紧随其后，未来我们也希望肝癌领域能有更多的靶向药物面世，造福更多患者。 胆管癌： FGFR、IDH1靶点各有突破， 靶向治疗步入正轨 自从去年Pemigatinib获批用于FGFR2融合/重排肝内胆管癌患者的二线治疗后，针对胆管癌的靶向治疗层出不穷，今年更是有两款靶向药物接连获批，胆管癌迎来精准治疗盛世！ 01 第二款FGFR靶向药 Infigratinib获批，全线有效 5月29日，FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。 此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。 该试验包括3个队列：FGFR2基因融合/重排的队列(队列1；n = 120)，FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2；n = 20)，以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3；n = 20)。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。该试验的共同主要终点是ORR和DOR，而关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、总生存期（OS）、安全性和药代动力学。 研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。 此外，在一项单臂II期研究(NCT02150967)中，对infigratinib三线或后线治疗疗效给出了结果。相比于单纯化疗，infigratinib治疗的PFS和ORR都有明显提高。 02 全球唯一，指南推荐！ 胆管癌首款IDH1抑制剂Ivosidenib名不虚传 8月25日，DA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。至此，Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = […]

胆道癌包括一系列恶性肿瘤，包括胆管癌、胆囊癌和Vater壶腹癌，这些肿瘤通常出现在晚期临床阶段，具有高度侵袭性的病程和不良预后。吉西他滨联合顺铂是晚期胆道癌的标准一线治疗，且中位总生存期<12个月。二线治疗的方案是有限的，尽管最近的一项随机的III期研究表明，5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂(FOLFOX)有一定的OS获益。现有的靶向治疗药物仅针对出现特定靶点突变的患者，因此，对于以前治疗过的晚期胆道癌患者，迫切需要更有效和耐受性更好的治疗方法。 在胆道肿瘤中，META分析发现HER2和HER3的过表达率分别为26.5%和27.9%，扩增率分别为30.1%和26.5%。亚组分析显示，包括胆囊癌在内的肝外胆道癌亚型中HER2过表达和扩增率(分别为19.9%和22.5%)高于肝内胆管癌(分别为4.8%和17.6%)。除此之外，EGFR和HER4的过表达也在胆道肿瘤中被检测到。 Varlitinib是一种靶向EGFR、HER2和HER4的可逆小分子泛HER抑制剂，可以有效拮抗EGFR、HER2和HER4，varlitinib还有效抑制缺乏激酶域的HER3异质二聚体。临床前研究中，Varlitinib抑制胆管癌细胞系增殖，促进细胞凋亡，抑制胆管癌异种移植模型中肿瘤生长，并与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制协同作用。早期临床研究表明，Varlitinib联合吉西他滨+顺铂或联合5-氟尿嘧啶/卡培他滨+铂类化合物作为晚期胆道癌的一线治疗具有良好的抗肿瘤活性。 今天我们就跟大家分享一项TreeTopp研究的结果，该研究旨在确定伐利替尼联合卡培他滨二线治疗晚期胆道肿瘤的安全性和有效性。 这是一项单臂、开放标签、双盲、随机、安慰剂对照的II期研究，共有127名患者随机接受Varlitinib加卡培他滨(n = 64)或安慰剂加卡培他滨(n = 63)治疗，所有随机患者接受至少一剂研究治疗。本研究的共同主要终点是ICR根据RECIST v1.1确定的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)；次要终点包括总生存期（OS）和不良反应。 在生存分析的数据截止点(2020年7月15日)，中位随访时间为7.5个月。研究结果显示，Varlitinib加卡培他滨的ORR为9.4%，安慰剂加卡培他滨的ORR为4.8%，但差异没有达到统计学意义（P=0.42）。此外，没有患者达到CR。 Varlitinib加卡培他滨的中位无进展生存期为2.83个月，而安慰剂加卡培他滨的中位无进展生存期为2.79个月(HR, 0.90；95%CI 0.60-1.37;P=0.63)。 Varlitinib加卡培他滨的中位OS为7.8个月，而安慰剂加卡培他滨的中位OS为7.5个月(HR, 1.11；95%CI 0.69-1.79;P=0.66）。 预先指定的亚组分析表明，联合Varlitinib可能为女性患者（4.1 vs 2.8个月）和胆囊癌患者（2.9 vs 1.6个月）带来无进展生存期获益。 与安慰剂加卡培他滨组相比，Varlitinib加卡培他滨组患者中出现3级治疗紧急不良反应（TEAE）的比例稍高(65.6% vs 58.7%)。血胆红素升高、贫血和高胆红素血症是Varlitinib联合卡培他滨治疗组中最常见的3级TEAE。 综上所述，TreeTopp研究显示，在一线治疗后疾病进展的晚期胆道癌患者中，与卡培他滨单独使用相比，Varlitinib加卡培他滨并没有在统计学上改善ORR、PFS或OS。在这一结果基础上，计划好的第二部分研究被取消了。但是Varlitinib联合卡培他滨的耐受性一般良好。 讨论 目前，二线治疗中晚期胆道癌的标准治疗方法是FOLFOX化疗。这是基于一项随机III期研究(ABC-06)的证据，该研究表明，与单独使用主动症状控制组相比，在主动症状控制组中添加FOLFOX可适度延长OS(6.2个月 vs 5.3个月；P=0.031)。TreeTopp研究的中位无进展生存期(2.83个月)也低于ABC-06研究的FOLFOX方案(4.0个月)。当然，TreeTopp试验每6周进行一次放射学评估，而ABC-06试验每12周进行一次放射学评估，这可能影响了这些结果。 靶向治疗已经在胆道癌症患者中显示出令人鼓舞的疗效。例如，FGFR和IDH突变分别在11%和20%的肝内胆管癌中被报道，但在其他胆道肿瘤中很少发现。尽管HER在晚期胆道癌中提供了一个合理的靶点，但与本研究结果一致的是，之前针对HER靶向药物的研究，包括西妥昔单抗和帕尼单抗(EGFR抗体)、厄洛替尼(EGFR抑制剂)、拉帕替尼(EGRF/HER2抑制剂)、阿法替尼(泛HER抑制剂)均显示阴性结果。 本研究预先指定的亚组分析表明，Varlitinib可能对女性患者和胆囊癌患者有益。这可能是因为与男性相比，胆囊癌在女性中更常见；与肝内胆管癌相比，HER2过表达在胆囊癌中更常见。因此，研究人员推测在选定的HER2过表达患者中可能更容易观察到Varlitinib的抗肿瘤作用。然而，目前的研究还没有得出关于Varlitinib在这些患者中的适用性的强有力的结论。 本研究在纳入时由于缺乏对患者的选择而受到限制，对于Varlitinib的进一步研究将需要根据HER状况对患者进行适当的选择。虽然目前还没有进一步研究Varlitinib联合卡培他滨用于胆道癌的二线治疗，但临床前研究结果支持Varlitinib联合其他药物(如PI3K抑制剂)的未来研究。 参考来源： Varlitinib plus capecitabine in second-line advanced biliary tract cancer: a randomized, phase II study (TreeTopp)  

先说一个基本道理：肿瘤术后辅助治疗的方案，通常是选择该肿瘤转移后证实的最有效且相对副反应最低的方案，确定后再用于患者手术后，争取减少转移复发，这很容易理解。写这篇文章的原因，就是因为有非常多的肝内外胆管癌的患者在外科手术后，被医生制定了仑伐替尼加PD-1抑制剂的方案（进口和国产的都有），这是很不合适的行为，是错误的，以下是论证： 先看第一张图片，NCCN指南最新版的胆道系统肿瘤术后的标准化疗方案和复发转移的治疗方案。 我们可以注意到图片中左侧第一个红框，最有证据的是单药卡培他滨。注意，目前而言，卡培他滨有着术后辅助获益的明确证据。在权威的BILCAP研究中，入组了根治性手术后的肝内外胆管癌及肌层浸润性胆囊癌的患者，随机分入单药卡培他滨组和观察组，在符合方案的分析中，卡培他滨组的中位生存期为53月，观察组为36月，确立了明确的生存优势。当然术后选择卡培他滨，或者吉西他滨加卡培他滨或奥沙利铂加卡培他滨，都是可行的辅助方案。化疗反应并不大，并且可以明确延长生存期。 而仑伐替尼+pd-1抑制剂的地位是什么呢？看右下角的红框，lenvatinib就是仑伐替尼，pembrolizumab就是K药，帕博丽珠单抗，属于PD-1抑制剂的一种，至少在2021年的NCCN指南，地位还在二线治疗，只是2B级别的证据，确实有多篇文章证实在二线治疗是有一定疗效，但是目前甚至还不敢挑战一线，并不适合直接用在术后辅助治疗。（注意：只有这个方案一线治疗成功了，才可以考虑用于辅助。） 到目前为止，仑伐替尼+PD-1免疫治疗不仅仅在辅助治疗没有任何证据说明有效，在晚期肿瘤的一线治疗也没有优于标准化疗，只是在二线治疗有证据。另外需要注意的是，虽然这个方案副反应不算大，但却是相当的昂贵，动辄数万每月。 而有些人会认为贵就是好，就应该比卡培他滨有效，这是毫无道理的想法。医生就算真要改方案，也需要做医生应该做的事，给予患者知情权，也就是，医生有义务告知胆道系统术后患者实际的标准治疗和相关的具体数据，和患者讲清楚目前的指南的方案是什么，目前的方案改改看有没有更好的疗效，试一把运气，但没有任何数据说明改了就会更好。由患者决定是否接受，而不是擅自把这个不适合的方案强加于信任你的患者。 退一万步，就算医生一定想改，也请别舍弃证实有效的卡培他滨，这可是唯一目前证明最有可能改善患者术后生存的药物，哪怕你改成卡培他滨联合pd-1抑制剂，也比舍弃卡培他滨要好的多。直接把胆管癌术后的标准化疗换为仑伐替尼+pd-1抑制剂，失败的风险非常之高，并且花费要昂贵数十倍以上。这种事，如果我是患者，了解所有的详细数据，是万万不会同意的。除非是特殊的dmmr的胆管癌术后患者，没有标准指南推荐，且已经证实对PD-1抑制剂很有效，这种时候才可以考虑，而不是没有任何指征和数据支持的一味的乱用。 我以前也说过，在肿瘤治疗，别总是抱着贵就是好的想法。在不恰当的使用时，再昂贵的药物也只会疗效更差，导致患者死亡率更高。希望大家在使用这些昂贵方案的时候一定要慎重了解清楚。 END