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癌细胞玩的捉猫猫,41岁的他靶向治疗后转化为小细胞肺癌,靶向药还能再用

癌细胞玩的捉猫猫,41岁的他靶向治疗后转化为小细胞肺癌,靶向药还能再用

在非小细胞肺癌这个肺癌亚型里,大概3%-5%的患者存在ALK基因融合突变,在过去十年时间里,对于ALK基因融合突变的靶向药进展很快。很多患者受益于ALK靶向药的治疗,ALK基因融合突变也被称之为“钻石突变”。 与大多数靶向药的治疗困境类似,绝大多数患者在靶向治疗后会出现耐药,病情从缓解到再次复发。ALK靶向药的耐药原因包含ALK点突变、ALK基因拷贝数增加,或者激活其他癌基因绕过靶向药的作用通路,或者是转化为小细胞肺癌。如果是转化为小细胞肺癌,则一般是通过小细胞肺癌的标准治疗方法,也就是依托泊苷联合顺铂,但如果小细胞肺癌治疗的效果很好,患者再次出现耐药后还能用ALK的靶向药吗?下面这个案例给出我们一些启发,那就是我们可以看出癌细胞是怎么玩起来“捉猫猫”的游戏。 一、41岁年轻肺癌患者屡败屡战的故事 2010年3月,一名无吸烟史的41岁男性因为上腹部疼痛接受体检,超声心动图显示大量的心包积液,医生进行紧急心包穿刺,最后通过CT影像学检查证实为多发转移性肺腺癌,已经出现了远处转移。这个才41岁的年轻人无手术治疗机会。 患者最初确诊病情时的影像学检查结果 患者随后接受了4个疗程的化疗,化疗用药为顺铂联合培美曲塞。病情进展之后的二线治疗是S-1方案,三线治疗用药为氨柔比星,四线治疗药物为多西紫杉醇。在屡次用药之后病情总是会再次进展。 2012年1月,对肺右上叶原发病灶进行活检,免疫组化和荧光原位杂交(FISH)都显示为ALK基因融合突变,药物治疗方案改为每次300毫克的阿来替尼(那个时候药物剂量还没确定一个标准,所以是300毫克),每次用药两次。不得不说靶向药的效果是立竿见影的,患者的肿瘤病灶很快缩小达到了部分缓解,单独阿来替尼这个药物治疗就用了4年。 患者使用阿来替尼耐药后再挑战 4年之后转移灶还老老实实的,但是原发肿瘤病灶出现了进展。再次活检的组织学分析显示为混合型小细胞肺癌,也就是癌细胞通过向小细胞肺癌转化来对靶向药耐药。临床医生给患者使用了顺铂联合伊立替康作为第六线的治疗方案,氨柔比星作为第七线治疗方案,肿瘤病灶缩小达到了部分缓解。但是血液的相关肿瘤标志物出现了升高,最后影像学检查证实了原发病灶增大,同时还有多发性脑转移病灶的进展。 由于脑部病灶不是很好取样,医生对患者的原发病灶再次穿刺活检,检查结果显示仍是腺癌,不过小细胞肺癌的成分消失了。于是医生再次给患者使用靶向药阿来替尼,肿瘤标志物CEA快速下降,由于阿来替尼具有比较不错的入脑能力,这个患者的脑部病灶也获得了控制,甚至是不需要脑部放疗或手术。 治疗期间肿瘤标志物的变化情况 二、讨论和启示 上面这个案例是一篇发布在2022年的研究文献,后面患者的治疗过程研究者没再次表述,但这个患者的整个治疗是比较让人心疼的,可以说是屡次耐药后进展,又屡次向希望发起冲锋。也就是说他的抗癌历程的每一步都不是那么容易的,这也是我们首先想跟大家分享的第一个观点,那就是坚持、再坚持。晚期恶性肿瘤没有一个治疗方法可以达到一劳永逸的。中间可能涉及到多种耐药过程,甚至患者要接受多次穿刺活检,不断调整治疗用药方案。 另外一个思路是肺腺癌靶向治疗后转化为小细胞肺癌,这可能并不是意味着靶向药永久无效了,因为癌细胞可能会跟我们玩捉猫猫,它们究竟会向那个方向进化转变,其实都是说不清的。也许我们可以再次从靶向药治疗里获益。肿瘤本质上是进化的一种产物。而我们使用药物治疗也需要具备“进化的思维”。 参考文献: Akira Yamagata, et al., Alectinib re-challenge in small cell lung cancer transformation after chemotherapy failure in a patient with ALK-positive lung cancer: A case report, Respir Med Case Rep. 2021 Jun 1;

玉米
中国癌症医生,以「肺癌研究杰出贡献」登上全球顶尖癌症期刊!

中国癌症医生,以「肺癌研究杰出贡献」登上全球顶尖癌症期刊!

中国癌症医生能有多牛? 近期,美国癌症协会(American Cancer Society,ACS)的官方杂志《Cancer》出版了一则名为「CancerScope」的特色专栏,对国际上各个领域有学术影响力的学者进行介绍。 在2023年4月刊上,该专栏从学术起步、研究历程和贡献三方面介绍了广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授在全球肺癌研究领域的杰出贡献,和他本人在肺癌领域所取得的成绩。 对中国学者而言,这是一个非常了不起的成就。文中充分肯定了吴一龙教授在推广肺癌精准诊疗方面的杰出贡献。 文章总结道:“吴一龙及团队引领的研究,已从之前的提高非小细胞肺癌患者的生存率转变为致力于找到肺癌的治愈方法——尝试预测疾病复发和转移,并在肺癌发展为无法治愈之前根治转移性克隆。”(Cancer.3月8日在线版) 让吴一龙教授意外的是,文章选用了一张他去年在“8·19中国医师节”上讲话时的照片作为配图。他认为,这张照片的寓意正好契合了他内心对自己的的期许,即做医师与老师并重。 「医侠」吴一龙其人其事 “侠之大者,为国为民。”这位喜爱武侠精神的「和蔼大叔」,是我国肺癌医学的顶尖专家、执牛耳者。 从医几十载,这位积累了无数临床经验的学者有着鲜明的标签,早两年他接受采访时表示,退休以后想写本书,书名就叫《医侠》,写写现代医生的侠客精神。 作为国内第一批专攻肺癌的医生,多年来,他带领团队钻研肺癌治疗,让中国肺癌患者的中位生存期延长到3年多,改写了全球多个国家的肺癌治疗标准。他牵头国内一批优秀的研究人员,致力于不断寻找新的治疗手段,“让患者最终受益”    。 由他创立并领导的中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG),是当前国内最为重要的癌症临床组织。CTONG是2007年由来自国内11家顶级医院的志同道合的专家成立的一个组织,吸纳了全国近40家医院。旨在促进中国肺癌临床试验和药物审批的快速发展,同样有助于让来自中国的医生和研究人员在全球肺癌研究的贡献广为人知。 近年来,吴一龙教授亲身参与了创新疗法的更新迭代。在他看来,近二十年肺癌治疗最根本性的两个突破,一个是靶向治疗,一个是免疫治疗。 对于这两类疗法的评价,吴一龙笑称:“过去我们经常说只有一年的朋友,那是化疗时代;有了靶向治疗之后,我们有很多两年的朋友,甚至有5年的;而到了免疫治疗时代,我们可能有一部分长久的朋友了。” 我们可以拥有长久的朋友了。这句话反复琢磨,有种让人感动的力量。 “对癌症患者的整体生存率提升,有两个非常重要的问题,一是找出大量癌症早期的患者;二是对晚期患者的有效治疗。”吴一龙对癌症治疗非常有信心。“过去肺癌患者早中期和晚期数量是4:6,现在倒过来了,一大半是非常早期;占40%的晚期患者,有了靶向治疗,又有了免疫治疗。” “早期和晚期,两个轮子往前推动,将大大提升癌症5年生存率,甚至‘治愈’。”吴一龙教授说,《“健康中国2030”战略目标》提出“癌症的5年生存率要提高15%”,肺癌领域到2030年应该能轻松实现。 曾被认为“擅用假药”的医侠,开启了肺癌靶向时代新篇章 癌症治疗发展30年,循证医学的起步直接开启了全新的治疗时代。 循证医学替代了经验医学,让肺癌的化疗、靶向治疗和免疫治疗等里程碑药物不断迭新,建立了全新的肺癌治疗体系。 30年来,循证医学带来最重要的进展之一就是靶向治疗的突破。在2000年以前,医生们对肺癌仅仅只有三板斧:手术、化疗、放疗。在仅凭经验治病的年代,晚期肺癌患者的平均生存期不超过6个月。而如今,部分EGFR突变患者生存期可超过5年,达到“临床治愈”的条件。 不管是循证医学的进步,还是肺癌靶向治疗的开启,都离不开一位关键人物——吴一龙,一位骨子里都是侠义与浪漫的“医侠”。 2000年,一个国际性的癌症大会上,肺癌新药易瑞沙精彩亮相。虽然当时人们并未明确它的靶点及靶向治疗作用,但这个新药独特的作用机制仍给参会的吴一龙留下了非常深刻的印象。 产生了兴趣,便开始了研究,吴一龙对易瑞沙的了解愈发深入。一年后,当一位患者向他求助是否有新药能控制病情时,吴一龙把药物情况做了大致介绍,患者反复权衡后,决定一试。 中国的第一颗肺癌靶向药,就这样通过“患者救命急需,进口少量自用药品”的名义开启了它的“治愈”之旅。 事实上,无论是吴一龙自己还是业界前辈们都明白,在国外并未上市,仍处于临床试验阶段的易瑞沙被贸然用在患者身上,与“擅用假药”无异。吴一龙被一些前辈挂上了“无法无天”、“不遵指南”、“擅用假药”的评价。 或许是运气使然,这位服用“假药”的患者病情大幅缓解,甚至远远超过了化疗的效果。这让吴一龙大受鼓舞。在2001年-2004年之间,又有145位患者不声不响的开始服用“假药”,35.5%的患者产生了明显疗效。 前所未有的疗效,再加上明显降低的副作用,吴一龙明白,一扇肺癌治疗新的大门即将被推开。细致分析了患者情况,他发现所有患者中,年轻的、不吸烟的女性患者有效率明显高于其他人群,这让他产生了猜测:是否易瑞沙是单独针对某一个特定群体而有效的? 说来也巧,就在这个时候欧美传来消息,易瑞沙在欧美人群的临床试验中基本没有产生任何疗效,即将被踢出抗癌药队伍。明显与自己试验不同的结论,让吴一龙更加明确了一点:易瑞沙单独针对特定人群起效,可能不同种族间存在明显的差异。 治疗的有效,激励着患者,也鼓舞着医生。吴一龙说,临床医生要有理性的逻辑思维,也要有感性的认识,后者来源于有效的病人,“当年我做EGFR突变也是感性认识,我治疗的病人有那么好的效果,美国说它没效果,这怎么能行呢?” 于是,2006年,吴一龙教授与香港的莫树锦(Tony Monk)教授牵头,中国药物临床史上最重要的临床试验之一——IPASS开启了。历时三年时间,这个试验证明了易瑞沙是中国肺癌人群的“特效药物”,患者(无论任何人种)在确诊后首先进行基因检测,检测结果如果有EGFR突变,则服用易瑞沙,有效率超过90%。 这个试验,创造了中国学者历史上的很多个”第一“。它奠定了我们目前的肺癌治疗模式:首先确定肺癌分型,之后进行基因检测,根据基因结果确定治疗方案。 以易瑞沙为开端,人们真正抓住了癌症基因突变这一“阿喀琉斯之踵”,肺癌靶向治疗的大幕自此开启。 EGFR抑制剂的关键药物和临床数据 随后,不计其数的肺癌靶向治疗临床试验开启:ALK、HER2、KRAS、CMET、ROS1、RET、BRAF等等一系列肺癌靶点暴露出来,成为我们精准狙击的目标。 如今,当患者确认非小细胞肺癌后,超过50%的患者都能通过基因检测确定可用药的突变,大幅缓解病情。其中,EGFR及ALK突变药物如今已发展到第三代,用药后缓解时间超过5年的患者比比皆是。 在这位医侠以及千千万万癌症临床研究者的努力下,以肺癌为代表的靶向治疗正在朝着我们充满想象,更加光明的未来航去。 我们也会寄予更多希望在肺癌的靶向治疗之上,为患者们带来更好的治疗。 免疫治疗,彻底治愈癌症的最后一声发令枪 “免疫治疗可以让一部分病人彻底治好。” “彻底治好”吴一龙又强调了一次,“我用这个词,也就是说患者长时间和正常人一样了,这给我们很多晚期患者带来了全新的希望。目前的问题是,免疫治疗只对15-20%的患者有效,这个比例还很小。” 吴一龙认为,免疫治疗未来十几年都将是肺癌治疗最热的课题。这是一个充满了想象可能的领域,尽管存在不足和争议,但依然是希望所在。 “我们希望通过大量的研究,去提高免疫治疗的有效率。将来哪一天免疫治疗对大部分病人都有效,到那时候肿瘤就完全不可怕了。” 事实上,从免疫治疗诞生这一刻起,人类真正推开了癌症治愈的大门。由人类体内自身突变产生的疾病,最终也要经由人类自身免疫解决。 除了我们熟知的PD-1抑制剂以外,Lag-3抑制剂、CTLA-4抑制剂、CAR-T治疗、TCR-T治疗等等一系列都属于免疫治疗。它们头上的桂冠包括了2018年诺贝尔奖、2016年《科学》杂志评选人类年度重大进展榜首,以及各类科学、医学奖项。就算是这些桂冠,也远远无法概括免疫治疗为人类带来的抗癌进步。 以PD-1抑制剂为例,它将晚期肺癌患者的5年生存率从4%提高到了16%,帮无数患者跨过了“生”与“死”的鸿沟。 吴一龙认为,随着本土临床科研力量的不断壮大,国内肺癌患者完全战胜肺癌也将有更多有效的选择。近年来,吴一龙参与了不少肺癌免疫治疗方面的临床工作,同时他也通过CTONG等学术组织的推动,我国临床科研工作者越来越多地加入创新疗法国际多中心研究,这对促进前沿治疗惠及中国患者大有裨益。 怀抱治愈肺癌的梦想,吴一龙对新事物的出现和发展极其敏感,也极其执著。新的疾病认知不断被刷新,新的治疗手段被研究出来,这让他对肺癌治疗的前景感到相当乐观。 随着免疫治疗如火如荼的发展,如今我们已经获批了超过十余款各类PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂治疗药物,横跨几乎所有癌种都大幅受益于免疫治疗,实现长期生存的患者们越来越多了。 除此以外,免疫治疗也正在不断向着全新的未知发动冲击:LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、TIGIT抑制剂、STING抑制剂等等……数十个免疫治疗新药,千帆竞发,跃跃欲试。 对于免疫治疗,吴一龙说道:“今年我们确确实实看到了新的希望,随着我们对免疫系统的认识不断加深,就会不断有新的免疫治疗药物出现,让我们看到了新的可能。” 如今,吴一龙教授还开辟了一个新的战场:为战胜肺癌培养新生力量,强化癌症的规范化治疗。这也是未来中国癌症治疗领域能创造更多好消息,造福更多患者的关键举措。 行医数十载,凭侠义之心和妙手医术,吴一龙赢得了患者和同仁的敬意。如今,即将走下手术台的他,怀着治愈肺癌、造福患者的理想,开辟出传递真知、探索未来、培育后浪的新战场。 […]

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2023.V1版本NCCN临床指南更新—晚期胃癌靶向治疗篇

2023.V1版本NCCN临床指南更新—晚期胃癌靶向治疗篇

本月13日,2023年最新版本的NCCN《胃癌指南》(NCCN Guidelines for Gastric Cancer)获得了重大更新,这部分内容侧重于不可切除的局部进展期、复发性或转移性疾病的治疗。在过去几十年中,胃癌仍然是一个主要的全球健康问题。2022年,全球有100多万例病例,导致76.8万多人死亡,使胃癌成为全球第五大最常诊断的癌症,并成为癌症相关死亡的第三大原因。在中国,胃癌同样是癌症相关疾病的主要原因。本文将通过对2023.V1版本NCCN的最新解读带领大家全面且科学的了解晚期胃癌的靶向治疗的具体诊疗方案以及相关推荐。 晚期胃癌的一线及二线治疗推荐 晚期胃癌被定义为不可切除的局部晚期、复发或转移性疾病的全身治疗(不适合局部治疗)的胃部恶性肿瘤,全身治疗可缓解局部晚期或转移性胃癌患者的症状,提高生存率,提高生活质量。对于晚期疾病患者,首选使用 2 种细胞毒性药物的一线全身治疗方案,因为它们的毒性较低。在方案中使用 3 种细胞毒性药物应仅用于 PS 良好且易于获得频繁毒性评估的医学健康患者。 + 一线疗法 ①新版修订点:奥沙利铂因毒性较低而优于顺铂,删除“通常优于”。 ②对于HER2过表达阳性腺癌患者,应在一线化疗的基础上加用曲妥珠单抗(首选联合氟嘧啶和铂类药物[顺铂为第1类药物,顺铂为第2类药物,奥沙利铂为2A类〕。fda批准的与曲妥珠单抗(一种生物仿制药)相似的生物医疗产品是合适的替代品。 ③HER2 过表达阴性疾病的首选方案包括纳武利尤单抗联合氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)和奥沙利铂治疗 PD-L1 表达水平为 ≥5 的肿瘤。纳武利尤单抗在某些情况下对CPS为<5(2B类)的肿瘤是有用的。 ④HER2阴性乳腺癌的首选治疗方案还包括氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)联合奥沙利铂或顺铂。 ⑤卡培他滨联合奥沙利铂也是晚期胃癌患者一线治疗的首选方案。 ⑥FOLFIRI可作为晚期或转移性胃癌患者的一线治疗选择。 ⑦其他推荐的一线治疗方案包括紫杉醇联合顺铂或卡铂、多西他赛联合顺铂或氟嘧啶单药治疗(氟尿嘧啶或卡培他滨)多西他赛或紫杉醇。多西他赛、卡铂和氟尿嘧啶。(2B类推荐)。 + 二线或其他疗法 二线或后续治疗方案的选择取决于之前的治疗和体能状态。 ①雷莫芦单抗联合紫杉醇(首选)或单药治疗是二线或后续治疗的第1类建议。 曲妥珠单抗是既往接受过曲妥珠单抗治疗的 HER2 过表达阳性腺癌患者的二线治疗选择。 ②单药多西他赛, 紫杉醇,和伊立替康也是二线或后续治疗的 1 类首选。 ③FOLFIRI是首选的治疗方案,如果既往未在一线治疗中使用过,可安全地用于二线治疗。 ④曲氟尿苷和tipiracil被推荐作为复发性或转移性胃癌患者三线或后续治疗的首选1类治疗方案。 ⑤二线或后续治疗的其他推荐方案包括伊立替康和顺铂,雷莫芦单抗联合伊立替康或FOLFIRI,以及伊立替康和多西他赛(2B类)。在某些情况下有用的治疗方案包括用于MSI-H/dMMR肿瘤的帕博利珠单抗或dostarlimab-gxly,用于TMB-H(≥10个突变/兆碱基)肿瘤的帕博利珠单抗,用于NTRK基因融合阳性肿瘤的恩曲替尼(entrectinib)或拉罗替尼(larotrectinib)。 靶向治疗药物的更新及盘点 目前,曲妥珠单抗、帕博利珠单抗/纳武利尤单抗、恩曲替尼/拉曲替尼等靶向治疗药物已被FDA批准用于晚期胃癌。曲妥珠单抗治疗是基于存在HER2过表达。帕博利珠单抗/纳武利尤单抗治疗是基于PCR/NGS检测的MSI或IHC检测的MMR, IHC检测的PD-L1表达,或nhc检测的高TMB。TRK抑制剂恩曲替尼(entrectinib)和拉曲替尼(larotrectinib)治疗是基于NTRK基因融合检测的结果。应首先考虑使用IHC/ISH/靶向PCR,然后根据情况进行NGS检测,以确定ERBB2扩增、MSI状态、MMR缺陷、TMB和NTRK基因融合。 各大靶向药物推荐及更改一览 + 曲妥珠单抗 新版全身治疗原则第三条修正:HER2过表达阳性腺癌的一线化疗中应加入曲妥珠单抗。 研究确立了曲妥珠单抗联合顺铂和氟嘧啶作为HER2过表达阳性晚期胃食管腺癌患者的标准治疗方案。 因此,对于HER2过表达阳性的腺癌患者,曲妥珠单抗应加入与氟嘧啶和铂类药物联合的一线化疗(由于毒性较低,首选奥沙利铂而非顺铂)。fda批准的生物仿制药是曲妥珠单抗的合适替代品。曲妥珠单抗可与其他化疗药物联合用于一线治疗,但不应在二线治疗中继续使用。 + Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki 新版已经更新近期临床数据,具体见下。   Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是由曲妥珠单抗和细胞毒性拓扑异构酶ⅰ抑制剂通过可裂解的四肽连接子连接而成的抗体-药物偶联物。ⅱ期destiny […]

玉米
非小细胞肺癌患者如何选择靶向治疗?NCCN最新指南这样推荐!

非小细胞肺癌患者如何选择靶向治疗?NCCN最新指南这样推荐!

中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁教授指出:“中国的肺癌治疗与全球的治疗进展保持了相当的同步,其中,最大的进展就是精准靶向治疗。” 靶向药物是针对特定基因突变的明确致癌位点来设计的药物。在非小细胞肺癌患者中,靶向治疗大大改善了治疗,使患者在获得良好治疗效果的同时,生活质量得到很大的提高。 NCCN指南,就是美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network )发布的各种恶性肿瘤临床实践指南,得到了全球临床医师的认可和遵循。 今天,一起来看非小细胞肺癌NCCN 2022 V5版指南中对于靶向治疗方案的制定! NCCN指南对晚期非鳞癌和鳞癌一线推荐检测: EGFR ALK融合 KRAS ROS1融合 BRAF NTRK1/2/3融合 MET E14 跳跃缺失 RET融合 PD-L1表达 1. EGFR 在非小细胞肺癌(NSCLC)中,尤其是肺腺癌,EGFR基因的突变频率非常高。EGFR突变主要集中在18-21号外显子上,引起EGFR下游通路的激活,细胞的生长不受控制,从而导致肿瘤的发生。 NCCN指南对在EGFR突变进行了细分,分成了19号外显子或缺失L858R组,少见突变(S768I、L861Q、G719X)组以及20号外显子插入突变组,不同突变类型推荐药物不同。 19号外显子或缺失L858R:优选奥希替尼,其他选择:阿法替尼、吉非替尼、达可替尼、厄洛替尼联合雷莫芦单抗或贝伐珠单抗。 注:厄洛替尼联合贝伐珠单抗适用于非鳞癌且无咯血史患者。 S768I、L861Q、G719X:优选阿法替尼或奥希替尼,其他选择:厄洛替尼、吉非替尼或达可替尼。 20号外显子插入突变:系统治疗进展后推荐Amivantamab-vmjw或Mobocertinib。 2. KRAS G12C突变 KRAS基因最常发生突变的位点是第12、13和61位密码子。在KRAS突变类型中,G12C突变最常见,约占所有KRAS突变的44%,最常见的癌种是非小细胞肺癌。 NCCN指南针对KRAS G12C突变阳性患者系统治疗进展后推荐Sotorasib。 3. ALK融合 肺腺癌患者中ALK融合的发生率为3 ~10%,且多发生于年轻并且无吸烟史的患者。 对于国内患者来说,六个ALK抑制剂克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼、洛拉替尼均已上市;其中克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和布格替尼、洛拉替尼均已获批一线适应证。 NCCN指南针对ALK基因重排阳性患者优选阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼,其他选择:塞瑞替尼、克唑替尼。 4. ROS1 在非小细胞肺癌中,ROS1重排的发生率为1%-2%,常见于女性无吸烟史及年轻的患者。 NCCN指南针对ROS1基因重排阳性患者优选恩曲替尼或克唑替尼,其他选择:塞瑞替尼。同时在脚注中提到,恩曲替尼在一线治疗中可能对脑转移患者更合适。 5. BRAF 2022年6月23日,基于3项临床试验结果FDA加速批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变阳性、不可切除或转移性实体瘤的6岁及以上儿童和成人患者。 NCCN指南针对BRAF V600E 阳性患者优选达拉非尼联合曲美替尼,其他选择:维莫非尼、达拉非尼单药治疗。 6. NTRK […]

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汇总:非小细胞肺癌靶向药及定价、医保报销条件

汇总:非小细胞肺癌靶向药及定价、医保报销条件

靶向药物是针对特定基因突变的明确致癌位点来设计的药物。在非小细胞肺癌患者中,靶向治疗大大改善了治疗,使患者在获得良好治疗效果的同时,生活质量得到很大的提高。 一、非小细胞肺癌驱动基因(靶向基因) 目前为止,国内外权威的非小细胞肺癌诊疗指南及专家共识认可的非小细胞肺癌驱动基因(靶向基因)只有以下9大基因且必须符合指定突变类型。 二、非小细胞肺癌驱动基因对应的靶向药分类 1. EGFR突变靶向药 2. ALK融合突变靶向药 3. ROS1融合/重排突变靶向药 4. MET突变靶向药 5. RET融合/重排突变靶向药 6. BRAF V600E突变靶向药 7. HER2突变靶向药 8. KRAS G12C突变靶向药 9. NTRK融合/重排突变靶向药 三、非小细胞肺癌靶向药定价及医保报销条件 目前国内已上市的NSCLC靶向药的价格及医保情况汇总如下: 注: 1.部分药品价格可能更新不及时与实际有差异,以就诊医院及药店实际价格为准。 2. 以下内容为个人总结,仅供参考,可能有疏漏,具体价格、价格用量等以医院实际处方为准 1. EGFR突变靶向药定价及医保报销条件 2. ALK突变靶向药定价及医保报销条件 3. ROS1突变靶向药定价及医保报销条件 4. MET突变靶向药定价及医保报销条件 5. RET突变靶向药定价及医保报销条件 6. BRAF突变靶向药定价及医保报销条件 7. HER2突变靶向药定价及医保报销条件 8. NTRK突变对应靶向药定价及医保报销条件 四、非小细胞肺癌靶向药经典临床实验的疗效数据(含颅内有效率) 为方便理解,先解释一下“ORR、PFS、OS及颅内有效率”的定义。 ?ORR(客观有效率):肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例。ORR=CR(完全缓解)+PR(部分缓解),即通俗意义所指的“药物有效概率”。 ?PFS(无进展生存期):从随机化开始到肿瘤发生进展或死亡的时间。类似通俗意义所指“靶向药耐药时间”。 ?OS(总生存期):从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。 ?颅内有效率:脑转移可测量病灶缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例,即通俗意义所指的“药物入脑效果”。 以下数据仅供参考: 注:“/”代表相关研究中未提及或未达到试验终点 1. EGFR突变靶向药临床实验疗效数据 2. ALK突变靶向药临床实验疗效数据 3. ROS1突变靶向药临床实验疗效数据 4. […]

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抗癌治疗,千万当心这种致命副作用:把肺变成「石头」的特发性肺纤维化

抗癌治疗,千万当心这种致命副作用:把肺变成「石头」的特发性肺纤维化

前不久,一位叫做Richard B. Woodward的患者用文章记录了他因癌症患上了一种致命疾病——肺纤维化的故事。   在故事的开端,他对于肺纤维化是这么描述的: 如果医生的判断没有错误,明年这个时候我可能已经死了。带走我生命的是一种鲜为人知的、致命的疾病——特发性肺纤维化。 用他的话说,肺纤维化可能会在短时间内让患者囊状的肺泡中充斥着粘液,并且不断硬化。由于肺部无法再行使关键的功能——向血液供氧,患者的呼吸会变得越来越急促和困难。换句话说就是肺“变成了石头”。   在Richard的故事中,他幸运的战胜了癌症的来袭,但他又不幸的因化疗的副作用诱发了致命的肺纤维化。2019年,Richard被确诊为III期结肠癌。经过肿瘤切除手术后,为了彻底消灭癌细胞,他进行12个疗程的化疗作为辅助治疗。   手术+化疗的辅助治疗非常有效,在随后的结肠镜和各种检查中,Richard的体内都没有了癌症存在的痕迹。   但在常规复查中,他的医生发现了不对劲的地方:胸部CT存在异常,肺部出现了瘢痕迹象,可能是所谓的“玻璃肺”,需要进一步诊疗。   肺纤维化患者的胸片,出现了网状结节性混浊   起初Richard并没有在意,他觉得与癌症比起来,其他的疾病都是小问题。但随着进一步的问诊,Richard与医生都意识到了问题的严重性:他的肺部瘢痕迹象正在逐步进展。 经过一系列检查,医生们确认Richard患上了特异性肺纤维化,怀疑可能是化疗的副作用诱发了这种致命的副作用。 尽管医生给他开出了可以延缓肺纤维化进展的特效药物——尼达尼布,但即便是这个昂贵的药物,在临床试验中也仅只能延缓肺纤维化的进展。用Richard医生的话说,就是特异性肺纤维化没有治愈的可能性,且一旦发病就不可能停止。 病情的进展也确实超乎了他的预料。2021年5月,Richard还能每周打几次网球,2个月以后他连挥一下球拍就会气喘吁吁,即便是采用了呼吸科的杀手锏——大剂量激素尼泼松,也只是有效了几个星期,随后就无法解决呼吸困难的问题了。 如今Richard只能在家中通过制氧机保持正常呼吸,偶尔外出到展览馆工作时(他的工作是一名艺术评论家)也只能携带便携式呼吸机,坐在轮椅上出行。在这期间Richard还患过一次新冠,用他的话说就是:“庆幸症状非常轻微,否则很有可能因为呼吸困难一命呜呼。” 而唯一可以救Richard的方式是进行肺移植。但在美国,肺移植的禁忌症之一就是近五年内没有患过癌症,而距离Richard确诊癌症仅有两年时间,这意味着他唯一的希望也非常渺茫了。 在Richard记录自己故事的最后,他提到:讽刺的是,本来应该救我一命的化疗药物,可能就是最终杀死我的东西。对此,我不知道是应该感到可笑还是愤怒。 同时,对于特异性肺纤维化的治疗现状,Richard也在呼吁更多人关注到这类可怕的疾病。 “希望有更多的医疗机构能尝试去破解IPF的秘密。这种疾病也迫切需要受人尊敬的公众人物站出来,为它募集更多的研究资金。只有更多人意识到了这种病的存在,庞大的医疗产业才会研究强有力的技术,着手去解决这个难题。” 事实上,Richard的故事已经足够让我们引起对于肺纤维化的警惕。不仅是癌症治疗中的化疗,包括靶向药物,甚至免疫药物都有可能引起这类致命的副作用。 以靶向药物为例,国内外已上市的19种靶向药均可能引起药物性的间质性肺纤维化,症状表现为呼吸困难、咳嗽、发热、低氧血症,病情进展迅速,常常致呼吸衰竭,死亡率20-50%。诱发肺纤维化的机制尚不清楚,可能的原因是超敏反应和直接肺部毒性。 因此,在实际治疗过程中,患者们一定要注意这个副作用。一旦出现上述情况,我们要第一时间怀疑是靶向药物诱发的药物性肺纤维化,应该立刻停服靶向药,同时根据情况采取激素治疗方案。 好消息是因靶向药物引起的肺纤维化目前在临床上大部分是可逆的,在停药后积极治疗,肺纤维化的情况就能停止进展。面临这种情况,应该积极与医生沟通,更换治疗方式继续积极抗癌。  

小D
「免疫」VS「靶向」大PK:先用免疫治疗,生存率大幅提升20%!

「免疫」VS「靶向」大PK:先用免疫治疗,生存率大幅提升20%!

免疫和靶向该怎么选?这两种疗法都是近些年来热门的癌症新兴疗法,疗效也都不错。但有一些癌症患者,既能用免疫,又能用靶向,选哪个更好呢?   就比如黑色素瘤,它是免疫治疗第一个攻克的癌种,而其中大约一半的患者还携带了BRAFV600突变,可以使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双重靶向治疗。   那一个BRAFV600突变的黑色素瘤患者,是该先用免疫治疗再用靶向治疗,还是先用靶向治疗再用免疫治疗?   最近,Georgetown Lombardi综合癌症中心的一项研究就指出,转移性BRAFV600突变黑色素瘤患者,先免疫再靶向相比先靶向再免疫,能把2年生存率从51.5%提高到71.8%,整整提高了20个百分点[1]。     这一研究一共纳入了265名未经治疗的转移性BRAFV600突变黑色素瘤患者,分为两组:   ● A组患者133人,一线使用O药+伊匹单抗的双免疫治疗,进展后进入C组,改用达拉非尼+曲美替尼的双靶向治疗; ● B组患者132人,一线使用达拉非尼+曲美替尼的双靶向治疗,进展后进入D组,改用O药+伊匹单抗的双免疫治疗。   中位随访27.7个月后,A组患者2年生存率71.8%,27人进入第二阶段的C组;B组患者2年生存率51.5%,46人进入第二阶段的D组。相比于初始使用靶向治疗,初始使用免疫治疗整整提高了20个百分点的2年生存率。   先用免疫治疗的患者生存率更高,但10个月内先用靶向治疗的患者生存率更高 具体来说,在第一阶段的治疗中,免疫治疗和靶向治疗的客观缓解率较为接近,分别为46.0%和43.0%,但免疫治疗的中位无进展生存期显著长于靶向治疗,分别为未达到和12.7个月,而且免疫治疗的脑转移发生率更低。 而在第二阶段的治疗中,免疫耐药的患者换用靶向治疗同样有效,客观缓解率47.8%,但靶向耐药的患者再换用免疫治疗,效果就大打折扣,客观缓解率只有29.6%。免疫治疗确实是用的越早,效果越好。 论文作者Michael B. Atkins博士表示:“通过对自我们最初报告以来的数据进行进一步分析,我们不仅知道在联合靶向治疗之前给予联合免疫治疗时,转移性BRAF突变黑色素瘤患者总体上表现更好,而且我们对原因也有了更好的了解。具体而言,与靶向治疗相比,联合免疫疗法可以产生更持久的肿瘤缩小,降低中枢神经系统疾病进展的风险,并且不会干扰后续替代治疗方法的有效性。”     参考文献: [1]. Atkins M B, Lee S J, Chmielowski B, et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The […]

小D
弱化疗、双免疫、大联合,将成肿瘤一线治疗主趋势

弱化疗、双免疫、大联合,将成肿瘤一线治疗主趋势

“弱化疗、双免疫、大联合,将成为肿瘤领域一线治疗的发展趋势。”11月6日,第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会免疫治疗综合专场上,多位与会专家提及,以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的联合用药治疗效果显著优于免疫单药治疗。会议聚焦了肺癌、黑色素瘤等多个癌种免疫治疗的最新研究进展。   联合治疗显著优于免疫单药治疗,黑色素瘤领域引领免疫治疗大方向   “免疫治疗起于黑色素瘤,可以说,黑色素瘤为所有肿瘤领域的免疫治疗探索出了一条新的道路。”据北京大学肿瘤医院郭军介绍,全球黑色素瘤每年新发病例23.2万例,2020年中国发病率为0.36/10万,在我国虽然是少见恶性肿瘤,但病死率高,预后差,其中75%为肢端和粘膜黑色素瘤亚型,难治程度大。   通常情况下,PD-1单抗单药在皮肤黑色素瘤的有效率能达到60%左右,而肢端、粘膜黑色素瘤由于PD-1原发耐药高于皮肤亚型,免疫单药治疗有效率不到15%。郭军指出,目前正在探索的联合治疗方案可以显著改善中国黑色素瘤患者免疫治疗疗效。   初步研究结果显示,肢端黑色素瘤采用阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗对比PD-1抑制剂单药可使有效率提高近一倍,并可延长患者的无进展生存期(PFS)。阿昔替尼联合PD-1抑制剂治疗黏膜黑色素瘤患者,客观缓解率(ORR)可达48.3%。此外,我国对于肢端黑色素瘤的一线治疗创造性地提出“化疗+靶向+PD-1免疫治疗”三药联合方案,这使得肢端黑色素瘤的治疗有效率提高至近70%。   50%NSCLC患者不适合靶向治疗,联合用药有望成为一线标准治疗方案   中山大学肿瘤防治中心张力教授在发言中表示,肺癌在所有癌症中发病率和致死率均位居第一位,处于IV期阶段的肺癌患者约占40%,5年生存率仅5%。其中接近50%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者不适合靶向治疗,治疗手段有限,存在巨大的未被满足的临床需求。   “近年来,免疫治疗在驱动基因阴性NSCLC患者中发展迅速,然而在驱动基因阳性的NSCLC患者上还未获得指南推荐。”张力在会上分享了ORIENT-31研究的积极结果,相比传统化疗方案,中位PFS均能获得显著生存获益。据了解,ORIENT-31研究是全球首个证实PD-1单抗联合抗血管生成药物及化疗相比当前标准治疗,能够给TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者带来获益的前瞻性、双盲、3期临床研究,目前该项研究正在接受CDE审评。   将免疫治疗前移至胃癌一线治疗,或将使胃癌患者生存利益最大化   “将免疫治疗前移至胃癌的一线治疗,甚至用于新辅助或辅助治疗存在着极大的可行性。”同济大学附属东方医院李进教授在会上介绍,CheckMate-649研究与ORIENT-16两项研究均已证实,在胃癌一线治疗中免疫联合化疗的有效率超过一半,即50%以上的患者都能得到疾病的有效控制,胃癌免疫治疗可以为患者带来生存获益,联合免疫治疗将是未来发展的重要方向。     我国晚期胃癌患者基数大、现有治疗方式有限、预后不佳,存在巨大的未被满足需求。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在胃癌三线治疗中的有效性与安全性已被充分证实,将有效、安全的药物前移,甚至应用于一线治疗,或将使胃癌患者生存利益最大化。   李进进一步指出,ORIENT-16是中国首个证实免疫一线治疗显著延长晚期胃癌患者总生存的3期临床研究,该研究为中国晚期胃癌免疫联合化疗提供了有力证据,也为临床提供了信迪利单抗联合化疗这一一线标准治疗选择。他表示,晚期胃癌免疫治疗未来可期,而生物标志物导向与免疫治疗的结合将进一步延长患者总生存期(OS),助推胃癌免疫个体化治疗的发展。  

玉米
肝癌靶向治疗后肝功能储备恶化,怎么破?

肝癌靶向治疗后肝功能储备恶化,怎么破?

靶向治疗期间肝功能储备的预测 (Unresectable HCC ) 肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一。晚期 HCC 患者亟需新的治疗选择和适当的治疗策略。 仑伐替尼、多纳菲尼已被批准作为晚期 HCC 患者的一线系统治疗。瑞戈非尼和靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 2 的雷莫芦单抗已被批准用于的二线系统治疗,雷莫卢单抗在国内也已获批。 在不可切除的 HCC 患者中,与索拉非尼治疗相比,VEGF 抑制剂贝伐单抗和阿利珠单抗(PD-L1)的联合治疗(IMbrave150)有更好的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。近期Leap 002研究虽未达到双终点,但仑伐联合K药已刷新晚期一线OS数据。对于不可切除的 HCC 患者,可以使用由新疗法组成的序贯疗法。然而,这些患者中的大多数都由慢性肝病(HBV、HCV、NAFLD)以及既往治疗导致的肝功能储备恶化,影响患者预后并限制治疗的选择。 仑伐替尼在无法切除的 HCC 患者中的疗效和安全性已在真实世界研究中的得到证实。然而,一些患者在仑伐替尼治疗 HCC 期间肝功能储备恶化。最近,Terashima 等人指出,在晚期 HCC 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗期间维持肝功能储备有助于改善 OS 和 PFS。 然而,TKI 治疗期间肝功能储备恶化的预测指标尚未完全阐明。 近期有文献研究基线血清血管生成素(ANG-2)和血管内皮生长因子(VEGF)预测靶向治疗HCC期间的肝功能储备恶化情况。 Baseline serum angiopoietin-2 and VEGF levels predict the deterioration of the liver functional reserve during lenvatinib treatment for […]

玉米
胆道癌治疗新格局,免疫三联树立新标准,多个靶向药物表现不俗

胆道癌治疗新格局,免疫三联树立新标准,多个靶向药物表现不俗

壹 免疫当道 吉西他滨加顺铂一直是胆管癌治疗的长期标准,然而随着TOPAZ1研究的成功,传统化疗的首选地位已被打破。   TOPAZ1结果显示度伐利尤单抗加化疗与单独化疗相比,OS分别为12.8个月与 11.5个月(P=0.021)。中位PFS为7.2个月vs单独化疗的5.7个月(P=0.001)。随后NCCN将度伐利尤单抗加吉西他滨/顺铂联合方案作为晚期胆道癌一线治疗的首选方案。9月2日,FDA批准杜瓦单抗加吉西他滨和顺铂治疗胆道癌。度伐利尤单抗加吉西他滨和顺铂无疑成为晚期胆道癌一线的新标准。 贰 靶向治疗也有收获 除了TOPAZ-1试验中免疫疗法获得成功,一些靶向治疗在胆道癌领域同样取得了不小进展。   IDH1 大约13%的肝内胆管癌患者有IDH1/2突变,是一种相对罕见的突变。ivosidenib作为一种靶向突变体IDH1的药物,在胆道癌的二线和三线治疗中获得了阳性结果。   根据3期ClarIDHy试验结果,使用ivosidenib的中位OS为10.3个月vs安慰剂的7.5个月(95%CI,4.8-11.1)。ivosidenib和安慰剂组的12个月OS率分别为43%(95%CI,34%-51%)和36%(95%CI,24%-48%)。ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月。   FGFR 另一个重要突破是靶向FGFR2融合或易位。数种FGFR抑制剂已被批准,例如佩米替尼和infigratinib。 在FIGHT-202研究中,共包括三个队列:队列A为FGFR2融合/重排患者;队列B为其他FGF/FGFR基因改变的患者;队列C为无FGF/FGFR改变的患者,类似于对照组。在队列A中,ORR为37.0%,DCR为82.4%,中位DOR为9.1个月;对于B组和C组,DCR分别为40.0%和17.6%。A组中位PFS为7.0个月,B组和C组分别为2.1和1.5个月;三组中位OS分别为17.5、6.7和4.0个月。 2期CBGJ398X2204试验的出色结果使Infigratinib加速获批,用于FGFR2融合或重排并且先前接受过治疗的不可切除的局部晚期或转移性胆管癌的患者。研究结果显示在108名患者有效人群中,Infigratinib引起的ORR为23%,其中1名患者出现完全缓解。中位缓解持续时间(DOR)为5个月,8名患者(32%)的DOR至少为6个月。 FDA于今年6月授予Gunagratinib孤儿药(ICP-192)作为胆管癌患者的潜在治疗选择。在2021年ASCO年会期间提出的首次人体内1/2a期ICP-CL-00301试验的数据显示,在完成至少1次肿瘤评估的12名FGF / FGFR基因畸变患者中,gunagratinib的总体反应率为33.3%(n = 4)。其中1名胆管癌患者(8.3%)达到完全缓解,3名(25%)出现部分反应,7名疾病稳定。此外,使用该药物的疾病控制率为91.7%(n = 11)。 叁 其它 Silmitasertib(CX-4945)是一种口服酪蛋白激酶2(CK2)小分子抑制剂,已被FDA授予孤儿药资格。S4-13-001是一项多中心、开放标签、Ib/II期研究,将Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂用于局部晚期或转移性CCA患者。其最新成果于本月发表在Hepatology杂志上。研究显示,mITT人群的中位PFS,Silmitasertib联合G+C比G+C更长(11.2个月vs5.8个月),差异具有统计学意义(P=0.0496);在mITT人群中,Silmitasertib联合G+C的中位OS(17.4个月 vs 14.9个月)也大于G+C,但是OS的差异没有统计学意义;总有效率(ORR)为32.1%;疾病控制率(DCR)为79.3%。可以看出,Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂对局部晚期或转移性CCA患者有良好的初步疗效。基于这些数据,研究人员计划进行一项随机的III期临床试验。 GNS561(ezurpimtrostat)这是一种新型PPT1抑制剂,用于治疗胆管癌。FDA于本月授予其孤儿药资格。一项I期、开放标签、剂量递增试验(3+3设计)探索了GNS561的两种给药方案。结果在在200mg连续BID的推荐剂量下与潜在的活性血浆和肝脏浓度相关。后续计划在晚期HCC和iCCA患者中进行进一步的研究,以评估PPT1的表达和GNS561的抗肿瘤活性。   此外胆道癌领域的一些新兴靶向药物也正在进行的临床试验,例如HER2靶向药。与乳腺癌和胃癌类似,一些胆道癌患者同样携带HER2基因扩增或突变。靶向HER2是胆道癌的另一种有前途的治疗策略。

半夏
抗癌治疗新指标:DRD阳性带来抗癌新希望,靶向免疫均敏感!快看看你有这类基因吗?

抗癌治疗新指标:DRD阳性带来抗癌新希望,靶向免疫均敏感!快看看你有这类基因吗?

DRD(DNA repair deficiency),和另一个常见的词汇DDR(DNA damage repair),其实是相似的意思,指的都是DNA修复机制缺陷。 具有这类特征的肿瘤病人,对PAPR抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂等靶向药敏感,同时也有更大的概率从PD-1免疫治疗中获益。 为什么会这样呢?其背后的原理其实也很简单: 人体正常细胞为了维护作为遗传物质的DNA的稳定性,进化出一整套、十几个甚至是几十个基因(蛋白质)用于修复如辐射、致癌物质摄入、烫伤等各种因素导致的DNA损伤; 另一方面,要从正常细胞变成癌细胞,一定要积累足够的致癌突变,既然是突变,从另一个角度解读就是正常结构和序列的DNA要发生改变,这样的改变势必会激活DNA损伤修复机制。 那么,癌细胞为了自己的生存和发展,必然要想尽一切办法,尽可能阻止这些DNA损伤修复机制的正常功能,否则癌细胞辛辛苦苦积累起来的致癌突变,都被修复了,就无法发生癌变了。 因此,在众多实体瘤中,DNA损伤修复机制的缺陷,是非常常见的,携带这些DNA损伤修复机制缺陷的病人,就是DRD(DDR)阳性的病人。 为何DRD(DDR)阳性的肿瘤病人,会对PARP抑制剂或者PD-1抗体治疗敏感呢? PARP抑制剂会进一步抑制细胞内的DNA损伤修复机制,从而让癌细胞内的基因突变彻底失去控制,当一些维持细胞功能最基本的基因也由于变异而失去功能的时候,癌细胞自身也就走向了凋亡和坏死——这就是“欲使之灭亡,必先使之疯狂”,本身就携带DNA损伤修复机制缺陷的肿瘤组织,又遇上了进一步促进DNA突变发生的PARP抑制剂,就正式开启了疯狂突变的不归路。 同样道理,DRD(DDR)阳性的病人,容易累积更多的突变,从而有更高的肿瘤突变负荷(TMB),因此对免疫治疗更敏感。 上述这些理论分析和预测,近期也越来越得到临床数据的支持。近日,一项在尿路上皮癌种开展的随机对照临床试验,再一次证实了上述论断。 这项临床试验检测了248名手术根治的尿路上皮癌患者的标本,发现其中74人(30%)DRD阳性,其中的40名患者经过知情同意后正式参加了这项临床试验,随机分成2组,实验组在手术后辅助化疗完成后接受了PAPR抑制剂卢卡帕尼治疗,对照组在手术后辅助化疗完成之后接受安慰剂治疗。 结果显示:卢卡帕尼维持治疗,让手术根治后的局部晚期尿路上皮癌患者的无疾病进展生成期翻倍,从15.1周提高到了35.3周。 尿路上皮癌,并不是像卵巢癌、三阴性乳腺癌这样公认的DNA修复机制缺陷高频发生的实体瘤,也不是之前已经有过报道的前列腺癌、胰腺癌,但是经过改良后的DRD检测,阳性率依然达到了30%,并且有随机对照数据显示,这类患者可以从PARP抑制剂维持中获益——这实在是可喜可贺的学术进步。 无独有偶,近日另一项DDR抑制剂联合PD-L1抗体的前瞻性临床试验,同样得出了阳性的结果。 这是一项在PD-1抑制剂治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者中开展的挽救性治疗:30名PD-1抑制剂单药或者联合治疗失败的晚期恶性黑色瘤病人,入组接受了PD-L1抗体英飞凡联合新型DDR抑制剂AZD6738治疗。 结果显示:31%的患者肿瘤明显缩小,63.3%的患者肿瘤得到了控制,疗效维持的中位时间是8.8个月,患者的中位总生存时间为14.2个月。 同样的联合治疗方案,在晚期难治性胃癌患者中,也有不俗的表现:31名患者入组,22.6%的患者肿瘤明显缩小,58.1%的患者肿瘤得到了控制。 最后说一点干货,到底哪些基因是DRD/DDR相关的基因呢? 下面15个是比较公认的:ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L——赶紧翻开自己的基因检测报告,看看有没有中奖吧。 参考文献: [1]. A Randomized, Double-Blind, Biomarker-Selected, Phase II Clinical Trial of Maintenance Poly ADP-Ribose Polymerase Inhibition With Rucaparib Following Chemotherapy for Metastatic Urothelial Carcinoma. J Clin Oncol. 2022 Aug 12;JCO2200405. [2]. […]

小D
跨越70年的癌症靶向治疗里程碑

跨越70年的癌症靶向治疗里程碑

写在前面 肺癌 NGS 肿瘤研究可以怎么学的文章,如下图所示。 那个时候刚刚从生信涉及到癌症研究,看着上面这个图,我就寻思有没有一个类似于编年史的肿瘤重要研究进展。比如可以按照编年体的样子梳理重要的临床研究或癌症药物开发历史。 很可惜没有找到。 转眼一年时间过去,最近「网上冲浪」的时候我突然发现 ASCO 竟然把这个事情做了。或许是为了纪念他们的国家癌症法案颁布 50 周年,ASCO 官网专门建立了一个叫做 Cancer Progress Timeline 的页面, https://www.asco.org/research-guidelines/cancer-progress-timeline。 这个抗击癌症里程碑的进展时间表提供了癌症主要进展的历史概述,记录了跨越 170 年的 400 多个里程碑。从 19 世纪中期全身麻醉的出现为癌症手术打开大门,到 2017 年 FDA 批准了第一个癌症基因疗法。 时间线内容突出了癌症治疗和研究领域的一些最重要的进展,几乎所有的里程碑都是严格进行的临床试验结果。我挑选其中靶向治疗相关内容进行学习梳理后有了今天这篇文章。 如果你觉得这篇文章太长不看,可以直接保存下面这张图 接下来就让我们一起开始这趟跨越70年的癌症靶向治疗的里程碑回顾。 1960-1999 1960 年,来自美国费城的研究人员发现了一种与许多白血病患者有关的染色体异常。直到十年后,研究人员发现,当 9 号和 22 号两条染色体的一部分发生易位时,就会产生这种异常。后来,它成为有史以来第一种靶向癌症治疗药物伊马替尼 (Imatinib) 的靶点,而伊马替尼 (Imatinib) 则改变了慢性粒细胞白血病和其他癌症的治疗方法。 距离白血病患者染色体异常被发现的 27 年之后的 1987 年,研究人员首次确定癌细胞上一种名为表皮生长因子受体(EGFR)的基因在非小细胞肺癌的生长和扩散中起着重要作用。正是这一发现为我们提供了一个新的治疗目标,并导致了之后几十年来多个靶向药物的开发,比如厄洛替尼(Erlotinib)。 又过了 10 年,1997 年,美国 FDA 批准了第一个癌症分子靶向药物利妥昔单抗(Rituximab),用于治疗其它治疗方法无效的 B 细胞来源非霍奇金淋巴瘤患者。利妥昔单抗(Rituximab)属于一类新的药物,如今被我们称为单克隆抗体,它针对免疫 B 细胞来干扰癌症的发展。日后,这类药物可以与其他癌症治疗方法相结合,从而提高患者的生存。 1999 […]

半夏
乳腺癌患者,这些注意事项须牢记!

乳腺癌患者,这些注意事项须牢记!

乳腺癌患者在治疗期间及治疗后都有哪些需要注意的呢?本文都讲清楚了!   当今,乳腺癌已跃居女性肿瘤发病率第一位。临床工作中,经常会有乳腺癌患者询问她们该注意什么。今天,我们就来说一说乳腺癌患者在整个治疗期、治疗后的注意事项。 手术期间注意事项   乳腺癌病情特殊,手术治疗会很大程度上损伤患者的身体,还会因为肢体功能等方面的障碍导致身心承受巨大痛苦。   ■ 入院时及手术前:   多与医生、护士沟通,了解乳腺癌及治疗手段,咨询相关专业人士,了解乳房重建的可能,信任医生、护士,配合医护人员完成相关检查。加强营养摄入量,使身体抵抗力得到提升,注意避免摄入过多的高脂肪食物,多喝水,保持排便通畅,便秘时告知医生,妊娠期及哺乳期立即终止妊娠或停止哺乳。保持乐观积极的心态,尽量让亲人陪伴,使自己处于舒适的环境,适当使用镇静止痛药物。   ■ 手术后:术后心理咨询;术后合理膳食;术后功能锻炼。     术后有效咳嗽、咳痰,排净呼吸道分泌物。     保持引流管通畅,避免牵拉、扭曲、折叠引流管;若发现有血性液、脓液或引流液数量突然变化(超过100 ml/h )及时通知医生。     胸带加压包扎松紧要适宜,不要随意松紧绷带,若发现皮肤呈紫绀色,伴皮肤温度低,脉搏触不清,应及时通知医护人员调整绷带松紧度。   术后患肢功能锻炼的注意事项 乳腺癌术后经常会发生患侧上肢功能障碍,主要表现为腋下淋巴水肿、肩关节运动幅度受限、肌力低下、运动后迅速出现疲劳及精细运动功能障碍。功能锻炼对于恢复患者患肢功能和消除水肿至关重要:有利于手术后上肢静脉回流及引流液的流出,避免术后上肢水肿;减少皮下积液、积血,避免皮瓣坏死;减少疤痕挛缩的发生,提高患侧上肢的功能恢复及自理能力的重建;增强对生活的信心,提高生活质量。   目前患侧上肢功能锻炼方法较多,可根据手术方式、理解能力、文化程度等循序渐进地学习,其注意事项如下:     锻炼要循序渐进:量力而行,以不感到疲劳为宜,过度的锻炼会影响切口的愈合,术后7天内应限制肩关节外展,以免影响皮瓣愈合;       与有氧运动结合:可保持和改善上肢的运动功能,使日常生活活动能力得到恢复和改善;       与按摩相结合:手法按摩能减轻患肢僵硬和疼痛,同时按摩对神经系统有镇静或刺激作用,有利于皮肤愈合,减少疤痕增生,有利于肌肉,神经功能恢复;       坚持锻炼:时间不应少于半年,特别是前3个月,坚持患肢的功能锻炼是非常重要的。   化疗期间注意事项 化疗期间可出现胃肠道反应等不良反应,且有不同程度的心理障碍,因此了解化疗期间注意事项对临床疗效及预后尤其重要。   ■ 化疗前心理准备:     了解药物化疗目的及可能出现的毒副反应,有充分的心理准备,消除或减轻不良情绪;   学习疾病相关知识,消除悲观失望的情绪,听取成功病例,并与已经接受药物化疗的病人交谈,积极配合治疗;   分散注意力:合理休息,如化疗期间适量使用镇静剂,听音乐,看电视,多与亲朋好友聊天,与护士交流,在轻松的心境下接受化疗。 […]

半夏
靶向治疗后,如何预防皮肤不良反应?

靶向治疗后,如何预防皮肤不良反应?

肿瘤的靶向治疗应用广泛,疗效显著,带来了“精准治疗”的新纪元。 但有收获必定要付出,靶向治疗带来的不良反应也是困扰我们的一大问题。今天就给大家介绍靶向治疗的皮肤不良反应! 靶向治疗后会出现哪些皮肤不良反应? 常见的靶向抗肿瘤药物引起的皮肤损害如下[1]: 注:点击图片可放大查看 此外,还可能出现毛发损害(如脱发)、指甲损害(如甲沟炎)、色素异常(新生痣或白癜风)与口腔粘膜损害。 哪些人群需要特别注意?[2-3] 既往各类治疗中出现过皮肤反应; 靶向治疗同期接受放射治疗,或因各种原因接受阳光暴晒; 有银屑病、湿疹和特应性皮炎等皮肤病的患者,或老年人、皮肤干燥者; 已有甲真菌感染或既往甲沟炎病史; 口腔卫生差、义齿、高龄、吸烟、饮酒、口呼吸者。 如何预防这些不良反应?[1-3] 温和清洁、合理保湿和修复皮肤屏障 在清洁方面,需注意 洗澡及洗脸水温不宜过高(≤40℃),手法轻柔,避免用力揉搓; 推荐选择含有润肤成分的沐浴乳,尽量避免使用含有皂基的肥皂/香皂清洁皮肤; 推荐氨基酸类温和洗面奶,每晚1次,晨起可仅用清水洁面。 清洁后及时保湿护肤 面部、颈前和后背等相对油脂分泌多的区域选择质地轻薄的乳液,每天2次; 四肢伸侧和手足等皮肤易干燥的部位,选择质地厚重的霜或乳膏,每天2次; 建议选择不含乙醇、含有神经酰胺或其他生理性脂质,以及具有皮肤屏障修复功效的医学护肤品。 物理或化学防晒 无论晴雨天气或四季变化,均存在紫外线辐射,都需要防晒: 外出时注意物理遮挡,如遮阳伞、遮阳帽、墨镜等,尽量避免在正午时段(上午10:00~下午15:00)长时间的户外活动。 建议出门前30分钟在保湿霜后涂抹广谱防晒霜,选择防晒系数SPF≥30和PA≥++(预防UVB和UVA)的产品。 加强指(趾)甲护理 避免穿着过紧的鞋袜,减少甲缘的磨损和创伤,避免可能造成手足损伤的活动; 正确修剪指(趾)甲,甲缘圆钝,避免过短过尖。 加强口腔护理 多漱口,避免食用过热、过酸、粗糙食物,戒烟、戒酒。 发生了皮肤不良反应,我该怎么办?[1-3] 首先,不要恐慌,靶向药物引起的皮肤不良反应非常常见,且多为轻中度。应该及时就医,对症治疗。大部分轻中度的反应,只需要外用药物治疗,可能需要减少靶向药物的用量。 然而,对于重度反应,需要系统用药改善症状,必要时暂停抗肿瘤靶向治疗,待不良反应改善后,调整用药方案。 药物减量了会影响疗效吗? 对LUX-Lung3和LUX-Lung6研究的分析显示[4],对于使用阿法替尼的患者,保持40mg/日的剂量或降低至20~30mg/日,PFS(无进展生存时间)没有显著差异,血浆内药物浓度也没有显著差异。 这说明,根据副作用调整剂量可能有助于达到最适合的血浆中药物浓度,对疗效没有显著影响。 需要注意的是,靶向治疗的疗效与各种不良反应的强度没有直接关系,对于疗效的判定,仍需要定期复查,经专业医生评价。   参考文献 [1] 乔瑞,姜祎群. 常见分子靶向抗肿瘤药物皮肤不良反应及诊治的研究进展[J]. 中国皮肤性病学杂志,2021,35(9):1054-1058. [2] 中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会,中国医师协会皮肤科医师分会,中国医药教育协会. 抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应临床处理专家共识[J]. 实用肿瘤杂志,2021,36(3):195-201. [3] 中国抗癌协会肺癌专业委员会. EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J]. 中国肺癌杂志,2019,22(2):57-81. [4] Yang JC, […]

半夏
抗血管生成治疗或可为肺癌脑转移患者带来新生机!

抗血管生成治疗或可为肺癌脑转移患者带来新生机!

肺癌是我国第一大癌症,发病率、死亡率均位居恶性肿瘤首位[1]。脑部是肺癌常见的远处转移部位之一,约20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移,肺癌脑转移患者预后差,自然平均生存时间仅为1-2个月[2]。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境,使现有肿瘤血管退化,同时抑制肿瘤新生血管生成[3]。抗血管生成治疗目前已成为肺癌脑转移治疗的重要手段之一,在传统治疗干预的基础上,积极探索联合应用抗血管生成治疗成为重要研究方向之一。   当前非小细胞肺癌(NSCLC)的抗血管生成治疗药物主要包括三大类:靶向血管内皮生长因子(VEGF)‑血管内皮生长因子受体(VEGFR)的大分子单克隆抗体、多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以及重组人血管内皮抑制素[3]。本文将为大家详细梳理抗血管生成药物在肺癌脑转移患者中的研究进展。   从机制到临床 抗血管生成治疗都“适合”脑转移患者 肿瘤血管生成被认为是癌症的十大标志之一,是促进肿瘤生长、转移的重要因素[4]。新生血管可为肿瘤提供必需的营养和氧气,并可帮助其清除废物[5]。研究表明,肿瘤微环境中促血管生成因子和抗血管生成因子之间的动态平衡经常被打破,肿瘤细胞分泌大量促血管生成因子,导致血管异常生长[6]。因此,控制血管生成可能是治疗恶性肿瘤的有效手段[6]。目前,已有多项研究证明了抗血管生成药物用于治疗肺癌的临床潜力[7-10]。   VEGF是一类调节血管生成的因子,在几乎所有的血管生成信号通路中均发挥着重要的调节作用,其所介导的血管生成亦是肺癌发生脑转移的重要环节。VEGF可增加血管内皮的通透性,促进肿瘤细胞穿越血管进行迁移[11]。同时,VEGF可促进血管生成,从而为脑内新形成的病灶提供血供,为转移灶的形成提供了物质基础[11]。   抗血管治疗可阻止恶性肿瘤新血管的生成、发展,从而抑制、延缓肿瘤生长[12]。此前,ALTER 0303研究[9]已经证实,安罗替尼单药三线治疗晚期NSCLC可显著提升患者无进展生存期(PFS)与总生存期(OS),而ALTER 0303研究的事后分析[13]则进一步提示,安罗替尼对脑转移的晚期NSCLC患者有潜在的治疗效果。 ALTER 0303研究入组的437名患者中,有97名患者在基线时便已伴有脑转移,其中接受安罗替尼治疗的患者的中位PFS长于接受安慰剂治疗的患者,中位OS亦有获益趋势。与此同时,接受安罗替尼治疗的患者,颅内客观缓解率(ORR)为14.3%,疾病控制率(DCR)为85.7%。经多因素分析后发现,安罗替尼治疗与患者更长的颅内无进展生存时间(iPFS)相关,说明抗血管生成治疗的确有助于患者颅内病灶的控制。   抗血管生成治疗 与多种疗法联用可发挥出协同作用 抗血管生成治疗可与多种疗法联合使用,并发挥出“1+1>2”的作用。在促血管生成因子作用下,肿瘤血管往往在结构和功能上都存在异常,导致血管通透性增加,从而使组织间质压力增加,并进一步使血管塌陷、肿瘤细胞灌注减少,产生缺氧和酸中毒的肿瘤免疫微环境,以至限制药物的抗肿瘤活性[14]。抗血管生成治疗可促进肿瘤血管正常化,从而提高放、化疗的疗效[15]。   抗血管+放疗 全脑放疗(WBRT)是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一,可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状,改善肿瘤局部控制情况。有研究提示,WBRT联合抗血管生成治疗或可为患者带来更好的疗效。   一项由华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授团队进行的研究[16]显示,与单纯WBRT相比,WBRT联合重组人血管内皮抑制素可进一步延长患者中位PFS以及iPFS,并对患者中位OS也有一定改善趋势。除此之外,接受WBRT联合重组人血管内皮抑制素治疗的患者,脑血容量(CBV)和脑血流量(CBF)较单纯放疗组患者显著升高,提示重组人血管内皮抑制素可能改善局部血供和微循环。此外,2021欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会报道了两项国内学者所进行的研究,提示抗血管生成治疗联合放疗用于治疗晚期NSCLC脑转移患者具有良好的有效性与安全性[17,18]。   值得一提的是,抗血管生成药物还可预防放疗所产生的副作用。放射性脑坏死(CRN)是放疗科医生常遇到的放疗副作用,而VEGF的高水平表达是CRN发生的重要机制,抗血管生成药物通过抑制VEGF发挥治疗CRN的作用[19]。多项研究证实,抗血管生成药物可有效缓解脑坏死症状,从而可以更好地预防放疗所产生的副作用[19]。   抗血管+化疗 传统观点认为,化疗药物由于分子量较大,很难穿透血脑屏障对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用[2],但多项研究表明,抗血管生成治疗联合化疗,可对NSCLC脑转移患者产生较好疗效。对此,《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2020版)》[3]也进行了相关推荐。   BRAIN研究[20]结果显示,贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇一线治疗伴无症状脑转移的晚期非鳞NSCLC患者,中位PFS为6.7个月,中位OS为16.0个月,ORR为62.7%,颅内ORR为61.2%,一线治疗相关不良反应均可控。另一项回顾性研究[21]显示,对脑转移晚期非小细胞肺腺癌患者,在培美曲塞+铂类的联合方案基础上,联合贝伐珠单抗可明显获益。 抗血管+靶向治疗 靶向治疗的出现,显著提高了存在驱动基因患者的临床获益。表皮生长因子受体(EGFR)突变是晚期肺癌常见的驱动基因之一,患者在接受EGFR-TKI治疗时,往往会发生耐药问题。研究显示,EGFR-TKI耐药的重要因素之一是下游通路激活,而VEGF与EGFR具有相同的下游通路,联合抗VEGF可延缓EGFR-TKI耐药[22]。目前已有研究显示,抗VEGF联合EGFR-TKI治疗EGFR阳性NSCLC可产生更好疗效[23,24]。   此外,对于伴有脑转移的EGFR阳性NSCLC患者,一些研究表明抗血管生成治疗药物联合EGFR-TKI具有一定的效果。CTONG 1509研究[25]纳入了91例伴有脑转移的患者,研究显示,在脑转移亚组患者中,与厄洛替尼单药治疗相比,贝伐珠单抗联合厄洛替尼的治疗方案可改善患者PFS,并降低其脑转移风险。   抗血管生成治疗未来将有更多“搭档”! 抗血管生成治疗可通过使肿瘤血管正常化,从而提高化放疗甚至是免疫治疗的疗效。多项研究显示,抗血管生成联合治疗可对肺癌脑转移产生较好疗效,在与放疗联合应用时,既可提高放疗疗效,又可起到预防放疗副作用。如今随着抗肿瘤治疗的不断发展,患者有了更多的药物治疗选择。相信未来抗血管生成联合治疗还能有更多“排列组合”,从而为抗肿瘤治疗发挥出更多的光和热。

半夏
中晚期肝癌转化治疗后还能根治性切除吗?

中晚期肝癌转化治疗后还能根治性切除吗?

肝癌是目前我国第四位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因,严重威胁我国人民的生命和健康。我国肝癌患者多数存在乙型肝炎病毒感染和肝硬化,且大多数患者在诊断时已属于中晚期,病情复杂,失去了接受根治性手术的机会,5年总体生存率不足15%。 王大爷(化名),62岁,既往乙肝病史,外院体检发现肝脏尾状叶6.3*6.5cm占位,侵犯肝左、肝中静脉,异常凝血酶原649mAU/mL,临床诊断肝癌。正当王大爷迫切希望尽快手术时,却被告知尽管肿瘤体积不大,但位置深、侵犯血管,手术难度较高而且切除范围大,容易造成残余肝脏功能不足,建议先行TACE(经肝动脉化疗栓塞)治疗,并口服靶向治疗药物。 出院后,尽管王大爷已经积极接受了治疗,但一想到身体里还有肿瘤,始终坐立不安。1个多月后,他前来仁济医院就诊,经过详细评估,考虑先行转化治疗,若肿瘤缩小,对大血管的压迫解除,则可以通过手术完整切除肿瘤。于是,王大爷继续口服靶向药物,并再次行TACE治疗。1个月后,王大爷复查增强MRI发现,肿瘤缩小至5.5*5.7cm,但增强扫描仍有活性,并且异常凝血酶原从109mAU/mL反弹到245mAU/mL。 经过仁济医院多学科讨论,建议王大爷在原有靶向治疗的基础上,联合免疫治疗(抗PD-1单抗)和HAIC(经肝动脉灌注化疗)局部治疗。又过了1个半月,他再次复查增强CT和肿瘤标志物,经过两次联合治疗后,肿瘤进一步缩小至4.0*3.9cm,活性也较前减低,且肝中静脉显示清晰;异常凝血酶原降至128mAU/mL。 经过了4个月的综合治疗,王大爷终于成功接受了肝肿瘤切除手术,术后病理显示,肿瘤大面积坏死。目前该患者继续口服靶向药物预防复发,状态良好。 近年来,中晚期肝癌的治疗方法日趋多样。在总体治疗策略上,仍然是以外科手术为中心的综合治疗,术前转化与术后辅助兼顾,局部治疗和系统治疗并重,根据患者的实际情况,选择治疗效果可靠、不良反应小的方案。 系统治疗,主要是指全身用药治疗,即口服或注射药物,通过阻断肿瘤生长的信号(靶向治疗如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等)或调动人体免疫系统杀伤肿瘤(免疫治疗如帕博利珠单抗、信迪利单抗、阿替利珠单抗等)。中晚期肝癌患者肿瘤体积大、数量多,部分肿瘤细胞可能脱离原发病灶,进入全身血液循环,造成远处转移。系统治疗不但对肉眼可见的肿瘤病灶发挥作用,而且对全身循环血液中无法通过常规手段发现的肿瘤细胞发挥作用,因而是中晚期肝癌必不可少的治疗方式。 局部治疗,主要是在影像设备的辅助下,使用药物、高温或放射线等,对目标病灶进行攻击。目前肝癌常用的局部治疗手段包括TACE(经肝动脉化疗栓塞)、HAIC(经肝动脉灌注化疗)、RFA(射频消融术)和SBRT、IMRT等各种外照射放疗等等。与系统治疗相比,局部治疗的优点在于,攻击目标更加明确,全身不良反应相对小,对于一些较小的病灶,选择合适的局部治疗方式可达到根治效果。 然而,肝癌的形态学、生物学特点因人而异,并且在治疗过程中会发生“进化”,使得单一的治疗方式存在“天花板效应”。因此,强调不同治疗方式协同作用,打出“组合拳”,对肝癌特别是无法直接手术切除的中晚期肝癌的治疗至关重要。中晚期肝癌患者,经过术前综合治疗,有望重新获得手术机会。 中晚期肝癌的综合治疗,以根治性手术切除为目标,以术后长期无复发生存为最终目的。在术前转化治疗的过程中,需要反复检查增强CT/MRI和肿瘤标志物如甲胎蛋白(AFP)、异常凝血酶原(DCP)等指标。临床医生主要通过肿瘤体积和坏死范围(影像学表现为增强扫描无强化)评估治疗效果,并以肿瘤标志物作为参照,在合适的时机进行手术切除。

半夏
靶向治疗稳定期,要不要做点什么?

靶向治疗稳定期,要不要做点什么?

关于靶向治疗的共性问题总是很多,例如“复查和上次相比没有变化是不是耐药了”就非常高频,而且一般是开始靶向治疗不久,经验还不丰富的朋友经常遇上这种情况,首次复查明显好转,接下来复查就一直是“较前相仿”、“基本同前”、“变化不明显”,大多数人的第一反应是之前缩小了认定有效,接下来不变是不是就已经耐药或很快就要耐药了呢? 其实要回答这个问题并不复杂,先缩小后不变是药物继续有效的表现,只有极少数“幸运鹅”是持续缩小,甚至一直缩小到肿瘤完全消失或者形成瘢痕,当然也有极少数不幸的朋友在用药之初缩小或短时间稳定后迅速耐药进展,大多数人在靶向治疗过程中都遵循同一个规律: 缩小——稳定——“缓慢耐药”——进展 缩小——稳定——进展 今天我们要说的主角就是这个的“稳定”期。对于大多数靶向治疗的晚期肺癌患者(有远处转移灶,靶向治疗期间有可观测病灶),在病程中经历最长的时间就是这个时期,没有人会嫌弃自己的稳定期太长,于是,也就有如何增加稳定期时间的各种设想和尝试,今天,我们就讨论一下大家提到最多的三类方法。 一、靶向治疗稳定期加局部治疗 包括几种选择,脑转移灶放疗、骨转移灶放疗、原发灶放疗、原发灶消融、原发灶手术。 治疗初期、局部耐药进展时,选择联合局部放疗,尤其是EGFR突变、ALK融合的寡转移患者,目前已有大规模的数据证实可能对提升靶向药的中位有效时间有帮助,但是在稳定期做放疗、适用所有驱动基因相关靶向药的证据是没有的,因此,今天我们主要从原理上来讨论是否合理。 在讨论这几种治疗的合理性之前,我们先补充几个基础知识: 1.所谓“根治性放疗”,根治是目的,不是结果,是指剂量达到脏器承受极限,更合理的名称是“全剂量放疗”,例如外科经常说的“肺部放疗到6000(就没法手术了)”就是典型的全剂量放疗,并没有绝对把握将目标肿瘤完全杀死(根治),但是再增加剂量就有较大的可能造成肿瘤所在脏器不可逆的严重损伤; 2.肿瘤的原发灶更容易出现驱动基因的多样性,也更容易产生继发耐药的肿瘤细胞,但未必体现在原发灶上(如下图),参考文章:耐药了,为什么还让我继续吃靶向药?; 3.相较基因多样性容易表现出来的原发灶,治疗初期就显示有效的转移灶能够更多地保持驱动基因单一性,更容易保持长期控制; 综合上面3条基础知识,我们可以理解大家对于治疗稳定期希望剿灭原发灶产生基因异质性——继发耐药的根源——这种想法是合理的,但是就目前的局部治疗方法中,只有成功的手术可以达到事实上对某一个可见病灶的“清零”,对于绝大多数病灶,“根治性放疗”(全剂量放疗)和消融都没有太大的把握将病灶中的活细胞“清零”,也不可能针对性挑出耐药类型进行杀灭,因此,在把赌注押在放疗带来延长药物有效时间的收益的时候,一定要权衡用掉唯一一次关键的局部治疗机会是否值得,小到一定程度时可以及时到放疗科会诊。 对于转移灶,同样基于以上3条基础知识,目前理论上绝不建议对于可控的转移灶浪费关键的一次放疗机会,而可以多次使用的消融则对脏器和病灶位置相对比较挑剔,如果尝试,可能带来的负面后果有两个: (1)局部消融后的炎症和疼痛, (2)消融后病灶的形态和结构的改变造成一段时间内难以评估药物效果,除外这两点和位置限制性,如果想要尝试可以及时到介入科就诊。 对于进行原发灶手术,即使是多发转移但是可控,只要1)原发灶手术难度不大,2)患者心肺功能达标,3)患者与医生达成足够默契,仍然值得考虑,可惜当前以及形成一定范围共识的寡转移在药物治疗稳定后的原发灶切除手术仍然较少有人使用,希望出现手术机会的朋友,不要错过,只要没有术中和围手术期的意外,手术后肿瘤病情最糟糕的结果无非和不手术的常规情况一致。 二、靶向治疗稳定期加全身治疗 包括化疗、贝伐珠单抗(下文简称贝伐)。 在晚期肺癌靶向治疗的初期联合化疗或贝伐的临床试验开了不少,但主要围绕EGFR-TKI来做,相关结果确定阳性的也只有EGFR一代药,但是对于进入稳定期之后的联合化疗或贝伐情况还是没有相关的系统验证,我们只能从原理上做出几点推测和提醒。 1.化疗药物同样没有绝对把握甚至没有太大机会针对性杀灭耐药类型细胞,因此决定是否选择就要看耐药风险和治疗强度的角力了。 哪些其他基因的情况值得尝试“加码”呢? 潜在耐药基因,例如低频的下游突变(KRAS、BRAF、PIK3CA等); 存在混合病理,例如腺癌中混合了神经内分泌亚型或鳞癌。(TP53不算,不明白可以看之前的文章:TP53突变怎么治疗?有没有靶向药可以用?) 2.添加化疗需要按照规范的时间间隔和持续次数,随意的非规范添加化疗更容易造成肿瘤对化疗药的耐药,可以在确定有效之后遵医嘱逐步转入规律地拉长间隔维持治疗; 3.在没有恶性高血压、血栓、抗凝药使用、肿瘤侵犯大血管等使禁忌的情况下,贝伐的使用剂量国内普遍适用(7.5mg-10mg)/Kg,出现尿蛋白、出血、血栓需要及时停药、就医。 三、靶向治疗稳定期主动定期基因检测 靶向治疗的继发耐药的已知原因中,少部分是表型改版(非小细胞向小细胞转化,仍带有原有驱动基因),绝大多数是出现了对原有靶向药耐药的驱动基因,因此,理论上监测耐药基因的出现可能早于影像发现耐药,实现预测耐药的“远大目标”,但实际上当前技术难题和费用问题限制了这种看似合理的尝试。 这里有个耐药的“因果悖论”,“出现对原有靶向药耐药的驱动基因”也就是说基因问题是耐药的原因,但是当前数据支持彻底耐药再换药能获得更好效果(旧的研究里只是更换化疗方面总的PFS和OS数据,还没有合理的基因检测用于预测来更换治疗的研究结论),同时,治疗规范也明确彻底耐药才换药,而基因检测是为换药的精准度提升服务的,也就是说,耐药是进行基因检测的原因,但是不做基因检测就不知道耐药基因是否出现这一结果,“咬自己尾巴了”。 (不过,凯库勒的梦里的蛇咬尾巴是现代药物研发的基础,没有哪个靶向药离得开环状有机结构) 只有大范围进行“基因检测用于预测来更换治疗的研究”成功之后,治疗的规则重新制定才能打破这个怪圈,而这一研究成功的前提是血液基因检测的灵敏度进一步提升,大部分靶向治疗的患者不适合反复活检,而且让患者承受多次且不知道应该何等频次的活检也很不人道,这一尴尬的境地我们只能等待更进一步的研究结论呈现了,如果有机会参加免费的基因检测预测耐药研究或者一次性交费包多次甚至终生的基因检测,朋友们可以考虑。 写在最后 从以上的分析来看,各位进入靶向治疗稳定期的朋友,不要随意尝试各种没有把握却容易造成不可逆结果的治疗。当时机成熟,局部的手术或放疗可以适度考虑“补刀”;有潜在的易耐药因素的情况结合自身身体情况合理添加全身治疗;不用额外花自己的钱的时候,可以考虑检测耐药基因,但不要急于做医嘱之外的治疗改动。

半夏
抗癌大突破:P53靶向治疗又有新进展!全新疗法面世,近半患者迎来希望!

抗癌大突破:P53靶向治疗又有新进展!全新疗法面世,近半患者迎来希望!

P53是人类癌症中突变最频繁的一个基因,大约一半的癌症都有P53的突变[1]。但这样一个在癌症中高频突变的基因,长期以来却一直缺乏有效的靶向方法,近几年才有了些突破(参考:ASCO速递|皇冠上的明珠, 癌症治疗大突破: P53靶向治疗取得重大进展, 或为近半癌症患者带来抗癌良药!)。 近日,又有一种P53靶向疗法出炉。美国国家癌症研究所的Steven A. Rosenberg等人使用靶向突变型P53的TCR-T治疗了1位晚期乳腺癌瘤患者,获得了部分缓解,肿瘤缩小了55%,缓解持续了6个月[2]。 患者乳房上的肿瘤在治疗后消失 P53和KRAS可以说是癌症中最难靶向的两个基因了,但它们难以靶向的原因还有不同。KRAS是因为KRAS蛋白的结构接近一个球形,缺乏药物结合位点。而P53难以靶向,则是因为它是一个抑癌基因。 对于一个在癌症中过度激活的癌基因,我们开发一个药物去抑制它的活性相对容易,但对于一个在癌症中失活的抑癌基因,想恢复它的活性可就难如登天了。但如果只是把突变的P53作为识别癌细胞的标志,用另外的手段来杀死癌细胞,那不就能绕过恢复P53功能这一难点了吗? 先前已经有一些研究发现,一部分的P53突变体,如R175H、Y220C和R248W是具有免疫原性的,可以被T细胞和抗体识别[3]。是否能利用这些P53突变体的免疫原性,使用免疫细胞来杀死癌细胞? 研究人员一共招募了163名难治性晚期实体瘤患者,对他们的肿瘤样本进行分析鉴定,其中97人具有P53基因的非同义突变。在这些非同义突变中,研究人员找出了21个不同的P53突变体抗原肽,并在肿瘤相关淋巴细胞(TIL)中发现了39种针对这些抗原肽的TCR。 分析筛选过程   经过筛选,最终有12人接受了包含靶向P53突变体的TIL细胞治疗,2人部分缓解,分别持续了4个月和6个月。 对这些患者输注TIL后的外周血淋巴细胞的分析显示,输入他们体内的TIL细胞PD-1表达很快升高,并呈现衰竭表型,功能受到了抑制。而且,哪怕是那两位部分缓解的患者,他们体内的TIL细胞中,靶向P53的比例很低,很难说是这些P53靶向的T细胞还是其它T细胞起了治疗作用。 其中一位部分缓解的患者   考虑到肿瘤中的TIL细胞很可能已经被肿瘤中的免疫抑制微环境影响,活性难以保证,研究人员又选取了一位48岁的晚期乳腺癌患者,使用她的外周血淋巴细胞制备靶向P53突变体的TCR-T细胞。 在接受治疗前,这位患者的病情十分危重,双侧乳房都被真菌样肿物侵蚀,还有左侧胸腔积液和心包填塞。治疗前的测序结果显示,她的肿瘤携带了P53R175H突变,但并不存在相应的反应性T细胞。 由于严重的心肺疾病,这位患者在输注TCR-T细胞后甚至没有接受常规的IL-2治疗,还出现了3级的急性细胞因子释放综合征,一度病危。 但即使这样,TCR-T的疗效依然出众。治疗后6周和14周时,靶病灶的肿瘤体积分别减少了37%和55%,心包、胸壁和皮下的肿瘤转移明显减少,所有可见的皮肤病变都在治疗后60天完全消失。但在持续缓解6个月后,她的肿瘤又因为HLA分子丢失而耐药复发。 患者的肿瘤缩小 不过研究人员也强调,目前的一个案例还不足以得出确切的结论,但已经展现出了TCR-T疗法在靶向P53突变上的潜力。希望能在将来进行更大规模的研究 参考文献: [1]. Zhu G, Pan C, Bei J X, et al. Mutant p53 in cancer progression and targeted therapies[J]. Frontiers in oncology, 2020, 10: 595187. [2]. Kim S P, Vale N […]

小D
抗癌「奇葩」事:性激素竟可左右癌症治疗效果,靶向和PD-1抗癌疗效,男女有别!

抗癌「奇葩」事:性激素竟可左右癌症治疗效果,靶向和PD-1抗癌疗效,男女有别!

绝大多数时候,男性和女性得同一种类型的实体瘤,其对抗癌药物的敏感性和疗效,差异是不大的。 不过,也有一些例外的情况。 首先,有一大类肿瘤的发生发展本身就和性激素分泌相关,比如女性的乳腺癌(男性也有可能得乳腺癌,别惊讶)、子宫内膜癌,男性的前列腺癌等,前两者与雌激素信号通路持续异常激活有关,后者与雄激素信号通路持续异常激活有关。这一大类癌症,可以酌情利用针对性的性激素拮抗剂进行治疗,自然也在预期范围内。 还有一类例外情况:近年来,越来越多的研究显示,不少乍一看和性激素无关的实体瘤,其接受特定的靶向治疗或PD-1抗体免疫治疗的疗效,男女有别。 比如,三四年前,学术界就已经基本明确,男性肺癌患者接受PD-1抗体联合化疗的疗效,比同等条件下的女性肺癌患者差。 一项纳入了8个随机对照临床试验,超过5000名患者的荟萃分析显示: ● 接受免疫治疗联合化疗的男性肺癌患者,相比于接受传统化疗的男性患者,死亡风险下降24%; ● 接受免疫治疗联合化疗的女肺癌患者,相比于接受传统化疗的女性患者,死亡风险下降52%; ● 直接对比接受免疫治疗联合化疗的男性肺癌患者和接受免疫治疗联合化疗的女性肺癌患者,男性肺癌患者的死亡风险增加56%。 因此,这项大型研究初步证实了女性从PD-1抑制剂联合化疗中获益更多。 此后,在其它实体瘤中,不管是PD-1抑制剂单药,还是PD-1抑制剂联合治疗,都有类似的报道,男性患者接受免疫治疗的疗效可能会略打折扣,这是为啥呢? 日前,《科学免疫学》杂志给出了一种可能的解释:男性体内大量分泌的雄激素,天然地会诱导CD8阳性T细胞走向功能耗竭,从而失去抗癌的活性,这其中核心的分子机制就是雄激素受体信号通路可以直接影响抗癌T细胞活性调控关键因子Tcf7/TCF1。 这真是一个令人悲伤的研究,难道为了提高抗癌疗效,男性病友“欲练此功,必先自宫”?这个令人蛋疼的想法,前两天还真的被一群权威科学家正式提了出来。 2022年6月15日,全球最权威的自然科学杂志《自然》发布了美国排名第一的癌症中心(安德森癌症中心)肿瘤外科学教授Jennifer A Wargo主持的一项重磅研究成果:BRAF突变的恶性黑色素瘤患者,接受针对RAF和MEK的靶向药治疗,男性患者的疗效也显著地差于女性患者,其背后的原因也是雄激素受体信号通路在搞鬼。在动物实验中,如果在雄性老鼠中提前拮抗掉雄激素受体信号通路,那么其接受相应靶向药的疗效,就不再差于雌性老鼠。 这项研究,首先对比了BRAF突变的局部晚期恶性黑色素瘤患者接受靶向治疗后病理学缓解率的差异,发现女性患者是66%,男性只有14%,差异巨大。两者的2年无疾病复发率也有显著差异,分别是62%和34%。 紧接着,他们又分析了69名晚期恶性黑色素瘤患者接受靶向治疗的疗效,发现女性患者的临床获益率明显更高(80% vs 68%)、无疾病进展生成期更长(12个月vs 7个月)。 然后,这群科学家又从全美其他医院找来了664例BRAF突变的恶性黑色素瘤患者,同样证实了女性患者疗效更好。几个大型三期临床试验数据进行基于性别的亚组分析,也再一次无情地证实了这个结论。 比如下图显示的是著名的3期随机对照临床试验中211名患者长期随访数据,6年生存率,女性是34.5%,男性只有26.5%,足足相差了8个百分点。 随后,这群顶尖科学家开始去寻找背后的原因,果然再一次发现元凶是雄激素受体信号通路。在小鼠模型中,BRAF突变的恶性黑色素瘤,在接受相应的靶向治疗的同时,雄性老鼠同时加上抗雄药物恩杂鲁胺(前列腺癌常用药物),可以显著提高疗效。 当然,上述实验还停留在小鼠模型中,在真实世界肿瘤患者中,男性病友多吃一点恩杂鲁胺是否可以提高疗效,还没有临床试验证据。但是,这一系列研究给未来进一步提高男性患者靶向治疗和免疫治疗的疗效,提供了宝贵的新思路。 参考文献: [1]. Sex-Based Heterogeneity in Response to Lung Cancer Immunotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis.J Natl Cancer Inst. 2019 Aug 1;111(8):772-781 [2]. Androgen conspires with the CD8 […]

小D
靶向治疗会降低免疫力吗?怎么对抗免疫屏障受损?

靶向治疗会降低免疫力吗?怎么对抗免疫屏障受损?

上周,一位靶向治疗的肺癌朋友遇上皮肤真菌感染,具体的疾病名字大多数人可能没听说过,叫做糠秕孢子菌性毛囊炎,又称马拉色菌毛囊炎,其病原体是大家生活中能接触到的一种真菌,这是一类由于人体自身免疫力下降造成的疾病。那么,这位朋友的问题就很容易想到了——“是吃靶向药造成的免疫力低吗?”——今天我们就围绕这个问题来梳理一下免疫系统、肺癌、靶向治疗之间是不是有什么联系。 一、免疫力低就是容易得各种传染病的根源吗? 这里,先要纠正很多朋友经常犯的一个错误,免疫系统绝不是看不到摸不着的,不要把免疫力神秘化,认为只有“保健品”、“偏方”之类的才能有什么神奇的效果,把人体偏低的免疫力“调理”成正常的。 这里,我们要明确两点: 肿瘤患者的免疫力,尤其是细胞免疫强度不一定低,肿瘤细胞的形成之初更多的是没有被识别,并不是免疫系统全面失效; 免疫力并不是越高越好,而是应该在一个适度的范围内。 网上很多打着提升免疫力幌子榨取患者治疗费用的骗局,大家只要和自己的主管医生说一下就可以揭穿。 今天我们不用太多笔墨去纠正对免疫力相关的误区,直接讲免疫系统的构成。 第一道防线 皮肤、黏膜、表面分泌液(包含部分免疫细胞)。直接或者借助内镜,很显然,看得见吧? 第二道防线 体内抗体和吞噬细胞。借助各种显微镜、检测试剂可以看到。 第三道防线 免疫细胞(各种功能不同的白细胞)、抗体、免疫器官。解剖或借助各种显微镜、检测试剂也可以看到。 得一些病原体极其罕见的传染病,并非是人体免疫系统有什么问题,只是对陌生敌人还无法识别、攻击,但是,如果是生活中平时经常接触的各种细菌、真菌引发的反复感染或持续不愈,这就可能是免疫系统某一环节或者说某一道防线出问题了。 二、靶向治疗的副作用损伤免疫系统了吗? 可以肯定,靶向治疗引起的皮疹和甲沟炎、腹泻和溃疡,正是损伤了免疫系统第一道防线的表现,前两者是皮肤受损,后两者是黏膜受损。 关于靶向治疗的药物为什么会造成皮肤、黏膜受损,也是之前专门写文章介绍过的,感兴趣的朋友可以看一下下面这个图。 靶向治疗药物针对异常基因表达的产物而非异常变异的基因,也就是说人体内正常组织细胞如果恰好有这个基因的表达,也会受到靶向药的“攻击”,这就是靶向药的副作用。最典型的就是上图所示的EGFR基因,原本肺部细胞几乎不表达这个基因,发生EGFR激活型变异的肺癌细胞,正是由于EGFR的表达,才从正常细胞变成无序增殖的癌细胞,而体表细胞更新过程中,也会有未变异的EGFR基因的表达,这就成了靶向药误伤而造成免疫系统第一道防线受损的直接原因。 三、另外两道防线和肿瘤发生、发展以及治疗有关系吗? 第二道防线主要用于对快速抗“脸熟”的外源性物质,目前不是肿瘤治疗的研究重点,其中的吞噬细胞可能在肿瘤细胞坏死的时候起到一些“清洁工”的作用。 第三道防线,细胞免疫是目前肿瘤治疗,包括肺癌治疗的热点之一,分成: 体内提升免疫细胞数量(主要是对肿瘤有攻击性但缺乏识别能力的T淋巴细胞和NK细胞) 体外培养免疫细胞增多后回输(细胞免疫治疗,也是T淋巴细胞和NK细胞,热点CAR-T就属于这类) 解除免疫细胞对肿瘤细胞识别障碍的治疗(免疫检查点抑制剂治疗,PD-1/PD-L1单抗就是这类治疗中研究突破最早的治疗药物,还在不断深入研究中)等。 所以,我们可以说,第三道防线里的细胞免疫和肿瘤的发生、发展、治疗有关系,但并不是每个人都能借用现有技术实现免疫系统对肿瘤的限制,适用于靶向治疗的肺癌患者就是典型的这类人。 靶向治疗的适用患者有典型的进展期肿瘤发展迅速这一特点,而且绝大多数(已证实EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、MET-14跳跃或MET扩增)即使出现PD-L1免疫高表达也高概率会出现PD-1/PD-L1单抗无效,推测无效的原因可能就在于即使解除了识别障碍,免疫系统对肿瘤细胞的杀伤速度还是比缺乏抑制的驱动基因阳性的肿瘤细胞的繁殖速度慢,最终的结果依旧是肿瘤在进展。因此,原有的靶向治疗阶段获益的患者可以不用过度关注细胞免疫相关的这类治疗。 四、靶向治疗会降低免疫细胞的防护能力吗? 截止目前,还没有肺癌治疗的靶向治疗会对相关的免疫细胞造成明显负面影响的证据。在一些小范围的真实世界研究中可以看到,靶向治疗有效的患者大多数T淋巴细胞数量变化不大;有效化疗,在结束骨髓抑制之后的复查中,T淋巴细胞数量部分患者有上升;而胸腔放疗的患者,无论治疗是否有效,经常出现T淋巴细胞的明显下降。 因此,靶向治疗的患者目前不用担心免疫系统的第三道防线受损而更容易造成干扰失控,只是由于第一道防线受靶向治疗影响比较大,因此很多肿瘤科、呼吸内科医生都推荐肿瘤患者积极接种肺炎疫苗、流感疫苗、疱疹疫苗等周围生活环境或密切接触的人普遍存在病原体的相关疫苗,以免这些可以治疗的感染在肺癌治疗过程中造成负面影响。用一张图总结免疫系统、肺癌、靶向治疗、免疫治疗之间的关系。 五、怎么减少靶向治疗对第一道防线的损伤呢? 我们借助疫苗提升第二道防线始终是范围有限,而且很多患者朋友想要接种疫苗还要受到自身身体状况或者一些不可描述的客观原因限制,那么,怎样降低第一道防线受到的损伤,是很多靶向治疗的朋友最关心的问题。 这点再说句原理,人体表皮细胞是处于不断更新中的(不然大家搓下来的泥主要是什么呢),产生新细胞的过程受到了药物的影响,要维持住第一道防线不崩溃就需要足够的细胞堵住缺口,无非是四个字——“开源节流”。 (以下内容请与自己的主管医生确认没有治疗冲突或基础病禁忌之后才可酌情使用) 1.皮肤方面 开源:日常口服补充常规剂量的维生素B和维生素C;同时保持饮食均衡,适度加强营养,让细胞有足够的原料用于抵抗靶向药的副作用;出现皮疹、甲沟炎等副作用之后及时就诊,不要等拖到很严重了再去皮肤专科就医。 节流:勤换内衣少洗澡,尤其不要搓澡;平时注意用非刺激性的保湿的护肤品。 2.黏膜方面 开源:日常使用消化道黏膜保护剂、肠道菌群调节剂;营养同上;出现溃疡、胃痛胃酸、腹泻等症状及时用药或就诊,不要等拖到很严重了再去消化内科就医。 节流:避免饮酒,饮食、饮水都避免烫的,只要温的;尽量少吃刺激性食物,这一点还需要多说一下,并非辛辣食物对每个人都是刺激性食物,要根据自身饮食习惯和肠胃适应性确定个体化的刺激性食物。 写在最后 靶向治疗如果产生了皮肤损伤、黏膜损伤等副作用,确实会对免疫系统的第一道防线产生影响,可以通俗理解为降低了免疫力,但是此“免疫力”不是乱吃药可以解决的,希望大家能够通过网络多学一些副作用处理的知识,尽可能降低副作用,保障治疗的延续性,提升生活质量。

半夏
肺癌:最新靶向及免疫治疗药物一览表(2022年6月)

肺癌:最新靶向及免疫治疗药物一览表(2022年6月)

2021年底《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)》公布,新版医保目录已于2022年1月1日起在全国范围内正式启用。 2021年最新的医保目录中,新纳入多种抗肿瘤药物,覆盖范围颇广,包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤、前列腺癌、神经内分泌瘤等多癌种。对患者们来说,又有很多病友们等到了救命新药! 小编整理了在肺癌靶向、免疫治疗领域,经FDA、NMPA获批及NCCN指南推荐的40余个药物(截止2022年6月5日),并附医保支付价格及医保适应症等相关信息。供大家参看! 非小细胞肺癌 小细胞肺癌 备注: 1. FDA:美国食品药品监督管理局 NMPA:中国药品监督管理局 MHLW:日本厚生劳动省 2. 医保支付价格来源浙江省医保药品目录,援助方案及费用来源网络;若有错误欢迎留言指正。

半夏
史上最全肿瘤治疗方法解读!

史上最全肿瘤治疗方法解读!

一直以来,总有很多朋友在后台咨询我们   您好,病人是XX癌,您看应该怎么治疗?   您好,我是一名XX癌患者,我之前采用了XX治疗方法,但是病情一直进展,请问还有其他治疗方法吗?   您好,请问癌症除了手术还有什么好办法吗?   你好,….   这些问题让我们感到讶异,在医疗技术高度发达的今天,仍然有不少患者和家属朋友以为,癌症治疗只有手术、放疗、化疗这三板斧?!     如此这般,怎么能和世界上最复杂的疾病——癌症进行斗争呢?   今天,我们就为大家全面解读一下癌症的治疗方法有哪些,帮助大家更好的战胜疾病!   癌症的治疗方法都有哪些?   目前的医学技术太发达,每天都可能有新的治疗方法应用于临床。今天是小苏打,明天是疟原虫,常常让你看的眼花缭乱。   如果细数癌症的治疗方法,可能有几百上千种,但实际上将它们分分类,其实选择也并不多。   1.手术治疗 手术治疗是最早出现、最暴力也是最快速的一种治疗方法,就是将肉眼可见的肿瘤通过外科手术的方式切除掉。 William Stewart Halsted医生在1890年提出,如果要让肿瘤患者获得好的生存,就必须要把肿瘤整块切除,并于1898年,第一次做了肿瘤切除,使病人术后存活7个月。   这在当时是非常了不起的成就。他创立的Halstedian原则,即肿瘤是局部疾病,整块广泛切除可以根治,开创了外科学并奠定了现代肿瘤学的基础,在20世纪整个前50年,引领了肿瘤学的发展,并且大大地造福了患者。   随着外科水平的不断提高,手术治疗延伸出两大分支。一类是普通的外科手术,一类是微创手术。普通外科手术中又可以细分为根治性手术、姑息性手术、辅助性手术、重建手术等。   微创手术是指采用创伤最小的方法进行的外科治疗。特点是手术切口小,出血少,手术时间短,全身反应轻,术后恢复快。具体又可细分为腔镜手术、内镜手术、机器人微创手术等等。 2.化学治疗 一开始人们只把肿瘤当做局部疾病来对待,但是随着对肿瘤疾病研究的不断深入,人们发现癌细胞居然可以离开原始生长的地方,跑到别的地方生根发芽,这就让肿瘤这种疾病变成一种全身性的疾病。   手术只能针对局部,如果想要全身治疗怎么办?化学治疗应运而生。化学治疗又称为“化疗”,简单来说就是用各种对细胞有毒性的药物来清除癌细胞。   化疗其实并不是治疗癌症的专门手段。老话说得好:是药三分毒。我们通过药物的方式来治疗疾病在某种意义上都可以称为“化疗”。日常感冒吃点感冒药,你也可以说是在“化疗”中。   很多朋友非常惧怕化疗,经常听说化疗副作用大、化疗化死人等等,这都是听信了一些以偏概全的言论。其实很多治疗其他疾病的药物也存在严重的副作用,副作用大这个锅只让化疗来背还是有点不公平的。   同时,很多医院医生为了减轻病人的痛苦,会采取小剂量多次化疗,有时候要比标准化疗方案效果要好。   有人问,化疗药物有毒为什么还要给病人用。这里其实涉及到一个医学思维,如果一个治疗方法利大于弊就不应该放弃。   比起救命,化疗药物给人体造成的那些伤害可以忽略不计,毕竟人体是有很强大的代谢和自我恢复功能的。就像在中医上砒霜虽然剧毒,只要剂量和方法控制好也可以入药是一个道理。   化疗按治疗作用可分为根治性化疗、姑息性化疗和辅助化疗。临床上用于治疗的化疗药物大约有100多种,大体分为6大类别,包括烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物类抗癌药、激素类药物和其他药物。   主要的作用原理都是利用药物的毒性来干扰或改变癌细胞的生长和分裂,从而达到治疗的效果。   3.放射治疗 放射治疗又称“放疗”。19世纪晚期是放射治疗发展较重要的时期,那时三位诺贝尔奖得主的发现都与电离辐射有关。 […]

半夏
仿制药和原研药在质量上有什么区别?

仿制药和原研药在质量上有什么区别?

很多患者在接触到靶向治疗及靶向药时,常常听到原研药、仿制药等不同的说法,不免心中充满疑问:只知道进口药、国产药,「原研药」、「仿制药」是什么?药品也有仿制吗?它的质量有保障吗? 原研药通常被俗称为进口靶向药,但实际上原研药是指原创研发出来的新药,经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市的新药。 而仿制药是在原研药专利保护到期后,按照原研药相同的药物分子式、活性成分、规格、给药途径进行仿制并销售的药品,它与“原研药”一样要经过审批,是法律认可的药品。   美国FDA规定,仿制药必须和它仿的专利药在“有效成分、剂量、安全性、效力、作用(包括副作用)以及针对的疾病上都完全相同”,在中国叫“一致性评价”,所有经过一致性评价的仿制药才允许上市及销售。   例如大家都熟知的用于治疗非小细胞肺癌的靶向药——吉非替尼片,它的原研药是由英国阿斯利康公司生产,又被称为易瑞沙,于2005年在中国正式上市。 2017年1月12日,国家食药监总局(CFDA)批准齐鲁制药(海南)有限公司生产的抗癌药吉非替尼片,也就是国产的易瑞沙,又叫伊瑞可,而伊瑞可就是阿斯利康「易瑞沙」的仿制药。 不过仿制药相比原研药还是存在一些区别:   药物临床试验 原研药需要经历4期临床试验。其中,I期临床试验在动物上进行,II期、III期都在患者人群中进行,上市后还要进行IV期临床试验。   这整个流程往往要耗时十余年时间,涉及数千名患者,才能全面地考察一种新药的有效性和安全性。 由于仿制药是在原研药的基础上进行仿制的,因此它只需要进行一个规模较小的“生物等效性试验”,考察它和对应原研药的吸收速度、程度,只要为原研药的80%-125%,即可认为其与原研药疗效相同。 生产工艺 不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异,从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。 因此有的原研药可以三年有效期,可以常温保存,同样的仿制药可能只能低温保存,有效期两年,在这里面就是晶型的稳定性起的作用,不同的生产工艺也会导致药效起伏很大,稳定性差异很大。 辅料使用 药用辅料在相当程度上决定了药物制剂的质量。不同剂型对辅料的要求不同,因而需要符合各种要求的优质辅料。   虽然我国近年来对药用辅料的研制、生产和推广做了大量工作,对制剂工业发展起了很大作用。   但在品种上,规格上还比较少,质量还欠稳定,尚需进一步开发研究,并完善质量标准以满足药物制剂生产的需要。 杂质 药物生产过程中不可避免地含有一定的杂质,而且会对药的疗效、副作用等产生影响。 例如,青霉素的生产,在培养青霉菌的过程中需要加入大量营养物质,就会难免引入很多杂质,最后必须想办法分离。 而分离工艺的改进是很困难的,到最后可能一个百分点纯度的提高,就需要几千万、上亿的投入。 总结一下: 1.仿制药不是假药,是法律认可的正规药品;   2.仿制药与原研药的药效接近,但在生产工艺、辅料使用及杂质提纯方面存在些许差异;   3.仿制药上市销售前必须要通过「一致性评价」,以此来保证仿制药和原研药具有同等的药效。   因此,对于经济条件较好的患者可以优先考虑使用原研药,以达到最好的治疗效果。对于经济条件有限的患者可以优先考虑使用仿制药,对降低每月医疗开支有很大帮助。   同时,国家已施行进口抗癌药零关税,简化新药审批和国家谈判等一系列好政策,切实帮助患者解决用药难的问题。

半夏
关于肿瘤靶向治疗,你必须知道的事儿!

关于肿瘤靶向治疗,你必须知道的事儿!

靶向治疗的兴起为肿瘤患者开辟了一条新的逃生通路。经过充分的临床证明,靶向治疗不仅能精准地“杀灭肿瘤”,而且能降低肿瘤进展风险从而延长患者生存期。 以肺癌为例,从前肺癌晚期平均生存时间只有10个月左右,现在50%的肺癌晚期患者生存期可以通过一代一代的靶向药序贯治疗达到三四年。 但是临床中还是有很多患者对靶向治疗一知半解,今天,小编为大家系统的科普,希望给想要选择靶向治疗的病友们答疑解惑,提供帮助。 什么是肿瘤靶向治疗? 靶向治疗,是指在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点,也就是靶点(肿瘤的标识)设计相应的针对性药物,该药物进入体内会特意选择致癌位点相结合,通过干扰参与肿瘤生长,发展和传播,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,最终实现对肿瘤的精准治疗。 靶向治疗与化疗有什么不同? 作用范围不同:靶向治疗通过肿瘤相关的靶点靶向肿瘤细胞而发挥作用,而大部分的化疗药物可对处于快速分裂期的所有细胞(正常细胞和肿瘤细胞)都有杀伤作用。 筛选途径不同:靶向治疗药物根据其可以与目标靶点相互作用而筛选出来,化疗药物的筛选标准是其是否可以杀死细胞。 作用机制不同:靶向治疗药物通常只是抑制细胞生长,而传统化疗药物则是有杀伤细胞的细胞毒性。 靶向治疗的靶点是如何确定的? 靶向治疗药物研发的先决条件就是要找到靶点,最理想的靶点是只存在于肿瘤细胞而不存在正常细胞。 基于这类靶点研发的药物能达到最大限度杀灭癌细胞,同时对正常细胞没有伤害的目的。 策略一:找到存在于肿瘤细胞但不存在正常细胞或在肿瘤细胞中更丰富的蛋白质作为潜在的靶标,特别这些蛋白还参与细胞生长或存活。 比如人表皮生长因子受体2蛋白(HER-2)。HER-2在一些肿瘤细胞的表面上以高水平表达如胃癌和乳腺癌,而已经上市的曲妥珠单抗(赫赛汀)正式靶向这种蛋白,效果显著。 策略二:确定肿瘤细胞是否存在诱导细胞大量增殖的异常蛋白质。例如,细胞生长信号蛋白BRAF 在许多黑素瘤中以BRAF V600E存在。 策略三:肿瘤细胞中存在的染色体异常可能导致融合基因(一种包含两个不同基因部分的基因)的产生,其产物称为融合蛋白,可能会促进肿瘤的发展。   例如,甲磺酸伊马替尼(Gleevec®)靶向BCR-ABL融合蛋白,该融合蛋白由两种基因组成,这些基因在一些白血病细胞中结合在一起并促进白血病细胞的生长。 靶向治疗分为哪几类? 大多数靶向疗法是小分子或单克隆抗体。小分子药物可以进入细胞内部,所以它们常作用于细胞内的靶点。 单克隆抗体是不能轻易进入细胞内的药物,因此它们只能针对肿瘤细胞表面的靶点。 目前,FDA批准的几种靶向疗法分为激素疗法,信号转导抑制剂,基因表达调节剂,凋亡诱导剂,血管生成抑制剂,免疫疗法和毒素递送分子。 激素疗法:某些肿瘤是依赖激素生长的,例如乳腺癌和前列腺癌,因此阻止身体产生激素或干扰激素的生成就能阻止肿瘤。这类药物包括他莫昔芬和阿比特龙。 信号转导抑制剂:一旦肿瘤细胞接收到特定信号,就会通过一系列生化反应在细胞内传递,最终导致肿瘤细胞大量增值分化。信号转导抑制剂干扰这种不适当的信号传导。 基因表达调节剂:可以控制基因表达中起作用的蛋白质的功能。 细胞凋亡诱导剂:细胞凋亡是人体用于去除不需要的或异常细胞的一种方法,但肿瘤细胞具有避免细胞凋亡的策略。细胞凋亡诱导剂可以绕过这些策略导致肿瘤细胞死亡。 血管生成抑制剂:血液供应氧气和营养是肿瘤生长所必需的。干扰血管生成的治疗可能阻止肿瘤生长。一些抑制血管生成的靶向疗法会干扰血管内皮生长因子(VEGF)的功能,阻断肿瘤血管生成。比如贝伐单抗。 免疫疗法:激活自身免疫系统破坏肿瘤细胞。一些免疫疗法是识别肿瘤细胞表面特定分子的单克隆抗体。比如现在被誉为抗癌神药的PD-1。 毒素递送分子:提供有毒分子的单克隆抗体可特异性地导致肿瘤细胞死亡。一旦抗体与其靶细胞结合,与抗体相关的毒性分子 – 例如放射性物质或有毒化学物质 – 被细胞吸收,最终杀死该细胞。毒素不会影响缺乏抗体靶标的正常细胞。比如现在新型的抗体偶联药物(T-DM1)。 如何知道自己适不适合靶向治疗? 有些血液类肿瘤,大部分患者都可以接受靶向治疗 ,比如白血病,大多数患者都有BCR-ABL融合基因,可使用伊马替尼(格列卫)进行治疗。 而对于其他肿瘤类型,大部分靶向治疗药物的使用需要肿瘤具有明确靶点,这类必须进行基因检测测试患者的肿瘤组织以确定是否存在合适的靶点。 没有突变的患者不适合靶向治疗,因为治疗没有任何目标。 靶向药物的选择需要有经验的临床医生根据基因检测报告和患者自身的情况判断。 靶向治疗有哪些局限性? 靶向药的效果远超化疗,副作用也相对更小,但靶向治疗也有一些自身局限性。 容易产生耐药性。 发现靶点,但针对靶点的结构和功能调节方式难以开发药物。 典型的例子就是Ras基因,这种信号蛋白在多达四分之一的癌症中发生突变(并且在大多数某些癌症类型中,例如胰腺癌)。但迄今为止,没有任何可直接靶向Ras信号传导的抑制剂。 什么时期接受靶向治疗最好? 靶向治疗有时是癌症确诊后的首选治疗方案。 此外,靶向治疗可作为放化疗无效且没有更好治疗方法时的最后尝试。 最佳的选择时间,需要有经验的临床医生根据基因检测报告和患者自身的情况判断。 药物选择是个复杂的决定,需要考虑病情,患者状态,疗效,副作用,经济,医保等综合因素,所以我们需要科学使用药物。

半夏
了解最新治疗进展,从容面对“肺癌之王”肺肉瘤样癌

了解最新治疗进展,从容面对“肺癌之王”肺肉瘤样癌

提到肺肉瘤样癌(pulmonary sarcomatoid carcinoma,PSC),很多朋友都会有个疑问:PSC到底是癌还是肉瘤呢?大概也是由于这个命名本身带有疑惑性。其实,肺肉瘤样癌本质是上皮来源的癌,但是含有肉瘤样成分,实质是来源于上皮组织的癌细胞经上皮间质转化过程及完全性间叶表型关闭后形成的一组转化性癌[1]。 PSC是一组罕见的非小细胞肺癌(NSCLC),具有6种不同的病理类型:癌肉瘤、梭形细胞癌、多形性癌、巨细胞癌、肺母细胞瘤及混合型[2]。PSC的治疗原则与NSCLC相似,早期患者是以手术为主的综合治疗模式。但PSC对放化疗不敏感,且容易复发和转移,相比其他NSCLC亚型预后更差[3]。本文汇总了这个“肺癌之王”的治疗进展,一起看看目前都有哪些抗癌利器。 图:肺肉瘤样癌占总体肺癌比率<1% 早期PSC,手术优先 众所周知,根治性手术是早期NSCLC的最佳治疗方法,对于PSC这一点同样适用。多项研究已经证实了手术对于早期PSC的价值。一项研究回顾分析了国家癌症中心262例PSC患者,发现接受手术治疗的患者与接受非手术治疗的患者相比,中位生存时间显著获益(23.0个月 vs 11.0个月)[4]。 传统放化疗,不尽如人意 尽管新辅助化疗和辅助化疗均提高了可切除NSCLC患者的生存率,但围手术期化疗对PSC的影响存在争议。妙佑医疗国际(Mayo Clinic)的一项研究提示围手术期化疗并不能为PSC患者带来额外的生存获益[5]。辅助化疗在PSC中的作用在不同研究中有不同结论,尚需要大样本多中心临床研究进一步探究。 对于失去手术机会的晚期患者,虽然PSC对化疗有耐药性,但一些研究也显示了晚期PSC患者可一定程度从化疗中获益。含铂联合方案是驱动癌基因阴性的不可切除NSCLC一线化疗方案,然而在接受化疗的NSCLC患者中,PSC对化疗的应答明显差于其他类型[6]。 与化疗类似,尽管有研究称:放疗对PSC患者有益,但其围手术期放疗的效果同样不乐观。一项基于SEER数据库的研究得出:与未接受特殊治疗的PSC患者相比,放射治疗改善了I-III期PSC患者的总生存期(OS) [7]。而另一项研究中证实,虽然手术加辅助化疗/放疗延长了PSC患者的生存期,但单独手术与手术加辅助治疗的中位OS差异无统计学意义[5]。由此看出,传统放化疗在PSC治疗中,获益差强人意。 针对基因突变进行靶向治疗, 生存获益现曙光 靶向治疗在NSCLC治疗中取得了里程碑式成功,近年来,科学家致力于PSC靶向治疗可行性的探索工作。中国PSC患者中,98%的患者存在至少一种基因突变,TP53是最常见的突变基因(78.6%)[8],尽管突变基因普遍存在,但关于有效靶向药物的研究有限。 除了TP53,中国PSC人群中MET14号外显子跳跃突变的发生率也很高,可达31.8%。鉴于既往研究中MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的良好应答,近年来科学家们聚焦MET抑制剂,期望找到晚期PSC治疗的突破口。 MET作为一种原癌基因,突变会导致肿瘤发生发展。由 MET 基因编码的蛋白 c-MET 作为受体与其配体 HGF 结合后,会激活一系列下游信号通路,进而促进细胞增殖、迁移及血管生成[9],MET突变通常与NSCLC患者预后不良相关。正所谓,上帝关上一扇窗又会打开一扇门。MET突变的PSC虽然严重程度更甚,但是也给了患者进行靶向治疗的机会。 在针对MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗研究中,赛沃替尼的表现尤为亮眼。2019年报告了第1例应用赛沃替尼治疗的MET14号外显子跳跃突变PSC案例[10],该患者是NCT02897479研究的参与者之一。NCT02897479研究是目前MET抑制剂在PSC中规模最大的临床研究,共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性,组织学类型为PSC或其他NSCLC亚型的患者,患者均接受过至少一线系统性治疗。研究包括25例PSC患者,客观缓解率(ORR)达到40.0%(10/25),8例患者病情稳定。中位缓解持续时间(DoR)为17.9个月,中位无进展生存期(PFS)为5.5个月[11]。该数据是令人鼓舞的,要知道,即使是早期接受手术的PSC患者,中位生存时间也仅23个月。同时基于该研究,国家药品监督管理局于2021年6月批准赛沃替尼用于治疗铂类化疗后进展或无法耐受的MET14号外显子跳跃突变的转移性NSCLC。 另外,II期VISION研究显示,在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中,Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%,其中初治(n=69)和经治(n=83)患者的ORR分别为44.9%和44.6%[12]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示,Capmatinib在初治患者(n=28)中的ORR为67.9%,在经治患者(n=69)中的ORR为40.6%[13]。不过需要注意的是,虽然其他MET抑制剂治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC具有一定的疗效,但这些研究均未纳入PSC人群,因此仍需进一步探索。 此外,EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC中疗效肯定,是PSC潜在的治疗药物,但其临床效果尚未得到验证。相关的文献主要为个案报道,EGFR突变在PSC中极为罕见,临床推广价值有限。 免疫疗法上阵来, 小荷才露尖尖角 目前免疫治疗在实体肿瘤的应用如火如荼,那在PSC中表现如何呢?研究表明,PD-L1在PSC中的表达普遍较高,且PD-L1在PSC中的阳性率高于其他NSCLC。在一份来自两个大型回顾性肺癌队列的报告中,PSC中的PD-L1水平比常规NSCLC高约40%[14]。PD-L1与KRAS突变存在密切相关性,大部分PD-L1阳性病例伴有KRAS突变。PD-L1的表达不仅与PSC侵袭性病理特征如N2侵犯、转移相关,而且与PSC患者总体生存率和无病生存率的降低也有一定的相关性[15]。 免疫检查点抑制剂(ICIs)在PSC中初步观察到抗肿瘤疗效。一项回顾性分析研究纳入了37例含铂化疗进展后接受抗PD-1免疫治疗的PSC患者,其中40.5%的患者获得了临床缓解,但遗憾的是,虽然OS有改善趋势,但无统计学意义[16]。免疫治疗在PSC中的应用及优势人群筛选仍需要进一步临床研究证实。 综上,与其他类型的NSCLC相似,手术是可切除PSC的最佳治疗选择,但大多数患者在初诊时已处于晚期,错失手术时机。放疗和化疗的效果存在争议。同时,靶向治疗和免疫治疗的进展为晚期疾病的治疗提供了新的思路。特别是针对MET14号外显子跳跃突变的PSC患者,MET-TKI靶向治疗为其带来了长期生存的希望。其他靶向药物及ICIs药物,已被报道具有抗肿瘤作用,但尚未在前瞻性临床试验中得到验证。我们也期待更多的高质量临床研究为我们揭晓答案。 参考文献: [1] Ouziane I , Boutayeb S , Mrabti H , et al. Sarcomatoid Carcinoma of the Lung: A Model of […]

半夏
还在围着“抗血管生成”转?肝癌靶向治疗还有这几大靶点值得关注

还在围着“抗血管生成”转?肝癌靶向治疗还有这几大靶点值得关注

近年来,免疫治疗快速崛起,尽管联合治疗已然成为晚期肝癌治疗的新标准,但考虑到其价格,靶向治疗仍然是一部分肝癌患者的首选,尤其是在一线治疗中。但众所周知,肝癌的靶向治疗一直局限在抗血管生成方面,今天,我们就带大家看一看,除了VEGF(R)这一靶点外,还有哪些靶点或可为肝癌治疗带来新的希望。 1、TGF-B靶点 TGF-B通路在HCC中的作用已被广泛报道。重要的是,TGF-B通路具有双重功能:配体TFG-B1在肿瘤早期阶段通过抑制细胞增殖而有益,而在晚期可促进细胞侵袭、血管生成、上皮-间质转化和耐药性。此外,通过肝癌细胞系实验表明TGE-B促进细胞增殖和入侵, 体外可通过细胞外信号调节激酶(ERK)途径诱导成纤维细胞生长因子受体4 (FCFR4)表达,而在体内TGF-B与FGFR4协同促进HCC转移扩散。此外,最近的研究报告表明,TGF-B通过促进T细胞的排斥来减弱肿瘤对PD-L1抑制的反应。上述发现为抑制TGF-B途径以规避HCC的侵袭性和治疗耐药提供了重要的理论基础。 Galunisertib (LY2157299 Monohydrate)是一种TFG-B受体1抑制剂,已被作为单一药物或与索拉非尼联合用于肝癌的广泛I/II期研究。在队列A中,109名AFP升高>正常值上限1.5倍的患者(58~65%的患者AFP >400 ng/ml),在索拉非尼失败后,Galunisertib作为二线药物单药治疗,患者的中位总生存期为7.5个月,安全可耐受。 有趣的是,在前6个疗程中,AFP或TFG-B1较基线减少>20%的患者比无生物反应的患者有更长的生存期(AFP分别为21.5个月vs 6.8个月,TGF-B1分别为11.2个月vs 5.3个月)。这表明Galunisertib对预后特别差的人群中的一个亚组有显著的影响。Galunisertib目前正在与索拉非尼联合进行进一步的研究。 2、MET靶点 c-MET (MET)是一种已知的单一配体,即肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体。MET/HGF通路通过促进细胞增殖、生存和侵袭,参与HCC进展。MET/HGF轴也与酪氨酸激酶抑制剂耐药相关,在关键的III期SHARP试验中,与安慰剂相比,血浆HGF浓度高于3279.1 pg/ml的患者从索拉非尼中没有明显获益。已有两款选择性MET抑制剂Tivantinib和Tepotinib已经在HCC中进行了研究。 在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中,相比索拉非尼,Tepotinib显著延长了主要终点TTP(至疾病进展时间,2.9 vs 1.4个月,P=0.0043)和患者的无进展生存(2.8 vs 1.4个月,P=0.0229);同时也改善了总生存(9.3 vs 8.6个月,P=0.3039),尽管没有统计学意义。可以看出,在MET+的亚洲晚期肝癌患者中,tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS,并且安全性可以接受。 在之前的一项Ⅱ期试验中,对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者,接受tivantinib二线治疗(360 mg每天两次,然后240mg每天两次)与安慰剂相比,MET高表达(MET-高)亚组患者的中位数进展时间得到延长(2.7个月 vs. 1.4个月; p = 0.03)。基于这项研究结果,开展了III期临床研究,但遗憾的是,研究取得了阴性结果,与安慰剂相比,Tivantinib并没有改善总生存期[8.4个月vs 9.1个月,HR=0.97;P = 0.81)。 3、FGFR靶点 在肝细胞癌中,FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合,能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明,FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此,FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是,临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。 H3B-6527是一种有效的、共价的FGFR4抑制剂,可诱导FGF19表达升高的HCC细胞株的生长抑制和凋亡。在一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd= 48, bid = 42),38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性,也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据,H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时,12.5%的患者发生了3级TEAE,62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE,最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。 中期数据分析显示,QD治疗组中,既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月,无进展生存期为4.1个月,客观缓解率16.7%(均为PR),临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性,并显示出良好的毒性和安全性,在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。 4、GPC-3靶点 近年来,CAR-T细胞治疗已被证明对几种癌症有效,特别是血液系统恶性肿瘤。到目前为止,已经有几个临床试验探索GPC3 CAR-T在HCC中的使用。 Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞。在一项开放标签,剂量递增的研究中纳入11例肝癌患者,2名受试者提前退出,无法进行评估。研究结果显示,在9例可评价受试者中,4例获得部分缓解(PR), 3例获得稳定疾病(SD), 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%,疾病控制率为77.8%。 联合使用抗 GPC3 抗体和免疫检查点抑制剂(ICI)可能也是GPC3相关癌症的一种有希望的策略。抗 GPC3 单克隆抗体 […]

半夏
靶免联合赛道拥挤,三联方案顺势而生!卡瑞利珠单抗携手多款抗血管生成药,DCR高达100%

靶免联合赛道拥挤,三联方案顺势而生!卡瑞利珠单抗携手多款抗血管生成药,DCR高达100%

近日,国际多中心Ⅲ期临床试验(SHR-1210-Ⅲ-310)的积极结果,证实了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性。随着联合治疗的盛行,越来越多的研究结果证实,免疫+靶向+局部治疗的三联方案可显著提高治疗的疗效,以卡瑞利珠单抗为基础的三联方案也在探索中。 TACE联合免疫+靶向治疗的作用机制 局部治疗-经动脉化疗栓塞 (TACE) 是肝功能保留良好的晚期肝细胞癌的推荐治疗方式之一。TACE可以靶向多结节性病变,并在一次治疗后减少肿瘤负担。此外,TACE后依次给予TKI /抗VEGF和ICI可以减少新生血管形成并延长对HCC的免疫激活,提供协同效应并增强抗肿瘤反应。 TACE联合靶向治疗和免疫治疗是一种有前途的治疗方案。一个可能的原因是TACE通过细胞毒性作用诱导肿瘤坏死,使肿瘤组织缺血,从而减轻肿瘤负荷;其次,TACE治疗后肿瘤组织坏死,使肿瘤组织释放肿瘤抗原,PD-1和PD-L1表达增加,提高肿瘤的可识别性;同时,TACE还可诱导免疫原性细胞死亡,刺激外周系统的免疫反应,免疫检查点阻断可进一步放大免疫反应。 联合阿帕替尼,中位OS超两年 这是一项单中心回顾性研究,在2017年3月至2021年5月期间,共纳入108例不可切除的HCC患者。TACE+AC组56例患者行TACE联合阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗,AC组52例患者行单独阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗。研究的主要终点为总生存期(OS),次要终点为客观反应率(ORR),疾病控制率(DCR)和不良反应(AE)。 研究结果显示,TACE+AC组患者的中位OS为24.8个月,而AC组患者的中位OS为13.1个月(HR 0.41,95% CI = 0.22–0.77,P = 0.005)。亚组分析结果显示,TACE+AC在以下亚组中为OS提供了临床益处:年龄小于65岁,ECOG评分为1,Child-Pugh B分型,AFP≥200ng/ml,男性,肝硬化,乙型肝炎感染。 以mRECIST 1.1标准进行评估,两组患者肿瘤反应差异有统计学意义(P = 0.003)。TACE+AC组患者的ORR高于AC组[24 (42.9%)vs. 9 (17.3%),P=0.004]。TACE+AC组患者的DCR也高于AC组[48(85.7%)比30 (57.7%),P=0.001]。 在安全性方面,由于TACE+AC组额外进行TACE治疗,TACE相关的典型AEs包括发热(53.6%)、恶心呕吐(21.4%)、疼痛(42.9%)和胃肠道反应(33.9%)。除胃肠道反应外,两组之间与阿帕替尼、卡瑞利珠单抗相关的AEs发生率差异无统计学意义(P > .05)。 联合仑伐替尼,中位OS达22个月 同样在一项回顾性研究中,纳入22名接受TACE+仑伐替尼和卡瑞利珠单抗治疗的晚期HCC患者。在22例患者中,主要为乙型肝炎病毒感染(68.2%)。其中Child-Pugh A型HCC 16例(72.7%),Child-Pugh B型HCC 6例(27.3%)。BCLC B期和C期HCC患者分别为12例(54.5%)和10例(45.5%)。11例患者(50%)被认为有门静脉肿瘤血栓(PVTT)。在整个治疗周期中,只有3例(13.6%)患者减少仑伐替尼剂量,1例(4.5%)患者因耐受性不好而暂时停用卡瑞利珠单抗。 联合治疗后1、3个月首次随访CT、MRI肿瘤反应分析中,ORR分别为96%、94%,DCR分别为100%、96%。中位PFS为9.5个月(95% CI, 8.1 10.9个月),中位OS为22.0个月(95% CI, 20.2 23.9个月)。1年和2年OS率分别为62.5和20.5%。 单变量Cox比例风险回归分析表明,ECOG评分(2 vs 0~1)与较短的OS和较短的PFS相关(p< 0.001和p = 0.0015)。此外,Child-Pugh分级(A vs B) (p= 0.001和0.022)、PVTT (p= 0.002和p= 0.023)和肝外转移(p […]

半夏
最全总结丨关于液体活检,你想知道的都在这里!

最全总结丨关于液体活检,你想知道的都在这里!

目前液体活检在国内的应用情况如何? 肿瘤的液体活检主要包括循环肿瘤DNA(即circulating tumor DNA,ctDNA)、游离肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)及外泌体(exosome)。众多研究表明三者与肿瘤的早诊、治疗、预后等均存在相关性。目前在临床应用最多的当属ctDNA检测。   正常人的体液内亦存在来自于机体正常细胞的游离DNA,简称循环游离DNA;在肿瘤患者体内,循环游离DNA不仅仅来自于正常细胞,还有一部分来自于肿瘤细胞,即ctDNA是循环游离DNA的一部分,因此我们可以通过检测ctDNA相关变异状态作为来自肿瘤细胞的标志物。目前临床肿瘤ctDNA检测最常见的应用领域为治疗方案选择及耐药监测。   由于ctDNA具有片段化程度高、丰度低等特点,其主流检测方法包括Cobas法、Super-ARMS法、高通量二代测序(NGS)及数字PCR。      Cobas检测:作为第一个被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的ctDNA检测试剂盒,仅对血液ctDNA中的EGFR基因常见突变进行检测,在以上四种ctDNA常用检测方法中敏感度较低;   Super-ARMS法:仅对EGFR基因常见突变进行检测,其通过对传统扩增阻遏突变系统(Amplification Refractory Mutation System,ARMS)法的优化升级,灵敏度更高,可检测低至0.2%丰度的突变,并且于2018年通过中国药监局审批;   NGS:优点在于可同时检测多个基因相关变异,能在最短的时间内对患者肿瘤变异情况做出全面了解,缺点在于操作复杂,费用较为昂贵;   数字PCR检测:为目前最敏感的检测方法,可以识别低至0.03%的突变,但是缺点在于检测通量低,每次仅能检测一个位点,并且仅能检测已知位点的突变。  哪些情况下适合采用液体活检? 要了解液体活检具体的应用场景,首先应明确液体活检的优劣势。   液体活检最大的优势在于微创、快捷,易于动态监测;一定程度上全面反映肿瘤整体变异状态,不受肿瘤异质性影响;适用人群更广泛,对于难以取得活检肿瘤组织或取得肿瘤组织不够基因检测的患者,液体活检提供了一个了解肿瘤基因变异状态的有效途径。   然而,液体活检最大的劣势在于其并非富集肿瘤的检材,大量的正常组织释放基因组DNA稀释了肿瘤来源的DNA,造成ctDNA突变丰度很低(一般低于1%),对ctDNA突变的检测无异于大海捞针,或者更形象地说:从一堆稻草(正常组织来源的循环游离DNA)中找一根针(来自肿瘤细胞的ctDNA)一样困难,因此对ctDNA的检测方法灵敏度提出了更高的要求。   1. 早期诊断   肿瘤的早期诊断其最大特点为肿瘤负荷很低,可能影像学上都没有明确的肿瘤病灶。此时血液中ctDNA的含量亦极低,普通针对ctDNA突变的检测难以满足早诊的要求。   值得庆幸的是,细胞从癌前状态向癌症发展过程中,DNA甲基化改变是贯穿整个恶性转化的表观遗传学改变。即使在肿瘤发展的最早期阶段,DNA甲基化模式也已经与正常细胞存在显著差异;其次,甲基化水平的改变是具有组织特异性的,即对甲基化进行检测及比对,能够进行器官溯源,发现到底是哪里可能会发生或已经发生了肿瘤。   因此,对ctDNA的甲基化水平进行检测,是一种有效的肿瘤早期筛查辅助手段。比如SEPT9基因甲基化检测试剂盒对结直肠癌诊断的敏感度及特异性可达74.8%及97.5%[1],现在已经可以作为一种结肠镜前的初筛手段。   2. 指导靶向治疗   肿瘤的靶向治疗是目前临床最常见的ctDNA检测应用场景。根据《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识》[2],如果有肿瘤组织,推荐直接用肿瘤组织进行驱动基因检测;但是若没有肿瘤组织样本或者肿瘤组织样本不足的情况下,液体活检可作为很多患者基因检测的首选。   由于中国非小细胞肺癌人群中EGFR为最常见的驱动基因变异(约40%-55%),此时对肿瘤驱动基因的检测,既可以使用Cobas或者Super-AMRS法对EGFR基因常见突变进行检测,也可以使用NGS,一次性对所有肺癌相关驱动基因变异进行全面检测。   但无论是何种检测方式,应注意的是若组织活检或者液体活检有任何一个是阳性,患者就应当考虑使用靶向药物;当液体活检先行的时候,若液体活检为阴性,应提示患者可能存在假阴性,必要时再取活检,以避免错失可能的靶向治疗机会。   3. 耐药监测   靶向治疗终归面临耐药的问题,而液体活检由于微创快捷的优势,是理想的耐药监测材料。对于EGFR一代或者二代TKI用药人群,约半数以上的患者出现EGFR 20号外显子T790M而耐药[3],因此对于此类患者的耐药监测可使用敏感度高且成本低的数字PCR法对T790M单点进行监测。如果患者已经出现了耐药,亟需探索其耐药机制以更换治疗方案,此时推荐使用NGS对基因变异的整体状态进行检测,以便全面寻找耐药原因。   4. 预后评估 […]

半夏
胆道肿瘤一线免疫治疗风云再起,特瑞普利单抗加入战场,DCR近90%

胆道肿瘤一线免疫治疗风云再起,特瑞普利单抗加入战场,DCR近90%

PD-1抑制剂联合化疗或靶向治疗已成为近年来临床治疗各种实体肿瘤的重点,并取得了良好的效果。关于该联合方案在胆道肿瘤(BTC)中的应用也开展了多项研究,最新的TOPAZ-1研究结果就提示,度伐利尤单抗联合化疗一线治疗晚期BTC患者安全高效,这也给联合方案在该肿瘤领域的应用提供了新的研究方向。 特瑞普利单抗是一种新型的人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体,在一系列临床研究中显示出良好的疗效和安全性。在此,我们报告了一项II期、开放标签、单臂、单中心临床试验的初步结果,该试验旨在评估特瑞普利单抗联合GS(吉西他滨+S-1)治疗未接受任何系统性治疗的中国晚期BTC患者的安全性和有效性。 研究共入组53例BTC患者,共有50名患者被纳入初步分析,包括意向治疗人群。所有患者接受PD-1抗体特瑞普利单抗 (240mg, 每3周一次)+吉西他滨+S-1治疗。该研究的主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS),客观缓解率(ORR),持续环节时间(DOR),不良反应(AEs)。 中位随访时间24.0个月(IQR 4.3-31.0)。1例患者在第一次放射检查评估前因感染停止治疗。在49例完成肿瘤反应评估的患者中,1例达到CR,14例达到PR,28例达到SD,6例出现PD。总的来说,ORR为30.6% (95%CI: 17.2 ~ 44.0%),疾病控制率(DCR)为87.8% (95%CI: 78.2 ~ 97.3%)。另外,15例CR/PR患者的mDOR为6.3(1.9-16.1)个月。 在入组患者中(n=50),中位PFS为7.0个月(95%CI: 5.0-8.9个月);中位OS为15.0个月(95%CI:11.6-18.4个月)。6个月PFS为62%,未达到预期设定的目标(70%)。 亚组分析显示不同原发部位的mPFS无显著差异(肝内胆管癌6.0个月,胆囊癌7.6个月,肝外胆管癌7.5个月)。 安全性方面,3级以上治疗相关不良反应(TRAE)包括白细胞减少(38%,19/50)、中性粒细胞减少(32%,16/50)、皮疹(6%,3/50)、粘膜炎(2%,1/50)、贫血(2%,1/50)和结肠炎(2%,1/50)。其中,免疫相关不良事件(irAEs)包括皮疹、甲状腺功能减退、肺炎和结肠炎。 生物标志物分析: 50例患者中有32例检测出PD-L1表达,与PD-L1表达阴性患者相比,PD-L1表达阳性患者PFS延长,差异有统计学意义(14.5个月vs 4.85个月,p=0.019);尽管在OS上未观察到显著差异(16.1个月vs 12.0个月,p=0.09)。 在入组患者中,突变频率最高的基因为TP53、KRAS和CDKNA2。基因改变与PFS和OS之间相关性的p值显示,SMARCA4突变与较差的生存结果显著相关(PFS:4.2个月vs 7.9个月,p=0.0029;OS:10.0个月vs 16个月,p=0.069) 据研究人员所知,这是第一个报道托利帕利马联合化疗治疗晚期BTC患者的疗效和安全性的研究。结果表明,在新诊断的晚期BTC患者中,特瑞普利单抗联合GS可以取得理想的疗效,且安全性可控。 此外,分层分析显示,在本研究中,BTC原发部位与PFS之间没有显著相关性,提示特瑞普利单抗+GS方案可能适用于所有BTC患者。对生物标志物的探索性分析表明,PD-L1表达与我们患者的PFS显著相关,这也提示PD-L1表达可能是特瑞普利单抗联合化疗一线治疗BTC的积极预后因素,需要在大型对照研究中进一步研究。 参考资料:Li, W., Wang, Y., Yu, Y., Li, Q., Wang, Y., Zhang, C., Xu, X., Guo, X., Dong,Y., Cui, Y., Hao, Q., Huang, L., Liu, H., Liu, T., Toripalimab in advanced […]

半夏
非小细胞肺癌的罕见驱动基因突变,和年龄的关系究竟如何?

非小细胞肺癌的罕见驱动基因突变,和年龄的关系究竟如何?

在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,携带EGFR/ALK两大敏感突变的患者,往往存在较明显的临床特征,有助于临床工作者针对性开展检测和治疗。而在两大敏感突变之外,NSCLC中检出率在<5%的罕见突变,近年来关注度也迅速升温,靶向治疗进展非常迅速。 MET14号外显子跳跃突变、RET重排和BRAF V600E等罕见驱动基因突变,都已是有药可用的治疗位点,那么携带这些驱动基因的患者有何临床特点呢?近期一项来自我国学者的最新分析,就评估了不同驱动基因突变与NSCLC患者年龄的关系[1]。 研究揭示8大驱动基因突变 与年龄的相关性 这项发表在Journal of Cancer上的分析中,研究团队共评估了2025例初治肺腺癌(LUAD)患者的肿瘤组织样本二代测序(NGS)结果。研究定义≤50岁属年轻患者,≥70岁为老年患者,其余年龄段患者为中间组。 纳入分析的“临床可靶向驱动基因突变”共有8个,即:EGFR、ALK、KRAS、HER2 20号外显子插入突变、ROS1融合、RET重排、BRAF V600E突变和MET扩增/MET14号外显子跳跃突变。 各组患者的临床可靶向驱动基因突变检出率如表1所示,可见年轻患者的ALK突变、HER2 20号外显子插入突变和RET重排突变发生率显著更高(P<0.05),而老年患者的KRAS突变、MET扩增/MET14号外显子跳跃突变发生率显著更高,EGFR、ROS1融合和BRAF V600E突变发生率在年轻患者和老年患者间无显著差异[1]。 表1.研究中不同年龄组患者驱动基因突变的检出率差异 精准诊疗,助力NSCLC更大获益 除EGFR/ALK两大常见敏感突变外,上述多数驱动基因突变我国已有药可用,包括MET14号外显子跳跃突变外、RET重排、BRAF V600E突变和ROS1融合等。 01 MET14号外显子跳跃突变 特别值得注意的是,老年NSCLC患者中MET扩增和MET14号外显子跳跃突变发生率,均显著高于年轻患者。既往国内外研究普遍发现,如MET14号外显子跳跃突变更多见于老年患者,患者中位年龄为69-75岁[2-5],此外患者往往为女性、不吸烟,病理分期处于早期[2-3],但临床实践中也应对老年和组织学类型非腺癌的患者,积极开展MET基因检测。 而考虑到老年患者往往身体状况差、合并其他疾病等特殊性,对存在MET14号外显子跳跃突变的晚期NSCLC老年患者,使用靶向治疗可能更具价值,如使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药治疗,有望既取得良好的疗效,又较化疗减少治疗相关不良反应[5]。 以我国首个获批上市的MET-TKI赛沃替尼为例,近期在欧洲肺癌大会(ELCC)上公布的临床II期研究最终生存数据显示,在患者中位年龄达到68.7岁的状况下[6],赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变患者的中位总生存期(OS)可达12.5个月[7],且客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均较高,提示显著且持久的缩瘤、疾病控制和生存获益。 基于MET14号外显子跳跃突变患者的临床特征以及TKI类靶向药物治疗的显著获益,临床工作中应积极开展相关检测,做到“精准治疗、检测先行”。我国《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)》已提出,在临床实践中可使用NGS等检测方法,对MET14号外显子跳跃突变及其他驱动基因变异同时检测,也可单独检测其他驱动基因变异阴性的患者[8]。 02 BRAF V600E突变 在上述分析中,BRAF V600E突变发生率与NSCLC患者年龄无显著相关性[1]。而2016年美国学者对2237例NSCLC患者开展分析,发现在多因素分析模型中,BRAF V600E突变患者确诊时年龄相对更高[9],但研究中仅发现24例突变患者,结论或存在一定局限性。 BRAF V600E突变在NSCLC中的发生率约为2-4%[10],靶向治疗主要采用BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合靶向治疗方案,以有效抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。近期BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼的联合方案,就在我国正式获批治疗BRAF V600E突变NSCLC的适应证,也是我国首个BRAF V600E突变靶向疗法。 达拉非尼+曲美替尼联合治疗的临床II期研究5年生存数据显示,用于经治或初治BRAF V600E突变NSCLC患者时,该联合靶向疗法的ORR分别为68.4%和63.9%,中位无进展生存期(PFS)分别为10.2个月和10.8个月,中位OS分别为18.2个月和17.3个月,5年生存率分别为19%和22%,提示靶向治疗对BRAF V600E突变NSCLC患者显著、持久的获益[11]。 03 RET重排 而RET重排与患者年龄的相关性,目前研究尚无一致定论,既往我国学者对6125例NSCLC患者的分析显示,84例RET重排患者确诊时中位年龄为58岁,与分析的患者整体人群无显著差异[12]。TKI类靶向新药普拉替尼(Pralsetinib),已在我国获批治疗含铂化疗经治的RET重排NSCLC患者适应证,用于铂类化疗经治和初治患者时,普拉替尼治疗的ORR分别为79%和62%[12],且能够诱导持久缓解和长期病情控制。 总结 从现有研究分析数据来看,各个NSCLC罕见突变与患者年龄的关系不尽相同,其中MET14号外显子跳跃突变多见于高龄患者已较为明确,但RET重排、BRAF V600E突变与患者年龄的关系尚存争议,不能简单一概而论。 在上述驱动基因突变均已有治疗药物可用的状况下,临床实践中应考虑对患者尽量完善各个位点的检测,尽量避免因患者年龄而导致的判断失误和漏检,从而尽可能为NSCLC患者提供精准靶向治疗选择。 参考文献: [1].Wu X, Zhao J, Yang L, et al. Next-generation Sequencing […]

半夏
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