PD-1联合治疗

美国癌症研究协会（AACR），是美国乃至全球以基础研究者参与为主的规模最大的癌症研究者组织，每年4月会组织一次大型的学术会议，公布全美乃至全球最重磅的癌症基础研究和转化研究成果。 不过，一直以来由于这个年会的重心都是偏基础的机制机理和新药早期动物实验数据为主，很多临床医生和绝大多数的肿瘤病友，对此并不感兴趣，毕竟大家关注的都是如何用最好的方案治疗癌症。 最近几年来，AACR年会做出了重大改变，开始接收越来越多的新药新方案临床试验数据，由此其规模更加扩大且进一步提升了其在临床医生和广大病友中的分量。 既往大家追的最热门的学术会议是美国临床肿瘤协会ASCO的系列会议、欧洲临床肿瘤协会ESMO的系列会议、世界肺癌大会WCLC等，现在AACR也成为大家关注和追捧的另一个学术盛会。在刚刚落幕的今年AACR大会上，有5款新药具有与PD-1抗体协同的潜力，其公布的初步疗效数据值得关注。 01 免疫检查点疫苗（IDO/PD-L1肽段疫苗）   前几年，学术界一度很看好IDO抑制剂，觉得IDO抑制剂是下一个PD-1，各大药企也纷纷跟进，研发了众多IDO抑制剂，开展了好几个IDO抑制剂联合PD-1抗体的临床试验，甚至是3期临床试验，结果纷纷败北。   不过，学术界依然没有完全放弃这个靶点，这一次有一家公司就别出心裁，设计了一款靶向IDO和PD-L1双靶点的肽段疫苗——这款疫苗经过皮下注射后，可以激活肿瘤病友体内针对IDO和PD-L1的免疫细胞，从而与PD-1抗体协同，共同击杀癌细胞。   在开展的一项I/II期临床试验中，30名晚期恶性黑色素瘤患者接受了该疫苗联合PD-1抗体O药治疗，结果显示：80%的患者肿瘤明显缩小，其中14人（46.7%）肿瘤完全消失。中位随访2.7年后，发现3年的生存率高达73%，PD-L1阳性的患者疗效和生存数据更好。   治疗的安全性数据基本和单药PD-1抗体接近，并未出现类似O药+Y药双免疫联合治疗后大幅度增加的副作用。 02 靶向HER2的双特异性抗体：KN026   中国的抗体研发巨头康宁杰瑞这一次报道了一个非常有趣的联合治疗方案：KN046+KN026。   KN046是一款正在研发当中的PD-L1和CTLA-4双特异性抗体，也就是能同时阻断PD-L1和CTLA-4，一个药相当于双免疫治疗了；   KN026是一款正在研发当中的靶向HER2两个不同表位的双特异抗体，相当于乳腺癌中赫赛汀联合帕妥珠单抗，双靶向药集成在了一个药物身上。   那么KN046+KN026，其实就相当于双靶向联合双免疫，原来的4个药集成在了2个药身上，组成了一个超豪华联合方案，该方案主要目标人群是HER2阳性的实体瘤：肠癌、肺癌、胆囊癌、泌尿系统肿瘤、胰腺癌等等，只要有HER2阳性，都可以来试一试。   该临床试验最终入组了14位肠癌、4位肺癌、4例胆囊癌、1例泌尿生殖系统肿瘤和1例胰腺癌患者，接受治疗后20例患者疗效可评估，总体的客观有效率高达55%，疾病控制力为85%，6个月的无疾病进展生存率为84.1%——尤其是原本对免疫治疗不太敏感的肠癌，11例患者疗效可评估，5人肿瘤明显缩小，另外5人肿瘤保持稳定。   该联合方案3-4级以上不良反应发生率为16.7%，最主要的表现是输液反应、腹泻、肝功能损伤、食欲下降等，未出现治疗相关的死亡。 03 γ9δ2T细胞激动剂：ICT01   人体的T细胞，除了常见的CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞之外，还有一群类似于自然杀伤细胞NK、巨噬细胞一样的对肿瘤和外来入侵的病原体，具有普遍攻击性（当然强度稍弱一些）的T细胞亚群，那就是γδT细胞，其中最主要的成员之一就是γ9δ2T细胞。   这些T细胞在正常情况下，占比很少且功能不活跃，因此一直以来没有得到广泛的重视。但是近年来，随着免疫治疗越来越火，不少创新公司开始独辟蹊径，尝试用新药来激活这群具有广谱抗癌作用的少见T细胞亚群，同时配合PD-1抗体，期待能取得更好的疗效。   ICT01就是一款新型的γ9δ2T细胞激动剂，该研究入组的是直接已经接受过至少一种PD-1抑制剂治疗失败的晚期难治性膀胱癌、肺癌、恶性黑色素瘤和头颈部鳞癌患者，接受ICT101联合PD-1抗体K药治疗。   16例患者疗效可评估，其中9人是已经接受过K药治疗失败后入组的，其余病人是接受过其它PD-1抑制剂失败后入组的。接受联合治疗后，3人肿瘤明显缩小，包括肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌患者，都有观察到肿瘤明显缩小，整体的疾病控制率为44%。   更令人可喜的是，一个已经接受过O+Y双免疫治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者接受了K+ICT01治疗后，脑转移完全消失，颅外病灶明显退缩，疗效维持时间已经超过半年。 04 CEACAM1抑制剂CM24   CEACAM1是一个高表达于胰腺癌、肠癌、胃癌等多种消化道肿瘤中的重要致癌蛋白，CM24是一款专门靶向该靶点的抑制剂。   其他标准治疗（包括PD-1抗体单药或者联合化疗等）失败的晚期肺癌、肠癌等患者，入组接受O药联合CM24治疗；胰腺癌患者接受CM24联合O药和化疗治疗（胰腺癌公认为单独的免疫治疗疗效很差，因此加上化疗能保险一点）。   截止2022年2月，一共13名患者参加了临床试验，10人可评估不良反应，包括7名胰腺癌、2名肠癌和1名甲状腺癌。疗效方面：1名胰腺癌患者肿瘤明显缩小，维持了超过半年；另外1名胰腺癌患者和1名甲状腺癌患者，肿瘤保持稳定；还有2人正在等待影像学复查进行评估。 05 白介素12mRNA核酸脂质体   新冠疫情让mRNA疫苗大火了一把，截至目前各项数据显示：相比于传统疫苗技术，mRNA疫苗似乎疗效方面的确更胜一筹。但是，很多人不知道，mRNA疫苗技术最初是为了抗肿瘤才研发的。   目前，全球各地，包括这回新冠mRNA疫苗最成功的莫德纳公司都在铆足劲研发mRNA抗癌疫苗。不过，纳米脂质体包裹的mRNA也不一定非要成为疫苗，还可以直接用来表达和生产抗癌的细胞因子，比如IL-12。这一次的AACR大会上，就有一款这样的产品：MEDI1191。   […]

新的一年到来，我们的癌症治疗也应迎来全新的治疗进展，为患友们带来全新的治愈希望。 纵观近几年来癌症治疗取得的进展，免疫治疗仍然是最重要的内容。今天我们要科普的主题同样与免疫治疗相关。但与以往不同的是，我们今天要聊的，是一个值得我们警醒的临床试验：抗癌治疗不是一场“歼灭战”，而是一场“持久战”。在抗癌治疗中，如果一味的想着“功毕于一役”，有时反而会起到反效果！ 1 双免疫联合，竟会起到反效果？ 大家都知道，虽然抗癌免疫药物PD-1抑制剂对绝大多数癌症都有着非常惊艳的疗效，但它的不足同样非常明显：单药使用，PD-1抗体仅对约20%的人群有效。 这个硬伤怎么应对？ 目前，临床上最常采用的方法就是采取PD-1抑制剂的联合治疗。通过PD-1与其他抗癌药物的联合，既能大幅提高治疗的有效率，还有1+1＞2的妙用。 在实际的临床中，PD-1联合化疗、PD-1联合靶向甚至于双免疫治疗的联合（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）都是抗癌的热门方案，也确实在一些患者身上取得了非常不错的疗效。 毫无疑问，联合治疗是我们对抗癌症的大趋势，也实实在在给患者们带来了突破性的治疗获益。但这样的结果往往会给我们带来一种错觉：越多抗癌药物联合在一块，能起到的疗效也就越强。于是，很多患者们陷入了一种误区： “我要一口气把重磅药物都用在抗癌初期，争取把癌症一举消灭！” 而事实是理想很丰满，现实却骨感。近期，权威医学杂志JCO公布了一项“失败”的临床试验，给大家敲响了警钟。 在一项随机双盲的三期临床试验中（Keynote598），研究者纳入了568位非小细胞肺癌患者。这些患者都具备这些特点：都没有EGFR或ALK突变；PD-L1表达均大于等于50%；都未经过任何抗癌治疗。 可以说，这些患者对免疫治疗应该是非常敏感的。临床试验将他们分为两个治疗组进行对照，一组使用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂进行治疗，也就是我们常说的“双免疫联合”，而另一组仅使用PD-1抑制剂进行治疗。 既然是免疫治疗高敏感人群，那么两种药联用，一定比一种药单独使用效果好。而这个临床的结论，却让人大跌眼镜： ● 双免疫联合组的中位总生存期为21.4个月，而PD-1抑制剂单药组的总生存期为21.9个月； ● 双免疫联合组的中位无进展生存期为8.2个月，PD-1抑制剂单药组的数据为8.4个月。 两者之间其实没有决定性的差距。但在安全性上，双免疫联合组出现了更多严重不良反应以及相关的死亡。基于这个临床结果，这个临床试验被相关安全委员会建议停止在参与临床的患者中使用PD-1抑制剂以及CTLA-4抑制剂联合的方案。 所以，并不是在任何情况下，抗癌治疗的药物越多疗效越好的！抗癌药物的联合应该在最合适的情况下使用。 2 什么样的癌症病情 适合双免疫联合治疗？ 判断一种治疗方式是否有效，临床试验以及获批的适应症是最佳的标准。以下是我们汇总梳理的7个双免疫治疗癌症积极的临床试验： 1 用于术后恶黑患者的辅助治疗疾病复发风险比单药PD-1降低一半 一直以来，专家和病友都在疑惑：既然单药PD-1抗体在恶性黑色瘤等实体瘤患者中能起效了，那么双免疫治疗到底能不能提高疗效，甚至提高治愈率？ IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验，入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分组，一组接受双免疫治疗进行巩固，一组接受单药PD-1抗体进行巩固，一组接受安慰剂对组。167名患者参与了这样研究，中位随访28.4个月。 结果提示：三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说，在安慰剂对照组，86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移；在单药PD-1抗体组，58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移；而双免疫治疗组，只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体，双免疫治疗优势明显。 更重要的是，从生存曲线上看，双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了。也就是说，绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移，这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么，这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者，原本的临床治愈率只有15%左右，现在提高了接近70%——双免疫治疗，让临床治愈率提高了4倍！当然，这只是小规模数据，3期临床试验还在进行中。 2 用于眼脉络膜恶黑有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤，在皮肤型恶性黑色素瘤中，单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率，双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是，对于黏膜来源的恶性黑色素瘤，尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤，单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期，一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验，给出了略正能量的答案： 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%，中位总生存时间为15个月，疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好，但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 3 用于单药PD-1耐药后的晚期肾癌有效率20% PD-1抗体单药治疗失败后的晚期实体瘤患者，是不是就从此与免疫治疗无缘了？其实不是的，一部分患者还可以从双免疫治疗中再次获益。 JCO杂志公布的一项小规模临床试验显示：45名PD-1抗体单药治疗失败的晚期肾癌患者，接受了双免疫治疗，客观有效率为20%，中位无疾病进展生存时间为4个月，起效的患者疗效维持时间较长，其中至少2名患者已经疗效维持时间超过1年。 4 用于复发难治的卵巢癌有效率31.4% 卵巢癌，主要靠外科手术、传统化疗以及PARP抑制剂治疗为主。一直以来，免疫治疗用于卵巢癌，数据都不算太好。 近期，JCO杂志公布的2期临床试验，数据还不错。100名铂类化疗短期内（62%的患者是半年内）就复发转移的难治性晚期卵巢癌患者，接受了免疫治疗。49名患者接受的是PD-1抗体单药治疗，51名患者接受的是双免疫治疗。 临床试验显示：PD-1抗体单药治疗组有效率为12.2%，双免疫治疗组有效率为31.4%，两组的无疾病进展生存期分别为2个月和3.9个月。 5 用于伴肉瘤样分化的晚期肾癌有效率超60% 肾癌，绝大多数都是透明细胞癌，但是其中也有一部分患者是其他少见病理类型，比如合并肉瘤样分化的肾癌。双免疫细胞用于这类特殊类型的晚期肾癌患者，一直缺少大规模数据。 入组上千名患者的国际多中心三期临床试验checkmate214研究中，可以把伴肉瘤样分化的肾癌患者，专门挑出来分析一样，样本量还不小。 总人群1096名患者中，有139名中高危的伴肉瘤样分化的晚期肾癌患者，其中接受双免疫治疗的患者有74人，接受索坦治疗的有65人： 临床试验显示：接受双免疫治疗组，有效率高达60.8%（接受索坦治疗组只有23.1%），其中包括18.9%的患者肿瘤完全消失（索坦组只有3.1%）。 更重要的是，长期随访下来，接受双免疫治疗这一组，有超过50%的患者长期生存、临床治愈，导致中位总生存期尚未达到/无法计算。 […]

PD-1抑制剂已经有不少搭档了：化疗、放疗（尤其是立体定向放疗）、抗血管生成药物（仑伐替尼、贝伐、阿昔替尼等）、CTLA-4抗体（伊匹木单抗）…… 不过，肿瘤多种多样，癌友的病情也是五花八门，因此仍然有较大的需求，需要研发更多更好的搭档，强强联合，进一步扩大免疫治疗的适应人群、进一步提高免疫治疗的有效率、进一步延长免疫治疗疗效的维持时间，以及“得寸进尺”地要求，进一步降低治疗的毒副作用、提高病友的生活质量。 1 癌王需用猛药 多药联合，有效率近60% 胰腺癌是为数不多的，发病率较高但整体而言对免疫治疗单药几乎彻底无效的实体瘤，不愧“癌王”的称号。 目前，针对晚期胰腺癌标准的治疗手段还是化疗，最主流的方案是：白蛋白紫杉醇联合吉西他滨。身体条件好、年轻力壮的病友，可以尝试三药联合：5-Fu+奥沙利铂+伊立替康；而年龄较大、体弱多病的病友，可以考虑单药吉西他滨治疗。 不过，这些传统治疗的疗效非常有限，中位总生存期不足1年，5年生存率低于5%。 截至目前，只有极少数（不到1%）的胰腺癌患者MSI阳性或者TMB高，可以尝试接受PD-1抑制剂免疫治疗；只有少数患者携带有BRCA突变，可以从奥拉帕尼等靶向药中获益。除此之外，绝大多数患者只能接受上述传统治疗。 如何进一步扩大能从靶向药、免疫治疗药物中获益的人群，是近年来学术界一直努力的方向。近日，《柳叶刀.肿瘤》发布了一项小规模临床试验的结果，所采用的方案非常有特色。 这项I期临床试验，主要是为了摸索CD40激动剂联合标准化疗以及尝试再联合PD-1抗体治疗晚期胰腺癌的安全剂量和可行性。 一共入组了30名患者，一共分成4组： ○ 前两组接受的是CD40激动剂联合标准化疗，CD40激动剂分别是低剂量（0.1mg/kg）和高剂量（0.3kg/kg）； ○ 后两组接受的是CD40激动剂+标准化疗+PD-1抗体O药，CD40激动剂同样再细分为低剂量（0.1mg/kg）和高剂量（0.3kg/kg）。 所入组的患者无MSI阳性、TMB高的病人，也没有BRCA突变的病人，的的确确是那些最普通、最难治的晚期胰腺癌患者。 接受治疗后，最常见的不良反应几乎都是化疗导致的：白细胞低、淋巴细胞低、贫血、中性粒细胞低，此外还有6名患者出现发热，2名患者由于化疗导致骨髓抑制纠正不及时合并感染、感染性休克而去世。（大剂量化疗虽然可以在晚期胰腺癌中取得一定的疗效，相比于什么药物都不用，肯定是显著地延长了患者的生存期，但是由于化疗导致的不良反应引起患者死亡的情况时有发生，因此的确亟待研发更多更好的新药） 说完不良反应，再来看看疗效数据。每组恰好有6名患者，一共24名患者疗效可评价：   汇总在一起的客观有效率为58%。其中第1、3、4组有效率都是67%，抗癌的控制率为83%-100%，疗效维持的中位时间为7.0-15.5个月，在CD40激动剂高剂量的2个小组，中位总生存期一组达到了20.1个月，一组尚未达到，远超历史数据（小于12个月）。 基于上述临床试验结果，目前2期临床试验已经启动，CD40激动剂的剂量锁定为0.3mg/kg，联合标准化疗，同时进一步分两组，一组联合PD-1抗体，一组不联合PD-1抗体，让我们等待扩大样本量以后的更精准的数据出炉。 2 GITR抑制剂 单用或联合PD-1，都有效 MK-4166，是默沙东公司研发的一款新型免疫检查点抑制剂，I/II期临床试验混在一起做，探索了该药单用或联合K药一起用，治疗多种实体瘤的有效率。近日，临床试验数据在《临床肿瘤研究》杂志上被正式发表。 48名晚期实体瘤患者接受了MK-4166单药治疗，65名患者接受了MK-4166联合PD-1抗体K药治疗。 癌种分布中最常见的是：消化道肿瘤30人、胰腺癌15人、肺癌8人、妇科肿瘤11人、恶性黑色素瘤20人，其它还有乳腺癌、头颈部鳞癌、泌尿生殖系统肿瘤、肉瘤、神经内分泌肿瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、间皮瘤、甲状腺癌等各种各样的实体瘤若干。 单药组有6人已经接受过PD-1抑制剂治疗失败或耐药，联合治疗组有12人已经接受过PD-1抑制剂治疗失败或耐药——之所以纳入这18人，主要是看看MK-4166能否逆转PD-1抑制剂耐药。 治疗后，单药MK-4166组3-4级不良反应发生率为4.2%，联合治疗组3-4级不良反应发生率为10.8%——应该说这样一个不良反应发生率是非常低的，常规化疗导致的3-4级不良反应发生率高达50%以上，而双免疫治疗PD-1抗体联合CTLA-4抗体，3-4级不良反应发生率也达到40%以上。 治疗的有效率方面，先重点看一下20名恶性黑色素瘤患者： 13名未接受过PD-1抑制剂免疫治疗的病人，5人肿瘤完全消失、3人肿瘤大部分缓解，客观有效率达到61.6%（这个有效率基本和双免疫治疗、PD-1抗体联合溶瘤病毒相当，不过双免疫治疗副作用明显更大，而溶瘤病毒需要瘤内注射）。 7名此前已经接受过PD-1抑制剂治疗，已经治疗失败、耐药的病人，入组接受治疗后无1例有效——说明MK-4166无法逆转PD-1抑制剂耐药。 在其他癌种里，还有1名卵巢癌、未分化甲状腺癌、头颈部鳞癌以及肛管鳞癌肿瘤大面积缩小，不过都是在之前未接受过PD-1抑制剂治疗的病人里。 综合在一起，我们可以初步发现，MK-4166单药或者联合PD-1抗体K药，在尚未接受过免疫治疗的病人里，有较高的疗效且不良反应轻微，不过该组合方案不能逆转PD-1抗体耐药。 3 TIM-3抗体 联合PD-1抗体，才是未来大方向 LAG-3单抗和TIM-3单抗，是除了CTLA-4抗体之外，最早发现、也是呼声最高的PD-1抑制剂的搭档，四五年过去了，依然尚未有成熟的LAG-3单抗或TIM-3单抗上市，从一个侧面说明这两个靶点抗癌效果，并不如一开始设想的那么好，至少单药使用疗效是一般的，需要联合PD-1抗体，才能在部分患者中获得成功。 LY3321367，是礼来公司研发的一款TIM-3抗体，近期该药物单药使用或联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤的数据公布。30名患者接受的是单药治疗，28人接受的联合治疗。 单药治疗组，有效率只有3.3%，疾病控制率是40%。1名难治性的MSI阴性、PD-L1阴性、TMB低的小细胞肺癌患者客观有效，且疗效已经维持超过1年；这名患者此前已经接受过PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药治疗，疾病进展后入组接受单药TIM-3单抗治疗，结果肿瘤大面积缩小，疗效长期维持，的确堪称成功案例，不过这个比例实在是有点低。 为了进一步探索TIM-3单抗逆转PD-1抑制剂耐药的能力，该临床试验专门入组了37例PD-1抑制剂治疗失败的患者，分成两大类： ○ 第一类，在入组之间接受过PD-1抗体治疗，但是压根没有起效过，一路都是肿瘤增大、疾病进展，这类患者属于原发耐药的患者； ○ 第二类，是入组之前接受过PD-1抗体治疗，治疗后肿瘤稳定甚至出现过肿瘤缩小，维持一段时间后，肿瘤增大、疾病进展，这类患者属于获得性耐药。 前一类原发耐药的23名患者，接受TIM-3单抗单药治疗或者联合PD-1抗体治疗，无1例出现客观缓解。 第二类14名患者，接受TIM-3单抗治疗后，客观有效率为7.1%，疾病控制率为50%，中位无疾病进展生存时间达到了7.1个月，这个数字比二线化疗药好。 因此，TIM-3单抗的适应人群，很可能是那些获得性耐药且耐药原因明确和TIM-3信号通路相关的病友。未来随着分子检测的进一步完善，把这部分患者精准的挑选出来，才有望实现真正的个体化精准治疗。 参考文献： [1]. BlockingTIM-3 in Treatment-Refractory Advanced […]

目前，国内已经有8种免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1药物上市，适应症包括肺癌、肝癌、胃癌、恶性黑色素瘤等，癌症治疗已进入“免疫时代”。不过，随着使用人数的增加，大家发现PD-1/PD-L1药物并不完美：针对大部分癌症，单药有效率在20%左右。 因此，如何进一步提高PD-1/PD-L1药物的有效率已成为科学家、临床医生和患者最关心的问题，这是将免疫治疗从20%的“小众获益”转为“全民获益”的关键。 对于这个问题，咚咚已经多次报道过王炸抗癌组合（仑伐替尼+PD-1），在有效率、生存期等方面可以给患者更多获益，并且已经于2019年9月被美国FDA批准用于治疗晚期子宫内膜癌患者。参考：抗癌“王炸”组合获批, 10%患者肿瘤完全消失, 更多惊喜即将到来 近期，王炸组合针对肝癌和胃癌等癌症的临床数据陆续登上《柳叶刀-肿瘤学》和《JCO》等权威医学杂志，针对“PD-1耐药”患者的临床数据也已公布。 今天，我们来盘点一下王炸组合的最新进展。 1 肝癌：生存期达到22个月 11%患者肿瘤消失 最近几年，肝癌系统治疗发展迅速，多款抗癌药相继上市，包括以仑伐替尼为代表的抗血管生成药物和以PD-1抗体类的免疫药物，为晚期肝癌患者带来了福音。2020年7月底，JCO杂志公布了“王炸组合”针对晚期肝癌的治疗数据[1]，具体如下。 临床设计：招募104位肝癌患者，仑伐替尼剂量12mg（大于60kg患者）/天或8mg（小于60kg）/天，PD-1抗体帕博利珠单抗（K药）剂量是200mg（3周一次）。 临床数据： ○ 客观缓解率方面：100位患者中，46位患者肿瘤显著缩小，客观缓解率46%（mRECIST IIR标准），包括11位患者肿瘤完全消失（CR）； ○ 生存期方面：中位总生存期高达22个月，6个月生存率为81%，一年生存率67.5%，更重要的是，随着随访时间的延长，王炸组合的生存曲线出现了免疫药物特有的平台期，意味着这些患者可能获得长期生存的机会。 ○ 副作用方面：约67%的患者经历过3级及以上治疗相关不良反应，最常见的是高血压(17%)。 100位肝癌患者的肿瘤大小瀑布图 鉴于如此优异的临床数据，目前一项评估王炸组合 VS 仑伐替尼单药的三期临床试验（LEAP-002）正在进行中，预计到2021年会有初步结果，期待王炸组合为肝癌患者带来更多的选择。 2 胃癌：有效率69%，值得期待 胃癌，作为我国高发的癌症类型，一二线治疗以化疗为主，三线使用免疫药物纳武利尤单抗（O药）的客观缓解率11.2%。而随着肿瘤“免疫时代”的到来，胃癌患者会有新的选择。 2020年6月底，《柳叶刀-肿瘤学》公布了“王炸组合”针对晚期胃癌患者一线和二线的二期临床（EPOC1706）数据[2]，客观缓解率高达69%，给胃癌患者带来了新的希望。 临床设计：招募29位初治或接受过一线治疗的晚期胃癌或胃食管交界处肿瘤患者，其中两位为dMMR类型。仑伐替尼剂量20mg/天，帕博利珠单抗剂量是200mg（3周一次）。 临床数据：29位患者中，20位患者肿瘤显著缩小，客观缓解率高达69%（RECIST1.1标准），包括一位患者肿瘤完全消失，疾病控制率100%。中位无进展生存期7.1月。 不良反应：48％的患者发生3级不良事件，最常见的是高血压（38％）、蛋白尿（17％）和血小板计数减少（7％）；未发现4或5级与治疗相关的不良事件。 29位患者的肿瘤大小瀑布图 3 PD-1耐药的肾癌 有效率51%，疾病控制率91% 随着免疫治疗药物的普及，PD-1/PD-L1抗体耐药问题已经成为大家关注的重点。在2020年ESMO会议中，王炸组合更新了一个代号为KEYNOTE-146的临床试验数据，针对是PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者。 临床设计：招募了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者，这些患者使用过包括PD-1/L1疗法、PD-1/L1联合其他抗血管药、或O+Y双免疫疗法等，属于PD-1/L1耐药的患者。仑伐替尼剂量20mg/天，帕博利珠单抗剂量剂量是200mg（3周一次）。 临床数据：在104位可评估的患者中，55位患者的肿瘤显著缩小，包括三位患者肿瘤完全消失，客观缓解率高达52.9%（RECIST1.1标准）。值得一提的是，对于之前接受过PD-1/PD-L1+血管生成抑制剂或者双免疫治疗的患者，王炸组合依然有不低于50%的客观缓解率。具体数据如下： 98位免疫治疗耐药患者的肿瘤大小瀑布图 副作用：常见的副作用包括疲劳（55%）、腹泻（46%）、蛋白尿（38%）、高血压（38%）、发音困难（37%）。 所以，即便是面对PD-1/L1耐药的肾癌患者，王炸组合依然能达到52.9%的有效率，并且中位反应持续时间（DOR）达到了10.6个月，临床表现优异，为PD-1/L1耐药患者提供了新的解决思路。 除了以上数据，王炸组合还公布过针对非小细胞肺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌和甲状腺肿瘤（RR-DTC）的数据[3]，都显示出了优越的抗肿瘤活性，具体如下。所以，期待王炸组合能够带来更优异的临床数据，咚咚也会继续保持关注并及时更新。 咚咚提醒: ① 目前，王炸组合的子宫内膜癌适应症获得了FDA的批准，肝癌和肾细胞癌获得了“突破性疗法”认定。虽然已经在多种癌症中公布了优异的临床数据，但对于未获批适应症，临床仍需谨慎选择，期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性。 ② 正如一句广告词所说：不是所有牛奶都叫特仑苏。帕博利珠单抗联合仑伐替尼的成功，并不代表PD-1抗体联合任何靶向药都能让患者获益，除了抗血管生成，仑伐替尼作为多靶点抑制剂，不但能够“多管齐下”有效抑制肿瘤增殖、转移的通路，还能有效调节免疫微环境，最大化驱动临床获益。 当然，不同机制药物的联合无法进行单纯的“排列组合”，比如，之前就有报道PD-1/PD-L1抗体联合EGFR抗体药物可能导致间质性肺炎增加，所以，患者一定需要在专业医生的咨询下合理使用抗肿瘤药物。详情参考：2万病例：PD-1不建议和EGFR抑制剂联用     参考文献： [1]. Finn, R. S. et al. […]

作为一款当红的“抗癌神药”，PD-1抗体已经在绝大多数癌种中取得了非常惊艳的疗效，但有效率仍然是它的硬伤：单药使用，PD-1抗体仅对约20%的人群有效。 于是，在临床治疗中，PD-1抗体的联合治疗成了更优选择，既能大幅提高治疗的有效率，还有1+1＞2的妙用。 目前，临床上最主流的联合方案分别是PD-1联合化疗，以及PD-1联合其他免疫药物，也就是我们常说的“双免疫治疗”。今天，我们要谈的主题就是双免疫治疗的疗效。 到目前为止，双免疫治疗（PD-1抗体+CTLA-4抗体）已经被批准用于部分晚期非小细胞肺癌、肾癌和恶性黑色素瘤的一线治疗（也就是首选治疗）。不过，相比于PD-1抗体联合化疗（已经在晚期非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、三阴性乳腺癌、胃癌等多种实体瘤中获得三期临床试验的成功），双免疫治疗的势头似乎暂时处于下风。 但是，双免疫治疗，从机制上讲，可以在肿瘤免疫循环的多个维度，促进机体抗癌免疫反应的发生和维持，在诱导抗癌免疫反应维持更持久的疗效方面，或许有更大的优势。 因此，在过去的一段时间里，研究者们依然在不遗余力地推动双免疫治疗在实体瘤诊治的各个阶段中的应用——在过去的3个月里，有8项双免疫治疗用于实体瘤的临床试验数据公布，其中几项甚至有划时代的意义。今天，咚咚将这8项研究汇总在一起，分享给大家。 1 用于术后恶黑患者的辅助治疗 疾病复发风险比单药PD-1降低一半 一直以来，专家和病友都在疑惑：既然单药PD-1抗体在恶性黑色瘤等实体瘤患者中能起效了，那么双免疫治疗到底能不能提高疗效，甚至提高治愈率？ IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验，入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分组，一组接受双免疫治疗进行巩固，一组接受单药PD-1抗体进行巩固，一组接受安慰剂对组。167名患者参与了这样研究，中位随访28.4个月。 结果提示：三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说，在安慰剂对照组，86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移；在单药PD-1抗体组，58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移；而双免疫治疗组，只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体，双免疫治疗优势明显。 更重要的是，从生存曲线上看，双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了；也就是说，绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移，这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么，这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者，原本的临床治愈率只有15%左右，现在提高了接近70%——双免疫治疗，让临床治愈率提高了4倍！当然，这只是小规模数据，3期临床试验还在进行中。 2 用于眼脉络膜恶黑 有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤，在皮肤型恶性黑色素瘤中，单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率，双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是，对于黏膜来源的恶性黑色素瘤，尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤，单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期，一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验，给出了略正能量的答案： 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%，中位总生存时间为15个月，疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好，但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 3 用于单药PD-1耐药后的晚期肾癌 有效率20% PD-1抗体单药治疗失败后的晚期实体瘤患者，是不是就从此与免疫治疗无缘了？其实不是的，一部分患者还可以从双免疫治疗中再次获益。 JCO杂志公布的一项小规模临床试验显示： 45名PD-1抗体单药治疗失败的晚期肾癌患者，接受了双免疫治疗，客观有效率为20%，中位无疾病进展生存时间为4个月，起效的患者疗效维持时间较长，其中至少2名患者已经疗效维持时间超过1年。 4 用于复发难治的卵巢癌 有效率31.4% 卵巢癌，主要靠外科手术、传统化疗以及PARP抑制剂治疗为主。一直以来，免疫治疗用于卵巢癌，数据都不算太好。 近期，JCO杂志公布的2期临床试验，数据还不错。100名铂类化疗短期内（62%的患者是半年内）就复发转移的难治性晚期卵巢癌患者，接受了免疫治疗。49名患者接受的是PD-1抗体单药治疗，51名患者接受的是双免疫治疗： PD-1抗体单药治疗组有效率为12.2%，双免疫治疗组有效率为31.4%，两组的无疾病进展生存期分别为2个月和3.9个月。 5 用于伴肉瘤样分化的晚期肾癌 有效率超60% 肾癌，绝大多数都是透明细胞癌，但是其中也有一部分患者是其他少见病理类型，比如合并肉瘤样分化的肾癌。双免疫细胞用于这类特殊类型的晚期肾癌患者，一直缺少大规模数据。 入组上千名患者的国际多中心三期临床试验checkmate214研究中，可以把伴肉瘤样分化的肾癌患者，专门挑出来分析一样，样本量还不小。 总人群1096名患者中，有139名中高危的伴肉瘤样分化的晚期肾癌患者，其中接受双免疫治疗的患者有74人，接受索坦治疗的有65人： 接受双免疫治疗组，有效率高达60.8%（接受索坦治疗组只有23.1%），其中包括18.9%的患者肿瘤完全消失（索坦组只有3.1%）。 更重要的是，长期随访下来，接受双免疫治疗这一组，有超过50%的患者长期生存、临床治愈，导致中位总生存期尚未达到/无法计算。 6 用于微卫星稳定的胆道系统肿瘤 疾病控制率44% 胆管癌、胆囊癌，是比胰腺癌更难治、生存期更短的癌王。其中一小部分患者为微卫星不稳定（MSI阳性）的患者，这类患者接受免疫治疗，自然疗效很好。 但是MSI阳性或者肿瘤突变负荷TMB高的胆管癌患者，毕竟只占少数，对于绝大多数MSS（微卫星稳定）的患者而言，双免疫治疗，或许是一条出路。 39名复发难治的晚期胆管癌患者，接受了双免疫治疗，客观有效率为23%、疾病控制率为44%。 起效的患者基本都是胆囊癌和肝内胆管癌患者，疗效维持的中位时间尚未达到。 7 用于口腔鳞癌新辅助治疗 病理缓解率73% 中晚期口腔鳞癌，需要接受放化疗和手术综合治疗。近期，也有学者开始探索，利用免疫治疗作为手术前的新辅助治疗。 14名患者接受了PD-1抗体单药作为手术前的新辅助治疗，15名患者接受了双免疫治疗。29名患者均在计划的时间内顺利完成了手术，没有因为免疫治疗新辅助而导致手术被耽搁，数据显示： […]

​PD-1抑制剂单药使用，在绝大多数晚期实体瘤中，除非精选人群（比如专门挑PD-L1阳性、TMB高、MSI阳性……），有效率只有15%-30%。 为了尽可能在最广大的病友群中，提高治疗的有效率，联合治疗一直是研究热点。 截至目前，PD-1抑制剂联合化疗，联合放疗，联合抗血管生成药物（如贝伐、阿昔替尼、仑伐替尼等），联合CTLA-4抗体伊匹木单抗Y药，都已经有成功的先例，在国内外也已经陆陆续续上市。比如： ● PD-1抗体K药联合化疗，已经成为绝大多数晚期非小细胞肺癌的首选治疗方案之一，在国内、国外都已经上市，写入指南，大规模推广； ● 相比于单药PD-1抑制剂，联合化疗以后，有效率可以从20%左右翻倍到40%-50%，生存期也明显延长，5年生存率也明显提高，堪称抗癌典范。 那么，除了上述这些已经路人皆知的联合方案，近期又涌现出哪些潜在的PD-1抑制剂的黄金搭档呢？今天，咚咚给大家做一个简单的分享。 1 抗体偶联药物EV联合K药，有效率超70% 最近几个月，是抗体偶联药物大出风头的时候，好几个神药级的抗体偶联药物接连上市，其中就包括Enfortumab Vedotin、DS-8201、IMMU-132等，具体可以复习/预习咚咚之前发的科普文章： ● 给化疗装上“眼睛”：抗体藕联抗癌药，精准治疗带来疗效革命 ● 颠覆传统, 化疗药也能精准锁定癌细胞? “靶向+化疗”结合, 全新抗癌药DS-8201刷屏了! ● PD-1治疗无效？抗癌新药EV解决免疫治疗难题，控制率达78% 上面的老文章里已经提到Enfortumab Vedotin用于PD-1抗体治疗失败的晚期膀胱癌等尿路上皮癌患者，有效率可以达到44%，控制率达到78%。 那么，如果让PD-1抗体和这个Enfortumab Vedotin强强联合呢，会不会效果更好？ 的确是这样的，2020年2月，美国FDA授予PD-1抗体K药联合Enfortumab Vedotin这个组合疗法“突破性疗法“资格，依据是一个45人参与的I/II期临床试验的结果。 晚期不耐受铂类化疗的初治的尿路上皮癌患者，接受K药+Enfortumab Vedotin治疗： 15.6%的患者肿瘤完全消失、总计有73%的患者肿瘤明显缩小，还有22%的患者肿瘤保持稳定，疾病控制率高达95%。 中位随访1年左右，55%的患者疗效一直保持，84%的患者疗效保持时间已经超过半年，54%的患者疗效保持时间已经突破1年，中位无疾病进展生存时间为12.3个月，中位总生存时间远未达到。 目前上述组合方案，正在开展III期临床试验。 2 溶瘤病毒T-VEC：联合K药治疗软组织肉瘤，有效率提高数倍 T-VEC是一款基因改造后的溶瘤病毒，率先在恶性黑色素瘤中上市。 在恶性黑色瘤中，T-VEC联合PD-1抗体，小规模临床试验提示，可以达到60%的完全缓解率——注意，不是有效率，是可以让60%左右的全身到处转移的晚期病人，实现肿瘤完全消失。（因此，T-VEC和PD-1抗体的搭配，一直在其他实体瘤中做尝试） 近期，研究者就选中了非常难治的软组织肉瘤作为突破口。因为，除了极少数亚型（腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、去分化脂肪肉瘤等）外，单药PD-1抑制剂用于软组织肉瘤的有效率基本在5%-10%之间，也就是100个人尝试，只有个位数患者碰巧起效的。 单药治疗效果这么差，联合治疗稍微提高一点就容易脱颖而出，因此成为组合疗法拿来联手的优先选择之一。 日前，II期临床试验数据正式公布：20名患者接受治疗（平滑肌肉瘤5人、血管肉瘤3人、未分化多形性肉瘤2人、未分化肉瘤3人，还有其他稀奇古怪的7种亚型，每种1人），中位年龄是63.5岁，都是其他治疗失败的难治性晚期肉瘤患者，甚至包括5名患者已经接受过O药或者O药联合Y药治疗。 接受PD-1抗体K药联合T-VEC治疗后结果显示： 客观有效率达到了35%（相比单药的5%-10%，提高了数倍），疾病控制率70%，疗效维持的中位时间为56周。 这样一个结果，相比于历史记录还是有不少的进步的。因此，该组合方案目前也正在推动进一步扩大样本量，开展更有说服力的临床试验。 3 PI3Kγ抑制剂IPI-549联合O药，获FDA优先评审资格 上面提到的两个药物，都跑去和K药组搭档；O药，这几年自然也没有闲着。 最后也分享一个O药找来的搭档——IPI-549，这是一个小分子靶向药，可以通过清除肿瘤微环境中扯后腿的“骨髓来源的免疫抑制细胞”（MDSC细胞）来促进免疫治疗的疗效——MDSC细胞，从它的中文名就可以猜出来，这是一群从人体骨髓中跑出来，却专门干坏事的家伙。IPI-549通过清除MDSC细胞来配合PD-1抗体，起到双剑合璧的作用。 目前已经公布的小规模数据显示，IPI-549联合O药，对包括膀胱癌、肾上腺皮质癌、三阴性乳腺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤都有不俗的疗效： 82例PD-1抑制剂单药治疗失败或者预期对PD-1抑制剂单药不敏感的晚期实体瘤患者入组，截至目前已经有15例患者肿瘤明显缩小或稳定。而副作用轻微可控。 参考文献： [1]. https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-breakthrough-designation-to-frontline-enfortumab-vedotinpembrolizumab-in-bladder-cancer?p=2 [2]. Objective Response Rate Among […]

3月刚刚开始，癌症治疗领域就迎来重磅利好消息： 2020年3月4日，江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于肝癌领域的治疗。获批适应症为接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗   对国内肝癌患者来说，这则消息意义重大。毫无疑问，PD-1/PD-L1抗体是这几年肿瘤治疗领域最大的突破。目前，国内已经有8种药物上市，获批的适应症包括恶黑、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌以及小细胞肺癌。所以，卡瑞利珠单抗的获批标志着国内肝癌治疗也正式进入“免疫新时代”。 图片截自国家药品监督管理局官网   卡瑞利珠单抗是由江苏恒瑞自主原研的PD-1单抗，已经于2019年5月29日被批准用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。此次肝癌适应症的获批，意味着卡瑞利珠单抗成为目前唯一一个拥有两个获批适应症的国产PD-1抗体，期待能够给更多癌症患者带来希望。   1 “中国特色”的肝癌 需要“中国特色”的患者数据   我国是一个肝癌大国，每年超过30万人死于肝癌，占全球肝癌死亡人数的一半左右。我们熟知的明星傅彪、沈殿霞、林正英都是因为肝癌而英年早逝。   我国肝癌的高发与慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染密切相关，且多数患者初诊时即为中晚期。这与主要诱因为酒精肝、脂肪肝的西方国家的肝癌不同，具有一定的“中国特色”。   因此，基于我国患者的肝癌临床研究显得尤为重要。为广大中国肝癌患者提供新的更有效的治疗手段，是临床最为迫切的需求。   此次，卡瑞利珠单抗肝癌适应症的获批，主要基于一项卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的中国晚期肝细胞癌的全国多中心II期临床研究结果。该研究由解放军东部战区总医院秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院任正刚教授共同牵头，入组217例一线治疗失败的中国肝癌患者，其中HBV感染比例达83.4%，是迄今为止全球范围内样本量最大的PD-1抗体治疗HBV高感染率的晚期肝癌临床研究，也是目前入组中国患者最多的肝癌适应症临床研究。   卡瑞利珠单抗无论在两周方案(q2w)组还是三周方案(q3w)组均体现了较高的有效率，能给患者带来长期生存获益： 所有患者的ORR为14.7%，其中q2w组及q3w组的ORR分别为11.9%及17.6%； 所有患者的6个月、12个月OS率分别为74.4%和55.9%。   卡瑞利珠单抗具有较好的安全性： 3~4级不良事件只有22%，与同类免疫药物相当，低于靶向的~45%和化疗的~55% 免疫相关不良事件，反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)，虽然发生率较高，但大多数为1-2级，轻度，可控，可逆，且RCCEP的发生与疗效有较强的相关性。   该研究结果先后登顶2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）口头报告专场和2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）创新药物临床研究数据专场；2018年5月国家药品审评中心（CDE）将其纳入优先审评名单；更加振奋的是，该研究结果于2020年2月26日在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）全文在线发表，这也是中国首个登顶柳叶刀的肝癌免疫研究。这些来自国内外的认可证明了卡瑞利珠单抗针对肝癌的出色疗效。详情参考文章：中国癌, 中国治! 恒瑞PD-1治疗中国肝癌数据出炉, 刊载《柳叶刀·肿瘤学》登上世界舞台   这是由中国学者携手中国原研药物开展的具有中国特色的临床研究，并用出色的研究数据实现了我国肝癌免疫治疗的突破。卡瑞利珠单抗肝癌适应症的获批将开启中国肝癌免疫治疗的大门，引领中国肝癌免疫治疗的发展，为更多肝癌患者带来生存希望。   2 卡瑞利珠单抗开创 免疫联合治疗新格局   除了卡瑞利珠单抗在肝癌中的开创性的免疫单药研究外，恒瑞公司还在积极探索免疫联合治疗，为中国肝癌患者的获益，不懈努力。   早在2016年，卡瑞利珠单抗就启动了联合阿帕替尼用于肝癌的探索性研究，入组的18例肝细胞癌患者（100% HBV阳性），疾病控制率（DCR）高达93.8%，其中8例患者部分缓解（PR），7例患者仍在治疗，有5例治疗时间超过49周。   该研究结果在2018年ASCO获得壁报展示，是在肝癌免疫领域首个将PD-1单抗与抗血管靶向联合的探索性研究之一，成为当年ASCO的亮点，也促成该领域更多研究探索的开展。   随后，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期临床试验，已在中国、美国、欧洲同步启动，目前参与中心达29家。这项随机、对照、开放、国际多中心研究，是首例我国PD-1抑制剂在世界肝癌领域的探索，计划入组550例（中国350例，美国欧洲等地200例）患者。该研究立足中国，走向世界，期待后续研究结果。   另一项卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4系统化疗作为一线方案治疗晚期肝细胞癌的随机、开放标签、多中心III期研究也已开展。   随着卡瑞利珠单抗联合治疗的不断探索和方案前移，未来我国肝癌患者的治疗将有更多选择，期待能进一步提高患者的生活质量，改善患者的生存。   3 […]

FDA批准PD-1+阿西替尼一线用于肾癌！

两大神药相聚，联合疗法两次获FDA认可！

一线直接使用PD-1抗体联合化疗，有效率更高，生存期也更长

被告知只有3个月生命，经过“最前沿、最高端、最个性化”的治疗手段，她实现了临床治愈，肿瘤消失了。   故事的主人公叫Judy Perkins，是一位晚期乳腺癌患者，今天是关于她的治愈故事，她的治疗经历被发表在权威的《Nature Medicine》杂志[1]，BBC也专门进行过报道。 跟一般的患者不同，Judy同时使用了三种前沿的癌症免疫治疗手段，这可能是人类目前能够达到的极限，或许，这就是几十年后癌症治疗模式的缩影： 1：PD-1抑制剂。毫无疑问，PD-1/PD-L1是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，全世界已经有几十万癌症患者受益，国内也已经获批上市，参考：PD-1抑制剂Opdivo在中国获批上市了！ 2：免疫细胞治疗。乍一看，很像魏则西用过的“骗术”，实则千差万别。这是目前最前沿的癌症治疗技术：从肿瘤组织中精心挑选“战斗力极强”的免疫细胞，在实验室扩增之后回输到患者体内，我们称之为基于neoantigen的细胞治疗。这种方法已经治愈了一位极度高危的胆管癌患者Melinda Bachini，关于Melinda以及这种方法的介绍请参考：洪荒之力：新技术治愈晚期肿瘤患者 3：细胞因子药物IL-2。它是最早获批的免疫治疗药物，在1992和1998年就被美国FDA批准用于晚期肾癌和恶黑，有效率15%-20%左右，能使10%-15%的癌症患者活过5年。不过，由于副作用实在太大，并没有被广泛采用。参考：ASCO新药快讯：明星抗癌药NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？ 这三种前沿的药物+全世界最权威的免疫细胞治疗专家Steven A. Rosenberg（外号R博士），一起实现了这惊天逆转，把癌细胞从这位晚期癌症患者体内清除掉了。下图就是R博士，一位慈祥的老爷爷，IL-2就是他年轻的时候推动上市的。 2003年，Judy确诊乳腺癌，经过手术切除，她感觉良好，一度认为自己“完全战胜”了癌症。 2013年，Judy发现了一个新的肿块，经过医生诊断，癌细胞又卷土重来并且扩散了，她成了一名晚期转移的癌症患者，预后很不好。无奈之下，她只能进行一轮又一轮的化疗（白紫、希罗达、长春瑞滨、多西他赛等），有的有效有的无效，同时参加了所有她能找到的临床试验。最终，肿瘤还是继续长大，肝上的肿块跟网球一样大。 用通俗的话来说：她已经无药可治，最多还有几个月可活。 2015年，走投无路的Judy参加了美国美国国家研究院（NIH）的一个创新性的临床试验（代号：NCT01174121），最后再搏一把。这个临床试验是利用癌症患者自身的免疫细胞攻击肿瘤，由R博士主导。经过基因测序-细胞筛选-细胞扩增等过程，医生最终回输了8.2X1010个细胞给Judy，在细胞回输前和回输后，也给她注射了PD-1抗体Keytruda和细胞因子IL-2药物。下面是具体的治疗方案： 在整个治疗过程中，最让Judy痛苦的就是IL-2的副作用，打了这个药之后浑身酸软无力、发高烧、打寒战等等。不过，疗效真的很惊人：6周之后，有的肿瘤已经缩小了51%；22个月之后，全身的肿瘤已经全部消失；到目前，Judy已经安全的度过了两年半。下面是细胞回输前和22个月之后的影像结果对比图，黄色箭头位置的病灶都消失了： 这项研究的负责人R博士说：Judy的全身病灶都消失了，这真的很神奇；目前为止，我们治疗了45位晚期无药可用的患者，7位有效，包括非常难治的肠癌、肝癌和宫颈癌等，有效率在15%左右；我觉得这项技术拥有治疗所有晚期癌症患者的潜力，我们一直在努力完善它。   咚咚点评   1：关于免疫细胞治疗。这将是接下来癌症治疗领域最受关注的前沿研究。包括Melinda和今天的Judy的例子，都直接证明了这条抗癌之路的光明前景，取得了之前根本无法想象的治愈效果。不过，目前，这类细胞治疗的技术难度很高，需要包括基因测序，肿瘤组织中免疫细胞培养、扩增、筛选等关键步骤，这类技术主要都是在美国发展，希望我国的制药公司们加把劲，迎头赶上这些具有核心竞争力的技术，别都盯着PD-1/PD-L1这些靶点，免疫治疗还有广阔的空间。希望有朝一日，我们的临床结果也能发表在世界顶级的杂志，得到全世界的认可。PS：全国CAR-T治疗的公司一大堆，都盯着CD19阳性的血液肿瘤；实体瘤方面，CAR-T还有很长的路要走。更多关于细胞治疗的资料请参考： 重磅：深度解析TIL细胞疗法 攻克实体瘤？什么技术这么嚣张！ 惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！） 2：关于PD-1抑制剂。到目前为止，PD-1抑制剂是最成功的免疫治疗药物，没有之一。美国FDA已经批准了PD-1抑制剂用于包括肺癌、胃癌和肝癌在内的十余种肿瘤，无数人受益于它。同时，PD-1抑制剂Opdivo已经在国内获批上市，估计再过俩月患者就能在家门口用上这种最前沿的药物。咚咚团队从2015年就开始进行PD-1抑制剂的科普，见证了这个新时代的带来，如果癌症患者有任何关于PD-1抑制剂的问题，欢迎下载我们的APP-咚咚肿瘤科查阅资料。 3：关于PD-1抑制剂在Judy这个例子中的作用。Judy可能是第一位同时使用了PD-1+免疫细胞治疗的患者（基于neoantigen）。根据目前的资料，我们很难评估PD-1抑制剂在Judy身上的效果。一般来说，大部分科学家/医生认为免疫细胞治疗才是根除癌细胞的主力军，至于PD-1到底多大程度上帮助了这些免疫细胞，我们没有指标进行评估。原理上来分析，PD-1的加入可能会进一步的提高这些回输的免疫细胞的功能。我们也希望PD-1抑制剂的加入会让细胞治疗如虎添翼，更上一层楼（15%的有效率略低）。 4：关于临床试验。对于大部分癌症患者来说，希望可以向Judy一样保持对新药和新技术的关注，有机会的话可以考虑参加临床试验。对于本文中描述的这种基于neoantigen的免疫细胞治疗，国内开展的很少。至少到目前为止，我们还没有在任何顶级医学杂志和学术会议看到相关的报道目前，坊间倒是有不少打着“免疫细胞治疗”的名称挂羊头卖狗肉的套路，希望癌症患者和家属擦亮眼睛。不过，国内有很多PD-1抑制剂的临床试验，有需要的患者可以及时根据这篇文章的介绍联系咚咚助手：临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用，这几种癌症患者不容错过； 最重要的一点：临床试验都应该是免费的。   参考资料： [1] Zacharakis, N. et al. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nat Med […]

小细胞肺癌是一种非常特殊的肺癌：“人小鬼大”——相比于肺腺癌、肺鳞癌，小细胞肺癌的“个头”比较小，但是恶性程度更高，患者生存期极短。 小细胞肺癌大约占所有肺癌患者的15%，对放疗、化疗起初非常敏感。从上世纪八十年代开始，含有铂类的双药化疗方案（顺铂/卡铂+依托泊苷/依立替康），就是晚期小细胞肺癌的首选治疗方案：有效率大约在60%-70%，但是绝大多数患者几个月内就会复发，从而一发不可收拾。 晚期小细胞肺癌的平均总生存期，不足一年（大约是9-11个月）。 十几年来，肺癌，尤其是肺腺癌的靶向治疗，如火如荼：EGFR突变的病人，可以考虑吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼（AZD9291）；ALK重排突变的病人，可以考虑克唑替尼、塞瑞替尼、Lorlatinib、Alectinib、Brigatinib；肺鳞癌，靶向药比较少，但至少还有靶向EGFR的单抗Necitumumab已经获得美国FDA的批准，平均可延长患者生存期1.6个月。 此外，最近五六年来，免疫治疗在肺癌的治疗领域也掀起了惊涛骇浪，PD-1抗体单药或者联合化疗，甚至已经取代了化疗，成为肺癌患者首选的治疗方案，无数肺癌患者无需承受化疗之苦，可以选择有效率更高副作用更小的药物。参考：重磅药讯：PD-1再获成功，肺癌患者迎来全新疗法，无需化疗 然而，上述的一切，似乎都和小细胞无关。 三十多年来，小细胞肺癌，没有其他新的化疗药上市。 三十多年来，小细胞肺癌，没有一个靶向药上市。最有希望的Rova-T，二期临床试验数据不理想：明星抗癌药Rova-T折戟沉沙：新数据公布，差强人意 三十多年来，小细胞肺癌，尚未证实对免疫治疗敏感（针对化疗耐药的患者，PD-1单独使用的有效率大约是13%，PD-1联合CTLA-4的有效率大约是30%，副作用巨大）。 ‍但是，希望还是要有的，PD-1正在改变一切。 昨天，制药巨头罗氏宣布：针对未经化疗的小细胞肺癌患者，PD-L1抗体Tecentriq联合化疗要比单药化疗效果更好，可以显著延长无进展生存期（OS）和总生存期（PFS），具体的临床数据会在接下来的肿瘤学会议中公布；同时，他们会努力跟监管机构沟通，争取早日让小细胞肺癌患者受益。 这个临床试验代号IMpower133，是一个大型三期临床试验，计划在全球招募403位未经化疗的小细胞肺癌患者，按照1:1的比例分成两组，一组接受Tecentriq联合化疗（卡铂+依托泊苷），另外一组只接受化疗，具体的临床设计如下： 在副作用方面，联合治疗组并没有出现新的副作用，大都是可控的。 所以，恭喜小细胞肺癌患者，等了30年，终于迎来春天，也期待PD-1/PD-L1药物在更多其他难治肿瘤大显神威，造福更多的癌症患者。   参考资料： https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2018-06-25.htm

PD-1治疗自2015年以来一直都是人们讨论的热点，适应癌种广、能持续有效、副作用比化疗小，唯一的毛病就是有效率低——有什么办法可以增加PD-1的有效率，让单药治疗无效的患者变得有效呢？ 众多PD-1联合疗法层出不穷，之前，咚咚已经报道过PD-1的得力助手——AM0010，通过强化肿瘤免疫而强化PD-1的治疗效果。今天，我们来看下PD-1联合一种神奇的DNA疫苗的临床试验结果。 前列腺癌，是伴随生活质量提高人均寿命不断延长不可避免的存在，近年来发病率不断上升。其中，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是非常棘手的类型，目前药物平均只能延长患者3到4个月的寿命。那么，PD-1在治疗此类病人中，是否同样效果出色呢？ 之前的研究已经表明，虽然PD-1联用恩杂鲁胺有一定的治疗效果，但是免疫治疗的单药疗效却还未得到明确证实[1, 2]。还有其他的免疫药物可以提高PD-1在肿瘤治疗中的抗癌活性吗？ pTVG-HP疫苗就这种走入科学家的视野，它是一种DNA疫苗，由编码前列腺酸性磷酸酶PAP的基因构成，能够在病人体内表达前列腺酸性磷酸酶，进一步激活病人免疫系统的抗肿瘤活性。之前的研究已经证明，pTVG-HP疫苗的使用，能够增强循环肿瘤细胞上PD-L1的表达[3]。 说干就干，这个临床试验找了26名转移性去势抵抗性前列腺癌患者，这些患者平均年龄73岁（前列腺癌患者一般年龄都比较大）[4]。 患者们被随机分到两个治疗组，虽然都是PD-1联合pTVG-HP疫苗，但是用法不同。第一组是两种药物同时联用；而第二组是先用pTVG-HP疫苗治疗10周，在第12周时再开始使用PD-1，具体研究设计如下图： 在疗效方面，两组间的无进展生存期并无显著性差异，平均无进展生存期为5.7个月，期待后续总生存期的数据公布。其中，同步组和先用疫苗组中分别有80%和33%的患者出现了肿瘤缩小，两组分别有61.5%和8.3%的病人出现了血清PSA指标下降（图B，蓝色是同步组）。同步组中，有一名病人出现了PSA的完全缓解，有3名病人PSA指标下降幅度超过了25%，这3名病人中的2人同时也出现了肿瘤组织的缩小。 研究人员还分析了两组病人转移灶中的CD8+T细胞浸润情况和肿瘤细胞PD-L1的表达情况，结果发现无论是CD8+T细胞浸润还是肿瘤细胞PD-L1诱导表达，都仅见于同步组（下面那排），而这可也能是同步组治疗效果更佳的原因。 在免疫相关副作用方面，4级不良反应没有，3级不良反应包括了疲劳、肾上腺功能不全、腹泻、肝炎、胰腺炎和晕厥，每种不良反应均为1例，其中腹泻患者在使用PD-1治疗46天后因多器官功能衰竭而去世。本次临床研究证实，同时使用DNA疫苗和PD-1单抗时，效果比较好，我们期待稍后公布的总生存期数据。相信这种免疫激动剂联合PD-1抑制剂的治疗方法也将越来越受到人们的重视，并在未来的肿瘤治疗中发挥不可忽视的作用。   参考文献： [1] Graff, J.N., et al., Early evidence of anti-PD-1 activity in enzalutamide-resistant prostate cancer. Oncotarget, 2016. 7(33): p. 52810-52817. [2] Beer, T.M., et al., Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Ipilimumab Versus Placebo in Asymptomatic or Minimally Symptomatic Patients With Metastatic Chemotherapy-Naive […]

在今年的ASCO年会上，有一个万众瞩目的明星抗癌药，代号NKTR-214。大家都期待它能带来惊喜，大幅度提高PD-1抑制剂的有效率，给无数癌症患者带来希望。 不料，它却带来了不少惊吓。 说起NKTR-214，还得先说PD-1。 毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗最大的突破，已经被美国FDA批准用于十几种癌症的治疗，包括非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等。但是，针对大部分实体肿瘤，PD-1抗体也有一个明显的缺陷： 有效率偏低：PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效！ 因此，全世界的科学家和临床医生都在寻找能和PD-1抗体搭配，大幅度提高PD-1疗效，同时副作用可控的“黄金搭档”。 NKTR-214就是这么一个“潜力股”。   NKTR-214：源于20多年前的古老抗癌药   其实，NKTR-214并不神秘，它源于一个20多年前就被使用的抗癌药——白细胞介素2（简称IL-2）。 IL-2是最早的免疫治疗药物。早在1992和1998年，美国FDA就批准了IL-2药物（Aldesleukin）用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤，有效率在15%-20%，能使近10%-15%的患者活过5年，这个疗效真的很不错了。不过，由于临床使用的剂量很高，IL-2的副作用很大，比如严重的低血压和血管渗漏综合征。在当时，使用IL-2治疗的患者必须住院，24小时密切观察，稍有不慎就有生命危险。 所以，巨大的副作用限制了IL-2的使用，多数临床医生并不敢轻易碰它。 最近几年，科学家们发现：在正常的IL-2分子上面添加化学修饰，可以维持IL-2的效果，同时降低使用浓度，也降低副作用。 于是，NKTR-214就诞生了：在IL-2分子上添加6个聚乙二醇（简称PEG）修饰，形成了无活性的药物（下图左侧紫色）；神奇的是，给肿瘤患者注射之后，这6个PEG修饰会逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式（下图右边两个绿色）。 所以，NKTR-214本质上是一个20多年前就上市的老药IL-2的升级版，副作用更低，特异性更好（更容易激活CD8而不是Treg细胞），可以更高效的激活免疫系统，这也是它跟PD-1搭配使用的基础。   争议中前进：NKTR-214联合PD-1，前途未卜   2017年11月，在美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）上，NKTR-214首次亮相就吸引了全世界的关注：一共36位黑色素瘤/肾癌/肺癌患者使用NKTR-2144联合PD-1抗体Opdivo治疗，72%的肿瘤都有缩小，总体有效率超过60%。 2018年2月，BMS公司花费36亿美金的天价，买下了NKTR-214的部分权益，并同时打算开启针对超过20种癌症，总计超过15000人的史上最大规模临床试验。 可以说，惊艳的亮相+巨头注资，让大家对NKTR-214充满了期待。 2018年6月3号，ASCO年会上，NKTR-214更新了联合PD-1抗体的临床数据：针对黑色素瘤/肾癌/尿路上皮癌，有效率分别是50%/46%/60%。   黑色素瘤：有效率50% 一共招募了28位晚期黑色素瘤患者， 14位患者肿瘤明显缩小，有效率50%；20位患者肿瘤稳定不进展，肿瘤控制率71%。注意，这28位患者的中位治疗时间只有4.6个月，免疫治疗起效慢，有效率后续还有可能提高。 肾癌：有效率46%，偏爱PD-L1阴性患者 招募26位肾癌患者，12位患者肿瘤明显缩小，有效率46%；20位患者肿瘤稳定不进展，控制率77%。值得一提的是，对于PD-L1阴性的17位患者来说，有效率高达53%；而PD-L1阳性的7位患者，只有2位有效，有效率29%，很低啊。 尿路上皮癌：有效率60% 一共招募了10位患者，6位肿瘤明显缩小，有效率60%；7位患者肿瘤稳定不进展，控制率70%。这些患者的中位治疗时间只有3.9个月，有效率后续依然可能提高。   对于这份临床数据，资本市场反应剧烈，NKTR-214股票已大跌30%。不少人都觉得上面这些联合治疗的有效率偏低，难成功上市，或许又像IDO抑制剂一样昙花一现。 有人认为，由于三组患者进行联合治疗的时间比较短，而免疫治疗起效慢，有效率还有可能进一步提高；或许，再过半年，又是一番景象； 也有人认为，NKTR-214是个好药，但是在这个临床试验中，药厂为了照顾安全，剂量给的太低了…… 还有人认为，NKTR-214联合Keytruda或许能够成功，毕竟，Opdivo在一线治疗中失败了太多，风水不好…… 且行且珍惜，我们更希望它能成功，给更多的癌症患者一个机会！

PD-1治疗为小部分晚期癌症患者带来治愈希望的同时，也令更多PD-1治疗无效的患者望洋兴叹——有什么办法可以增加PD-1的有效率，让单药治疗无效的患者变得有效呢？ 榴莲医生曾经在FM中介绍过，目前已经得到大规模临床试验证实和获批的增效方法是联合化疗，或者联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗。 而正在举行的2018年ASCO（美国临床肿瘤学年会）报道了几个最新的助力PD-1治疗增效的新伙伴，使得PD-1的明星帮帮团队伍进一步壮大，并有望在今后为更多患者造福。 AM0010这个新药学名很拗口，pegilodecakin……希望研制这个药物的AEMO Biosciences公司能给其取一个更更容易读出的名字。简单说吧，AM0010是一个重组的长效IL-10（白介素-10）。IL-10是人体中天然存在的免疫生长因子，能刺激免疫系统中一种被称为CD8+ T细胞的特殊白细胞的存活、扩增和杀伤潜力。CD8+ T细胞可以识别并杀死癌细胞，并且肿瘤内CD8+ T细胞的存活和扩增有望改善患者的预后和生存率。将IL-10与PEG（聚乙二醇）相连，ARMO公司增加IL-10的大小以延长其在患者体内的循环时间，从而最大化增强IL-10活化CD8+ T细胞的能力。 肠癌患者用药前后对比：CD8+ T细胞明显增加   今年的ASCO大会上，AM0010带来了在晚期转移性胰腺癌，转移性肾癌和非小细胞肺癌3个试验结果。   肾细胞癌 RCC   在单药AM0010的I期临床试验中，33例经过多线治疗失败的晚期肾癌患者使用AM0010后没有任何自身免疫不良事件，其具有良好的耐受性，其中2名患者获得部分响应，5名患者实现疾病控制。 在AM0010联合PD-1抗体的Ib期临床试验中，38位转移性肾细胞癌患者接受O药（n = 29，3mg / kg，每2周一次）或K药（n = 9，2mg / kg，每3周一次）与AM0010（10µg/kg，每日皮下注射）联合使用。几乎所有患者的疾病风险都处于中等或较低水平，并且至少使用了一种抗血管生成靶向药治疗。这群患者都曾经接受过多线治疗失败。两组的疗效都很好。值得注意的副作用包括，两名患者的细胞因子释放综合征和免疫介导的噬血淋巴组织细胞增生症——两名患者均从副作用中康复并达到肿瘤部分缓解。 在此研究中建立了一项强大的生物标志物研究，即评估T细胞克隆性。AM0010表现出强大的扩增，先前无法检测到的T细胞在治疗后出现大量克隆，这与治疗有效相关。 按免疫RECIST标准，有14个部分缓解（41％），包括3个完全缓解（9％），平均有效率为50%。 按RECIST标准，平均有效率为53％，疾病控制率为81％。 AM0010+K药的中位无进展生存期为16.7个月。AM0010+O药的中位随访时间为13.8个月，目前中位无进展生存期还未达到。1年生存率为89％。 虽然这只是一个Ib期的小样本临床试验，但这个结果非常令人兴奋。目前FDA批准的转移性肾细胞癌的二线治疗只有10-30％的有效率（阿昔替尼4-19％，O药5-25％，卡博替尼6-21％，仑伐替尼+依维莫司7-30％）。如果这个试验的平均有效率在II/ III期研究中持续，AM0010联合PD-1抗体的治疗方案可能成为肾癌二线治疗的主要冲击者。 然而两个尚未得到解答的问题是，这种组合是否会取代O药加Y药的一线治疗地位，以及这个组合是否适合已接受过O药加Y药治疗的患者。   非小细胞肺癌 NSCLC   该研究招募了34名非小细胞肺癌患者，也是接受AM0010（10-20µg/kg，每日皮下注射，推荐剂量是10µg/kg），其中5名患者联合K药（2 mg / kg，每3周一次），29名患者联合O药（3mg / kg，每2周一次）。 K药组的中位年龄为74岁（范围为56-80岁），四男一女，所有患者的ECOG评分为1。其中两名患者为鳞癌，另外三名为非鳞状细胞癌，4名患者接受了PD-L1检测，PD-L1水平都<1％。 29名接受O药治疗的患者中位年龄为62岁（范围40-84岁），其中男性14人，女性15人。8名患者的ECOG评分为0，其他21名为1分。24名患者为非鳞状细胞癌，4名为鳞癌，1人病理类型未知。 AM0010联合PD-1治疗的平均有效率为41%。中位随访时间24.7个月（范围9.1-39.1），差不多两年。在27例可评价患者中，有11例部分缓解，另有12名患者疾病稳定。AM0010联合K药的中位总生存期为32.2个月，中位无进展生存期为11个月。AM0010联合O药的中位总生存期和中位无进展生存期尚未达到。 本次试验希望有更多PD-L1阴性的患者参与试验。在可评估平均有效率的20名患者中，12名（60％）PD-L1表达<1％（阴性），3名表达1％-49％（低），5名表达≥50％（高）。12名PD-L1阴性患者中有4名患者部分缓解。此外，5名PD-L1高表达患者中的4名和3名PD-L1-低表达患者中的1名患者对治疗有效。在中低TMB（≤243个突变）的8名患者中，5名患者部分缓解。在TMB高（>243个突变）的2例患者中，1例部分缓解。在6名干扰素相关mRNA表达谱（GEP）阴性的患者亚组中，2名患者部分缓解。8例肝转移患者中有5例有部分缓解 安全性数据来自于29例可评估患者。3/4级治疗相关不良事件包括贫血（n = 5），血小板减少（n = 5），疲劳（n = 5），发热（n […]

毫无疑问，PD-1/PD-L1抗体是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，已经被美国/欧洲等国家批准用于十几种癌症的治疗，包括黑色素瘤、肺癌、肝癌和胃癌等。 截止目前，全球已经有5种PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，包括国内患者最熟悉的K药、O药和T药，以及大部分患者不太熟悉的B药和I药，具体的名字、厂家和靶点如下： 当然，这些药厂毫无例外都是国外的。国内的药厂起步较晚，不过，我们也在努力追赶。 据不完全统计，国内至少已经有10家药厂的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，恒瑞、君实、百济和信达四家是目前推进最快的。其中，信达、君实和恒瑞PD-1抗体的上市申请已经获得了国家药监局受理，有望尽快上市，服务国内患者。 这下问题就来了，很多病友都异常关心： 这些国产的PD-1抗体跟进口的相比，疗效到底如何？ 今天，我们就简单粗暴的总结一下国产PD-1抗体的最新临床数据，供大家参考，病友们可以自己判断，自由讨论。这些数据来自于即将召开的全球最权威的肿瘤学会议-美国临床肿瘤学年会（ASCO）的摘要，是目前最新的数据总结。   君实PD-1抗体——JS001，特瑞普利单抗   君实的PD-1抗体，在国内开展临床试验较早。目前，已经有多项临床数据公布，具体如下：   恒瑞PD-1抗体——SHR-1210，卡瑞利珠单抗   恒瑞是国内制药的龙头，其PD-1抗体也开展了多项临床试验，涵盖了多种肿瘤。不过，坊间有传闻其PD-1抗体会出现血管瘤的副作用，概率比较高，这一点是在其它PD-1抗体中没有发现的。具体数据如下：   信达的PD-1抗体——IBI308，信迪单抗   信达的PD-1抑制剂虽然起步略晚，但凭借其在经典霍奇金淋巴瘤“一骑绝尘”的入组进度，着实让其他厂家傻了眼，上演了弯道超车的戏码。目前，信达PD-1的上市申请已经获得了药监局的受理，针对的就是经典霍奇金淋巴瘤。 详情参考：国产PD-1公布关键临床数据，有效率近80%，每月价格或不足万元   思路迪&康宁杰瑞的PD-L1——KN035   KN035是全球首个PD-L1单域抗体，起步也晚一些。相比于其它PD-1/PD-L1抑制剂，KN035有个突出特点，可以常温保存，并且皮下注射，组织渗透性更强。目前，已经公布了一期安全性临床数据。   大概看一下，上述四家国产公司的PD-1抗体，单药使用的有效率也都在20%-30%左右。由于样本量是在太小，无法直接比较孰优孰劣，和进口的PD-1抗体，有效率/副作用方面也差不多。 我们希望这些药物能够快速推进临床试验，如果结果不错就加速上市，用美丽的价格造福国内患者，比如一年十万。 目前，这些国产PD-1/PD-L1抗体还在进行多项临床试验，覆盖多种常见的实体肿瘤和血液肿瘤（比如霍奇金淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤），患者可以去就近的三甲医院或者按照下面的联系方式联系咚咚客服，我们也可以帮助大家免费入组临床试验。 肝胆胰腺肿瘤：包括多个国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验都在招募中，竞争比较激烈，身体状态不错的肝癌、胆管癌可以按照下面的图片直接联系咚咚助手小红。 头颈部肿瘤、泌尿肿瘤及妇科肿瘤：包括史上最成功的的PARP抑制剂尼拉帕尼，针对卵巢癌；多个PD-1抑制剂针对食管癌；APL-1202针对早期膀胱癌；Met抑制剂HQP8361针对多种肿瘤。 肺部肿瘤及血液肿瘤：包括多种国产/进口的PD-1/PD-L1抑制剂针对非小细胞肺癌，包括初治的或者化疗耐药的；还有淋巴瘤患者，尤其是经典的霍奇金淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤。具体可以按照下面的方式联系小青。     参考文献： [1] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_231209.html [2] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_230735.html [3] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_225515.html [4] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_225921.html [5] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_227997.html [6] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_222703.html [7] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_215967.html [8] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_219215.html [9] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_215567.html [10] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_216205.html [11] […]

肺鳞癌患者由于很少有基因突变，很难从靶向药中获益。对于鳞癌患者，更多的只能依赖化疗来控制肿瘤生长，但化疗的效果确不尽人意。 最近，PD-1联合化疗在非鳞非小细胞治疗的节节胜利让不少鳞癌患者非常眼红，我们来总结一下最近鳞癌的PD-1治疗进展。   帕博利珠单抗（Keytruda）——江湖俗称K药   生产PD-1抑制剂K药的默沙东公司近日宣布，在治疗转移性肺鳞癌的III期临床试验中，K药联合标准化疗比单独标准化疗更能延长患者的生存期。默沙东公司已经向FDA提交了肺鳞癌的一线治疗审批申请。 这项III期临床试验随机分配560名未经治疗的转移性肺鳞癌患者进入四组：K药联合卡铂+紫杉醇，K药联合白蛋白紫杉醇，卡铂+紫杉醇，和白蛋白紫杉醇治疗组。虽然此次没有公布具体临床数据，但是默沙东表示，对试验开始时早期入组的患者进行的分析显示，K药联合化疗已经达到了对于客观有效率的预期。也就是说，K药联合化疗的客观有效率时明显高于化疗的。 默沙东决定将这部分中期分析数据在今年的美国临床肿瘤学年会上公布，但是试验最终数据可能要在2019年发布。 K药联合培美曲塞+卡铂已经获得了非鳞非小细胞肺癌的一线治疗（联合治疗组一年生存率高达69.2%，而单独化疗组只有49.4%），建议看：未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！ 这次K药联合标准化疗即将获批鳞癌的一线治疗。而且值得注意的是，K药联合化疗无需担心PD-L1的表达水平。 可是PD-1/PD-L1抑制剂不止默沙东一家，肺鳞的一线治疗也将有更多选择。   atezolizumab（Tecentriq）——江湖俗称T药   2018年3月21日，制药巨头罗氏公司宣布：根据一个大型三期临床试验IMPower131的临床数据，对于晚期肺鳞癌患者，一线治疗直接使用PD-L1抗体Tecentriq联合化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）比单独使用化疗效果更好，可以显著降低疾病进展或者死亡风险（PFS），中期数据分析暂时没有发现在生存期上的差别，安全性可控，具体临床数据稍后公布。详情可看文章：PD-1联合治疗开辟新领域，肺癌患者再添抗癌利器！ 同时，非鳞非小肺癌的三联疗法也是大获成功：确定了！针对肺癌，罗氏免疫+抗血管+化疗三联疗法大获成功！   nivolumab（Opdivo）——江湖俗称O药   2018年2月5日，百时美施贵宝（BMS，Opdivo的厂家）公布重磅三期临床试验-Checkmate-227（这个大型三期临床试验共招募2500多人，包括肺鳞癌和肺腺癌）的初步结果：对于肿瘤突变频率（简称TMB）高于10mt/MB的肺癌患者来说，一线治疗直接使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy比使用化疗效果更好，可大幅度延长无进展生存期（PFS）。详情请看：确定了！免疫联合疗法大幅优于化疗，这些患者再添抗癌利器 之前的PD-1单药治疗对比化疗也是结果显著，鳞癌患者的2年总生存率，PD-1组是23%，化疗组是8%。   所以对于未经治疗的晚期肺鳞癌病友们，可以考虑PD-1联合化疗来治疗疾病了。   参考资料： [1] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02775435 [2] http://investors.merck.com/news/press-release-details/2018/Merck-Provides-Update-on-KEYNOTE-407-Trial/default.aspx

对医生和癌症患者来说，不管你有没有准备好，这一天已经到来，免疫疗法即将改变肿瘤治疗格局——部分肺癌患者无需化疗，可直接使用PD-1联合治疗，死亡风险降低50%，美国和欧洲药监局已经受理该疗法的上市申请。 毫无疑问，PD-1抗体是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，是癌症患者和医生必须要了解的全新抗肿瘤药物，它彻底打破了传统的癌症治疗模式，让16%的晚期肺癌患者活过5年，让大家看到了“治愈”肿瘤的希望。 目前，PD-1抗体已经被美国FDA批准用于多种癌症的治疗，包括黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌和肾癌等。不过，针对的大部分是“传统治疗失败”的患者。也就是说，只有当传统治疗，比如化疗或者靶向无效之后，才应该考虑PD-1抗体治疗。 所以，在很长的一段时间里，不少患者和医生都有这样的印象：PD-1抗体药物是所有抗癌手段用尽之后，才应该考虑的“救命稻草”。 不过，这种情况正在改变，PD-1抗体正在逐步从“后线”转移到“前线”，让更多的癌症患者受益。 4月30号，基于一个具有里程碑意义的大型三期临床试验数据，全世界最权威的美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）同时受理了PD-1联合疗法的上市申请，针对的是全世界发病率和死亡率最高的肺癌，而且是肺癌一线治疗。这是具有里程碑意义的事件，如果顺利获批，意味着： 对于无突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，一线治疗直接使用PD-1联合疗法比单独使用化疗，有效率更高，生存期更长，死亡风险降低50%。 这个临床试验代号Keynote-189，目的是比较PD-1抗体Keytruda联合化疗 VS 单独化疗，哪个更能让肺癌患者活的更长。   临床设计： 招募616位晚期的非鳞非小细胞肺癌患者，排除EGFR和ALK敏感突变患者（这些患者直接用靶向药效果更好，具体可以看后面“推荐阅读”）。其中，410位患者接受PD-1联合治疗，使用Keytruda+培美曲塞+铂类进行四次联合，3周一次，一共4次，接下来进行Keytruda+培美曲塞进行维持治疗；206位患者使用安慰剂+培美曲塞+铂类进行联合治疗，接下来单独使用培美曲塞进行维持治疗。   临床数据： 经过10.5个月的随访，联合治疗组在各方面都具有压倒性的优势： 一年生存率方面：联合治疗组高达69.2%，而单独化疗组只有49.4%，这意味着联合治疗组可以降低50%的死亡风险。值得一提的是：不管PD-L1高表达还是底表达，联合治疗组的患者的生存期都明显延长。‍ 无进展生存期方面：联合治疗组高达8.8个月，而单独化疗组只有4.9个月，这意味着联合治疗组可以降低48%的疾病进展风险。 有效率方面：联合治疗组的有效率高达47.6%，而单独化疗组只有18.9%，足足提高了2.5倍。 副作用：两种治疗方案的副作用差不多，发生三级以上副作用的比例分别是67.2%和65.8%，基本都是可控的。不过，联合治疗组有3位患者由于副作用死亡，所以，身体状态不好的患者慎重考虑联合方案。 或许是看到了联合治疗组“颠覆传统”的临床数据，美国FDA同时授予了联合治疗优先审批的资格，让审批流程更加快速，预计FDA在今年9月23日前进行回应。   咚咚提醒   1：这个临床试验招募的是无敏感突变的非鳞非小细胞肺癌患者。对于有EGFR/ALK等敏感突变的患者，一线治疗还是应该继续使用靶向治疗，有效率更高。 推荐阅读： 2万病例：PD1不建议和EGFR抑制剂联用 有效率80%，肺癌神药AZD9291强势冲击一线治疗！ 靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 2：咚咚目前正在帮助国内患者入组国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验，也包括PD-1联合化疗的临床试验，感兴趣的患者欢迎按照下面的联系方式联系我们，从入组到用药，全程免费！   参考资料： [1] L. Gandhi, et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 10.1056/NEJMoa1801005 [2] http://investors.merck.com/news/press-release-details/2018/European-Medicines-Agency-Validates-Type-II-Variation-for-Mercks-KEYTRUDA-pembrolizumab-in-Combination-with-Pemetrexed-ALIMTA-and-Platinum-Chemotherapy-as-First-Line-Therapy-in-Metastatic-Nonsquamous-NSCLC-Based-on-Phase-3-KEYNOTE-189-Trial/default.aspx [3] http://investors.merck.com/news/press-release-details/2018/FDA-Grants-Priority-Review-to-Mercks-sBLA-for-KEYTRUDA-pembrolizumab-in-Combination-with-Pemetrexed-ALIMTA-and-Platinum-Chemotherapy-Based-on-Results-fromPhase-3-KEYNOTE-189-Trial-as-First-Line-Treatment-of-Metastatic-Nonsquamous-NSCLC/default.aspx

“厉害了，双免疫联合疗法，有效率42%，包括9%患者肿瘤完全消失，美国FDA火速批准上市！” 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抗体堪称“抗癌神药”，彻底改变了肿瘤治疗的格局。其优势在于： 一旦起效，患者可能实现长期生存5-10年，这是最吸人的地方，让我们看到了治愈肿瘤的希望；同时，PD-1针对多种肿瘤都有效果，包括肝癌、肺癌、胃癌、肾癌和黑色素瘤等。 不过，PD-1也有自己的问题：单药有效率不高，针对大部分肿瘤有效率只有20%左右。 所以，全世界的科学家和临床医生都在研究同一个问题：如何提高PD-1抗体的有效率？为更多的患者争取这来之不易的治愈良机。其中，联合治疗是一个选择，比如PD-1联合放疗、化疗和靶向药等，有效率可以大幅度提高。 上周，PD-1治疗领域再传捷报：美国FDA（食品药品监督管理局）批准了新的免疫联合疗法上市，临床数据显示： 针对预后差的晚期肾癌患者：直接使用双免疫联合疗法（PD-1+CTLA-4），有效率高达42%（ORR），包括9%的患者肿瘤消失（CR）；而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%，1%的患者肿瘤消失。 高下立判，双免疫联合疗法实力碾压传统治疗，再次改写肾癌治疗格局。 FDA是根据一个代号为CheckMate – 214的临床试验数据批准的这个适应症。CheckMate – 214是一个全球多中心的大型三期临床试验，从2014年10月在全球招募患者，到2017年6月结束，试验的目的就是比较在晚期肾癌患者中，使用新的治疗药物PD-1抗体联合CTLA-4抗体是不是比传统的老药-舒尼替尼效果更好。   临床设计： 招募大约1000位晚期肾癌患者，分成两组，一组（425位）使用PD-1抗体Opdivo（3mg/kg）联合CTLA-4抗体Yervoy（1mg/kg），三周一次，联合四次之后，单药Opdivp（3mg/kg），两周一次；另外一组（422人）使用舒尼替尼，每天口服50mg，用4周停2周。   临床数据： 在有效率方面，联合治疗组有177位患者肿瘤缩小至少30%，达到PR标准，客观有效率42%；而舒尼替尼组只有114位患者肿瘤达到PR标准，客观有效率只有27%。更重要的是，联合用药组有9%的患者肿瘤完全消失，而舒尼替尼组只有1%的患者肿瘤消失。所以，联合用药组的有效率提高了近50%。具体如下： 在生存期方面，评价一个新药是不是比老药最好的金标准就是看谁能让患者活的更长，联合治疗组患者的12个月生存率是80%，18个月生存率是75%，而舒尼替尼组2个月生存率是72%，18个月生存率是60%。很明显，联合用药组的患者活的更长，具体如下： 在副作用方面，联合用药组患者发生3-4级比较严重副作用的比例是46%。而舒尼替尼组的比例高达63%，所以，看起来联合治疗组的副作用更小。 所以，对于预后较差的晚期肾癌患者来说，双免疫联合疗法的有效率更高、肿瘤消失的比例更高、生存期更长、副作用也更小，完爆老药舒尼替尼。 其实，早在2015和2016年，基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和0692，FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤：相比于单药Opdivo，联合治疗组的有效率超过50%，无进展生存期也明显延长11.5个月 VS 6.9个月，具体如下图： 不过，针对恶黑的联合治疗方案不同于上面的肾癌，Opdivo的剂量是1mg/kg，Yervoy的剂量是3mg/kg，副作用巨大，很多患者扛不住副作用，不得已退出临床试验，建议国内的患者进行联合治疗的时候可以参考肾癌的剂量。 到目前为止，在免疫联合治疗的探索上，依然只有PD-1联合CTLA-4抗体和化疗得到了FDA的认可，分别被批准用于恶黑和肺癌的一线治疗。接下来，我们还有更多期待，包括靶向药仑伐替尼（E7080）、阿昔替尼，细胞因子药物（NKTR-214）等，详情参考： PD-1联合治疗控制率接近100%，癌症治疗进入“全民控制”阶段？ PD-1又添强力伙伴，联合治疗肿瘤控制率78%！ 36亿美金的豪赌：明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？   参考文献： [1] Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018). [2] […]

小细胞肺癌是一种非常特殊的肺癌：“人小鬼大”——相比于肺腺癌、肺鳞癌，小细胞肺癌的“个头”比较小，但是恶性程度更高，患者生存期极短。 小细胞肺癌大约占所有肺癌患者的15%，对放疗、化疗起初非常敏感。从上世纪八十年代依赖，含有铂类的双药化疗方案（顺铂/卡铂+依托泊苷/依立替康），就是晚期小细胞肺癌的首选治疗方案：有效率大约在60%-70%，但是绝大多数患者几个月内就会复发，从而一发不可收拾。 晚期小细胞肺癌的平均总生存期，不足一年（大约是9-11个月）。 而且，三十年来，小细胞肺癌，并没有更有效的新方法问世。 前不久，抗癌药中实力网红，被誉为“小细胞肺癌三十年最新突破”的Rova-T，居然三期临床试验失败了：明星抗癌药Rova-T折戟沉沙：新数据公布，差强人意 不过，近日，FDA决定优先审查PD-1抗体O药Nivolumab用于经过2线以上治疗后进展的小细胞肺癌。这次优先审查的依据是一项I/II期临床试验CheckMate-032。 这项临床试验用于对比O药单药治疗（98名患者），O药3mg/kg联合Y药（ipilimumab）1mg/kg（61名患者），以及O药1mg/kg联合Y药3mg/kg（54名患者）对经过2线以上治疗后依然进展的小细胞肺癌患者的治疗效果。联合用药组每3周一次用药，4次用药后停用Y药，改为O药3mg/kg每2周一次维持治疗。 中位总生存期方面，O药单药为4.4个月，O3Y1组合为6.0个月，O1Y3组合为7.7个月。 1年总生存率方面，O药单药为33%，O3Y1组合为35%，O1Y3组合为43%。 客观有效率（肿瘤缩小30%以上）方面，O药单药为10%，O3Y1组合为23%，O1Y3组合为19%。 疾病稳定率方面，O药单药为22%，O3Y1组合为21%，O1Y3组合为17%。 治疗有效的患者与PD-L1表达无关。 虽然无论单药或者联合用药，有效率都很低，而且跟PD-L1表达无关，但是肿瘤突变负荷（TMB）作为精准预测指标闪亮登场。 客观有效率方面，O药单药使用，低TMB组为5%，中TMB组为7%，高TMB组为21%。 联合用药数据更好为什么FDA只提到PD-1单药呢？ 因为不良反应在联合用药组中更普遍。在单药组，53%的患者产生了不良反应，但只有13%的患者发生3级以上严重不良反应。而在O3Y1组合中，所有不良反应发生率为74%，3级以上不良反应为17%，并有1名患者因治疗而产生的肺炎死亡；O1Y3组合中所有不良反应发生率为79%，3级以上不良反应为30%，并有2名患者因治疗而死亡，分别为重症肌无力和肾衰竭。 综合有效率和不良反应，FDA优先审查只限于O药单药用于小细胞肺癌的使用，而O+Y的组合并不在审核范围之中。 TMB分析需要基于大型基因检测套餐的数据，而通常来说，小细胞肺癌因为较少出现突变，被认为基因检测获益不大。如果PD-1抗体获批用于小细胞肺癌，或许将来也推荐做包含TMB的基因检测套餐。   参考文献： [1] Antonia SJ, Lopez-Martin JA, Bendell JC, et al. Checkmate 032: Nivolumab (N) alone or in combination with ipilimumab (I) for the treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; […]

虽被称为抗癌神药，PD-1起效后依然有15%-35%的概率耐药。道高一尺魔高一丈，全新抗癌药CMP-001有望克服PD-1耐药。 毫无疑问，这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1抗体药物，它开启了全新的肿瘤治疗模式，“治愈”肿瘤不再是梦。 在欧美，PD-1/PD-L1抗体已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胃癌和肝癌等多种实体肿瘤，治愈了美国前总统卡特；在中国，PD-1抗体也即将上市，国内患者很快就能在家门口用上最先进的抗癌药了。 PD-1/PD-L1抗体最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的，是治疗有效的病人，疗效大多可以长期保持，已经有病人维持了5年、甚至10年！ 权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈” 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平   PD-1起效后，15%-35%的患者也会耐药 但是，并不是所有的病人，都如此幸运。PD-1抗体在欧美最早启动临床试验是2006年，也就是说10年前，世界上就有病人陆陆续续接受PD-1的治疗。总结这些最早的病例，临床医生发现： 经过PD-1治疗，大约10%-20%的晚期肿瘤病人可以活过5年，实现临床治愈；不过，PD-1治疗有效的病人，大约15%-35%的患者出现了疾病的复发，也就是耐药了。 2016年4月份，权威的JAMA杂志发表了一份临床数据：205名使用Keytruda有效的恶黑患者，经过21个月的随访，74%的患者依然有效，耐药的比例在26%。 2016年7月份，全世界最权威的《新英格兰医学杂志》发表了关于PD-1耐药的研究成果：42名PD-1有效的恶黑患者，经过长期随访，有15名发生了耐药，耐药比例在35%。 那么，问题就来了，PD-1耐药之后该怎么办？   针对PD-1耐药，抗癌新药CMP-001崭露头角   正在召开的美国癌症研究协会年会（AACR）上，一个全新的抗癌新药-CMP-001吸引了全世界的关注，初期临床数据显示：对于PD-1无效或者耐药的患者，使用CMP-001联合PD-1抗体，有效率高达22%，包括部分患者肿瘤完全消失。 CMP-001是一种Toll样受体9（TLR9）的激动剂，能够跟TLR9结合，激活不成熟的pDC细胞，让它们产生大量的细胞因子，促使免疫系统更好的识别肿瘤，从“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，是一个全新抗癌机理的药物。不过，跟一般的药物不同，CMP-001使用的时候需要直接注射到肿瘤中。 这个临床试验一共招募了85名PD-1治疗无效或者复发的恶黑患者，同时使用CMP-001和PD-1抗体Keytruda治疗。注意，一半的患者都接受过至少两种系统治疗，包括PD-1抑制剂，属于重度难治的肿瘤患者。 在可评估的69位患者中，15位患者肿瘤明显缩小，客观有效率高达22%，其中包括2位患者肿瘤完全消失。值得一提的是，在部分患者中，不但接受注射的肿瘤缩小，未接受注射的部位以及淋巴结、肝脏和脾脏的转移瘤也会缩小。具体数据如下： 下面，我们再来看两位患者的例子： ‍第一位患者，头上有个很大的肿瘤，确诊之后首先使用了PD-1抗体Keytruda治疗无效，接下来参加了Keytruda+CMP-001的临床试验，可以清楚的看到：经过三个月的治疗，肿瘤明显缩小；经过六个月的治疗，头部肿瘤完全消失了。 第二位患者，先后使用过PD-1抗体、靶向药Aflibercept、白介素2、CTLA-4抗体治疗，最终肿瘤还是转移到了双肺，经过Keytruda+CMP-001治疗48周之后，肿瘤明显缩小。   重要提醒   1：CMP-001也是出于临床试验阶段的药物，并没有上市，只有通过临床试验才有机会使用。 2：PD-1抗体并不是万能神药，即使有效了也是有可能会耐药的，现在大家也都在积极探索对应的策略，期待有更多的临床数据。   参考文献： [1] Ribas, A., et al., Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA, 2016. 315(15): p. 1600-9. [2] […]

昨天，咚咚文章（肺癌患者不必首选化疗，PD-1再创奇迹，死亡风险降低50%！）说了PD-1联合治疗将改写肺癌指南，更多肺癌患者有了新选择。 其中，肿瘤突变负荷TMB≥10mut/Mb的患者，使用PD-1+CLTA-4双免疫组合，有效率45.3%（化疗组26.9%），无进展生存期高达7.2个月（化疗组5.5个月），一年无进展生存率42.6%（化疗组13.2%）。 肿瘤突变负荷TMB的重要性日益凸显。 肿瘤突变负荷TMB已经被多个试验证实可以作为免疫治疗疗效预测的指标。然而这些试验多是基于回顾性分析和探索性研究，并且这些研究采用了不同的临界值和不同的方法来评价TMB与免疫治疗的关系。因此，建立一个经过临床验证的TMB界限值来更准确地利用TMB作为免疫治疗疗效预测的指标就尤为重要了。 一项名为CheckMate-568的大型单臂II期临床试验由此应运而生，为使用PD-1抗体Nivolumab（Opvido，即O药）联合CTLA-4抗体Ipilimumab（Yervoy，即Y药）一线治疗非小细胞肺癌患者确定了TMB的临界值。 在这项试验中，TMB的评估是通过Foundation One CDxTM测序来确定一个合适的TMB临界值，从而来选择非小细胞肺癌患者一线使用O药+Y药组合。在这项试验中，288名未经化疗的4期非小细胞肺癌患者接受2年的O药3mg/kg每2周+Y药1mg/kg每6周的治疗。EGFR或ALK突变的患者排除在外。 经过至少3个月的随访，总体患者的客观缓解率为27%。客观缓解率随着肿瘤突变负荷的增高而增加，直到TMB≥10mut/Mb后，客观缓解率达到平台期，不再增高： 客观缓解率：4%，10%，44%，39%； 对应的TMB值：TMB <5，<10，≥10，≥15 mut/Mb。 统计分析也同样证实了当TMB为10mut/Mb时，O药+Y药组合客观缓解率达到最佳分类性能。不良反应与之前的报道一致，并没有出现新的不良反应。 最后试验得出结论，TMB≥10mut/Mb的患者使用O药+Y药组合可以增强其有效性，这一用药组合的客观缓解率将大于40%，而且这一有效性与PD-L1表达无关。这一有效率要好于已知的含铂类的双药化疗有效率。   参考文献： [1] Tumor mutational burden (TMB) as a biomarker for clinical benefit from dual immune checkpoint blockade with nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in first-line (1L) non-small cell lung cancer (NSCLC): identification of TMB cutoff from CheckMate 568. S. […]

这一天注定要载入史册，超过900位肺癌患者参与的临床试验证明：PD-1联合疗法完爆化疗，死亡风险降低50%   毫无疑问，肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一，即使在新药和新技术都遥遥领先的美国。 最近十几年，随着人们对肺癌研究的不断深入，尤其是靶向治疗的崛起，大约一半的肺癌患者“很幸运”：经过基因检测，若存在EGFR或ALK等敏感突变，患者可以使用靶向药，有效率高达60%-80%，副作用小，跟正常人没啥差别，部分患者可以轻松走过8年（ALK+）。 但是，另一半没有敏感突变的患者就“比较惨”：大部分患者只能首选化疗，有效率在15%到32%之间，中位生存期也只有8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%，化疗的副作用也很大，患者的生活质量没有保证。 不得不承认，这是一个令人沮丧的现实，意味着无敏感突变的肺癌患者生存期和生活质量远远低于EGFR或ALK突变的患者。   不过，随着抗癌新药PD-1抗体的上市，无突变的肺癌患者迎来了春天，一些临床数据表明：相比于单独化疗，PD-1抗体联合治疗，有效率更高，生存期也更长。 就在昨天，全世界最权威的《新英格兰医学杂志》公布了两项重磅研究成果，超过900多位肺癌患者参与，共同说明了：对于肺癌的一线治疗，PD-1联合治疗比单独化疗的效果更好！   PD-1抗体Keytruda联合化疗，死亡率降低50%   这个临床试验代号Keynote-189，目的是比较Keytruda联合化疗 VS 单独化疗，哪个更能让肺癌患者受益。   临床设计： 招募616位晚期的非鳞非小细胞肺癌患者，排除EGFR和ALK敏感突变患者。其中，410位患者接受PD-1联合治疗，使用Keytruda+培美曲塞+铂类进行四次联合，3周一次，一共4次，接下来进行Keytruda+培美曲塞进行维持治疗；206位患者使用安慰剂+培美曲塞+铂类进行联合治疗，接下来单独使用培美曲塞进行维持治疗。   临床数据： 经过10.5个月的随访，联合治疗组在各方面都具有压倒性的优势： 一年生存率方面：联合治疗组高达69.2%，而单独化疗组只有49.4%，这意味着联合治疗组可以降低50%的死亡风险。值得一提的是：不管PD-L1高表达还是低表达，联合治疗组的患者的生存期都明显延长。 无进展生存期方面：联合治疗组高达8.8个月，而单独化疗组只有4.9个月，这意味着联合治疗组可以降低48%的疾病进展风险。 副作用：两种治疗方案的副作用差不多，发生三级以上副作用的比例分别是67.2%和65.8%。   双免疫联合，疾病进展或死亡风险降低42%   这个临床试验代号Checkmate-227，目的是比较PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy VS 单独化疗，哪个更能让肿瘤突变频率高的肺癌患者受益（TMB大于10 Muts/Mb）。   ‍临床设计： 招募299位TMB大于10的肺癌患者，其中139位使用Opdivo联合Yervoy治疗，Opdivo剂量3mg/kg 2周一次，Yervoy 1mg/kg，6周一次；160位使用化疗。TMB的检测使用的是Foundation One平台。   临床结果： 有效率方面：联合治疗组的有效率45.3%，而单独化疗组只有26.9%。 无进展生存期方面：联合治疗组无进展生存期高达7.2个月，一年无进展生存率42.6%，而单独化疗组只有无进展生存期只有5.5个月，一年无进展生存率只有13.2%。 副作用：两组的副作用也差不多，三级以上副作用发生的比例分别为31.2%和36.1%。   临床试验，第一时间用上新药的最佳选择   所以，这两个临床试验共同说明了：对于没有EGFR/ALK等敏感突变的肺癌患者来说，一线直接使用PD-1抗体联合化疗或者PD-1抗体联合Yervoy，有效率更高，生存期也更长；当然，对于有EGFR/ALK等突变的患者来说，还需应该首选靶向药，效果会更好。当然，如果有RET突变或融合，NTRK融合这些少见突变，也有很好的靶向药： 癌症患者的新药革命！控制率超90%，新药BLU-667横空出世 数据更新：有效率超90%，抗癌新星Larotrectinib再传捷报，上市在望 最后，继续为大家播放福利，咚咚目前正在帮助国内患者入组国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验，也包括PD-1联合化疗的临床试验，感兴趣的患者欢迎按照下面的联系方式联系我们，从入组到用药，全程免费！     参考资料： [1] L. Gandhi, et […]

清明刚过，肿瘤免疫治疗领域传来噩耗，曾被寄予厚望的明星抗癌组合IDO联合PD-1的三期临床试验失败了： 4月6日，Incyte/默沙东公司宣布：Epacadostat（IDO抑制剂）联合Keytruda（PD-1抗体）一线用于恶性黑色素瘤的三期临床试验失败了，相比于PD-1抑制剂单独使用，联合疗法除了副作用更大，并不能延长患者的无进展生存期，预计总生存期也不会延长。   IDO联合PD-1一度被认为是最具潜力的肿瘤治疗手段，早期临床数据显示有效率高达56%，可能会彻底改变一些肿瘤治疗的格局。在整个2017年，IDO联合PD-1的组合疗法闪耀各大顶尖肿瘤学会议，包括全球最具影响力的美国癌症研究协会年会（AACR）和美国临床肿瘤学会（ASCO）。 这次失败，确实有些意外，也着实可惜，肿瘤患者又少了一个希望。不过，或许这也是一件好事，及时提醒制药公司和临床医生： 关于肿瘤免疫治疗，我们到底知道多少，还有多少未知？   关于PD-1的联合疗法，早在2016年，咚咚就采访过肿瘤免疫治疗治疗泰斗——陈列平教授的时候，他就高屋建瓴的明确指出： 我个人谨慎看待这些联合治疗的手段，因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如，某药企恰好有个其他什么药，他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合，期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向，很多都缺乏科学依据。当然，任何新生事物，一开始都是不完美的；就像西部大开发，刚开始的时候大家比较盲目，一窝蜂的去做，抢到一块算一块，到后来，热情冷却下来，渐渐地就会理性地去分析问题，总结经验教训，然后效果就会好很多。目前这种阶段，可能会持续3-5年，等这一批盲目的尝试，该失败的都失败了以后，大家就会更理性地看待联合治疗，然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累，不是天上掉馅饼，捡到就可以吃的；中间还有很多的挫折，最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步，从基础研究到临床应用，都需要很长的时间，希望患者能够理解。 全部采访内容请看☞我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平   虽然IDO抑制剂失败了，在免疫联合治疗的道路上，还是有一些值得期待的组合，其中的一些已经取得了成功，比如PD-1联合CTLA4抗体或者化疗。   PD-1联合CTLA-4，在恶黑和肾癌已经成功   早在2015和2016年，基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和069，FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤：相比于单药Opdivo，联合治疗组的有效率超过50%，无进展生存期也明显延长，11.5个月 VS 6.9个月，具体如下图： 最近，PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy在肾癌也取得了巨大的成功：相比于传统的靶向治疗，联合疗法的有效率更高（42% VS 27%），生存期也更长。 详情参考：权威发布：9%患者肿瘤完全消失，双免疫联合疗法大获成功！   PD-1联合化疗，有效率55%，FDA已批准用于肺癌   2017年5月，基于出色的临床数据，FDA加速批准PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃； 9月，默沙东更新了临床数据，联合组患者的中位无进展生存期高达19个月，而化疗组的只有8.9个月，进一步显示了联合治疗的优势。具体数据如下： 详情参考： 全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗，无进展生存期翻倍！   PD-1联合靶向药仑伐替尼，已获FDA认可     仑伐替尼，就是我们之前说过的E7080/乐伐替尼，它是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等，已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗。 一些临床数据提示，PD-1联合仑伐替尼的效果不错，尤其是在肾癌的一线治疗，有效率高达63%，肿瘤控制率96%，被FDA授予突破性药物地位。 详情参考：PD-1联合治疗控制率接近100%，癌症治疗进入“全民控制”阶段？   PD-1联合细胞因子药物，值得期待的新探索   在2017年欧洲的的ESMO年会和美国的SITC年会上，一个全新的治疗药物引起了不少关注——细胞因子药物，主要包括聚乙二醇（PEG）修饰的IL-2和IL-10。初步的临床数据提示：PEG-IL-2（NKTR-214）联合PD-1抗体Opdivo，能使72%的肿瘤缩小；PEG-IL-10联合PD-1抗体针对非小细胞肺癌、胰腺癌和肾癌都有不错的效果。 详情参考： 全新抗癌药NKTR-214联合PD-1：72%肿瘤缩小 AM0010：又一个肿瘤免疫新药！   就像一句歌词唱的一样“没有人能够随随便便成功”，在肿瘤治疗的道路上，失败也是难免，或者说是家常便饭，不过，我们依然相信，随着更多的探索，我们离成功更进一步，离治愈肿瘤更进一步。   参考文献： [1] Motzer, R. […]

O药（PD-1,nivolumab）和Y药（CTLA-4 ,ipilimumab）联合治疗微卫星高度不稳定型（MSI-H）或DNA错配修复缺陷型（dMMR），化疗后进展的转移性结直肠癌取得显著成效。因此，美国食品药品管理局已经对该组合的申请进行优先审查，并将于2018年7月10日公布审查结果。 DNA错配修复缺陷（dMMR）是自身的修复机制不能在DNA复制过程自主修复错误，从而导致DNA的简单重复序列（即微卫星）增加或丢失，造成了微卫星不稳定的一种DNA超突变特征。现有数据显示，有4%-5%的转移性结直肠癌患者是dMMR或MSI-H的，而这些患者对传统的化疗并不敏感。然而由于DNA微卫星高度不稳定，引起较多的免疫细胞浸润到肿瘤中。所以这类病人对免疫治疗较为敏感。 BMS公司的II期临床试验CheckMate-142其中的一个分组是使用O药联合Y药（这两个药都是BMS公司的药物）治疗氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康化疗后进展的转移结直肠癌患者。这一组共包含119名患者，76%的患者都已经经历过2种以上的系统治疗。这组患者中位随访时间是13.4个月，研究者评估的整体有效率为55%，大于12周的疾病控制率为81%。中位有效时间还没有达到，因为截止到试验终点时间，94%的病人还依然对治疗有效。115位可以评估的患者中，有78%的患者肿瘤负荷比治疗前减少。4位患者（3%）肿瘤完全缓解/消失，61位（51%）部分缓解/显著缩小。另有37位患者肿瘤稳定/没有再长大。患者对治疗的中位起效时间为2.8个月。 联合用药组的9个月无进展生存率为79%，12个月无进展生存率为71%。 然而O药单药使用的数据则为54%和50%。可见双免疫药联合比单独使用PD-1抗体大大提高了患者的无病生存率。 本研究的一个更为重要的信息是，患者起效与否与PD-L1的表达和BRAF/KRAS突变的状态无相关性。也就是说只要MSI-H或dMMR，不论PD-L1表达与否，不论BRAF/KRAS突变与否，均可考虑使用免疫联合疗法。BRS 不良反应方面，41%的患者出现了治疗相关副作用。最常见的1/2级副作用为腹泻(20%)，乏力(16%)，瘙痒(15%)，发热(15%)，甲状腺功能低下(13%)，恶心(12%)，皮疹(9%)，甲状腺功能亢进(11%)，转氨酶AST(7%)和ALT(5%)升高。32%的患者出现了3/4级副反应，其中包括AST升高(8%)，ALT升高(7%)，腹泻，乏力，瘙痒，皮疹(各为2%)，甲低和恶心(各为1%)。13%的患者因为副作用而退出了临床试验。 药物的使用方法是：O药3mg/kg联合Y药1mg/kg 每3周1次，共4次后，转为O药单药巩固3mg/kg 每2周一次，用满2年；或因不能承受的副作用或无效而停药。   参考文献： Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9901.

“双免疫联合疗法再传捷报，针对极度难治的脑转移瘤，有效率46%” 对癌症患者来说，发生脑转移是很不幸的，生存期很短，甚至一度会被医生判为“死刑”。据统计，大约20%-40%的肿瘤患者会出现脑转移，尤其是晚期肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者。 脑转移患者的生活质量很差。在脑转移后期，多数患者会发生剧烈头痛、呕吐、抽搐、视力障碍甚至精神异常等症状，患者痛苦，家人更难受。 目前，脑转移的主要治疗手段是局部放疗（比如咖玛刀），对部分患者的效果也不错。不过，随着这几年免疫治疗的兴起，脑转移患者或许会有新的选择。说起免疫治疗，不得不提的人物是美国前总统卡特。这位90岁高龄的老爷爷，不幸罹患黑色素瘤，更不幸的是发生了脑转移，极度危险。幸运的是， 经过手术、PD-1抗体和局部放疗，老爷子的肿瘤已经完全消失了，在离开政坛多年之后再次以“超级响应者”的身份霸屏世界，为肿瘤免疫治疗代言。 最近，肿瘤免疫治疗再传捷报，权威的医学期刊《柳叶刀-肿瘤学》发表重磅研究数据：针对活动性脑转移的黑色素瘤患者，使用双免疫联合疗法（PD-1联合CTLA-4抗体）治疗，颅内有效率高达46%，包括17%的患者颅内肿瘤完全消失。 这个临床试验从2014年11月开始招募患者，到2017年4月结束，是一个多中心的二期临床，在澳大利亚的四个医院进行。   临床设计：‍ 一共招募了79位晚期黑色素瘤患者，都有活动性脑转移。其中，A组和B组的患者状态较好，没有明显的脑转移症状，也没有进行过脑部放疗，患者随机进入A组或者B组，两组患者的基线状态相似；C组患者病情较重，包括脑部放疗失败、有明显的脑转移症状的患者，甚至包括更凶险的脑膜转移的患者。A组共有36名患者，先使用PD-1抗体Opdivo（1mg/kg）联合CTLA-4抗体Yervoy（3mg/kg）进行治疗，三周一次，进行四次，之后 使用Opdivo单药治疗（3mg/kg，2周一次）；B组和C组各有27和16位患者，使用Opdivo单药治疗（3mg/kg，2周一次）。   临床数据： 有效率方面：A组使用双免疫联合治疗的36位患者，有16位患者脑部肿瘤明显缩小，颅内有效率高达46%，包括6位（17%）患者脑部肿瘤完全消失；B组使用单药Opdivo的25位患者中，5位患者脑部肿瘤明显缩小，颅内有效率20%，包括3位患者脑部肿瘤完全消失；C组患者状态较差，有效率只有6%。具体如下图： 各组颅内和颅外有效率统计图 无进展生存期和总生存期方面：A组进行联合治疗的患者颅内肿瘤无进展生存期还未达到，6个月生存率78%，而B组单药治疗组患者的颅内肿瘤无进展生存期只有2.5个月，6个月生存率68%。 A组&B组颅内无进展生存期 副作用方面：A组患者使用双药联合，而且CTLA-4抗体的剂量是3mg/kg，副作用确实不小，54%的患者发生3-4级严重的副作用；B组和C组患者副作用相对较小，只有16%和13%的患者发生严重的副作用。不过，各组都没有发生由于副作用导致的致死事件。 综合比较A组合B组，可以发现：相比于单药PD-1抗体治疗，PD-1联合CTLA-4抗体的双免疫联合疗法可以更有效率的控制脑部病灶，有效率高达46%，不过，副作用也更大。 所以，脑转移虽然凶险，未必就是界末日。 患者通过综合治疗，仍然有机会获得很好的效果：卡特通过PD-1联合放疗，脑转移消失了，继续慈善事业；本文中的7位患者通过PD-1抗体联合或者单药治疗，脑转移也消失了；咚咚也有好几位脑转移患者，通过局部放疗或者联合PD-1治疗，脑部一直很稳定，甚至有患者参加了临床试验，免费用上了新药。。 咚友故事： 这是我听过最震撼的抗癌经历！没有之一！（上篇），（下篇） 咚友访谈录 | 小细胞？脑转移？只要选对了药，抗癌也是小“case” 我们要有信心，鼓起勇气，战胜癌魔。   参考文献： [1] Georgina V Long. et al. Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicenter randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2018.

刚刚结束的2018妇科肿瘤年会上捷报频传。名为MEDIOLA的II期临床试验交出了令人振奋的结果[1]：总共入组32名三期或四期的卵巢癌病人，使用PD-L1抗体durvalumab联合靶向药奥拉帕利，试验根据用药后12周疾病控制和安全评价作为研究观察的初始终点。 23名患者（72%）有效，其中包括6名肿瘤完全缓解／消失的患者，17名肿瘤部分缓解／显著缩小的患者。还有3名患者肿瘤稳定／没有再长大，所以总体的控制率达到了81%。 而这些患者是铂类化疗曾经敏感，后又复发的卵巢癌患者。有的患者已经使用2到3种不同的治疗手段均告失败。但这些患者都有一个共同特点，就是都有BRCA基因突变：22名患者有BRCA1突变，10名患者有BRCA2突变。 这种联合治疗不仅有效率高，副作用还相当的少。在34名患者做出的安全性分析当中，发生率最高的3级以上副反应是：贫血（4名患者）， 脂肪酶升高（3名患者）。最常见的免疫相关副反应是甲状腺功能低下（5名患者）和皮疹（4名患者）。可见副作用确实很低而且很容易发现和控制。 由于之前的基础研究显示，在肿瘤细胞中抑制PRAP基因能够提高肿瘤细胞PD-L1的表达；另有研究表明奥拉帕利诱导的肿瘤细胞DNA的破坏可以增强免疫系统对肿瘤的识别。这些也正是这一临床试验的设计依据。 更有意义的是，通过分析这组患者用药前PD-L1的表达和肿瘤浸润淋巴细胞发现，患者的临床疗效与PD-L1表达及淋巴细胞浸润并无统计学联系。但研究者同时也发现了BRCA和淋巴细胞的高浸润的患者倾向于客观有效或疾病稳定。 药物的具体使用方法是[2]：奥拉帕利口服300mg每天2次；在第5周的时候联合使用durvalumab 静脉注射1.5g，每4周注射一次。 基于好的疗效和安全性，此项试验将继续扩大规模，共募集100位患者。而且，BRCA野生型无突变的患者也会纳入研究进行疗效观察。同时，durvalumab联合奥拉帕利作为1线方案治疗卵巢癌的全球多中心的III期临床试验将会在2018年第3季度末开展。 其实MEDIOLA临床试验[2]不仅在卵巢癌患者中进行临床试验，另外的三个分组分别是治疗后复发的小细胞肺癌，BRCA突变的Her2阴性的转移性乳腺癌，以及胃癌。我们希望另外三个病种的试验尽快开展，早日得到结果，为患者的治疗带来新的选择和希望。   参考文献： [1] Drew Y, de Jonge M, Hong S-H, et al. An open-label, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): Results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (OC) . Presented at: SGO Annual Meeting; March 24-27, 2018; New […]

近日，罗氏集团（Roche Group）成员基因泰克（Genentech）宣布其3期研究IMpower150在中期分析中抵达了共同主要总生存期（OS）终点，证明用TECENTRIQ®（atezolizumab）联合Avastin®（bevacizumab）加化疗（卡铂和紫杉醇）一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），与只用Avastin加化疗相比能显著延长患者的生命。      据美国癌症协会（ACS）估计，2018年将有超过234,000名美国人被诊断为肺癌，其中NSCLC占所有肺癌的85%。据估计，美国约有60%的肺癌诊断时已是晚期。这些患者急需新的治疗方法来缓解疾病，延长生命。   TECENTRIQ是基因泰克的重磅免疫药物，作为一款抗PD-L1单抗，它可以抑制肿瘤细胞上的PD-L1，从而重新激活T细胞来击杀癌细胞。   Avastin是一款能特异性结合血管内皮生长因子（VEGF）蛋白的生物抗体，通过阻止该蛋白与血管细胞上的受体作用，来干扰肿瘤的血液供应，抑制它的扩散。目前有证据表明，Avastin除了抗血管生成作用外，还可以通过抑制VEGF相关的免疫抑制，促进T细胞肿瘤浸润，激活针对肿瘤抗原的T细胞应答，来进一步增强TECENTRIQ恢复抗癌免疫力的能力。     此次进行的IMpower150是一项多中心、开放标签、随机、对照3期临床研究，评估TECENTRIQ联合卡铂和紫杉醇在使用和不使用Avastin的情况下，治疗未接受过化疗的IV期非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。该研究招募了1,202名患者，其中具有ALK和EGFR突变的患者被排除在主要意向治疗（ITT）分析之外。患者按1：1：1的比例随机接受以下治疗： TECENTRIQ加卡铂和紫杉醇（A组） TECENTRIQ和Avastin加卡铂和紫杉醇（B组） Avastin加卡铂和紫杉醇（C组，对照组）   研究的共同主要终点是无进展生存期（PFS）和OS，由研究人员使用实体瘤中的反应评估标准1.1版（RECIST v1.1）确定。共同主要终点OS在所有没有ALK或EGFR基因突变（ITT野生型）的人群中进行评估。关键次要终点包括在ITT人群和EGFR及ALK突变亚组中由研究者评估的PFS和OS，以及安全性。   此次中期分析结果证明，用TECENTRIQ联合Avastin加卡铂和紫杉醇一线治疗晚期非鳞状NSCLC，能显著改善患者的OS。在关键亚组中观察到的生存益处，包括那些具有不同PD-L1表达水平的组。该组合疗法的安全性与单个药物的已知安全性一致，并且没有发现新的安全性信号。这些数据会在即将召开的肿瘤学大会上发布。    之前的研究曾显示，TECENTRIQ联合Avastin加卡铂和紫杉醇能降低疾病恶化或死亡风险（PFS）38%（HR=0.62; p<0.0001, 95% CI: 0.52-0.74）。该PFS的益处在各个关键亚组中观察到，包括具有不同PD-L1表达水平的亚组。 “我们很高兴IMpower150研究为这类接受初始治疗的晚期肺癌患者提供了具有临床意义的生存益处，”基因泰克首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说：“这些结果进一步增加了TECENTRIQ与Avastin联合作用的证据。我们会将这些额外数据提交给全球健康监管机构，并希望尽快为患者提供这种可能的治疗选择。”   我们期待该组合疗法在后续研究中能继续取得佳绩，尽快为晚期肺癌患者带来可以延长生命的新疗法。   参考资料： [1] Phase III IMpower150 Study Showed Genentech’s TECENTRIQ (Atezolizumab) and Avastin (Bevacizumab) Plus Carboplatin and Paclitaxel Helped People With Advanced Lung Cancer Live […]

肝癌，一直以来都被人们冠以“癌中之王”的称呼。 作为中国发病率最高的五种癌症之一，肝癌最致命的特点就是它在早期极难被发现及确诊！目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于晚期，失去了彻底治愈的机会。 不仅是起病隐袭，肝癌另一个难诊难治的重要原因是药物的匮乏。2007年，肝癌唯一批准的靶向药多吉美上市，为肝癌患者带来了全身治疗的手段，整整十年间，肝癌没有新的治疗药物，只有最近仑伐替尼的上市，打破了这个十年没有新药的魔咒。 今天要与大家分享的咚友投稿故事，可能我们所有故事中极为特殊的一个：钢铁意志的军人遇上了恶性程度极高的肝癌。虽在治疗过程中遭受种种波折各式困难，但军人的意志让他执着向前，在治疗最前沿的顶尖医生帮助下，探索未知全新的肝癌治疗模式，赢得了这场艰难的战役。 向祖国军人致敬！向钢铁英雄致敬！   外科治疗，手术切除   父亲退休前当过近二十年的军人和二十八年的警察，由于长期工作在一线，工作量大且生活无规律，不小心患上了糖尿病。 2016年11月份，父亲一直感觉饮食无味，吃东西口里发苦，皮肤瘙痒，容易疲劳还出现间接性腹泻、恶心等一些症状……我和妈妈很是担心。父亲是一名优秀的军人，他有着坚强的意志，不到万不得已不会告诉我们身体哪里不舒服。开始我们侥幸地认为：可能是长期服用糖尿病药物的副作用吧？紧接着联系了妈妈的朋友——内分泌科的周主任，为父亲办理了住院手续。临走时，妈妈对她说：“我爱人对身体很马虎，你帮他彻底检查一下，结果直接告诉我。” 住院几天后，妈妈还在单位上班。周阿姨急促地打来电话，告知情况非常不好，已做了进一步的核磁共振，考虑巨块型肝癌，速来医院，还没有告诉父亲本人。那天是我人生最灰暗的一天，顿时感觉是世界末日来临，绝望、天旋地转、泪崩，我和妈妈赶到医院，母女抱头痛哭，但我们很快擦干了眼泪去面对父亲。爸爸的上级领导、战友、同事、亲朋好友，也从四面八方赶来，安慰、出谋划策、全力相助。领导、亲人、朋友们的关心和支持，像一股无形的力量增加了我们和病魔作斗争的信心，在此也深表感谢！ 接着，我们转到了肝胆胰外科病房，外科郑主任和我们进行了长谈，管床胡医生反复在电脑上讲解了肝部肿瘤是有包膜，已形成腔静脉癌栓，但还是有手术希望的。 2016年12月6日，进行了长达13个小时肿瘤切除和取腔静脉癌栓手术。我和妈妈一行焦急地等待在手术室外，好像过了一个世纪。最后病理诊断结果为：中分化肝细胞肝癌伴坏死，肿瘤大小13×15cm，腔静脉癌栓。由于父亲有糖尿病，在医院差不多住了一个半月，伤口才愈合出院。我们真诚感谢为这次重大手术付出心血和汗水的郑主任，周主任，胡医生以及肝胆胰外科全体医护人员！ 2016年12月术后肿瘤病理报告   介入联合靶向药多吉美   原本以为逃过一劫，可以喘口气，但却听到肺部转移的坏消息（2017年1月23日增强CT显示）。于是，父亲分别于2017年1月和3月做了两次肝部介入巩固治疗，看着父亲经历这么多的痛苦，心如刀绞。大病来临，手足无措，后来我们分别去了同济和协和医院，协和张教授建议不要再做介入，在医生的诊断和建议下，抱着一线希望，2月初开始吃靶向药多吉美，由少递增，到一天2次，早晚各2片。紧接着，药物的副作用接踵而来：父亲的头发掉地厉害、高血压、皮疹、包疹、手像灼伤一样疼痛、手脚对称硬皮、脱皮、吃饭难咽、难以入睡……在那么痛苦的情况下，父亲从不哼一声，微笑面对我们，作为女儿，难过的直掉眼泪。 多吉美副作用致皮肤大范围皮疹   靶向药从2月份吃到7月份。增强CT多次显示，肺内转移灶在增大，病情在持续发展，这也可见肝癌的凶险。晚期肝癌的治疗一直没有特别有效的药物，目前唯一获批肝癌靶向药物是多吉美，而多吉美的有效率并不高，因此我们迫切希望有新的治疗选择。   三药联合，绝处逢生   那段时间，我日夜疯狂地搜索国内外网站，看评论、作比较，在微博上我找到了北京武警总医院的黎功教授，他专注研究此病30多年，医术高明，有很多和我父亲类似的案例，病患对他评价非常好。我尝试着加了他的微信。妈妈同时也联系了父亲在北京的战友们，他们心情比我们还要急迫，直接找到了武警医院领导，一个电话接一个电话催促我们立马来北京，病情等不及，时间就是生命！也帮我们联系医院，安排住宿生活，倾情相助。在我们走投无路时，全力帮助我们，感谢父亲这些兄弟般的战友们！ 2017年8月底，我们一家三口踏上了北上的高铁，见到主任，他关切地询问了我家的治疗情况，并且给父亲做了全面检查，当时的甲胎蛋白96.25，根据病情很快制定了治疗方案，开始早晨吃12mg的仑伐替尼/1次+晚上吃10mg的来那度胺/1次。几天后，8月31日，父亲第一次输了100mg的PD-1，三药联合治疗！他又给我们介绍了免疫治疗可能存在的副作用，如何观察和应对策略，还宽慰鼓励我们说：“这是慢性病（这是我第一次用慢性病的态度去正视癌症），别着急，要相信现代医学，癌症治疗不是30年前，有好多还是可以治愈的。在我手上肿瘤完全消失和正在好转的病人有十多例”。 这席话让我们心里更坚定：与癌相争，永不言弃！ 离开北京之前，主任再三嘱咐，强调两种靶向药物的服用剂量，PD-1的注意事项及可能发生不良反应的应对措施，要我和妈妈拿出笔和本子一定记上。两周一次O药，用药一周查血常规、尿常规、尿蛋白、肝肾功能，每天测血压，用PD-1前还需要查甲状腺功能，一定微信发给他看看。 2017年8月底在北京武警总医院时的甲胎蛋白   到九月底我们做了增强CT，最大病灶1.7cm，多发。10月13日肝功检查胆红素升高，25.0（正常值5.1~20），谷丙转氨酶239.1（正常值2~40），谷草转氨酶233.9（正常值0~40），甲胎蛋白回落至5.46，证明三药起效了！10月15日-10月31日停止三药治疗，住院16天做保肝治疗。我们暂时停掉三药，打保肝针，服用保肝药：门冬氨酸鸟氨酸颗粒、双环醇、牛磺熊去氧胆酸胶囊、水飞蓟宾胶囊、水飞蓟素胶囊。11月5日，胆红素降低为20.6，谷丙转氨酶35.8，谷草转氨酶88，开始恢复使用仑伐替尼。 2017年9月CT检查报告显示多发转移，最大约1.7cm   11月22日-11月26日又住院四天，继续保肝治疗。11月22日胆红素降为18.1。消化内科主任医生建议我们做了增强CT，结果显示双肺多发转移瘤，较前明显减少、减小，原双下肺少许间质性病变消失！难以置信！ 12月恢复PD-1治疗，12月16日恰好黎主任来武汉讲学，我们提前联系上义诊。看了增强CT后和最近的肝功能后，主任非常欣慰，表示这种疗法对我们起效了，来那度胺可以不吃了，继续当前治疗一一PD1+仑伐替尼。并继续保持与他微信沟通。 2017年12月份检查到2018年2月肝功能基本恢复正常，我们目前服用水飞蓟素胶囊和水飞蓟宾胶囊保肝。为了能监测PD1和仑伐替尼的疗效，2018年1月30日我们进一步做了肝部核磁共振和肺部CT检查，再次显示比以前明显缩小，几乎看不到病灶。医院医生们都非常惊讶，其中一个肿瘤科主任对我说：“没想到你爸爸这么重的病，会有这么大的转折，恢复得很不错，在以前是想都不敢想的。” 2018年1月CT报告显示明显减少、缩小 2018年1月30日的甲胎蛋白值为3.52   感想总结   感恩让我们遇到黎主任，感恩他用精湛的医术，耐心的倾听，在身患重病、家人无助的时刻，及时制定了治疗方案，给予我们信心、鼓励和帮助，让我们有勇气、有信心取得明显效果，给了我父亲第二次生命。 上帝关上一扇门的同时，也为你打开了一扇窗。我把这些分享给大家，是想帮助那些和我们一样，迷途无路、不知所措的病人，让他们少走弯路，找对医生，病理诊断，制定最佳治疗方案非常重要。 1：一定要注意监测病人的肝功能、血常规、尿常规等各项指标。虽然PD-1已经被美国FDA批准为肝癌的临床二线用药。但是免疫治疗也会带来一定的副作用，在治疗阶段，我们遭遇了肝功能异常，肺部感染，腹泻至低血糖晕倒等症状，一定要在医生的指导下用药，一定要注意监测，及时纠正，非常重要！才能打赢抗癌这场持久战。 2：好心态是自身的免疫力，又增强药物的疗效。身体患癌并不可怕，最可怕的是思想患癌，家人的支持非常重要。 3：多和病友们交流，因为病友都是切身体会，感同身受。这里要感谢那些帮助过我们的病友们，感恩咚咚肿瘤科，医患病友群这个平台，让我们遇到的乐于助人和分享的病友们。 感恩这个时代，让癌症不再是不治之症；感恩中国千千万万医术精湛、医德高尚的医生们，为陷入绝望的家庭带去希望。抗癌的道路还在继续，但是我们充满信心和希望，也希望我们的分享尽微薄之力能让更多病人受益。

导读Intro 1202位患者参与的临床试验表明：免疫治疗药物Tecentriq+贝伐珠单抗+化疗，三联组合疗法一线用于肺癌患者，可使疾病进展或死亡风险率（无进展生存期PFS）降低38%，患者生存期更长。   肺癌是全世界发病率最高，同时也是死亡率最高的肿瘤。可以说癌症引发的死亡事件中，肺癌贡献了近三分之一。不过，幸运的是，肺癌患者可用的药物很多，包括化疗/靶向/免疫治疗药物，至少 有十几种。其中，有些药物可以 “治愈”少数患者，比如ALK+的肺癌患者，可以轻轻松松度过八年，参考： 靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 这两年，随着免疫治疗药物的兴起，肺癌患者又有了新的选择，尤其是没有基因突变，不能使用靶向药的患者，可以考虑免疫治疗。 昨天，罗氏宣布其重磅免疫治疗药物——PD-L1抗体Tecentriq +贝伐单抗+化疗，三联组合疗法一线用于非鳞非小细胞肺癌患者，可以显著延长患者的生存期，疾病进展或死亡的风险（无进展生存期PFS）降低38%，具体的临床数据估计会在稍后的肿瘤会议中公布。 这个临床试验代号IMpower150，是一个全球多中心的大型三期临床试验，一共招募了1202位非鳞非小细胞肺癌患者，分成三组：A组使用PD-L1抗体Tecentriq +贝伐+卡铂+紫杉醇；B组使用PD-L1抗体Tecentriq +卡铂+紫杉醇；C组使用贝伐+卡铂+紫杉醇。 在副作用方面，临床数据显示，这种三联疗组合疗法的副作用可控，临床观察到的副作用都是已知的，没有发现不可控的新的副作用。 这个IMpower150招募的是非鳞的非小细胞肺癌患者，而对于肺鳞癌患者，细心的咚友可能还记得，前几天我们报道了罗氏另外一个重磅临床试验IMpower131成功的消息：针对晚期肺鳞癌患者，一线治疗直接使用PD-L1抗体Tecentriq联合化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）比单独使用化疗效果更好，可以显著降低疾病进展或者死亡风险（无进展生存期PFS），中期数据分析暂时没有发现在生存期上的差别，安全性可控，具体临床数据稍后公布。 所以，对于没有敏感基因突变的非小细胞肺癌患者来说，罗氏的的这款PD-L1抗体Tecentriq的组合疗法非常值得期待，大家又有了新的选择。 目前，除了罗氏的这两个临床试验，还有两个重磅临床试验已经成功，很快会公布详细的临床数据： 2018年1月16日，默沙东宣布其PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于晚期肺癌患者的三期临床试验获得成功，患者的无进展生存期和总生存期明显延长。 2018年2月，百时美施贵宝（BMS）宣布其PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy，一线用于肿瘤突变频率高于10mt/MB的肺癌患者的临床试验也获得了阳性结果，可大幅度提高患者的无进展生存期。 这4个临床试验结果公布之后，很可能彻底改变无突变肺癌患者一线治疗的格局，化疗不再是首选，免疫治疗联合化疗会给患者带来更多的生存获益，我们期待着免疫治疗给更多的肿瘤患者带来惊喜。   参考资料： https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2018-03-26.htm?utm_source=T&utm_medium=E