今年年初，萝卜医生曾推出3篇科普文章，解释肿瘤病友最常见、而又最困惑的10大专业名词，好评如潮。大半年过去了，萝卜医生将原来的3篇文章重新修订，整合成1篇长文，供大家温故知新。
肿瘤标志物：数值仅供参考，动态变化更有意义
除长在身体表面的肿瘤，大多数癌症都看不见、摸不着，那么怎么知道疾病的发展情况呢？总不能天天跑医院去做CT、核磁吧。
因此，几十年来，医学家发现了许许多多的肿瘤标志物（顾名思义，就是用来代表肿瘤的东西），大多是血液里的蛋白质，比如CEA、CA125、CA199、AFP、CA153、SCC、NSE等。这些蛋白质，一般都是癌细胞分泌到血液里的；可以通过血液中这些蛋白质的含量高低，来判断肿瘤的负荷。
但是，肿瘤标志物有3个重要的问题：
1：不是所有的肿瘤，都会分泌这些蛋白质
因此，存在一部分患者肿瘤已经很大，疾病已经很晚期，但是常见的肿瘤标志物一直都是正常的。甚至，有的肿瘤，比如肉瘤，压根就没有公认的合适的肿瘤标志物。
2：正常的细胞，有时候也会分泌这些蛋白质
也就是说，正常人，在一些特殊的情况下，比如感染、炎症、剧烈运动等情形下，部分肿瘤标志物也会升高。这就造成了一大批健康人，体检的时候，发现一个或者两个肿瘤标志物，仅仅高出一点（比如CEA正常值上限是5，某人是5.05），然后四处就医，反复检查的闹剧。
3：肿瘤标志物的检测，有时候本身波动就很大
检测血液中蛋白质的含量，是一件不太容易的技术活。因此，肿瘤标志物的检测，不同的医院，不同的仪器，不同的方法学，正常值范围可能是不一样的；相同的地方，同一份标本，连续测两次，误差也有可能是不小的。言外之意，CEA正常值是5，你才5.05，很可能只是测量误差！
综上所述，萝卜对肿瘤标志物的建议是：数值仅供参考，动态变化更有意义，疗效评价的金标准还是影像学。
PET：远非万能，合理使用
常规的影像学，如B超、CT、MRI等，只能看到肿瘤的大小、形状、位置等，但不知道肿瘤到底是死是活以及肿瘤的生长繁殖能力如何。
这就给一部分患者造成了困扰，比如做了介入栓塞、射频消融的病友，2个月后复查，肿瘤几乎还是那么大，之前的治疗到底疗效如何？此外，一部分患者特别焦虑，肺部发现了癌症，那么到底其他部位有没有？接受PD-1抗体等免疫治疗的病人，如何判断是否存在假进展？
PET通过同位素标记葡萄糖，癌细胞要是活着，而且还在活蹦乱跳、生儿育女的话，它就一定需要消耗很多的能量，需要吃进去很多葡萄糖，从而会被标记上同位素。
PET就是通过观察和计算，一定时间里身体某个部位摄取带有同位素标记的葡萄糖的多少，来反应这个部位是不是癌变了，如果是的话，肿瘤的活性如何。
这么好的东西，那是不是人人都应该做一个，是不是应该每个月都做一个？且慢，PET的确是挺好，但有三个弊端：
- 贵。普通的CT/MRI，一般千把块钱就搞定了，PET动辄上万。
- 有辐射。PET-CT的辐射，大约是CT的4-5倍；辐射，是会致癌的。
- 有的肿瘤，PET也是会漏掉的。比如消化道里较小的肿瘤，PET有可能漏诊。
综上所述，对于PET，萝卜医生的建议是：不建议作为癌症的早期筛查，不建议用于绝大多数肿瘤的常规随访，但是结合病情需要，该出手时还是要出手。
基因检测：这次回答五个问题
基因检测的问题，其实之前的科普文章里已经反复提及，但还是架不住病友们百折不饶地发问，因为首先推荐大家读一读这几篇之前的文章：
1：基因检测有什么用？
基因检测，主要的作用有如下几个：
- 指导靶向药选择：EGFR突变的肺癌病人用易瑞沙、特罗凯；HER2扩增的乳腺癌、胃癌病人，用赫赛汀；BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，用维罗替尼。
- 指导PD-1抗体的合理使用：MSI-H或者TMB高的病人适合PD-1抗体治疗，而MDM2基因扩增等少数病人接受PD-1抗体治疗可能爆发进展。
- 用于疾病的复发和耐药的监测：提前几个月发现肿瘤复发、耐药：什么东西这么神？！
- 筛查遗传性癌症：比如部分肠癌。
- 协助评估患者的生存期：比如携带BRAF突变的肠癌，相比于BRAF野生型的肠癌，生存期要短好几倍。
- 协助诊断一些疑难病例：比如一些形态学上非常接近的肉瘤，都需要检测特定的基因变异来确诊。
2：基因检测，测多少个基因合适？
一般情况下，只要做国内外指南推荐的若干个基因就行了；每一种癌症，都有明确的规定和推荐，一般都在几个到十几个不等。部分无路可走或者腰缠万贯的病友，基于自愿的原则，一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍，那也不拦着。
3：靶向药，是不是都要先做基因检测？
不是。抗血管生成为主的靶向药，如贝伐珠单抗、瑞戈非尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、卡博替尼、西地尼布、olaratumab等新药，并不一定需要做基因检测——因为，现在并不知道，哪个或者哪几个基因突变，或者染色体改变，与这些药物的疗效有相关性。
4：血液基因检测是否靠谱？
ASCO2016 | 15000例病人：血液基因检测准确率高于90%！
简而言之：不同的技术手段，准确率不一样；目前最先进的技术，准确率大概在90%。因此，如果有组织切片的病友，还是优先考虑组织切片；没有足够切片，或者怀疑原来的靶向药耐药、产生了新的突变、但又不愿意重复穿刺活检的病友，可以考虑用血液替代。
5：为什么有的病友反反复复做基因检测？
目前，大多数国内外专家都认可，肿瘤的发生和进展，与基因突变的不断累积和变化，有千丝万缕的联系，甚至是直接的因果联系。因此，动态地检测组织或者血液或者尿液里的基因突变情况，有助于提前发现肿瘤复发、提前发现肿瘤耐药。详见：提前几个月发现肿瘤复发、耐药：什么东西这么神？！
对于服用靶向EGFR突变的肺癌患者，目前欧美已经批准了血液基因检测试剂盒，可以用于疾病的动态监测。
临床试验：摒弃偏见，理性面对
世界上绝大多数国家，所有的新药、新技术想要正式上市，必须经过一系列复杂的检验，证实该药物或者该技术，相比于目前已有的治疗方案，具有某种优势（比如更有效、副作用更小、更便宜等）。这一系列的检验，最核心的部分就是临床试验——找一帮你们宣称能治疗的病人来试一试，有效没效，数据说话。
肿瘤药的临床试验，一般分为三个阶段：I期，II期，III期。
1：I期临床试验
一般招募的都是其他治疗已经失败的肿瘤病人，招募20-30个人，探索性地使用一款刚刚在动物上验证过安全性和有效性的崭新的新药。
一种药物对老鼠兔子、猴子很安全、有疗效，那可不见得对人一定很安全，有没有效果更是未知数。所以，在国外，I期临床试验是经常出状况的，甚至每年都有不少病友为科学“献身”的。
I期临床试验，主要的目的，是看一看一个全新的药品，用于人类到底是否安全，以及初步探索到底应该按照多大的剂量、以何种频率给药最合适。所以，一般I期临床试验，都会设计很多种不同的剂量以及不同的给药间隔，比如：2mg
每天1次，5mg 每天1次，10mg 每天1次；2mg 每周1次，5mg 每周1次，10mg每周1次，20mg 每周1次，50mg
每周一次……所有的全新的药品，必须经过这一关，能通过这一关的概率其实并不高。
2：II期临床试验
假如一个药品在I期临床试验中证实副作用可控，有起效的苗头，那么药厂极可能会推动这个新药进入II期临床试验。
II期临床试验，一般会招募四五十个，乃至上百个病人；有可能是随机对照的，也有可能并不是随机的。II期临床试验的目标，就是初步看一看这个药物的疗效如何。言外之言，参加II期临床试验的病友，大概率可以保证的是这个药物安全性尚可，但是有效性如何，还是未知数。
3：III期临床试验
假如一个药物在II期临床试验中，显示出了让医生和药厂的老板都激动的疗效。那么，这个新药就有可能会进入III期临床试验。一个III期临床试验，大约需要招募几百人，甚至几千人，耗费十几亿乃至几十亿美金，因此没有充分的把握，药厂可不会轻易开始一个III期临床试验。
III期临床试验，绝大多数都是随机、双盲、对照试验。所谓随机，就是病友参加到这个试验中，被分配到新药组和对照组，纯属概率事件，无法主动要求，也无法人为干预。所谓双盲，就是不仅病友不知道自己吃的是新药，还是安慰剂；给你治疗的主管医生也不知道；最终要揭盲的时候，才会“真相大白“。所谓对照，最好理解了，要证明新药A好，必须找一个参照物。对照组一般都是目前已有的最佳治疗。
疗效评价：都是简单的数学题
一个药物治疗癌症，到底有没有效果，看什么？看病人症状？看肿瘤标志物？还是看基因检测结果？还是看病人能吃几碗饭，能走几步路？都不对！目前最流行、最被广泛接受的办法，是看片子！CT、MRI片子，尤其被喜爱。有效没效，拿尺子量一量，肿瘤变大了还是变小了，一目了然。
所谓完全缓解，complete response，CR。就是肿瘤完全消失了，找不到了。
所谓部分缓解，partial response，PR。就是肿瘤大小缩小30%以上，但是没有达到CR。
所谓疾病稳定，stable disease，SD。就是肿瘤大小缩小不足30%,增大不足20%。
所谓疾病进展，progressive disease，PD。就是肿瘤大小增加超过20%。
记住了，肿瘤大小缩小，未必就是PR，要缩小超过30%，才能算；肿瘤大小增加，也未必是PD，要增加20%才算。
所谓有效，就是CR+PR；所谓控制，就是CR+PR+SD。做一个小学一年级数学题：10个病人用了某药物，1个CR，2个PR，3个SD，4个PD。那么，有效率就是（1+2）/10=30%，控制率就是（1+2+3）/10=60%。
生存率：一个经常被关心、但总是被曲解的名词
病友们经常看到各种关于生存期、生存率的文章，其中多数概念，或许你所理解的并不准确。
无疾病进展生存时间PFS、无疾病复发生存时间DFS、总生存时间OS；1年生存率，2年生存率，5年生存率……这几个是最高频出现的相关名词。
无疾病进展生存时间，那就是从吃药开始算，一直到疾病进展（包括死亡在内）的时间间隔；比如某病人2016年元旦开始吃药，2016年国庆节发现进展了，那么PFS就是10个月。同理，就可以理解总生存时间，就是从吃药开始算，一直到病人死亡的间隔。
X年生存率，就是统计一定的人数（比如100个人），接受了某种治疗X年后，还有多少比例的人还活着（活的好不好，不管；还有一口气，都算）。比如，我们说晚期胰腺癌，5年生存率小于5%；言外之意，100个晚期胰腺癌病人，从确诊开始算，5年以后再去看，95个以上的人，都已经离开了这个美丽的人世间了，所以胰腺癌被誉为万癌之王。
当然，上述的概念，都是大数据统计出来的。即便是晚期胰腺癌，也有极少数人可以活过5年，甚至10年的。那就是说，这几个幸运儿，恰好属于那超级奇迹的“小于5%”。
但是，希望总还是要有的，万一，你就是那个幸运儿呢。
靶向治疗：打蛇打七寸
在很多病友中间，存在一个很严重的误区：靶向治疗，就是要做基因检测的那种治疗；或者，靶向治疗就是有基因突变就能用/才能用的那种治疗。
基于这样的认知，很多病友都一窝蜂地去做基因检测，而且一上来就要求做最全、最贵的基因检测，萝卜见过给自己做几百上千个基因、检测报告几百页的土豪病友！
基于这样的认知，很多病友拿到基因检测的报告以后，最关心的就是有没有突变，有突变就认为有救了，一定有靶向药可以用；没有突变，就垂头丧气，以为天要塌下来了。
基于这样的认知，很多病友反反复复测基因突变，来来回回研究那三五个英文字母以及偶尔还夹带着阿拉伯数字组成的神奇密码：EGFR/ALK/VEGFR/HER2/BRAF/NTRK1/MET/P53/KRAS……
事实上，上述的认知，都是不准确，甚至是错误的！
靶向治疗的真正精髓是找到肿瘤发生发展过程中的至关重要的“分子环节”，并设计一套行之有效的办法来破坏、摧毁这个罪恶的“敌人司令部“；而基因突变、蛋白表达异常等仅仅只是这个核心环节的一个外在表象、一个符号而已。
比如，为什么有EGFR敏感突变的肺腺癌病人，可以服用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、AZD9291等靶向药，而且的确很有效呢？原因是EGFR这个基因突变以后，产生的异常蛋白，会不停地促进癌细胞生长、繁殖，也就是EGFR这个基因一旦突变，癌细胞就不停的生儿育女，“造个不停“了，而上述靶向药就是对准了癌细胞的”命根子“，一举断了它的香火。那为什么一定是有EGFR敏感突变的病人才有效呢？那是因为在其他病人里，控制和推动癌细胞永不停歇地生长繁殖的司令部不是EGFR，可能是别人（比如ALK，比如ROS-1）,也可能是人类暂时还未知，因此吃上述的靶向药是无用的。
再比如，肺腺癌、肠癌病人，经常使用贝伐单抗，肉瘤、肾癌、肝癌的病人经常使用各种XX替尼（卡铂替尼、乐伐替尼、舒尼替尼等），这些药物，都是一类被称为“抗血管生成药“，这类药物的作用机理就是干扰、破坏和阻断给癌细胞供应营养物质和氧气的血管，也就是”饿死癌细胞“（这可不是鼓励病人自己不吃饭，饿死癌细胞；各种辟谷养生，统统都是骗人的，甚至是害人的；癌症患者不吃饭，估计癌细胞是没有饿死，病人自己先挂了；我们要饿死的是癌细胞，不是饿死正常细胞，更不能饿死病人）。这类药物就不需要做什么基因检测，没有哪个靶点的突变，哪个蛋白的异常表达，哪条染色体的易位，和药物的疗效有关；也就是说测了白测。
那么，的确存在一部分病人用了贝伐效果很好，另外一部分病人用了完全无效，这又是怎么回事呢？坦率地说，这个问题，萝卜不知道，而且全世界的科学家至今也没有一个合理的解释。但肯定不是花几万块钱，做一个基因检测，就能解决问题的。
再比如，奥拉帕尼、尼拉帕尼（这个新药，非常厉害的，详见：史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍）等PARP抑制剂其作用的机制就是干扰癌细胞遗传物质的复制，对那些存在着BRCA基因突变等遗传物质修复能力特别差的肿瘤有效。
Napabucasin（什么，你居然没见过这个药，那你得好好补课了，详见：新药Napabucasin：精准狙击肿瘤干细胞，控制率93%！）就是通过干掉肿瘤组织里最顽固的肿瘤干细胞，从而控制了癌症，这个新药同样没有啥基因可以检测。
帕博西林（详见：乳腺癌CDK4/6靶点新药大盘点）这一类CDK4/6抑制剂，主要是通过干扰癌细胞的细胞周期、有丝分裂，从而控制肿瘤，目前也没有特别明确的哪个基因可以测。
综上所述，靶向药的关键是阻断了癌症发生发展过程中的核心环节，这个核心环节可以是癌细胞的生长、癌细胞的繁殖、癌细胞的代谢、癌细胞的血管供应等等。
靶向药都能说出一个具体的作用机制，一个具体的作用靶点，但是不一定都需要做基因检测，也不一定都有一个能提前预测疗效的指标。
至于，每一种肿瘤，到底是不是应该选择靶向药；到底是不是应该选择基因检测；到底应该选择哪一个基因检测的套餐、选择哪一款靶向药。这个要具体问题具体分析，欢迎大家来咚咚肿瘤科APP咨询相关的专家。
免疫治疗：激活自身免疫系统，疗效持久
有咚友抱怨，说我们的平台推送的内容，60%左右的内容都是免疫治疗相关的，因此对这个话题，大家总应该比较清楚了。
免疫治疗不同于其他治疗的根本区别在于，这是一种思维上的重大突破，以前医学家的关注重点都是癌细胞：手术就是把癌细胞切了，放疗就是拿射线照射癌细胞，化疗就是拿毒药喂癌细胞，靶向治疗就是找准癌细胞的七寸一击必杀——免疫治疗，是“借刀杀人“，靠激活机体的免疫系统，让病人自己的免疫系统去攻击癌细胞，而免疫治疗并不亲自杀敌。
由于咚咚这个平台已经连篇累牍地介绍了各种关于免疫治疗的新数据、新理念、新进展了，我这里不再赘述。只想说三句话：
1：免疫治疗不仅仅是PD-1/PD-L1抗体，还有治疗性肿瘤疫苗（基于neoantigen的个性化肿瘤疫苗，颇有前景，但是目前国内尚无相关技术）、溶瘤病毒（这个迄今只有一个用于黑色素瘤的产品上市，那就是T-VEC）、免疫细胞治疗（治疗血液肿瘤的CAR-T已经上市，治疗实体瘤的TCR-T初显疗效，但是内地、日本、韩国、台湾基本都是“挂羊头卖狗肉“）。
2：关于PD-1/PD-L1抗体的相关知识，强烈推荐大家阅读这篇长文：我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平，补充阅读：关于PD-1使用的十大问题
3：免疫治疗也不是万能的，免疫治疗也是会耐药的。耐药后也并不是束手就擒了，推荐大家读这篇旧文：重磅：PD-1耐药了怎么破？
肿瘤异质性：癌症之所以难以攻克的根本原因
很多病友都有一个体会，化疗、靶向药、甚至PD-1抗体，一开始都是有效的，体感好了，肿瘤标志物下降了，影像学提示肿瘤缩小了，但是往往好景不长，“突然“地某一天，病魔再次卷土重来、青面獠牙、凶神恶煞——这就是耐药。
好端端的，为什么会耐药？！ 终极的原因只有一个：肿瘤异质性。
所谓肿瘤异质性，就是“一龙生九子，九子各不同“，肿瘤从最开始的少数几个细胞不断繁殖、生长，这个过程就是不断生孩子的过程，虽然都是一个爹妈，但是几个兄弟姐妹能一模一样么，同卵双胞胎都是有不一样的地方的。一个几毫米、几厘米大小的肿瘤中，大约有几十亿、几百亿个癌细胞，本质上讲也是各不相同的，就像一个人类社会，虽然大家都是人，还是有共性的地方的（比如都有一个鼻子、两个眼睛、两条腿等），但这个世界上找不到两个完全一模一样的人。
随着时间的推移，尤其是随着各种治疗手段的采用，肿瘤并不是一成不变的，而是每时每刻都在发生着变化。一开始肿瘤组织中有一定比例的癌细胞对某种治疗是敏感的，另外有一定比例的癌细胞对这种治疗是天然抵抗的，那么随着这种治疗的持续，敏感的那部分细胞都死了，而天然抵抗的那部分细胞不断繁殖、生长起来，自然过一段时间以后，肿瘤组织几乎全部都是抵抗的细胞了，耐药就发生了；还有一个因素，其实每时每刻，每个细胞都有可能在发生遗传物质的复制和细胞的分裂，说的直白一点，也就是癌细胞还在“传宗接代“，这个过程中有一定的差错率，那么即使你什么治疗措施都没有用，过一段时间肿瘤也会变成和原来不一样的肿瘤了，”每一天，都是新的自己“。
从上面的分析来看，几乎任何治疗都会产生耐药的。这话说的好绝望，那岂不是一旦得癌就没救了，那也不是！
一来，魔高一尺，道高一丈。科学家和医生一直在努力，开发新药，升级打怪。
二来，人体的免疫系统是很给力的。如果有某种方式能激活机体的免疫系统，同时将肿瘤的负荷尽可能地降低，那么残余的一定数量的癌细胞尽管它也在变化，免疫系统有能力清除掉它们，从而让病人保持长久的稳定。PD-1抗体可以让20%左右的肺癌病人长期生存、CTLA-4抗体可以让20%左右的恶性黑色素瘤病人长期生存、PD-1抗体联合CTLA-4抗体甚至有希望让恶性黑色素瘤病人的5年生存率提高1倍以上。
随访：抗癌是一场持久战
肿瘤的治疗，是一个慢性而长期的过程，不是一锤子买卖；因此，定期回医院检查很重要。
这方面，有不少反面教材。某些明星、球员、商人、政客，之所以死于癌症，因为奔波于事业，没有定期复查和规律随访，是重要的原因。
每次回医院看医生的时候，我们并不希望你给我们送什么土特产、鲜花、锦旗之类的，我们更希望你能把看病需要的资料带齐全，同时做一个遵医嘱的好病人。
那么，作为一个肿瘤医生，我们到底希望病人带哪些资料呢？这里萝卜“独家揭秘一下“：
- 上一次的出院小结/出院记录/病历本/病历摘要……总而言之，就是能反应病人得病以来诊治经过的详实、专业的记录。
- 近期检查：病理报告、PET-CT、CT、核磁、B超、骨扫描等。
- 近期的抽血化验：血常规、肝肾功、肿瘤标志物、凝血、电解质。
- 预备请教医生的问题，可以提前写在本子上。
- 如果资料很多，建议按照类别和时间线，整理好；做到医生提起某样东西，能很快找到。
如果能做到以上5点，那你一定是一个人见人爱的好病友（家属），萝卜医生祝您立刻马上肿瘤消退、顽疾痊愈。
愿人间有爱，天下无癌！
本文仅供医学药学专业人士阅读
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