滑膜肉瘤十年后复发，治疗经历全纪录（附）

讲一下总结的滑膜肉瘤治疗，鉴于很多病友想了解更多的滑膜肉瘤治疗策略，先讲述些治疗策略方面的东西、然后结合实际进行选择，也可以参考我的个人经历结合一起看。理论结合实际更好！ 滑膜肉瘤好发于四肢、其次是躯干、头颈部、肺部、胸膜和腹部等位置。

滑膜肉瘤治疗目前主要有两种方式：1、外科手术治疗； 要保证手术的切缘，切除范围要足够大，阴性切缘至少达到2-3cm 以上； 2、术后进行辅助性放化疗； 滑膜肉瘤是一种相对于其他亚型肉瘤化疗比较敏感的肉瘤； 尤其是对于有高危复发因子的患者，应该给予辅助性放化疗，比如肿瘤位置不佳，导致手术不能获得较好切缘，应考虑术后辅助放疗和化疗。 化疗方案主要以蒽环类药物和异环磷酰胺为主。

下面具体讲讲关于局部复发性和转移性滑膜肉瘤的治疗原则及方案。

一、局部复发性滑膜肉瘤治疗原则及方案

对于局部复发的患者，尤其是在四肢部位的患者，如果复发肿瘤过大，可以采取局部的动脉介入式化疗和血管拴塞治疗，一般采用蒽环类和异环磷酰胺药物为主，缩小肿瘤，转化治疗后从而达到手术目的，进行二次手术 R0 切除，再后续配合全身性的辅助治疗。 
 对于局部小肿瘤复发患者，能够直接手术完整切除，首选手术治疗，再后续配合全身性的辅助治疗。对于有些位置特殊，无法手术切除，是可以通过其他的局部放疗或者消融等手段进行完全灭活，然后辅助全身性治疗。

二、转移性滑膜肉瘤治疗原则及方案

滑膜肉瘤好发于肺部转移，对于转移性滑膜肉瘤，有单发与多发，对于这两个状态的转移病灶治疗原则及方案如下：

1、单发转移灶 对于单发转移灶，如果符合手术条件，能够手术切除，可以考虑手术切除； 除了手术之外，还有放疗，消融等局部治疗手段，也是可以考虑作为肿瘤的灭活手段；局部处理之后，应该进行全身性辅助治疗。对于较大转移灶，可以先经过全身性或者局部的治疗，转换治疗之后，能够达到手术要求，可以考虑切除。

2.多发转移 ①对于寡转移稳定的病灶，寡转移是肿瘤转移过程中的一种中间状态，它是局限原发灶及广泛转移灶生物侵袭性温和的阶段，是肿瘤转移数目少于 5 个的特殊时期；如果位置合适，能够进行手术，可以考虑全部手术切除；②如果多发转移灶比较集中，也是可以考虑是否能够进行手术切除的；比如说病灶集中在某一个肺叶等； 滑膜肉瘤的转移性治疗，目前而言有以下三线治疗方案：

一线方案

以蒽环类和异环磷酰胺药物为主的化疗，对于化疗最关键的两点： ①方案、②剂量。 常见一线化疗方案： ①MAID 方案： 阿霉素+异环磷酰胺+达卡巴嗪(Mesna+ADM+IFO+DTIC)；②AIM 方案：阿霉素+异环磷酰胺（ADM+IFO+Mesna）； ③AD 方案：阿霉素加达卡巴嗪（ADM+DTIC）

二线方案

在一线治疗方案失败后，可以选择吉西他滨+多西他赛方案（GD 方案）的化疗；或者给予高剂量异环磷酰胺化疗(HD-IFO)；或者可以尝试曲贝替定(Trabectedin)，该方案对于滑膜肉瘤数据较少，可以选择性尝试；或者以阿霉素+ olaratumab 的化疗方案，olaratumab 是 FDA 批准于用于软组织肉瘤治疗靶向药物，在该联合方案的二期临床实验中，入组滑膜肉瘤患者较少，结果暂时未知，不过可以考虑尝试。

三线方案

对于二线治疗方案失败后，可以使用靶向药物或者免疫治疗。小分子靶向药物帕唑帕尼，是目前唯一FDA 批准用于软组织肉瘤的靶向药，其次：安罗替尼对于滑膜肉瘤数据尚可 阿帕替尼，索坦，乐伐替尼，卡博替尼，依维莫司 以及大分子靶向药：贝伐单抗

关于滑膜肉瘤的免疫治疗

1、TCR-T 疗法

对于滑膜肉瘤，Adaptimmune 公司靶向于 NY-ESO-1 的 TCR-T 治疗滑膜 肉瘤技术已经出售给 GSK，目前处于临床二期试验中，Adaptimmune 公司公布的第一期临床数据，其中 12 例滑膜肉瘤(NY-ESO-1 高表达)患者，在治疗100天之后反应率达到了50%,其中有一例患者 cr，有效率十分可观，值得期待。2016年，FDA 对靶向于 NY-ESO-1 的 T 细胞治疗滑膜肉瘤授予突破性疗法资格。

相关链接：https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1621227/0001104659161133 88/a16-8714_1ex99d1.htm

2、CMB305 方案

CMB305 是一种通过诱导并扩增的抗-NY-ESO-1 T 细胞主动免疫治疗方 案，其中包括负载 NY-ESO-1 多肽的树突细胞 LV305，和另一种由 NY-ESO-1 重组蛋白加 TLR-4 激动剂 GLA-SE 组成的免疫增强剂 G305。LV305 在一项 I 期研究证明在软组织肉瘤患者中可诱导出抗-NY-ESO-1 的 T 细胞，1 年的 OS 达 81%。本项研究是 CMB 方案在人体内进行的首个研究，评估其对 NY-ESO-1(+)患者的安全性、免疫活性和疗效。 
 截至 2016 年 12 月 31 日，共有 25 例 STS 患者可行安全性评估（滑膜肉瘤 -SS15 例，黏液/圆细胞脂肪肉瘤-MRCL 8 例，其它类型 STS 2 例），23 例 SS/MRCL 患者可评估免疫反应（IR）和疗效。所有的 SS 和 MRCL 患者既往均接受过治疗，67%的患者接受过≥2 种化疗方案。 研究未观察到剂量限制性毒性（DLT ），治疗相关性 AE 大多为 1~2 级， 
 仅 1 例患者出现 3 级 SAE （前列腺痛）。 对 11 例 SS/MRCL 患者进行检测发现 ，64%的患者产生了 NY-ESO-1 特 异性细胞毒 T 细胞，72%的患者中检测到抗 NY-ESO-1 抗体。

对 TCR（T 细胞受体）的序列分析结果表明，CMB305 可增加克隆形成能力与抗原级联反应。通过免疫相关疗效评价标准显示 8/15（33%）的 SS 和 6/8的 MRCL 患者获得的最佳疗效为 SD。 3 个月的 PFS 率在 SS 和 MRCL 患者中分别为 74%和 75%，中位 OS 未达到；SS 和 MRCL 的 1 年 OS 率分别为 86%和 100%。

相关链接： http://www.immunedesign.com/wp-content/uploads/2017/06/IMDZ-CMB305-Mono-ASCO-2017-Oral-Final.pdf

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.110

3、与滑膜肉瘤有关的 pd-1 抗体及 ipilimumab 抗体治疗

a：一项 nivolumab +/- ipilimumab 治疗转移性肉瘤的多中心 II 期研究 研究共纳入 85 例患者（N3 组 43 例，N3+I1 组 42 例），中位年龄 54 岁，52% 的患者为女性。 组织学亚型无显著差异：36% LMS、4% LPS10% UPS/MFH、6% 滑膜肉瘤、 5%骨肉瘤、5% 尤文肉瘤、34%为其它类型。

患者既往的治疗分别为 1 线（20%）、2 线（22%）或 3 线（58%）。3/4 级治疗相关不良反应（TRAE）发生率在 N3 和 N3+I1 组分别为 7% 和14%，无 5 级 TRAE。8%的患者因 AE 停药（N3 组为 2%，N3+I1 组为 14%）。N3 组，3 例有效的的患者中 2 例疗效经过确认，2 例仍在持续治疗中（1.1~3.2个月）；N3+I1 组，7 例有效的患者中 6 例患者的疗效经过确认，其中 2 例为CR，5 例患者持续治疗中（6~13 个月）。 结论：Nivolumab 单抗联合 Ipilimumab 单抗显示了良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤疗效，且疗效持久。虽然 N 单药的疗效果有限，但 N3+I1 联合治疗组的治疗相关性不良反应也更高。相关分析还在继续进行。

相关链接：http://meetinglibrary.asco.org/record/145287/abstract 

b：Pembrolizumab

在进展期软组织肉瘤的较大规模二期临床数据 一共入组 86 位不同亚型的软组织肉瘤患者，其中滑膜肉瘤患者 10 例，一例缩小超过 30%,两例 SD，有效控制率 30%。