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聚焦2022 WCLC ,关于KRAS G12C的研究新突破你不来看看吗?

|2022年08月03日| 浏览:1342
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KRAS是肿瘤的常见驱动基因,出现在近90%的胰腺癌,30-40%的结肠癌,和超过30%的肺腺癌中。然而,由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上,AMG510成功破冰,I期研究结果惊艳全场,为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻!

即将于8月6日至9日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大举行的2022年世界肺癌大会(WCLC)。作为肺癌领域的“年度盛典”,WCLC寄托着全球肿瘤学者的希望!针对KRAS更是进展许多,聚焦摘要、解读研究,快来一睹为快吧~

 

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Sotorasib与KRAS G12C抑制剂

联合使用疗效显著

一项动物研究证实Sotorasib与SHP2抑制剂(SHP2i)联合使用能够阻断RTK对RAS的信号传导,从而增强了抗肿瘤疗效。那么在临床实验中sotorasib与小分子SHP2抑制剂RMC-4630的联合使用效果和副作用又如何?

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方法:一项临床实验中,给与NSCLC、CRC、其他实体肿瘤患者Sotorasib(960mg,QD)+RMC-4630治疗,在第1天、第2天按照100mg、140mg逐步增加剂量/或在在第1天、第4天按照100mg、200mg逐步增加剂量。

主要指标为安全性与耐受性;次要指标为每RECIST1.1的客观反应率与药代动力学。

21例患者既往接受了2项治疗,其中包括11例NSCLC患者、6例CRC患者、4例其他实体肿瘤患者。10例患者既往接受过KRASG12C抑制剂治疗,其中包括8例sotorasib治疗、2例adagrasib治疗。

结果:在完成剂量增加后,没有任何患者出现≥4级治疗相关不良事件(TRAEs)。71%的患者出现任何级别的TRAEs;最常见的是外周水肿和局部水肿(33%)、腹泻(29%)和疲劳(14%)。3级TRAEs患者有6例(29%)(腹泻2例;腹水、AST升高、结肠炎、呼吸困难、高血压、胸腔积液各1例)。2例患者出现TRAEs导致RMC-4630停用(腹泻1例、腹水1例),1例患者出现TRAE导致RMC-4630和sotorasib停用(AST增加)。

在入选的11例非小细胞肺癌患者中,3例(27%)有确诊的部分缓解(PR),其中2例在数据截止时仍有缓解,7例(64%)有疾病控制。在接受两种最高剂量RMC-4630联合索托拉西布治疗的4名KRASG12Cinhibitor-naïve非小细胞肺癌患者中,3名(75%)患者的PR得到确认,4名(100%)患者的疾病得到控制。1例患者在既往索托拉西后NSCLC进展,24周达到未确认PR,在30周时病情进展;1例卵巢癌患者的PR得到证实,肿瘤负荷减少81%;5/6的CRC患者实现了疾病控制,包括1例患者实现了26%的肿瘤负荷减少。药代动力学分析表明sotorasib和RMC-4630的平均暴露量与单药治疗研究中观察到的分布一致,没有发现有临床意义的药物-药物相互作用。

结论:sotorasib联合RMC-4630治疗KRASpg12c突变实体肿瘤患者是安全且可耐受的。在KRASp.G12C突变的NSCLC患者中,最显著的是那些KRASG12Cinhibitor-naïve患者。

为了进一步验证对KRASG12Cinhibitor-naïve型和KRASG12Cinhibitor-exposed型NSCLC患者治疗的有效性和安全性,剂量增强实验正在进行中。

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新药GDC-6036初露锋芒

另一款代号GDC-6036的KRASG12C抑制剂也将在WCLC大会披露最新实验进展。GDC-6036早在多场临床前模型实验中展现出了强大的肿瘤生长抑制作用,目前一项I期临床剂量升级/扩展研究正在将GDC-6036作为单一治疗药物并与其他抗癌疗法联合使用,用于治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性实体肿瘤患者。

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方法:Sacher的研究评估了GDC-6036的安全性(NCI-CTCAEv5)、药代动力学(PK)和初步抗肿瘤活性(RECISTv1.1),每天口服50、100、200和400mg,分21天周期服用,直至出现不可耐受的毒性或疾病发生进展。在接受≥1条既往治疗线后进展的NSCLC患者,纳入剂量递增组和400mg剂量扩大组。KRASG12C突变状态通过局部检测或下一代测序确定。在troughexposure的第1天,通过肿瘤活检的靶向2D-LC-MS/MS评估评估靶标接合。

结果:37名非小细胞肺癌患者被纳入研究,其中有27例患者接受剂量递增治疗——6名患者接受50mg剂量,5名患者接受100mg剂量,10名患者接受200mg剂量,6名患者接受400mg剂量,另外10名患者进行400mg剂量递增治疗。

剂量递增组中所有实体瘤患者均为未报告剂量限制性毒性。在非小细胞肺癌患者中,研究治疗的中位时间为3.5个月(范围:0-9.7个月),中位累积剂量强度为99%。17名患者(46%)停止了研究治疗,其中12名患者出现疾病进展、3名患者因医生决定、1名患者因撤销协议,1名因腹泻不良事件。

报告中≥20%的患者出现恶心、呕吐、腹泻和疲劳。GDC-6036相关的3级不良事件≥2例(5%),包括ALT/AST升高、腹泻;未出现GDC-6036相关的4-5级不良事件。

不良事件通过辅助措施得以控制。对于GDC-6036相关AE,13(35%)名患者需要进行剂量调整。在所有实体瘤患者中,50-400mg剂量的GDC-6036的平均半衰期为13-17小时。非小细胞肺癌患者的未确认总有效率(ORR)为43%(15/37),而各剂量水平已确认的ORR为37%(13/37)。在多剂量水平下,非小细胞肺癌患者的靶点参与率约超过90%。

结论:本次研究表明,在具有KRASG12C突变的NSCLC中,GDC-6036表现出可观的临床活性和高靶点参与水平。该研究还证实了50-400mg剂量的GDC-6036具有广泛治疗范围与可接受的安全性,具有可管理和可逆的不良反应,来自剂量扩大组的数据将在会议上公布。

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D-1553的I期临床:未来可期

D-1553是口服KRASG12C的生物可利用抑制剂,可选择性地和不可逆地结合KRASG12C突变蛋白在非活性GDP结合中状态。

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方法:进行1期、开放标签、多中心研究(NCT05383898)以评估安全性、药代动力学(PK)D-1553对携带KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和疗效接受标准治疗。每日口服(QD)剂量600、800和1200毫克,以及每日两次(BID)剂量400和600毫克在3+3设计的剂量递增队列中进行评估;在剂量扩展队列中评估了600mgBID。

实验目标包括安全性、PK参数、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和根据RECIST1.1评估的反应持续时间(DoR)。

结果:截至2022年5月9日,共有79名NSCLC患者(70[88.6%]男性,中位年龄65[范围:30-86])入组。患者接受过中位数为2(范围:1-7)的系统性抗癌治疗,其中42名患者(53.2%)接受了≥2前线。在2022年5月9日数据截止时,中位随访时间为21.7周(范围:3-47)。在所有79名患者中,53患者(67.1%)仍在接受治疗,没有报告DLT未达到MTD。68pts(86.1%)有治疗相关不良事件(TRAE),其中大部分为1-2级。最常见(≥20%)的TRAE是AST升高、ALT升高、γ-谷氨酰转移酶升高,结合胆红素升高和贫血。未报告5级TRAE。之中所有剂量水平的73名患者可评估肿瘤反应,29名患者有部分反应(PR),38名患者病情稳定(标清);ORR和DCR分别为39.7%(29/73)和91.8%(67/73)。在3名可测量的CNS转移患者中在基线时,脑损伤获得了1个PR和2个SD。未达到中位DoR,但在29名响应者中有25名(86.2%)患者仍在进行中,其中14名患者的DOR≥12周。对于PFS,57(78.1%)名受试者尚未达到事件。DoR和PFS的更多细节将在会议上报告。

结论:D-1553耐受性良好,在经过大量预处理的KRASG12C突变型NSCLC中具有良好的抗肿瘤活性患者。该研究正在进行中,更多结果将在会议上公布。

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CodeBreaK100/101:

期待靶免联合下NSCLC的第一份报告

Sotorasib联合Pembrolizumab或Atezolizumab治疗晚期KRASp.G12C非小细胞肺癌的安全性/有效性的第一份报告

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