2017美国癌症免疫协会年会本月在美国召开，其摘要已经公布。摘要中一位三阴乳腺癌的案例展示引起了我们的注意，这位患者病程长达30多年，从早期到转移，多次复发，用过不同的治疗方法，包括手术、放化疗、免疫抑制剂等。
一波三折的治疗
一位48岁女性在2013年入组了atezolizumab（已上市PD-L1抑制剂Tecentriq）的Ia期临床试验。
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1986年，患者首次诊断为早期三阴乳腺癌，随后进行了手术和放疗。
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之后，患者又出现过两次局部复发，采用了手术和辅助化疗。
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2009年，患者被诊断为转移性三阴乳腺癌，随后使用卡培他滨和GCI（吉西他滨-卡铂-依尼帕尼）、放疗以及一种处在试验期的疫苗。
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2013年，患者入组为期一年的atezolizumab临床试验。
在这一年atezolizumab的使用中，患者肿瘤达到部分缓解（肿瘤缩小在>30%）、随后出现假性进展（肿瘤先增大后缩小）后又恢复到部分缓解。然而患者停止治疗1年后，疾病再次进展，此时患者重新启用PD-L1，取得完全缓解！
在这一让人惊喜的缓解之后，研究者在2008年-2015年期间通过免疫组化、RNA和DNA测序观察了患者身上的10个肿瘤组织。
研究发现
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肿瘤免疫微环境标志物
使用卡培他滨后，肿瘤免疫微环境标志物，包括CD8、TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）和PD-L1升高，并且在GCI化疗和放疗以及在使用atezolizumab的假进展之后仍然保持高表达。
患者atezolizumab停药一年后复发时，研究者观察到肿瘤微环境生物标志物表达减少，尤其是PD-L1表达。免疫相关的RNA特征（T细胞和B细胞，细胞毒性和抗原呈递）证实了这一发现。
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血管生成
血管生成方面在不同时间段表现不同，在早期时最高，在卡培他滨使用后期较低，在GCI方案使用前升高，使用atezolizumab出现假进展时降到最低，atezolizumab停药后复发时升高。
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浸润情况
治疗早期时，浸润情况达到最高，但随着时间推进持续降低。三阴乳癌的亚组分型证实了肿瘤免疫微环境从细胞雄激素受体（LAR）转向基底样免疫抑制（BLIS）型，然后在使用卡培他滨以及假进展后又转向基底样免疫激活（BLIA）型的进化过程，最后在atezolizumab停药复发后又逆转为基底样免疫抑制（BLIS）。
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基因突变
基因层面显示了可能的驱动基因突变发生在RB1和TP53。MYC扩增随着时间逐渐缺失，可能与浸润衰退相关。放疗后，亚克隆体细胞突变达到峰值，在使用atezolizumab后未检测到。
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肿瘤突变负荷
肿瘤突变负荷在放疗后达到最高，在假进展后降到最低。
免疫疗法在转移三阴乳癌的方向：联用+一线
这篇案例中，肿瘤免疫微环境中免疫、基质以及基因生物标志物在使用不同疗法过程中都显示了可塑性。这些发现提示：肿瘤免疫微环境柔韧可变，可塑性高，可以有目的的进行调控以增强免疫疗法效果。
目前，转移性三阴乳癌的治疗方式很有限，PD-L1抑制剂atezolizumab已经显示出了临床活性，这与高水平的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）以及PD-L1表达相关。我们搜集了目前正在进行的三阴乳癌的免疫抑制剂临床试验，可以发现目前联用疗法居多，而且使用时间提早到一线。期待更好的数据呈现。
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靶点/通路 |
药物 |
临床试验名称 |
入组患者 |
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PD-1+IDO |
Keytruda+ Epacadostat |
I/II期 |
二线 |
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PD-1+化疗 |
Keytruda+艾日布林 |
Ib/II期 |
一线 |
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PD-1+化疗 |
Keytruda+白蛋白紫杉醇 或K+吉西他滨/卡铂 或K+紫杉醇 |
III期 |
一线 |
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PD-L1+化疗 |
Tecentriq+白蛋白紫杉醇 |
III期 |
一线 |
来源：瑞弗健康
本文仅供医学药学专业人士阅读
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