PD-1/PD-L1病例

PD-L1基因突变:PD1让肿瘤完全消失

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在众多肿瘤中(当然不是全部),PD-L1表达越高,患者对PD-1抑制剂(PD-1抗体、PD-L1抗体)的疗效越好:有效率越高、生存期越长。

 

那么,什么样的肿瘤PD-L1表达会高呢?主要是两种情况:

第一种,外源性PD-L1表达。癌细胞一开始并没想高表达PD-L1,它是“被逼”的,被步步紧逼、跑过来要杀害它的免疫细胞所逼迫的。癌细胞在身体里一天天长大,逐渐成气候,某一天免疫系统终于警觉了起来,排出侦察兵打探了肿瘤这个敌情,然后招募过来一大帮抗癌的免疫战士,眼看着自己马上要被消灭了,癌细胞奋起反抗,赶紧在自己身体表面高表达PD-L1这个盾牌,并凭此躲过一劫。这是绝大多数高表达PD-L1的肿瘤组织中发生的故事——免疫学家专门给这幅场景取了一个专有名词:适应性抵抗,adaptive
resistance。

第二种,内源性PD-L1表达。癌细胞由于基因改变,导致PD-L1的表达被上调,源源不断地生产出PD-L1。比如在经典型霍奇金淋巴瘤中,由于9号染色体上特定区域(9p24.1)扩增了,这个区域内的基因多了好多备份,自然就会指挥合成更多的相对应的蛋白质。而恰巧的是,PD-L1这个基因就在那个区域内,因此绝大多数经典型霍奇金淋巴瘤患者的PD-L1都是高表达的,对PD-1抑制剂的疗效也是惊人的好:有效率高达70%以上,生存期成倍地增长。

 

除了经典型霍奇金淋巴瘤,学术界还发现了其他多种方式导致的内源性PD-L1高表达。近期,美国耶鲁大学医学院的Alessandro D. Santin报道了一例特殊的病例。

2014年6月,一位80岁高龄的老奶奶被确诊为晚期高级别卵巢癌。确诊的时候,已经有腹腔、盆腔多发转移,合并腹水。因此,一开始并没有手术机会。主管医生先安排了新辅助化疗:6个疗效的卡铂+紫杉醇化疗(80岁的老太太,人家老外依然选择了标准剂量的化疗;这放在国内,估计没多少病人愿意配合,更没多少病人愿意接受——中国存在一大堆一听“放化疗”就摇头的中老年患者)。化疗结束后,做了姑息性的肿瘤减灭术;术后安排了铂类+拓扑替康+贝伐,3药治疗。2015年3月,腹盆腔肿瘤复发,主管医生安排了放疗。2015年7月,放疗结束;2015年10月,肿瘤再次复发。这一次,主管医生安排的是白蛋白紫杉醇+贝伐,双药治疗,肿瘤得到了控制。

2016年6月,肿瘤再次进展。这一次,病人参加了一个PD-1抗体的临床试验,从2016年8月开始,接受K药治疗。打了3针K药后复查影像学,肿瘤保持稳定。2016年12月,治疗4个月后,完善全身检查,竟然发现肿瘤已经完全消失。K药治疗达半年,患者已经保持完全缓解的状态超过2个月了;因此,主管医生和患者充分沟通后,又接受了2针巩固性治疗后,就停止了用药。一直到2017年6月,该患者依然维持着无瘤状态,生活自理,心情愉悦。

用药前后对比

 

这个病人,为何疗效如此之好。基因检测发现,患者的肿瘤突变负荷TMB是低的,只有4.31个突变/Mb(一般认为大于20个,才是高),这不能解释患者的疗效。此外,虽然患者有诸多的常见突变,但是似乎都与PD-1抗体疗效这么好关系不大。

但是,科学家们发现了一点:这个患者肿瘤组织中,PD-L1基因上下游的区域发生了变异,导致PD-L1基因功能增强,PD-L1表达升高。在肿瘤组织的免疫组化染色中,可以发现该患者的确PD-L1阳性,而且肿瘤组织中充满了抗癌的免疫细胞。

 

参考文献:
[1]Exceptional response to pembrolizumab in a metastatic, chemotherapy/radiation-resistant ovarian cancer patient harboring a PD-L1-genetic rearrangement. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1805

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