PD-1/PD-L1病例

抗癌新药如何治愈癌症?先从四个“奇迹”说起

LensNews

作者丨Gina Kolata

翻译丨牛油果

 

今天,咚咚肿瘤科要和大家分享的是四位外国女孩的故事。

对于罹患癌症的患者来说,治疗中创造“抗癌奇迹”,完全康复是最值得期待的事。我们在过去的咚友采访报道中,也不乏这样坚持努力,最终创造奇迹,战胜癌症的例子。尽管如此,但我们仍在期待奇迹出现的同时,却又矛盾的希望它越少越好。

奇迹永远是为少部分人准备的。越多的抗癌奇迹,也预示着越多患者的不幸。

我们希望精准医疗能真正帮助每一位患者,当奇迹成为大多数时,我相信,据我们彻底攻克癌症的时间就不远了。

今天的故事,就是一个关于“奇迹”与“奇迹”背后医学研究的故事。从这个故事里,你能真正读懂每一个抗癌新药的背后,凝聚着医学研究者们多少汗水。

仅从照片来看,没有人会觉得Oriana Sousa是一位晚期癌症患者。

事实上,这位葡萄牙的姑娘患上了一种非常罕见、恶性程度及死亡率极高的卵巢癌。尽管经历了一系列常规治疗,但病情仍不可控制的进一步发展,医生甚至已经给她宣判了“死刑”:已经没有什么合适的治疗方案了。

这个宣判如此残酷,而她却创造了一个抗癌奇迹:尽管医生并不建议,她还是尝试了免疫治疗,肿瘤竟然出乎所有人意料而完全消失了!

和她一样被医生判了“死刑”,却逃过一劫的还有另外三位年轻的女士。她们来自世界各地,患上了同一种罕见癌症,没有人会想到她们能活那么久。最新的癌症免疫疗法虽然在肿瘤医治上创造了很多奇迹,但医生们普遍认为免疫治疗对卵巢癌无效,并不建议她们冒险尝试。

现在看来是医生们错了。

这四位患者最终尝试了免疫治疗药物,她们的肿瘤都得到了缓解。她们现在都回归到了正常的工作中去,过着像普通人一样的生活。

这样的奇迹让科学家们百思不得其解,他们怎么都想不明白为什么本不该起效的药物会对她们有奇效。如果能够找到这背后的原理,那些我们“传统上”认为不适合免疫治疗的患者,或许有新的选择。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心黑色素瘤和免疫治疗服务处首席Jedd Wolchok说,很显然,这个故事说明我们对肿瘤免疫治疗还不够了解。我们需要去研究这些“例外”的个体。

只有四位患者,我们很难称之为一个临床试验。不过,约翰霍普金斯大学彭博-金梅尔肿瘤免疫治疗研究所的所长Drew Pardoll教授也同样认为:

我们应该重视这些“例外”的肿瘤患者,他们的治疗经历才会让我们更全面的了解免疫治疗,扩充我们“传统的”认知。

这四位女士所得的癌症叫做卵巢高钙血症型小细胞癌(hypercalcemic small cell ovarian cancer),一般发生在青春期以及20岁左右。这是一种极其罕见的癌症,大多数的肿瘤医生可能在职业生涯中都不会遇见一例这样的病人。

纽约大学医学院妇科肿瘤学的负责人Douglas Levine医生,是这种疾病的专家,一直在研究这种罕见肿瘤的发病机理。几年前,他发现这种癌症是由一个单基因突变驱动的。只是很遗憾,市面上并没有针对这个突变的药物。

得了这个罕见病的患者们在雅虎上组建了一个交流群,Levine医生申请加入了这个群并和病友之间展开讨论。在那里,他发现有些病人说服医生给她们使用免疫治疗,即使在这些医生眼中,这种治疗对她们而言完全是安慰性的。

然而有些患者声称在接受治疗后,肿瘤立刻缩小了。

肿瘤免疫治疗,是最近几年,肿瘤治疗领域最大的突破。如果用一句话总结免疫治疗的原理,那就是:通过破坏肿瘤的“伪装”,让它们重新暴露在免疫系统中,免疫系统会像清除感冒病毒一样杀死癌细胞。

免疫系统有一套识别方式,能够区分出癌变组织和正常自身组织。癌变组织往往有数以百计的基因突变。这些突变虽然能让癌细胞大量繁殖,却也是它们被免疫系统识别的因素,突变越多,免疫系统识别它们的可能性越大。然而当免疫系统企图发动攻击时,其中的一些癌细胞会穿上“伪装衣”,从而幸存下来。

用于免疫治疗的药物正是通过扯掉这层伪装,让免疫系统能重新识别出这些癌症细胞,从而发挥疗效。不过,癌细胞伪装的类型千变万化,因此一种药物只能对有限的癌症种类起效。

“对绝大多数癌症来说,肿瘤基因突变的数量跟免疫治疗的效果有非常明确的正向相关性;对于那些存在大量基因突变的癌症,比如肺癌,黑色素瘤和MSI-H/dMMR类型的结肠癌,免疫治疗的效果非常好;而前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌等只含有较少突变的癌症,免疫系统觉得这些细胞跟正常细胞很像,不会去攻击他们,很难从免疫治疗中受益。”Pardoll教授如是说。

不过这种理论并不是绝对的。

比如一种由病毒导致的叫做默克细胞癌(Merkel cell carcinoma)的罕见皮肤癌,在免疫治疗中取得了不错的效果,研究员认为病毒感染的过程激发起了免疫系统;另一种对免疫治疗有效的癌症叫做间皮瘤,有学者认为石棉即是导致这种癌症的诱因,却也正是它激活了免疫系统;还有一些肾癌,至今人们也没有搞清楚为什么免疫治疗会对它们有效。

再然后,就是有少数得了罕见卵巢癌的患者,比如文章开头提到的28岁来自葡萄牙的心理学家Oriana Sousa。

她在2011年12月被诊断为癌症。确诊前几个月以来她感觉到非常疲惫,便秘和无休止的口渴。同时她还有呕吐和肚子痛的问题。但她的医生却说她很健康没有任何问题。

直到她当护士的姑妈,建议她换一位医生试试。正是这位医生在对她做了腹部CT扫描之后发现了一个巨大的团块。医生通过手术对团块做了病理检验,两天之后她得到一个非常坏的消息,癌症,而且是非常糟糕的一种。

接下来的四年,Sousa在周而复始的化疗,放疗以及手术中度过。但是每次治疗之后总还是会有新的肿瘤出现。

Sousa说:“我承受了太多的痛苦,简直没有自己的生活。”

后来事情出现了转机。2015年当她终于说服了一个医生为她开了免疫治疗的药物Nivolumab。使用之后,奇迹出现了,肿瘤立刻缩小了,并在随后的治疗中持续变小直到完全消失。现在医生终于判定她已经没有任何肿瘤的症状了。生活终于恢复了平静。

“现在每天下班之后我都会去健身房跳跳操或者是做一些器械运动,”她说,“那些不知道我经历的人根本想象不到我是癌症患者。”

到底是什么拯救了她呢?丹娜法伯癌症研究所的Eliezer M. Van Allen医生找到了一条线索。他在肾癌研究中发现:

一个名为PBRM的基因跟免疫治疗的效果有关系,PBRM发生突变的肾癌患者更容易从免疫治疗(PD-1抑制剂)中获益,而PBRM基因正常的患者很难获益。

PBRM是一个控制其它基因表达的上游基因,它会决定何时开启其它基因的表达,就像一个大boss,它在的时候,手下小弟都很乖,从来不惹是生非;它不在的时候,小弟们就造反了,打架斗殴无恶不作,把警察(免疫系统)引来了。所以,PBRM基因突变的患者,肿瘤组织中,免疫系统很活跃,这时候使用免疫治疗药物,效果就更好。

“我们看到了这样结果,却不知晓背后的原因。”他说。

Levine医生和他的同事发现卵巢高钙血症型小细胞癌也有同样的现象。他和Van Allen医生因此提出一个大胆的猜想:

是不是在免疫治疗中,免疫系统能够识别出那些基因被不正常地激活或关闭的细胞,认为它们是危险且应该被消灭的。

“这仅仅是一个假设”,Levine医生补充道。

不过有一件事是肯定的:当病理学家对这些癌变组织进行检查时,他们发现肿瘤组织内部有免疫细胞的浸润。这说明免疫系统至少是尝试想要攻击这些癌细胞的。这一发现促使约翰霍普金斯大学的额Pardoll医生和M.D.安德森癌症中心Padmanee Sharma医生开启一项全新的临床试验。

他们知道很多肿瘤患者不能从免疫治疗中获益,即使是那些目前理论认为应该有效的病人。所以他们打算建立一套全新的基于免疫系统的评估体系,用来推测哪些肿瘤患者可能获益,不管他们是什么肿瘤类型。

硅谷奇才Sean Parker创立的帕克研究院资助了Sharma医生的研究,目前该项目已经准备开始招募肿瘤患者了。患者入组前,他们将检查病理切片中淋巴细胞浸润情况:如果有很多淋巴细胞浸润,病人将会得到单一免疫药物去治疗;如果没有,病人将会同时使用两种免疫药物,以帮助更多的淋巴细胞进入肿瘤组织从而加强攻击。

Sharma医生说,在这个临床试验中,我们并不关心患者到底是肺癌、肾癌还是肝癌,我们只关心患者的免疫指标如何。

在约翰·霍普金斯大学,Pardoll医生和他的同事也打算发起一个无关肿瘤类型的研究。他们会检肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白表达情况,符合标准的任何类型的的肿瘤患者都可以得到药物。

这就像是一场在黑暗中的射击,但有时候这样也能射中靶心。就像Sousa的故事那样。

“所谓奇迹,就是不按常理。”她这么说。

自从去年五月FDA批准PD-1抑制剂拿下所有MSI-H/dMMR类型实体瘤适应症以来,越来越多的篮子试验火热开展中,“只看标志物,不论癌种”,针对NTRK融合突变的Larotrectinib也是这个类型。

这也是趋势所在,越来越多的肠癌子宫内膜癌选择确诊后第一时间检测MSI,肺癌选择做上百的包含TMB的基因套餐……

但是,知道了有适合自己的新药,国内用不上怎么办?咚咚建议大家选择参加临床试验,国内临床试验项目如下,根据癌种联系对应助手。如果这些都不能满足您,记得来咚咚肿瘤科APP选择海外医疗服务,我们会搜寻全球开展的临床试验,找到适合的新药新技术~

 

参考链接:

权威发布:全新抗癌药Larotrectinib即将上市,针对17种肿瘤,有效率75%!

史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤

 

原文地址:

https://mobile.nytimes.com/2018/02/19/health/ovarian-cancer-immunotherapy.html?referer=https://www.inspire.com/groups/ovarian-cancer/discussion/great-read-3/ 

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