PD-1/PD-L1病例

PD-1并非“万能神药”,这些患者禁止使用!

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PD-1针对多种癌症都有效,但不是所有患者都适合;

PD-1也有禁忌,你知道吗?


毫无疑问,PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗领域最大的突破。上市之后,全世界已经有几十万癌症患者受益,安全性和有效性得到了国内外专家的充分肯定,部分患者实现了长期生存:

 

○ 16%的晚期肺癌患者活过了5年,比传统疗法提高了4倍(4%);

○ 34%的晚期恶黑患者活过了5年,比传统疗法提高了2倍(16%)。

 

所以,不少人称PD-1为“抗癌神药”,这并非空穴来风,这样的临床数据在肿瘤治疗史上是绝无仅有的,跨时代的。国内肺癌权威吴一龙教授认为:这在以前都是不敢想的。

其实,早在12年前,PD-1抑制剂就已经开始进行人体试验了:

 

○ 2006年,陈列平教授在美国组织了首个PD-1抑制剂的临床试验。

○ 2014年7月,日本批准首个PD-1抑制剂Opdivo上市。

○ 2015年-2018年,美国FDA批准6个PD-1/PD-L1抑制剂上市。目前,全球有超过1500多个PD-1/PD-L1的临床试验,前所未有。

2018年6月15日,首个PD-1抑制剂Opdivo在中国获批,适应症是晚期非小细胞肺癌。

 

经过这么多年的摸索,大家对PD-1也的了解也更加深入,慢慢意识到:

PD-1也有自己的脾气,

有些患者,并不适合PD-1治疗


随着PD-1抑制剂在国内的上市,会有更多的临床医生和癌症患者接触到这个头戴光环的“抗癌神药”。今天,我们来总结一下PD-1/PD-L1抑制剂的禁忌症,希望大家可以更加科学理性的看待它,在临床使用过程中,避开雷区。

 

EGFR突变/ALK融合的肺癌患者

 

对晚期肺癌患者来说,如果有EGFR/ALK敏感基因突变是很幸运的,可以吃靶向药,有效率高,副作用小。在中国晚期肺癌患者中,约40%都有敏感基因突变。对于这类患者而言,首选的治疗方案是靶向治疗,比如易瑞沙/特罗凯/9291或克唑替尼/塞瑞替尼等。

即使靶向药耐药,PD-1/PD-L1抑制剂也不是好的选择,不少临床试验发现:对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说,靶向药耐药之后,再使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗,效果并不好,甚至存在爆发进展的风险!

比如,下面这个是美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据[1]:28位有基因突变的非小细胞肺癌患者(包括22位EGFR突变和6位ALK融合,82%的患者用过靶向药之后耐药),使用PD-1抗体进行治疗,只有一位患者有效,有效率3.6%

 

 

不过,最近,一组来自意大利的研究数据提示:对于EGFR突变且抽烟的患者来说,靶向药耐药之后或许可以考虑PD-1抑制剂治疗。

 

详情参考:

权威总结:EGFR耐药后再用PD-1,有效率低,还可能爆发进展

EGFR耐药,要不要用PD-1?抽烟患者或可试试!

 

最后,再来个黑框警告,针对的是靶向药联合PD-1的治疗方案:

 

ALK融合患者:不建议克唑替尼联合PD-1使用,一份最近发表的临床数据发现,13位患者,5人发生严重副作用,2人死亡;

○ EGFR突变患者:不建议EGFR抑制剂联合PD-1,间质性肺炎/免疫性肺炎提高5倍。

 

详情参考:

突发:PD-1联合治疗或再添绝对禁忌!2人死亡3人严重肝损伤

2万病例:PD1不建议和EGFR抑制剂联用

 

MDM2基因扩增的患者:爆发进展

 

爆发性进展是最近一年才发现的现象,听起来就有些恐怖,指的是肿瘤发爆发性的长大。

难不成打了PD-1抗体,肿瘤还会长得更快?不得说,这是一个悲伤的事实,不过好在爆发进展的比例很低,而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增

这是一个例子:患者50岁,肺腺癌,基因检测显示MDM2扩增,伴随KIF5B-RET融合,使用白紫化疗无效,之后改用PD-1抗体Keytruda,用药9天之后,患者的状态急剧恶化,严重的乏力,CT检查发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多(原文的描述是:9天时间增大1.3倍)。影像数据如下:

 

 

更多关于爆发性进展的资料请参考:

什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!

这些基因突变的患者用PD-1,可能会爆发进展!

最火抗癌药PD-1的三个“未解之谜”,你知道吗?

 

非MSI-H/dMMR/POLE突变的结直肠癌患者


目前,PD-1/PD-L1抑制剂在结直肠癌领域的战绩并不算骄人。多项临床数据提示:MSI-H/dMMR的结直肠癌患者可直接使用PD-1抑制剂治疗,有效率超过40%,美国FDA已经批准,参考:美国批准PD1治所有肿瘤?先测MSI!

同时,一些零星数据以及患者个例提示:POLE基因突变的结直肠癌/胃癌患者也可以考虑PD-1抑制剂治疗,可能有临床获益。

 

国内首例:PD-1对POLE突变肠癌显神效!

肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了!


除了以上两种情况,其余患者使用PD-1/PD-L1治疗的临床数据并不好,比如:

 

○ 2015年ASCO年会公布的临床数据:MSI-H结肠癌患者使用PD-1治疗的有效率高达62%,而非MSI-H患者的有效率是0

○ 2015年ESMO年会公布的临床数据:23位PD-L1阳性的结直肠癌患者使用PD-1治疗,只有一位有效,有效率4.3%。更戏剧的是,这位有效的患者最后被证实是MSI-H类型。

 

所以,对于结直肠癌患者来说:MSI-H/dMMR检测非常重要,POLE基因也是一个参考指标。

 

葡萄膜黑色素瘤患者


2016年ASCO年会公布了一组针对葡萄膜黑色素瘤的回顾性研究:58位葡萄膜黑色素瘤患者接受PD-1抗体Keytruda或者PD-L1抗体治疗,只有2位患者肿瘤缩小30%,有效率3%;4位患者肿瘤维持六个月不长大,病情稳定的比例7%。(Abstract Number: 9507)

另外,咚咚的粉丝中也有一些葡萄膜黑色素瘤的患者,数据的反馈也很差:几乎都没有效果。

跟皮肤黑色素瘤相比,葡萄膜黑色素瘤有着特殊的分子病理特征和临床特征,包括低突变频率、罕见BRAFV600突变和NRAS突变,容易肝转移。低突变频率可能是导致PD-1抗体无效的原因。

 

多发性骨髓瘤患者


下面是2014年ASH会议公布的一组临床数据:27位多发性骨髓瘤患者使用PD-1治疗,有效率是0


2017年6月,默沙东宣布:Keytruda针对多发性骨髓瘤的两个大型三期临床试验Keynote-183和Keynote-185停止招募新的患者。原因是:根据目前已经有的临床数据,Keytruda联合疗法针对骨髓瘤患者的副作用太大了,使用联合疗法的患者死的更多,看不到任何Keytruda对患者的获益,所以干脆FDA叫停了。

所以,对于骨髓瘤患者,无论是PD-1单独使用还是联合其它药物,都看不到明显的疗效。

器官移植患者


国内曾经有几位肝移植的患者尝试过PD-1抗体治疗,结果几乎都发生了排斥反应。肝移植的患者一定非常谨慎或者说最好不要使用PD-1抗体,早期患者有血和生命的教训。

 

参考:移植患者的双刃剑:PD-1/CTLA-4抑制剂的抉择

 

所以,并不是所有癌症患者都适合PD-1抑制剂治疗,以上患者在进行选择的时候请三思。

 

 

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