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CRS-207: 向肿瘤发起“细菌战”, 抗癌控制率89%, 起死回生还是回光返照?

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今天,来给大家介绍一款独特的、“以毒攻毒”的抗癌药:基因改造的单核李斯特菌,代号为CRS-207。

单核李斯特菌是一种广泛存在于自然界,通过肉类、蛋类、奶类等食物感染人类,导致脑膜炎、结膜炎、败血症等严重感染的细菌,是各国食品监督部门重点检疫的对象。它感染人体以后,会入侵正常细胞,通过“独门绝技”在细胞内“寄生”,利用细胞的营养物质不要脸的疯狂繁殖下一代。

不过,这整个入侵过程“动静”很大,会惊动人体的天然免疫系统,对其进行全方位的围剿。

这也就是说,单核李斯特菌感染可以激活免疫系统。那么,是否可以利用这种特性治疗肿瘤呢?

 

 

今天我们要介绍的CRS-207正是利用了单核李斯特菌这一特点,精心设计而成的药物,主要分成几个步骤:

第一步,将正常的单核李斯特菌减毒(否则用到病人身上,可能要命)。这一步是通过基因工程技术敲除actA和internalin B两个基因实现,相当于打断了细菌致病最关键的两大爪牙。毒理学试验显示,这俩基因敲除后,它的毒力和传播力下降了至少一千倍。

第二步,利用转基因技术,将在多种癌症(胰腺癌、间皮瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌)上高表达的蛋白--间皮素,导入到已经减毒处理后的单核李斯特菌内,得到CRS-207。

第三步,将CRS-207注射到病人体内。它会很快激活免疫系统(减毒的单核李斯特菌,依然很牛逼的,你可别把生病的老虎当宠物猫),大批免疫细胞集结到CRS-207周围,在杀灭它的同时,也会识别我们费尽心机转基因导入进去的间皮素。

在前来杀敌的免疫细胞看来,包括间皮素在内的从CRS-207身上搜缴出来的、正常细胞没有(或者表达量很低)的蛋白质,都判定为外来的、异常的蛋白质,而携带这些异常蛋白质的细胞,都会被当成是入侵的敌人,努力追杀。所以,躲在身体某处的表达间皮素的癌细胞开始瑟瑟发抖,它虽然不是细菌,但是身上也有间皮素,这下子也会被免疫系统“误认为“和单核李斯特菌是一伙的,也会被免疫系统”误杀“掉。

这时候,设计了CRS-207的科学家笑了:老子费尽心机设计这款抗癌药,就是通过抛出单核李斯特菌这块砖,引来免疫细胞这群人体卫士,然后”借刀杀人“,干掉看起来“很无辜”(高表达间皮素)的癌细胞。

所以,CRS-207这款药的设计,集合了苦肉计、声东击西、借刀杀人等多种中华古典智慧,一经推出,就在学术界激起了热烈的讨论,目前已经有一些临床数据公布。注意:CRS-207抗癌的路子很野,以下数据仅供参考。

 

1

晚期胰腺癌:一波三折

顶配方案正在招募志愿者

 

2015年,CRS-207公布了一项针对晚期胰腺癌的二期临床试验数据,在业界引起了巨大的轰动。

该临床试验入组了90名患者,分成两组:实验组61人接受的是的肿瘤疫苗GVAX联合CRS-207,对照组29人接受的是单纯的肿瘤疫苗GVAX治疗。

结果显示:两组的中位总生存时间,分别是9.7个月和4.6个月,CRS-207的加入让中位生存生存期翻倍。晚期难治性胰腺癌,一般中位总生存时间不足半年,这个组合方案让中位总生存期一下子接近了10个月,吸引了很多医生和患者的关注。

 

 

然而,上述临床试验,也有很大的争议:对照组用的是肿瘤疫苗GVAX,后来被证实单药使用,基本是无效的;那么,相当于对照组是一个安慰剂对照。所以,很多专家建议,对照组应该选择患者能接受的化疗药,否则有违伦理,有失公平。

因此,后来又开展了一个三臂的二期临床试验,一组接受肿瘤疫苗GVAX联合CRS-207治疗,一组接受单独的CRS-207治疗,一组接受传统的化疗,代号为ECLIPSE。

2019年5月,ECLIPSE临床试验数据公布,三组的中位总生存时间分别是:3.7个月、5.4个月和4.6个月,没有统计学差异。所以,两个临床试验,得出了不同的结果。学术界对此展开了激烈的争论,吵了大半天,结果杀出一个“程咬金“——这几年最火的PD-1抗体。

有免疫学家站出来呼吁:肿瘤疫苗也好、转基因改造的单核李斯特菌也罢,都属于肿瘤免疫治疗,这年头做肿瘤免疫治疗的研究,怎么能不联合PD-1呢?既然胰腺癌是癌王,极端难治,而已经做过的临床试验,一个成功一个失败,要不就来一个”三局两胜“,再发起一个豪华版临床试验吧。

于是,就有了现在正在招募志愿者的最新的临床研究,临床试验编号为NCT03190265。这个II期临床试验,计划招募63名晚期胰腺癌患者,接受的方案是CRS-207联合PD-1抗体+CTLA-4抗体,同时酌情配合肿瘤疫苗GVAX——CRS-207+GVAX+PD-1+CTLA-4,四药联合,堪称顶配了,让我们共同期待这个临床试验早日公布结果。

 

 

2

晚期间皮瘤:有效率54%

控制率89%

 

刚刚我们有提到CRS-207含有一个叫做间皮素的蛋白,其实就是一个钓大鱼用的鱼饵。既然叫这个名字,大家第一时间想到的估计肯定是间皮瘤。的确,恶性间皮瘤,是间皮素高表达阳性率最高的实体瘤之一,所以,CRS-207在恶性间皮瘤上的临床数据如何呢?

2019年7月1号,CRS-207公布了一个振奋人心的1b期临床试验结果:35例晚期恶性腹膜间皮瘤患者,接受了CRS-207联合标准化疗(铂类+培美曲塞)治疗,1名患者肿瘤完全消失,19名患者肿瘤明显缩小,10名患者肿瘤稳定——抗癌的有效率为54%,控制率高达89%,中位无疾病进展生存时间为7.5个月,中位总生存时间为14.7个月。

其中,最令人惊喜的是:有31%的患者,在接受了单药CRS-207注射后,尚未接受化疗的时候,就已经出现了肿瘤缩小。如果联合治疗,有效率54%,有的病友会说这多半是化疗的功劳;但是,单药就可以让近三分之一的病友,肿瘤缩小,可能说明CRS-207对间皮瘤还是有一定的疗效。

 

 

最后,关于CRS-207还有几条重要信息需要说明:

2017年12月,Aduro公司宣布停止CRS-207的临床开发工作,包括间皮瘤、卵巢癌和胃癌;

● 目前,在临床试验网站(https://clinicaltrials.gov)上,CRS-207的大部分临床试验都是停止状态,但两个针对胰腺癌的顶配四联方案还在招募中,地点在西德尼·坎摩尔综合癌症中心;

 

 

● 抗癌药的开发都是一路波折,期待更多关于CRS-207的临床数据,到底是“起死回生”还是“回光返照”,我们还会继续关注。

 

 

参考文献

1. A live-attenuated Listeria vaccine (ANZ-100) anda live-attenuated Listeria vaccine expressing mesothelin (CRS-207) for advancedcancers: phase I studies of safety and immune induction.Clin CancerRes. 2012 Feb 1;18(3):858-68.

2. Safety and survival with GVAX pancreas prime andListeria Monocytogenes-expressing mesothelin (CRS-207) boost vaccines formetastatic pancreatic cancer.J Clin Oncol. 2015 Apr 20;33(12):1325-33

3. Results from a Phase IIb, Randomized, MulticenterStudy of GVAX Pancreas and CRS-207 Compared with Chemotherapy in Adults withPreviously Treated Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma (ECLIPSE Study).Clin CancerRes. 2019 May 24

4. Live-Attenuated, Listeria monocytogenesExpressing Mesothelin (CRS-207) with Chemotherapy for Treatment of MalignantPleural Mesothelioma.Clin Cancer Res. 2019 Jul 1. pii:clincanres.0070.2019.

 

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本文由来源 兰田医生,由 小D 整理编辑!

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