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新辅助治疗,手术前就可能让肿瘤细胞完全消失?

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最近有个好朋友得了乳腺癌,本来已经决定要全切,后来我和几位医生都建议先做“新辅助治疗”。她听了我们的话,结果做了几个疗程,肿瘤就完全消失了,后来成功做了保乳手术。临床数据显示,这种情况下,患者生存期不受影响,生活质量更是大大提高。

通过这件事,我才意识到“新辅助治疗”对很多中国患者是很新的事儿,今天就和大家聊聊这个概念。

相对欧美发达国家,中国使用新辅助治疗的比例相当低。

举一个例子,对于HER2阳性的乳腺癌,欧美发达国家约60%患者会接受新辅助治疗,而据调查中国只有不到20%。

什么是新辅助治疗?

简单来说,新辅助治疗是指主要治疗手段(比如手术)之前做的一种治疗。

根据不同的肿瘤类型,新辅助治疗手段可能是化疗,内分泌药物,靶向药物,免疫药物,甚至是放疗。

新辅助治疗并不适用于所有患者,在欧美,最常使用新辅助治疗的癌种,包括了乳腺癌、膀胱癌、肺癌、结直肠癌、脑瘤等。

为什么要用新辅助治疗呢?

整体而言,目的是使肿瘤缩小,杀灭看不见的转移细胞,提高整体治疗效果。对于不同的患者,使用新辅助治疗主要目的有所不同。

●  让本来不能手术的患者能够手术。通过新辅助治疗让肿瘤降期,使不能手术的肿瘤转化为可手术的;

●  让本来需要全切的患者保住器官。通过新辅助治疗让肿瘤缩小,手术可能变得更容易。比如将需要全切的乳腺癌转化为可保乳的情况,提高外科手术效果和患者生活质量;

●  了解患者肿瘤对什么药物敏感。通过新辅助治疗,可以评估肿瘤对某些药物是否会响应,为手术后进一步治疗提供依据。

 

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如果新辅助有用,那为什么相对欧美,中国比较少用呢?这个原因是多种多样的,比如:

●  患者和家属担心不尽快手术会耽误治疗,拒绝新辅助。

●  新辅助的临床数据少,在中国适应症没有批准。

●  多学科会诊体系没有建立,内科和外科医生配合不足。

因此,要推动新辅助治疗,一方面需要药物的新辅助治疗适应症被批准,另一方面需要做大量的专业教育,让大家理解新辅助治疗的价值和意义。

说到新辅助治疗的教育,大家需要了解一个新术语,叫“病理学完全缓解(pCR)”。

病理学完全缓解(pCR):新辅助治疗后,取出样品到显微镜下,恶性肿瘤细胞完全消失。

下图就是一个典型的病理学完全缓解,治疗前穿刺发现很多肿瘤细胞(每个深紫色的点代表一个细胞),在新辅助治疗后,样品取出来一看都消失了。

 

 

判断新辅助疗效的一个常用指标,就是病理学完全缓解(pCR)的患者比例。

很多研究显示,使用新辅助治疗后,达到病理学完全缓解(pCR)的患者治疗效果更好,无进展生存期更长。最开始我那位朋友,说她肿瘤完全消失,其实就是达到了病理学完全缓解。

在很多的新辅助临床试验中,都以提高病理学完全缓解的比例作为主要目标:

一般而言,病理学完全缓解率越高,说明新辅助治疗效果越好。

 

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最近几年,中国上市的新辅助适应症的药物开始增多了。比如,针对HER2 阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗,去年中国药监局批准了“曲妥珠单抗+化疗”的双药方案,今年即将批准“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗”的三药联合方案。

其中,帕妥珠单抗、曲妥珠单抗都是针对HER2阳性乳腺癌的靶向药。这里最关键的一个词,是“HER2阳性”的乳腺癌。

被诊断乳腺癌后,最重要的问题之一,就是要知道到底是哪一种乳腺癌。除了早期和晚期的区别,分子分型也非常重要。

 

乳腺癌的分子分型怎么做呢?

通过检测乳腺癌细胞是否表达三个重要蛋白:ER(雌激素受体),PR(孕激素受体)和HER2(人表皮生长因子受体)。这三个蛋白表达(阳性或阴性)不同的组合,就决定了乳腺癌的分子亚型:HER2阳性,激素受体阳性,三阴性等。

 

不同亚型的乳腺癌,最佳治疗药物和方案是截然不同的。被诊断为乳腺癌后,无论早期还是晚期,一定要尽快精准分型,然后接受规范化治疗。这样才能减少复发风险,获得最佳治愈机会。

HER2阳性的乳腺癌,不仅HER2蛋白表达高,而且生长极度依赖于HER2这条致癌信号通路。而帕妥珠单抗,曲妥珠单抗这类针对HER2的靶向药,能抑制这个通路的活性,从而杀死癌细胞,控制肿瘤生长。

说回“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗”的新辅助方案,它为啥能被批准呢?

就因为它能提高病理学完全缓解(pCR)的比例。

对于HER2阳性的早期乳腺癌的新辅助治疗,以前主流的是两药方案(曲妥珠单抗+化疗),有一定的效果,但不够好。帕妥珠单抗的出现带来了新的突破。

在欧美的临床试验中,三药联合进行新辅助治疗,46%的患者肿瘤完全消失了!这些人都达到了病理学完全缓解。

后来的长时间追踪显示,这些病理学完全缓解患者的5年无进展生存比例高达85%。

正因为如此,2013年,美国批准了“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗”的三药方案,成为了HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗的标准方案之一。

不出意外的话,6年的等待以后,同样的适应症也终于将在中国获批了。

之所以有延迟,是因为以前研究都主要在欧美人群中进行,缺乏中国人群的疗效和副作用数据。这次中国获批,是因为专门针对亚洲人群的3期临床试验也取得了成功。

对比两药的方案,三药联合(帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛)的新辅助治疗,把亚洲患者病理学完全缓解率从21.8%提高到39.3%。

也就是说,近40%患者的肿瘤在手术前就消失了!

 

 

和两药方案相比,三药联合的新辅助治疗还有个优势,就是把用药周期也从9个周期缩短到4个周期。

这在中国的具体临床操作中,有巨大优势,因为患者手术前等待的时间大大变短了。一方面,患者不用等太久就能接受手术,可以避免焦虑。另一方面,患者占用病床的时间缩短,医院也更容易安排。

时间短,效果好,这俩特点结合在一起,有希望显著提高中国医生和患者对乳腺癌这种新辅助治疗的接受程度。

必须要需要强调的是,不同亚型的乳腺癌,新辅助治疗使用药物是不同的。

前面提到的这种新辅助方案适合HER2阳性的早期乳腺癌患者。但如果是激素受体阳性(ER+或PR+)的乳腺癌要用新辅助治疗,那就主要考虑内分泌药物或化疗了。

 

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不管是乳腺癌,肺癌还是其它肿瘤,曾经很长时间里,我们都认为切得越多越好。

随着化疗药,靶向药、免疫药的出现,肿瘤治疗很多时候都不再是简单的一切了之。现在的肿瘤治疗越来越强调内科、外科、放疗科和病理科等多学科的配合。

一个好医生,希望最大化患者的生存时间,也希望最大化患者的生活质量。正是在这个理念的指导下,新辅助治疗、辅助治疗等概念开始逐渐兴起,临床试验越来越多,使用比例越来越高。

随着“肿瘤精准医疗”概念的出现,新辅助的手段也越来越丰富,曾经只有化疗,而现在是基于分子亚型的精准治疗。仅在乳腺癌中,新辅助治疗就可能使用化疗、抗HER2靶向治疗联合化疗、内分泌治疗等。

以前由于种种局限,中国的新辅助治疗比例不高,但情况正在快速改变。规范化的新辅助治疗,将是患者的福音。

 

 

参考资料:

1. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384(9938):164–172.

2. Performance and practice guideline for the use of neoadjuvant systemic therapy in the management of breast cancer. Ann Surg Oncol. 2015;22(10):3184–3190.

3. Neoadjuvant therapy in early breast cancer: treatment considerations and common debates in practice. Clin Oncol. 2017;29:642–652.

4. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012; 366:109-19.

5. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017; 377:122-131

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7. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):791-800.

8. Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from randomised trials.Lancet Oncol. 2017;

9. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2012; 366:109-119

10.《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2019年版)》,中国癌症杂志. 2019; 29(5): 390-400.

 

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