免疫治疗

引蛇出洞:新药抗癌有奇谋!

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2周前,萝卜医生曾经在咚咚肿瘤科介绍过一类名字特别奇葩的新药:组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),这类药或许能够克服抗血管生成类药物的耐药。

今天,萝卜医生给大家介绍一类与之有几分相似的另外一大类药物:DNA甲基化转移酶抑制剂(DNMTi)。

抑制剂不用说了,重点先科普一下:甲基转移酶。上次萝卜医生提到,组蛋白被乙酰化以后,DNA就活跃起来了,就开始了繁忙的工作(当然这工作有可能是干好事,也有可能是干坏事啦)。于此相反,DNA要是被”甲基化“以后,就像被点了穴一样,这段DNA就进入了休眠状态,不工作了。

上图中,那两个亮瞎狗眼的东西就是甲基化,被它锁定的这段DNA就暂时不再继续工作,进入休眠状态了。

那么, 甲基转移酶,是干什么的呢?就是一个扛着甲基,到处想去把DNA搞休眠的家伙,有点类似于小时候玩的“木头人”游戏(“一二三,我们都是木头人,不能说话不能动)。

癌细胞就巧妙地利用了这种大自然中存在的调控机制,在那些抑癌基因的DNA上,添加了很多的甲基,从而把这些抗癌的有生力量都休眠了;从而,让癌细胞可以不受控制的生长。

可想而知,为了抗癌,我们就要负负得正,研发抑制甲基转移酶的药,这类药就是DNA甲基转移酶抑制剂,DNMTi。目前上市的DNMTi有不少,如地西他滨等,已经用于血液肿瘤,疗效不错。

最近,美国约翰霍普金斯大学医学院(这是美国排名前三的医学院)的科学家发现了一个有趣的现象:这类药物,还能激活免疫系统。

原来,故事要从几百万前开始说起:那时候,地球上流行一种类似于艾滋病的逆转录病毒,但是咱们的祖先厉害着呀,不仅没有被这类病毒弄死,反而把它们收编了。现在这类病毒已经成为人类DNA中“自古以来不可分割“的一部分了,简称为ERV。有数据统计,在人类的遗传物质中,ERV要占到8%的份额——好好反省一下吧,你祖传的遗传物质中,8%的成分,是病毒,是不是好可怕!

这类病毒虽然已经被人类收编了,但是进化的过程中,人类为了预防它们哪天再重新活跃起来,兴风作浪,于是就派甲基转移酶,把它们的DNA都给密密麻麻地甲基化掉了,也就是都给点了穴,压在了五指山下,看它们还敢不敢胡来。

那么好了,一旦病人开始吃上DNMTi这类药物的时候,ERV身上的甲基化也会被一定程度上移开,那么这些病毒就有可能象征性地活跃起来,一旦它们开始活跃的时候,人体的免疫系统就受到了刺激,就开始赶紧跑过去把它们企图造反的行为压制在萌芽状态。因此,DNMTi的使用,并不会导致ERV真正被激活,危害人类,毕竟这类病毒已经被人类收编了几百万年,人类早就进化出对付它们的三十六计。

然而,ERV企图活化,刺激了免疫系统,这对于癌症病人,或许是一件好事:因为研究者发现,被激活的免疫系统,除了能对付ERV以外,还顺手抗了一把肿瘤——DNMTi,这类药,就是打草惊了ERV这条蛇,又借被激活的免疫系统这把刀,杀了罪恶的癌——大千世界,无奇不有,好不有趣!

而且,科学家还发现,这因为这类药物能激活免疫系统,它们能和现在已有的免疫治疗,比如CTLA-4抗体,PD-1抗体等药物发挥协同的抗癌作用:

上面这幅图,就展示了恶性黑色素瘤模型中,地西他滨单独用、CTAL-4抗体单独用、地西他滨+CTLA-4一起用,随着时间推移,肿瘤体积的变化。从上图中,可以明显看出:地西他滨+CTAL-4抗体一起用,疗效最好。

更进一步,从下面这张不同浓度地西他滨联合CTLA-4抗体的图中,我们发现:0.1-0.2mg/kg的地西他滨+CTLA-4抗体,似乎疗效最好。当然,这只是小鼠的数据,并不能直接照搬照抄到人身上。

目前,中国解放军总医院,301医院的专家们正在开展地西他滨联合PD-1抗体治疗晚期肿瘤的临床试验,感兴趣的病友可以去联系一下。

参考文献:
[1]Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, et al. Inhibiting DNA Methylation Causes an Interferon Response in Cancer via dsRNA Including Endogenous Retroviruses. Cell. 2016 Feb 25;164(5):1073
[2]Yang H, Bueso-Ramos C, DiNardo C, et al. Expression of PD-L1, PD-L2, PD-1 and CTLA4 in myelodysplastic syndromes is enhanced by treatment with hypomethylating agents. Leukemia. 2014 Jun;28(6):1280-8
[3]Ørskov AD, Treppendahl MB, Skovbo A, Holm MS, Friis LS, Hokland M, Grønbæk K. Hypomethylation and up-regulation of PD-1 in T cells by azacytidine in MDS/AML patients: A rationale for combined targeting of PD-1 and DNA methylation. Oncotarget. 2015 Apr 20;6(11):9612-26.

 

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本文由 咚咚肿瘤科 作者:小D 发表,转载请注明来源!

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