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控制率85%:“古老”的TIL细胞疗法挑战难治实体瘤

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导读INTRO

权威医学杂志《Lancet Oncol》发表了利用免疫细胞治疗技术(TIL)治疗极度难治的葡萄膜恶黑的临床数据:有效率高达35%,肿瘤控制率85%!

 

这两年,肿瘤治疗领域最大的突破就是免疫治疗,尤其是PD-1抗体药物,已经让不少肿瘤患者受益,比如罹患恶黑的前总统卡特,脑转移都被治愈了,奇迹。

除了PD-1抗体,免疫治疗还包括免疫细胞治疗。比如CAR-T技术针对淋巴瘤,疗效显著,有效率高达90%,七月份可能就会获得FDA的批准;TCRT技术针对恶黑和肉瘤,有效率超过50%,国内还能免费参加临床试验:控制率100%!真正的细胞免疫治疗让“魏则西”悲剧不再重演

其实,免疫细胞治疗,还包括一个古老的疗法——TIL细胞治疗,起源于上个世纪80年代。TIL疗法对于部分实体瘤效果也非常的好,经过几百例患者的临床验证,有效率超过50%,尤其是对于皮肤黑色素瘤患者。

 

简单说,TIL疗法就是:直接从手术切下来的肿瘤组织中分离淋巴细胞,在实验室里给它们提供好吃的好喝的,几百倍几千倍的扩增起来。然后,我们可以直接把这些细胞全部回输给患者(TIL
1.0技术);也可以经过一些筛选,把杀瘤能力超群的精兵强将挑出来,再回输给患者(TIL 2.0技术)。
2.0的技术治愈过一位晚期胆管癌的患者,威力不容小觑:洪荒之力:新技术治愈晚期肿瘤患者!


更多关于TIL技术的科普,可以先参考下面的文章:

重磅:深度解析TIL细胞疗法

惊世突破 or 谋财害命:详解肿瘤免疫细胞治疗(必读!)


今天,菠菜同学继续给大家科普一个非常值得关注的新进展:TIL细胞疗法挑战难治的葡萄膜黑色素瘤,有效率高达35%。

 

葡萄膜黑色素瘤极度难治


这几年,肿瘤免疫治疗药物PD-1抗体火爆全球,最大的受益者可能是恶性黑色素瘤患者。根据权威临床数据:PD-1抗体药物对恶黑患者的有效率高达40%,联合CTLA-4抗体药物Yervoy之后有效率甚至达到60%,有34%的恶黑患者可以通过PD-1抗体药物活5年以上。

但是,这里的恶黑指的更多的是来源于皮肤的黑色素瘤,尤其是喜欢晒太阳的老外得的那种长在体表的黑色素瘤。

有一种特殊的黑色素瘤,长在眼睛里,称之为葡萄膜黑色素瘤,发病率比较低,但是极度难治:对于晚期患者,到目前还没有标准治疗手段,化疗效果也不好;几乎没有BRAF突变,靶向药基本用不了;肿瘤突变频率很低,临床数据显示PD-1/PD-L1抗体对这类恶黑的有效率只有3%,PD-1这条路几乎也断了。

同样都是恶黑,难道就真的没有办法了吗?

 

TIL细胞疗法挑战葡萄膜恶黑


最近,权威医学杂志《Lancet Oncol》发表了利用免疫细胞治疗技术(TIL)治疗葡萄膜恶黑的临床数据[1],有效率高达35%,肿瘤控制率85%。

临床设计:招募20位晚期葡萄膜恶黑患者,大部分患者都有肝转移和肝外转移,重度难治。其中12位患者接受过至少两种全身系统治疗,包括9位患者接受过PD-1或者CTLA-4抗体的治疗。PS:这些治疗全部没有效果,葡萄膜恶黑确实不好治疗。

入组之后,临床医生会从患者的转移灶切除一小块肿瘤组织,从里面分离并且培养足够的TIL细胞。在对患者的进行TIL回输之前,医生会对患者进行一个为期一周的化疗,主要是环磷酰胺和氟达拉滨。之后,医生给患者回输TIL细胞,同时会注射高剂量的细胞因子IL-2,剂量720000IU/kg。

临床结果:20位患者中,7位患者的肿瘤明显缩小,有效率35%,包括一位患者的肿瘤完全消失并且持续有效超过21个月,还有两位患者肿瘤持续缩小接近5个月;另外还有10位患者的肿瘤得到了控制,控制率高达85%。

必须一提的是,9位之前接受过PD-1或者CTLA-4抗体治疗的患者,3位肿瘤明显缩小,有效率33%。具体临床数据如下图:


副作用:三级副作用发生的比例67%,主要包括淋巴细胞减少,中性粒细胞减少和血小板降低,主要都是化疗带来的问题,都是安全可控的,并没有发生严重的致命副作用。

根据之前PD-1和CTLA-4抗体的临床数据,以及根据葡萄膜恶黑的肿瘤突变频率,大家一直以为这种肿瘤并不适合于免疫治疗。不过,这个临床数据的发表在一定程度上挑战了这个传统的认知,或许,这种恶黑也可以考虑免疫疗法,比如TIL细胞疗法。

更有意义的是,研究人员在给这20位患者回输TIL细胞的时候做过体外试验,发现:7位患者的TIL细胞对肿瘤细胞的杀伤能力很强,而另外10位患者的杀伤能力弱。结果,经过回输,这7位患者里面5位患者肿瘤都明显缩小,达到PR水平,而另外10位患者都没有达到PR水平。这种TIL细胞抗肿瘤活性和患者的临床效果的关系,进一步的说明了葡萄膜恶黑可能会对免疫治疗敏感。

而且,这些患者大部分都是只回输了一次TIL细胞,如果回输多次,效果可能更好;另外,我们现在还有PD-1/PD-L1抗体药物,可以解除T细胞在肿瘤微环境的免疫抑制,如果我们联合PD-1抗体药物和细胞治疗,或许,肿瘤患者可以获益更多,比如或许更多类型的肿瘤患者可以对免疫治疗敏感。

一切都有可能,我们期待着!

参考文献:
Chandran, S.S., et al., Treatment of metastatic uveal melanoma with adoptive transfer of tumour-infiltrating lymphocytes: a single-centre, two-stage, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol, 2017. 18(6): p. 792-802.

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