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全面绽放!免疫新药CD47抗体横空出世,为癌症治疗“踩紧油门”

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近日,《新英格兰医学杂志》发布了一个重磅的Ib期临床试验结果,在业内引起了轰动。

作为在业内最顶尖的临床医学杂志,一般只有全球多中心的、大规模的、随机对照的三期临床试验,才可以把论文发表在《新英格兰医学杂志》上。这次一个入组才22名患者的小规模Ib期临床试验,何德何能可以破例呢?原来,这是第一次有CD47抗体成功用于肿瘤病人的诊治,有效率非常高且副作用可控。

 

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屡败屡战的CD47抗体

最近几年来,众多知名的厂家投入大量人力物力研发CD47抗体,但是一直以来都没有成功,主要就是副作用很难控制:剂量低了、疗效不显著;剂量高了,副作用耐受不了;一直停滞不前。

CD47是表达在巨噬细胞、红细胞等细胞表面的一个蛋白质,表达在巨噬细胞表面的时候,CD47和它的搭档SIRPa,组合在一起是一对特别有趣的蛋白通路。SIRPa表达在肿瘤细胞上,是一个吸引免疫系统火力的信号弹,学术界把这个蛋白信号幽默地称为“来咬我呀”——癌细胞上表达这么一个作死的信号分子,这么有挑衅性,难道就不怕引来“杀身之祸”?!癌细胞聪明着呢,负责追杀癌细胞最积极的就是巨噬细胞。癌细胞早早地就给巨噬细胞身上贴了一个叫做CD47的封印,把巨噬细胞搞残、搞瞎,从而失去追杀癌细胞的能力。

如果能阻断CD47与SIRPa之间的罪恶联系,那就相当于阻断了PD-1和PD-L1之间的罪恶联系,那就让激活巨噬细胞的抗癌能力。在PD-1抗体、PD-L1抗体早早成名之后,众多厂家早就把目光盯在了CD47这个蛋白上,因为阻断这个分子的抗体,很有可能会成为下一个冉冉升起的新的PD-1。

但是,CD47有一个致命的弱点。这个分子在成熟及衰老红细胞上逐渐失去表达,如果再加上CD47抗体,更是雪上加霜;如果处理不当,CD47单抗用上去以后,红细胞也会被免疫系统破坏,从而导致严重的贫血。事实上,之前众多的CD47抗体,大多也都是因为贫血的问题无法解决,纷纷败下阵来。

 

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神来一笔的用药设计

这一次,引发轰动的新药,叫做Hu5F9-G4,联合美罗华一起,用于美罗华联合化疗治疗已经失败的难治性淋巴瘤患者。弥漫大B细胞淋巴瘤患者,用了美罗华联合Hu5F9-G4,有效率40%,其中33%是癌细胞完全消失;滤泡细胞淋巴瘤患者,用了美罗华联合Hu5F9-G4,有效率71%,其中43%是癌细胞完全消失——对于复发难治的非霍奇金淋巴瘤患者而言,这是有效率是出奇的高了。

下图是一例完全缓解的患者,用药前后PET-CT的图像:左图中蓝色圈出的就是治疗前的病灶,右图中已经完全消失了。

 

 

疗效很高,只是其一,更重要的是,这次负责临床试验的医生,研究出了一种好办法,可以很好地克服贫血这个副作用:小剂量诱导+有效剂量维持。

具体就是:先给一个1mg/kg(大约相当于正常有效剂量的1/30)很小剂量的Hu5F9-G4,这个剂量抗癌是指望不上的,但是可以杀灭一部分已经很衰老的红细胞,会导致轻度的贫血,然后机体自身的调节机制会让骨髓加速造血,等机体自身造血的机器已经启动,有能力对付后续可能随之而来的较为严重的贫血之时,然后再给标准剂量的Hu5F9-G4,这个时候机体已经有所准备了,最后反倒是贫血不严重了——这就相当于要跑马拉松之前,要多练习三千米。

下图就是病人在整个过程中,血红蛋白的变化曲线:红圈圈出的就是一开始训练期,血红蛋白的确会低一阵子;但是机体适应过来以后,后续血红蛋白会回升到正常范围。

 

 

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陆续扩充的联合试验和适应症

有了这么一个巧妙的办法,CD47抗体后续用于治疗其他实体瘤,比如肺癌、肠癌、胃癌啥的,也就有底气了。

前两天召开的美国肿瘤治疗年会上,另外一个CD47阻断剂ALX148就公布了初步的临床试验数据:

21名难治性晚期实体瘤患者,接受ALX148联合PD-1抗体K药或者赫赛汀治疗。入组的患者,平均已经接受过5种不同方案的治疗,属于非常难治的晚期病友。在最早入组的8名接受ALX148联合K药治疗的疗效可评价的患者中,1名PD-1抗体单药治疗无效的晚期肺癌患者肿瘤缩小48%,1名PD-L1阴性的肺癌、1名MSS的肠癌患者疾病稳定。另外8名HER2阳性的、赫赛汀联合化疗治疗已经无效的乳腺癌、胃癌患者,接受ALX148联合赫赛汀,3名患者疾病稳定(摘要号:P335)。

 

 

参考文献:

1. N Engl J Med 2018;379:1711-21

2. Willingham SB, Volkmer JP, Gentles AJ, et al. The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutic target for human solid tumors. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:6662-7.

3. Gholamin S, Mitra SS, Feroze AH, et al. Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors. Sci Transl Med 2017;9(381):pii:eaaf2968

 

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