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癌细胞“击落”PD-L1抗体!导致对免疫治疗产生耐药

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癌细胞真的太智能了。

与癌细胞的斗争就像现实世界的战争,我方发明新武器,敌方很快就能搞出对应策略。如果说免疫治疗是精准制导的红外导弹,那谁又能想到,在PD-(L)1抑制剂大行其道的现在,癌细胞居然这么快就学会了放诱饵弹呢?

近期,《实验医学杂志》上发表了一篇论文[1],日本和法国的科学家联手在非小细胞肺癌(NSCLC)患者体内,找到了他们对PD-L1抑制剂耐药的原因。原来癌细胞竟然会分泌PD-L1片段,诱捕PD-L1抗体,阻断T细胞再激活。

可怕的是,这种能放诱饵弹的癌细胞,只要有那么1%,就足够“带跑”PD-L1抗体,让治疗不起效了!

敌方为啥总是这么强TAT

 

别说,诱饵弹放出来真的好看

 

在最近的十年里,PD-(L)1抑制剂可谓是大放异彩,在各癌种中都表现出了令人欣慰的治疗潜力[2],特别是非小细胞肺癌(NSCLC),可以说是最受PD-(L)1抑制剂眷顾的癌种了,或许是因为NSCLC相对来说突变比较频繁,而高肿瘤突变负荷(TMB)又与PD-(L)1抑制剂疗法收益密切相关吧[2,3]

然而临床上,也有一些患者在初始治疗之后对PD-(L)1抑制剂产生了耐药。对于PD-1耐药的机制已经有了不少了解,比如说Janus激酶的功能丧失,缺乏HLA/PTEN等位基因等等[4,5],但对于PD-L1耐药到底是咋回事还基本是抓瞎状态。

为了搞清楚癌细胞的小秘密,研究者找来了两位经PD-L1抑制剂治疗后复发的NSCLC患者,一位JFCR-199表现为鳞状NSCLC,携带AKT1突变;另一位JFCR-151则表现为肺腺癌,携带EGFR激活突变。

研究者对两位患者治疗前后的大块肿瘤组织进行了RNA测序分析,发现与PD-1耐药相关的一些基因突变,比如JAK1,JAK2,B2M,HLA-A,HLA-B和HLA-C,在大尺度上是不存在的;同时,肿瘤组织中也是有CD8/PD-1阳性T细胞的。

看起来,在PD-1/PD-L1这条路上,PD-1是没问题的了。这样还耐药,只能说对PD-L1还有额外的抗性机制。

 

PD-1没有问题,T细胞也没有问题,到底是哪出了问题?

 

再进一步分析,研究者找到了一些PD-L1的变体片段,五种片段各有不同,不过它们都保留了能够与PD-1结合的部分,其中四个没有跨膜结构域,也就是缺失了PD-L1扎在细胞膜上的“根”。

其中研究者特别关注v242和v229,在与另外15位PD-L1耐药患者的对比中,它俩的存在尤为突出。

 

 

很显然,这样的PD-L1在细胞膜表面是“站不住脚”的,检测结果也显示,正常的PD-L1往往位于细胞膜和细胞内膜系统上,而v242和v229则普遍存在于细胞质中。

研究者还培养了这些癌细胞,证实v242和v229是天生的流浪者,产生了就要被分泌出去的。有趣的是,在之前一项针对黑色素瘤的研究中,v178是主要的分泌PD-L1变体[7],但在这项研究里却完全看不出来。或许变体种类和癌种有关系吧。

这些PD-L1变体片段离开癌细胞之后,就在身体中游荡。研究者检测了患者和健康供者的外周血以及胸腔积液,发现有变体的患者血浆中可溶性PD-L1浓度远高于健康供者和只有EGFR突变的NSCLC患者。

另外,JFCR-119这位患者胸腔积液中的可溶性PD-L1水平远比没变体的患者高,甚至也高于他自己血浆中的水平,足足有6倍差距。这说明肿瘤分泌的PD-L1变体片段,很可能是可以在病灶局部富集的。

 

差距贼大

 

既然会在肿瘤周围抱团,那不由得不让人怀疑,它们是不是也为肿瘤的发展大业立了一分功啊?

首先,前文已经提到过了,这些残缺不全的变体,依旧是能够结合PD-1,妨碍T细胞的免疫搜索的,也就是说虽然已经离开了癌细胞大本营,却也能帮癌细胞生存。

其次,这些变体片段还能够起障眼法的作用,诱捕PD-L1抗体。实验中,v242和v229都能以剂量依赖形式阻断PD-L1抗体和PD-L1结合,阻止了T细胞的再度激活,真的很像是癌细胞放出的诱饵弹了!

 

有了PD-L1变体,小鼠都活不久了

(灰:对照;蓝:PD-L1抗体治疗;黑:灰基础上+v242;红:蓝基础上+v242)

 

有了这些诱饵弹的存在,癌细胞真真的是高枕无忧了,毕竟它们威力真的超强。

研究者测试了诱饵弹的威力。他们把表达变体的癌细胞和表达正常PD-L1的癌细胞按照不同比例混合在一起,然后皮下注射给小鼠,再用PD-L1抗体治疗。令人吃惊的是,就算表达变体的细胞只占了1%,也能够完全阻断PD-L1抗体治疗的效果!

1%虽然少,但PD-L1变体是可以随着肿瘤的进展逐渐积累的,就算刚开始水平很低,长个不到一周,也就够了。好消息是,有PD-L1变体的情况下,PD-1抗体治疗还是有效的。

 

1%可真是厉害了,万万没想到……

 

其实癌细胞的这个套路也不是第一次用了,之前就有研究者发现,癌细胞能够分泌CD20,导致对利妥昔单抗的抗性[8],还会分泌Notch诱饵阻断抗血管生成[9]

简直了,免疫系统走过的最长的路就是癌细胞的套路……

至于这些变体到底咋来的,研究者在分析中发现,编码这些变体的内含子区域中,是没有肿瘤特异性突变的,说明它们实际上来自mRNA的异常剪接。最终,他们发现一种特殊的DNA结合蛋白TDP-43突变可能是罪魁祸首。

TDP-43突变是肌萎缩侧索硬化症(ALS)等神经疾病的病理蛋白之一,之前有科学家证实,TDP-43变体可以诱导异常的RNA剪接,不过这个蛋白能与超过6000个mRNA结合,至少影响600个mRNA的剪接[10],研究者暂时也没搞清楚它到底是怎么搞出这些PD-L1变体片段的。

 

 

看完了这项研究,突然想明白了一件事情。难怪临床上PD-L1水平预测免疫治疗效果结论模棱两可,如果检测到的都是这些PD-L1变体诱饵弹,那可真不好说是好是坏了。

 

参考资料:

[1] Gong B, Kiyotani K, Sakata S, et al. Secreted PD-L1 variants mediate resistance to PD-L1 blockade therapy in non–small cell lung cancer[J]. Journal of Experimental Medicine, 2019: jem. 20180870.Yarchoan M, Johnson III B A, Lutz E R, et al. Targeting neoantigens to augment antitumour immunity[J]. Nature Reviews Cancer, 2017, 17(4): 209.

[2] Lawrence M S, Stojanov P, Polak P, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes[J]. Nature, 2013, 499(7457): 214.

[3] Shin D S, Zaretsky J M, Escuin-Ordinas H, et al. Primary resistance to PD-1 blockade mediated by JAK1/2 mutations[J]. Cancer discovery, 2017, 7(2): 188-201.

[4] McGranahan N, Rosenthal R, Hiley C T, et al. Allele-specific HLA loss and immune escape in lung cancer evolution[J]. Cell, 2017, 171(6): 1259-1271. e11.

[5] Zaretsky J M, Garcia-Diaz A, Shin D S, et al. Mutations associated with acquired resistance to PD-1 blockade in melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(9): 819-829.

[6] Zhou J, Mahoney K M, Giobbie-Hurder A, et al. Soluble PD-L1 as a biomarker in malignant melanoma treated with checkpoint blockade[J]. Cancer immunology research, 2017, 5(6): 480-492.

[7] Smith M R. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance[J]. Oncogene, 2003, 22(47): 7359.

[8] Kangsamaksin T, Murtomaki A, Kofler N M, et al. NOTCH decoys that selectively block DLL/NOTCH or JAG/NOTCH disrupt angiogenesis by unique mechanisms to inhibit tumor growth[J]. Cancer discovery, 2015, 5(2): 182-197.

[9] Polymenidou M, Lagier-Tourenne C, Hutt K R, et al. Long pre-mRNA depletion and RNA missplicing contribute to neuronal vulnerability from loss of TDP-43[J]. Nature neuroscience, 2011, 14(4): 459.

[10] Polymenidou M, Lagier-Tourenne C, Hutt K R, et al. Long pre-mRNA depletion and RNA missplicing contribute to neuronal vulnerability from loss of TDP-43[J]. Nature neuroscience, 2011, 14(4): 459.

 

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