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免疫治疗前一月使用抗生素,竟会让患者生存时间缩短92%!

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如果说免疫治疗是近年来癌症治疗的C位,估计没有人会反对吧。对癌症来说,免疫治疗的确是一场翻天覆地的革命,人类对癌症的认知由此走上了新的台阶。

但是我们对免疫治疗还有很多的不了解。在各大癌种中攻城略地的免疫治疗,临床实际使用中患者的响应率仅有两成。这很大程度上,是因为当我们从整体角度去看癌症和免疫,它的影响因素是那么多、其间的相互作用又是那么的复杂,而我们总是被小小的一点发现震惊。

2018年初,《科学》杂志同期刊发三篇论文揭示肠道微生物与免疫治疗的关联,随后肠菌成为免疫治疗研究的一个重要组成部分。响应免疫治疗的患者肠菌有什么特征?哪些菌是所谓的优势菌?移植肠菌能增强抗肿瘤效果吗?以及抗生素治疗会干扰免疫治疗吗?

图源 | pixabay

最后一个问题其实在我们之前写过的文章中已经有了一定的解答,不过最新的数据依旧令人有些目瞪口呆。

近期《JAMA·肿瘤学》杂志上发布了一项前瞻性多中心队列研究[1],人数不多,不过二百。数据分析显示,在免疫治疗前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者总生存期仅有2个月,与该期间未经抗生素治疗患者的26个月形成天堑对比。而且这两部分患者对免疫治疗不响应的比例也对比鲜明,44% vs 81%,差距近倍

值得注意的是,该研究涉及的患者数据来自常规治疗,并非临床研究,基本覆盖了从非小细胞肺癌到黑色素瘤的各大癌种,使用的抗生素种类也囊括了常用的广谱抗生素,抗生素治疗的影响与肿瘤部位、疾病负担、患者状态等因素均属独立

更详细的内容,咱们慢慢来说。

这项队列研究中纳入了来自两个中心的196名患者,其中男性137人,女性59人,中位年龄68岁。这批患者包括119名非小细胞肺癌患者,38名黑色素瘤患者,其他癌种39名患者;84%的患者在被建议进行免疫治疗时肿瘤已经扩散,不过大部分人(81%)身体状态还算不错(PS 0~1),96%的人进行的是PD-(L)1治疗。

患者特征(局部)

对癌症患者来说,免疫力的降低使得他们更容易发生感染,广谱抗生素(ATB)治疗倒不是罕见的事儿。考虑到抗生素对肠菌影响的时间窗,研究中把30天作为一个分界线,在免疫治疗前30天使用过ATB的分为一组(pATB),其他的为非pATB组。另外非ATB组中,在免疫治疗期间进行过ATB治疗的单独分为一个亚组(cATB)

当分析这批患者生存数据的时候,令人目瞪口呆的差异出现了。pATB组与非pATB组相比,二者的总生存期(OS)有了十三倍的差距,前者中位OS仅有2个月,后者则为26个月;前者对免疫治疗响应不佳的比例为81%,后者为44%

pTAB组OS断崖式下跌

意外的是,免疫治疗期间使用抗生素似乎没什么影响,cATB组和非pATB组整体表现基本一致。

此外,从比例上来说,pATB组患者更容易在免疫治疗期间出现疾病进展,也更容易因此死亡

pTAB组对免疫治疗的响应更差

考虑到ATB治疗一般意味着共病的存在,比如呼吸道感染和肺癌,研究者也单独分析了不同癌种中的差异。

在非小细胞肺癌中,pATB组与非pATB组的OS对比为2.5个月vs 26个月,黑色素瘤中为3.9 vs 14个月,其他癌种为1.1 vs 11个月。经过多因素分析,pTAB与抗生素种类、患者的身体状况、皮质类固醇的使用等等都是独立的影响因素。

当然,这项研究也有它的限制,毕竟样本量的确有些小,患者的来源也比较集中,而且还没有对患者的肠菌动态变化进行分析,这部分内容还需要后续的研究来补充。

两组患者的特征(局部)

尽管如此,这批数据与实际临床中免疫治疗患者的表现相当吻合,包括之前我们介绍过的陆舜教授团队研究在内,已经有一批出色的科研成果找到了与免疫治疗敏感性相关的菌属,比如双歧杆菌、阿克曼氏菌和瘤胃球菌等等。

考虑到抗生素治疗很多时候是不可避免的,那么如何使用、何时使用、使用哪种抗生素就成了接下来实验室和临床一线科研工作者不得不考虑的关键问题。

此外,既然抗生素会因引起肠道菌失衡而干扰免疫治疗,那么重新构建肠道菌平衡,甚至建立有利于免疫治疗的肠道菌群是否是可能的呢?

让我们期待未来。

 

参考资料:

[1]https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2749683

[2]https://www.imperial.ac.uk/news/192887/antibiotics-reduce-survival-rates-cancer-patients/

 

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