如果用一句话来形容2017年年度肿瘤治疗进展，“免疫治疗”毫无疑问可摘桂冠。如果还需对它做个定义，PD-1抑制剂是免疫治疗中皇冠上的明珠。
这句话并不夸张。PD-1抑制剂可以说亲手推开了癌症免疫治疗的大门，有学者甚至断言：在这一刻，人类从未离治愈癌症如此之近。
2016年，美国《Science》杂志将癌症免疫治疗评选为年度科学最大突破。免疫治疗这点星星之火，自2014年上市起，仅仅三年时间就已成燎原之势。
PD-1抑制剂的疗效到底怎样？用一句话概括就是：它实现了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹。
中国肺癌届泰斗吴一龙教授这样评价道：它的疗效是我们过去想都不敢想的事情。
PD-1抑制剂确实当得起这样的赞誉：
- 上市仅三年，它就征服了最难缠的美国FDA，被批准用于治疗肺癌、肝癌、肾癌等近十种肿瘤，成为全世界肿瘤医生和患者关注的焦点。
- 发病率、死亡率最高的晚期肺癌患者通过PD-1抑制剂的治疗，5年生存率由4%提高至16%，增长了4倍。部分患者甚至实现了临床治愈，从未有过哪种抗癌药物实现。
- 截至2017年，全球有超过1600个与PD-1抑制剂相关的临床试验，这是史上最盛大的抗肿瘤盛宴，还没有任何一款抗肿瘤药物能够获得如此多的关注。
- 它治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特，成为了名副其实的“总统药”，从未有过哪种抗癌药物请的到总统来为其“代言”
……
作为专注于国际顶尖抗癌新药/新技术的顶尖医疗平台，PD-1抑制剂一直是咚咚肿瘤科聚焦的核心药物。同时我们也是PD-1抑制剂在国内普及非常重要的推动者。
过去一年，我们针对PD-1抑制剂的科普从疗效、使用效率、副作用、联合治疗等方面都有了非常详尽的“治疗指南”。年近岁末，我们整理了这一年来PD-1抑制剂取得的最重大的进展如下。弄明白这篇总结文章，能让咚友们精确决策PD-1抑制剂的治疗方案，获得更佳的治疗效果，甚至达成长期生存的目标。
PD-1显著延长生存期，部分患者实现临床治愈
PD-1抑制剂通过激发肿瘤患者的免疫系统，来杀死肿瘤细胞，具有免疫记忆性。因此，PD-1抑制剂药物的一个优势是：一旦起效，患者有可能获得长期生存5-10年，甚至更久。也就是说，PD-1抑制剂药物，能让一部分“幸运” 的肿瘤患者实现临床治愈。多项临床试验数据都证明了这一点：
2017年11月，PD-1抑制剂的老牌制造商BMS公司更新了一个长达五年的临床试验数据，涉及黑色素瘤患者107人，肾癌患者34人，非小细胞肺癌患者129人。相比传统的治疗方式，Opdivo可以将肺癌、肾癌和恶黑癌患者的5年生存率分别提高4倍、2倍和3倍，这在癌症临床治疗中是一个非常重大的突破。
2017年9月，BMS和默沙东同时公布了其PD-1抑制剂针对肺癌长期的随访数据：经过近三年的随访，经过PD-1抑制剂治疗之后，大约20%的患者可以长期生存。
以上，都是PD-1抑制剂作为二线药物治疗晚期癌症患者的生存期数据。更值得关注的是，PD-1抑制剂作为一线治疗药物，也显著的提高了生存期：
2017年9月份，默沙东更新了Keynote-024的临床数据：经过25.2个月的随访，PD-1抑制剂Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者，中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.2个月，翻倍。
同样也是在9月份，有一个耀眼的研究成果：在不可手术的三期非小细胞肺癌患者接受根治性同步放化疗治疗后，不等疾病复发、进展，就“先发制人”地把免疫新药PD-L1抑制剂先“预防性”地打上，打1年，可以大幅度提高患者的有效率、生存期，同时副作用增加很少。
PD-1联合治疗，大幅度提高有效率
PD-1抑制剂确实可以让部分患者长期生存，但是，也有一个巨大的缺陷：有效率低！
在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。
换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。
所以，全世界的医生和科学家们都在研究：如何提高PD-1抑制剂的有效率！可以先定个小目标，比如把有效率提高到50%。根据目前的临床数据，联合治疗是一个不错的选择，比如联合靶向、化疗、放疗和细胞因子。
已经有不少的临床数据已经证明：IDO抑制剂联合PD-1抑制剂，可以在多种肿瘤中提高有效率，副作用也可控。
2017年9月，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。
另外，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抑制剂的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。
E7080，也叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等，已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗；E7080在肝癌中的临床数据不错，有效率高，副作用不大。
最近的一些临床数据提示，PD-1抑制剂联合E7080的效果很不错，针对肾癌、子宫内膜癌和其它肿瘤，控制率高达100%。
联合化疗：有效率55%，FDA已批准
1：肺癌
今年5月，基于出色的临床数据，FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃；
9月，默沙东更新了临床数据，联合组患者的中位无进展生存期高达19个月，而化疗组的只有8.9个月，进一步显示了联合治疗的优势。
2：胃癌
在今年12月的ESMO年会上，BMS公布了PD-1抑制剂Opdivo联合化疗一线用于晚期胃癌的临床数据，招募38位患者，10位患者肿瘤完全消失（CR），16位患者肿瘤明显缩小（PR），有效率高达68%；今年6月的ASCO年会上，默沙东公布了PD-1抑制剂Keytruda联合化疗一线用于胃癌的临床数据，非常的惊艳：招募25位晚期初治的胃癌患者，使用PD-1抑制剂Keytruda联合5-FU+顺铂治疗，有效率高达60%，肿瘤控制率92%。
今年七月份，权威医学期刊《柳叶刀-肿瘤》发表了重磅研究：跟从未放疗过的患者相比，曾经放疗过的患者使用PD-1治疗的效果更好，生存期翻倍，10.7个月VS 5.3个月。
另外，一些零星的数据也提示：放疗或许可以逆转PD-1药物的耐药。
在今年欧洲的的ESMO年会和美国的SITC年会上，一个全新的治疗药物引起了不少关注–细胞因子药物，主要包括聚乙二醇（PEG）修饰的IL-2和IL-10。初步的临床数据提示：PEG-IL-2（NKTR-214）联合PD-1抑制剂Opdivo，能使72%的肿瘤缩小；PEG-IL-10联合PD-1抑制剂针对非小细胞肺癌、胰腺癌和肾癌都有不错的效果。
精准医疗时代，科学规范地使用PD-1抑制剂
了解PD-1抑制剂之后，绝大部分肿瘤患者会问下面三个问题：
- 在用药之前，有没有什么指标可以提前预测PD-1抑制剂的效果？
- PD-1抑制剂需要用多久，啥时候可以停药？
- PD-1抑制剂的副作用需要如何处理？
在2015年，临床医生和患者都在纠结这些问题；经过了2017年，我们有了更全面的认识。
之前我们就有提到：对于大部分实体瘤，PD-1抑制剂的有效率只有20%左右。那么，如何精准的筛选出来这20%的患者呢。2017年，在寻找PD-1抑制剂预测指标方面，除了传统的PD-L1检测和MSI检测，又有一些新的指标：
1：肿瘤突变频率（TMB）
肿瘤的基因突变越多，产生的异常蛋白质就可能也越多，因此就有更大的可能性激活免疫系统。因此，一直以来，学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量，也就是所谓的肿瘤突变负荷，tumor
mutation burden，TMB，是可以预测PD-1抑制剂等免疫治疗的疗效的。
2017年10月份，一项重磅的临床数据公布：科学家检测了211位小细胞肺癌患者的TMB指标，发现：
- 对于TMB高的患者来说：单药使用PD-1抑制剂的有效率21%，生存期5.4个月；PD-1联合CTLA-4的有效率高达46%，生存期22个月；
- 对于TMB低的患者来说：单药使用PD-1抑制剂的有效率5%，生存期3.1个月；PD-1联合CTLA-4的有效率高达16%，生存期3.4个月。
所以，这个TMB指标，就很好的区分了有效和无效的患者。
2：特定基因可能会影响PD-1抑制剂治疗的效果
临床研究发现，下面的基因有可能影响PD-1抑制剂治疗的效果：
POLE突变：POLE基因突变的子宫内膜癌、非小细胞肺癌和肠癌患者，使用PD-1抑制剂治疗有效的可能性大。
MDM2扩增：一些临床证据提示，MDM2扩增的患者，使用PD-1抑制剂治疗，有可能造成肿瘤的爆发性进展，对患者有害无益。
EGFR突变：对于有EGFR敏感突变的肺癌患者来说，EGFR抑制剂耐药之后，再使用PD-1抑制剂治疗的效果并不好，还可能造成肿瘤爆发进展。
另外，KRAS和PTEN基因的不同变化，也可能在一定程度上影响PD-1抑制剂治疗的效果。
PD-1抑制剂药物一年的花费在50-80万，不少患者非常关心停药问题。
在今年的ESMO年会上，史上第一个科学地、系统地探索PD-1停药问题的临床数据公布：如果患者使用PD-1抑制剂Opdivo有效，用满一年的时候，持续用药要比马上停药的效果更好，但是副作用相应的也会大一些！
对于晚期肿瘤患者来说，免疫功能比较低下，偶尔会有感染发生，这时候就需要使用广谱的抗生素治疗。但是，最新的研究结果提示：
肿瘤患者在PD-1抑制剂治疗期间，如果使用过广谱抗生素，PD-1/PD-L1疗效可能大打折扣，生存期明显缩短（11.5月 VS 20.6个月），这可能跟抗生素使用导致肿瘤患者的肠道菌群紊乱有关。
相反，如果患者在PD-1抑制剂治疗期间产生了比较严重的副作用，比如免疫性的肺炎、肝炎和肠炎等，患者可以积极使用激素处理，不会影响疗效。
PD-1抑制剂就要在中国上市
据统计，从2014年7月到现在，PD-1抑制剂药物已经在包括日本、美国、欧美、澳大利亚和中国香港在内的全球60多个地区上市，全球无数的瘤患者已经受益于这种抗癌新药。
而中国大陆地区由于特殊的审批制度，PD-1抑制剂需要重新完成在大陆地区的临床试验。因此中国大陆地区的患者一直在等待PD-1完成大陆地区的临床实验，可以用上这个可以带来更长生存期、甚至临床治愈的药物。
2017年11月2日，百时美施贵宝提交的PD-1单抗Opdivo的上市申请（JXSS1700015）获得中国食品药品监督局受理。这意味着第一款进口PD-1抑制剂药物在国内上市进入了倒计时，预计2018年底之前会有结果。
2017年12月13日，国产信达制药提交的第一款国产PD-1抑制剂-信迪单抗注射液的上市申请，获得了国家药监局的受理。这意味着第一款国产PD-1抑制剂药物有望上市，价格或许每年10万元。
除了信达，国内还有百济、恒瑞和君实的PD-1抑制剂已经公布了不少的临床数据，也有希望陆续上市，下面是这几款国产PD-1抑制剂的临床数据。
国内患者应该如何用上PD-1抑制剂
如何用上PD-1抑制剂？这恐怕是本篇盘点中最吸引各位患友的重要内容了。上文我们提到部分PD-1抑制剂已经提交上市申请，但目前仍未获得上市批准。我们期待着，国产PD-1抑制剂上市之后，国内大部分肿瘤患者都能用得起。
然后，对肿瘤患者而言，我们期待一个月，期待一周，甚至期待一天都可能造成病情的变化及发展。时间是制约肿瘤患者最重要的一个因素
怎么样才能及时用上PD-1？
答案是——另一个治疗方向：参加国内PD-1/PD-L1抑制剂临床试验。随着国外PD-1抑制剂的顺利上市，我国的药企们也加快了对于PD-1抑制剂类药物的研究。截至目前，已经有17个国产PD-1/PD-L1抑制剂提交了临床申请及开展临床试验。
这些临床试验为国内患者提前用上PD-1抑制剂提供了非常难得的机会。
“临床试验”这个说法或许会让人产生“小白鼠”的错觉，其实不然。任何新药的临床试验都会有严格的伦理审核，必须以患者的利益为最重要的前提，哪怕是分到对照组，使用的也是当前公认的标准治疗，并不会耽误患者的病情。此外，参与临床试验使用的药物是完全免费的，这就意味着参与临床的患者可以省去一笔高昂的药物费用。
“咚咚临床招募计划”是由咚咚肿瘤科搭建的患者公益平台，旨在帮助更多患者通过我们免费加入临床试验，用上最顶尖的新药。
截止目前，我们已经帮助了数百位患者入组临床试验，免费用上各种抗癌新药。在未来，我们希望做的更多，帮助更多患者、创造更多希望。
咚咚肿瘤科目前精选了以下可能对癌友存在显著帮助的临床实验：
本文仅供医学药学专业人士阅读
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