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NSCLC罕见靶点药物盘点,快来看看ROS1靶向药物有哪些!

|2022年02月10日| 浏览:1.29万
21世纪,肿瘤已经逐渐成为严重威胁人们生命健康的最主要疾病之一。但“靶向治疗”的出现,为众多肿瘤患者带来的巨大的生存获益,可谓是人类抗肿瘤治疗领域发展过程中,一个具有里程碑式意义的进展。随着人们对肿瘤靶点不断深入的了解,诸如表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS1)等越来越多的“靶点”被人们发现,但问题也随之而来。
以我国最为常见的肺癌为例,众所周知,在肺癌领域EGFR阳性患者最为多见,患者可选择的治疗药物最为丰富,相关研究进展最多,临床相关治疗策略也最为完善。但诸如ROS1、BRAF以及MET等罕见基因突变类型患者可选择治疗可谓是少之又少,人们对相关靶向药物的了解也知之甚少,本文将为广大读者对“ROS1融合”这一罕见靶点的靶向治疗药物进行介绍。

克唑替尼——毫无争议的第一选择

根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2021》显示,指南中推荐了两款靶向药物做为针对ROS1阳性NSCLC患者的一线靶向治疗选择。克唑替尼便是其中之一,并对其进行了Ⅰ级推荐,克唑替尼也是目前我国唯一获批的ROS1-TKI。
由广东省人民医院吴一龙教授牵头进行的OO12-01研究[1]评估了克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC东亚患者的疗效及安全性。该研究显示,克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC东亚患者,客观缓解率(ORR)高达71.7%(95%CI 63.0%-79.3%),独立放射学评价(IRR)评价的中位无进展生存期(PFS)达到15.9个月(95%CI 12.9-24.0)。

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图1 OO12-01研究中IRR的PFS数据
OO12-01研究表明,克唑替尼对有ROS1阳性的晚期NSCLC的东亚患者具有很好的疗效与安全性,从此,奠定了克唑替尼在此类患者中的一线治疗地位。
Brigatinib——克唑替尼后的新选择?
Brigatinib是一款针对ALK和ROS1的TKI药物,在2021年ASCO会议以及世界肺癌大会(WCLC)上,报道了一项代号为Barossa的篮子研究[2],该研究探索了Brigatinib用于治疗ROS1阳性实体瘤患者的疗效与安全性。该研究共分为3个队列,队列1与队列2分别纳入了先前未接受或接受过ROS1-TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者,队列3则纳入了除NSCLC以外的ROS1阳性实体瘤患者。
根据大会上报道的队列2最新数据显示,纳入队列的19名患者中分别有5例和6例患者达到部分缓解(PR)和疾病稳定(SD),ORR为26.3%(90%CI 11.0-47.6),疾病控制率(DCR)为57.9%(95%CI 33.5-79.7)。在6名患者合并有脑转移的转这种,颅内ORR与DCR分别为50.0%(95%CI 11.8%-88.2%)与83.3%(95%CI 35.9%-99.6%)。这项研究表明,Brigatinib可能是继克唑替尼之后ROS1阳性NSCLC患者的又一治疗选择。
Entrectinib——
针对ROS1阳性NSCLC的又一“明星”
Entrectinib是《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2021》针对ROS1阳性NSCLC推荐的另一款一线治疗靶向治疗药物。基于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2这三项研究的数据结果,美国食品药品监督管理局(FDA)于2019年8月,批准了Entrectinib的用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC的适应症。
此三项研究的汇总结果数据[3]显示,接受Entrectinib治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC疗效评估人群(n=53)中,经盲态独立中心审查(BICR)评估的ORR高达77%(41,95%CI 64%-88%),中位持续缓解时间(DoR)为24.6个月(95%CI 11.4-34.8)。
而根据去年发布的最新数据显示,在整体患者中(n=161)的ORR为67.1%(n=108,95%CI 59.3%-74.3%),中位DoR为15.7个月(12月DoR率:63%),中位PFS为15.7个月(12月PFS率为55%),12月总生存(OS)率为81%
该研究脑转移亚族数据分析显示,Entrectinib对于伴有脑转移的ROS1阳性NSCLC患者同样展现出了非常优异的疗效。在24例伴有脑转移的患者中,颅内ORR为79.2%(n=19,95%CI 57.9%-92.9%),中位颅内DoR为12.9个月(12月DoR率:55%),中位颅内PFS为12.0个月(95%CI 6.2-19.3)。
令人有些遗憾的是,目前Entrectinib在国内还没有上市,《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2021》虽推荐其为一线治疗药物,但仅作为Ⅲ级推荐。但看到Entrectinib在ROS1阳性NSCLC相关临床研究中所取得优异成绩,相信未来Entrectinib可为更多患者带来福音。

塞瑞替尼——ORR高达62%

塞瑞替尼为ALK、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)、胰岛素受体(InsR)和ROS1等多靶点激酶抑制剂,曾有一项韩国Ⅱ期研究[4]对塞瑞替尼后线治疗ROS1阳性NSCLC的疗效与安全性进行了探索。
该研究对32名ROS1阳性NSCLC患者给予塞瑞替尼(750 mg qd)治疗,研究结果显示,患者ORR为62%(95%CI 45%-77%,CR 1例,PR 19例),中位DoR为21.0个月(95%CI 17-25),DCR为81%(95%CI 65%-91%),中位PFS与中位OS分别达到9.3个月(95%CI 0-22)与24个月(95%CI 5-43)。
需要注意的是,虽然这项研究展现出了塞瑞替尼对ROS1阳性NSCLC的抗肿瘤活性,但目前仍缺乏更具说服力的研究证据说明塞瑞替尼是否可以用于ROS1阳性NSCLC的治疗,《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2021》目前也仅仅是将其推荐为二线相关研究参考用药

Lorlatinib——脑转移患者疗效明显

Lorlatinib是一款三代ALK/ROS1-酪氨酸激酶抑制剂(TKI),ROS1和ALK结构域具有一定相似性,一些ALK-TKI也可对ROS-1阳性肿瘤具有一定抑制作用。在多项临床前研究和Ⅰ期研究中,Lorlatinib出了对于ROS1阳性患者的抗肿瘤活性。
一项开放标签、单臂、Ⅰ-Ⅱ期研究[5]显示,Lorlatinib治疗未经ROS1-TKI治疗患者的ORR为62%(95%CI 38%-82%),中位DoR为25.3个月中位PFS为21.0个月;而在先前仅接受过克唑替尼治疗的患者ORR为35%(95%CI 21%-52%),中位DoR为13.8个月,中位PFS为8.5个月;且对出现脑转移的无论初治或经治患者,Lorlatinib均展示出了潜在的抗肿瘤活性。
目前,《美国国家综合癌症网络(NCCN)非小细胞肺癌临床实践指南》推荐Lorlatinib用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。未来,Lorlatinib能否于国内上市,造福国内患者,值得大家关注!
Repotrectinib——
ROS1耐药突变患者新希望
Repotrectinib是新一代ROS1/TRK-TKI,多项体外实验数据显示其对ROS-1阳性肿瘤细胞的抑制作用较克唑替尼和Entrectinib更强,对于常见G2032R等ROS1耐药变异亦可产生疗效。TRIDENT-1研究[6]是一项评估Repotrectinib对ROS1阳性晚期NSCLC以及NTRK阳性晚期实体瘤疗效与安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。
TRIDENT-1研究结果显示,在Ⅰ/Ⅱ期所有患者中,Repotrectinib一线治疗ROS1阳性晚期NSCLC的ORR高达91%。根据去年研究人员在2021年第33届国际分子靶向与癌症治疗学研讨会(2021 AACR-NCI-EORTC)会议公布的最新数据显示,Repotrectinib二、三、四线治疗患者的中,ORR分别为39%、30%与33%。对于存在耐药突变的TKI经治患者,Repotrectinib可为其带来50%的ORR。

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图2 Repotrectinib一线治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者ORR数据
先前提到我国目前对于ROS1阳性晚期NSCLC可选择的靶向治疗药物十分有限,可以说患者仅有克唑替尼这一种选择,但任何靶向治疗的临床应用过程中都不可避免地会产生耐药问题,克唑替尼亦是如此。TRIDENT-1研究结果显示,Repotrectinib或可成为ROS1阳性晚期NSCLC接受靶向治疗产生耐药后的一种选择,想必未来Repotrectinib定能惠及更多患者。

Taletrectinib——中国患者的新选择

Taletrectinib是新一代ROS1/NTRK-TKI,既往临床前研究显示,Taletrectinib对ROS1融合以及存在G2032R、L1951R、L2026M等二次突变的肿瘤细胞均有强效抑制作用。相关动物实验表明,Taletrectinib对ROS1主要耐药突变G2032R突变肿瘤组织有明显的抑制作用。而TRUST研究[7]是一项评估Taletrectinib治疗中国ROS1融合阳性NSCLC患者的有效性和安全性的Ⅱ期临床研究,今年CSCO大会上研究人员报告了研究最新数据结果。
先前在2021美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上报道了TRUST Ⅰ期研究数据结果,结果显示,在未接受过克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者中,ORR与DCR均为93%(14/15)。而在克唑替尼经治患者中的ORR与DCR分别为60%(3/5)与100%(5/5),且其中3例患者存在G2032R突变并都有肿瘤缩小的表现。
此次CSCO大会报告的最新Ⅱ期研究数据则显示,Taletrectinib对未经ROS1-TKI治疗的患者ORR与DCR均达到90.5%。对于经克唑替尼治疗失败的患者,ORR达到43.8%,对于伴有脑转移的患者,颅内ORR达到83.3%(5/6)。
目前,Ⅱ期TRUST研究仍在继续进行中,根据TRUST研究目前所展现出的数据来看,Taletrectinib对于伴有耐药突变以及脑转移的患者均展现出了良好的疗效。未来,Taletrectinib能否为患者进一步带来PFS甚至是OS的获益,我们拭目以待!
Cabozantinib——
耐药突变患者疗效显著
Cabozantinib是一种多酪氨酸激酶抑制剂,主要针对VEGFR2、MET、FLT3、c-Kit及AXL等靶点。有相关研究显示,Cabozantinib单药或联合吉非替尼可抑制包括G2032R突变在内的ROS1耐药细胞株生长。
目前针对Cabozantinib治疗ROS1阳性NSCLC尚缺乏研究数据,在一项探索Cabozantinib治疗RET融合、NTRK融合、MET或AXL过表达、ROS1融合晚期NSCLC患者疗效的研究(NCT01639508)[8]显示,研究入组的11例TKI经治ROS1阳性晚期NSCLC患者,后线给予Cabozantinib治疗,取得了一定疗效,其中存在G2032R突变的患者癌灶更是缩小了近一半。在个别案例中可观察到,Cabozantinib在ROS1阳性NSCLC后线治疗中有较高几率给患者带来疾病控制。

总结:
目前,我国获批的可用于ROS1阳性NSCLC的靶向药物仅克唑替尼一款,而《美国国家综合癌症网络(NCCN)非小细胞肺癌临床实践指南》已将塞瑞替尼、Entrectinib以及Lorlatinib等多款克唑替尼以外的靶向药物纳入到ROS1阳性NSCLC的相关推荐当中。随着越来越多的靶向药物取得优异的疗效数据,想必未来会有更多药物能够为国内患者带来福音。
参考资料:

[1]Wu YL,Yang JC,Kim DW,et al.Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol.2018 May 10;36(14):1405-1411.doi:10.1200/JCO.2017.75.5587.Epub 2018 Mar 29.PMID:29596029.

[2]Haruko Daga,Seiji Niho,Jun Sakakibara-Konishi,et al.Phase II study of brigatinib in ROS1 positive non-small cell lung cancer(NSCLC)patients previously treated with crizotinib:Barossa cohort 2.abstract J Clin Oncol 39,2021(suppl 15;abstr 9040).

[3]Drilon A,Siena S,Dziadziuszko R,et al.Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer:integrated analysis of three phase 1-2 trials.Lancet Oncol.2020 Feb;21(2):261-270.doi:10.1016/S1470-2045(19)30690-4.Epub 2019 Dec 11.Erratum in:Lancet Oncol.2020 Feb;21(2):e70.Erratum in:Lancet Oncol.2020 Jul;21(7):e341.PMID:31838015;PMCID:PMC7811790.

[4]Lim SM,Kim HR,Lee JS,et al.Open-Label,Multicenter,Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement.J Clin Oncol.2017 Aug 10;35(23):2613-2618.doi:10.1200/JCO.2016.71.3701.Epub 2017 May 18.PMID:28520527.

[5]Shaw AT,Solomon BJ,Chiari R,et al.Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer:a multicentre,open-label,single-arm,phase 1-2 trial.Lancet Oncol.2019 Dec;20(12):1691-1701.doi:10.1016/S1470-2045(19)30655-2.Epub 2019 Oct 25.PMID:31669155.

[6]Turning Point Therapeutics reports early interim data from registrational phase 2 Trident-1 study of repotrectinib,provides regulatory update.News release.Turning Point Therapeutics,Inc.August 19,2020.Accessed August 19,2020.

[7]Caicun Zhou,Huijie Fan,Yongsheng Wang,et al.Taletrectinib(AB-106;DS-6051b)in metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC)patients with ROS1 fusion:Preliminary results of TRUST..abstract J Clin Oncol 39,2021(suppl 15;abstr 9066).

[8]Drilon A,Rekhtman N,Arcila M,et al.Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer:an open-label,single-centre,phase 2,single-arm trial.Lancet Oncol.2016 Dec;17(12):1653-1660.doi:10.1016/S1470-2045(16)30562-9.Epub 2016 Nov 4.PMID:27825636;PMCID:PMC5143197.

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