部分癌友为何对PD-1无效：肿瘤“太大”！

作者：萝卜

• PD-1抗体、PD-L1抗体是近年来抗癌治疗取得的最大的突破，没有之一。

截止目前，已经累计有4个PD-1/PD-L1抗体获批上市，用于恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤等6大癌症，同时在结直肠癌、肝癌、食管癌、胃癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌等主要癌种中取得了初步的不俗的疗效。

PD-1/PD-L1抗体，相比于传统的化疗、靶向治疗，副作用更小、一旦起效疗效维持时间更久，上个月的美国临床研究协会年会公布的数据显示：PD-1/PD-L1抗体的出现，可以将晚期肺癌患者的5年生存率从不足5%提高到了16%，提高了3-4倍，振奋人心。

但是，PD-1/PD-L1抗体也不是万能的，最大的不足就是：单独使用有效率偏低。对于绝大多数癌种来说，如果不加选择地单独使用，有效率平均只有10%-20%，也就是80%以上的患者其实是花了巨资，打了水漂。

那么，到底什么样的患者，适合用这类药物呢？目前已有的参考指标有：PD-L1表达、肿瘤突变负荷、MSI等。

前不久，宾夕法尼亚大学的研究团队，通过细致严谨的工作，又发现了一个重磅秘密：部分癌症患者之所以对PD-1/PD-L1抗体不敏感，原因非常简单——他们的肿瘤太大了！

该研究小组发现：绝大多数病人接受了PD-1抑制剂的治疗以后，肿瘤组织以及外周血中都可以检测到抗癌的免疫细胞数量和活性都增强了，但是有的患者疗效很好，有的患者疗效不好。

接着，他们又发现，不同患者的肿瘤大小是相差很大的，有的病人肿瘤十几厘米，有的病人肿瘤只有零点几厘米；肿瘤负荷的大小，和患者血液中Ki-67阳性的杀伤性T细胞的多少，是强烈的正相关的——也就是肿瘤越大，血液中Ki-67阳性的杀伤性T细胞越多（学有余力的病友，可以看看下面这张图）：

Ki-67阳性的杀伤性T细胞中有一部分就是最终能杀灭癌细胞的“抗癌战士”（其中最重要的组成部分就是那些Ki-67和PD-1同时阳性的杀伤性T细胞）；于是，这群科学家，接下来又研究了一个特别的参数：Ki-67/肿瘤负荷。Ki-67用的是，接受了PD-1/PD-L1抗体治疗一段时间（3-6周）后，PD-1阳性的杀伤性T细胞最多的时候（这代表着这个病人所能重新激活起来的“抗癌战士“的极限）的Ki-67表达量；肿瘤负荷，用的是治疗前全身左右肿瘤病灶直径之和——这个比值的意义，其实也很明确，就是PD-1治疗后激活起来的”抗癌战士“的数量，比上“癌魔”的数量，这是正义和邪恶的大对决嘛。

研究发现：Ki-67/肿瘤负荷这个比值越大的病人，PD-1抗体的有效率越高，生存期越长；这个结论在三个独立的医院开展的临床试验的病人中，获得了验证。

上图的结果，简单解释一下，研究人员将病人分成两组：Ki-67/肿瘤负荷的比值大于1.94的一组（A组），小于1.94的一组（B组）。A组的有效率高于B组（73% VS 28.8%），A组有更高比例的患者生存时间超过22.5个月，A组比B组总生存时间明显延长（上图中最右边的曲线，青色的线条就是A组，下方红色的就是B组，曲线越靠下代表活着的人越少）。

肿瘤越大，也就是肿瘤负荷越大，Ki-67/肿瘤负荷这个比值就越小（肿瘤负荷是分母呀，是被除数呀），PD-1抑制剂的疗效就越差……翻译成大白话就是，免疫治疗为啥无效，那是因为你的肿瘤太大了，免疫系统虽然尽力了，但是蚍蜉撼大树呀。

这提示我们什么？合适的局部治疗，缩小肿瘤负荷，或许是有帮助的；越早用免疫治疗，那个时候肿瘤负荷相对比较小，疗效或许会更好。

当然，该研究还需要进一步深入分析和验证，仅供参考啦。

说了这么多，你家的肿瘤负荷是多少？用了PD-1抗体以后，有效还是无效？快和大家分享一下啦。

参考文献：
[1]Huang AC, Postow MA, Orlowski RJ, et al. T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response. Nature. 2017 Apr 10. doi: 10.1038/nature22079.
[2]Roh W, Chen PL, Reuben A, et al. Integrated molecular analysis of tumor biopsies on sequential CTLA-4 and PD-1 blockade reveals markers of response and resistance. Sci Transl Med. 2017 Mar 1;9(379). pii: eaah3560. doi: 10.1126/scitranslmed.aah3560.