最新数据！PD-1耐药了怎么办？

PD-1抗体是这几年最火爆的抗肿瘤药物，没有之一。作为肿瘤免疫治疗的代表，PD-1的效果非常的不错，临床数据已经证明：PD-1抗体可以将恶黑患者的5年生存率从17%提高到34%，将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍，真不错。

所以，PD-1抗体的一个优势是：患者一旦起效，就有可能长期有效。但是，这并不意味着患者一旦起效，就永不耐药。各种临床数据也都已经表明：部分PD-1抗体有效的患者也会耐药，咚咚粉丝里面也有一些有效的患者最终耐药了。

那么，问题就来了，PD-1耐药之后该怎么办？

全球最盛大的肿瘤学学术会议—美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布了新的临床数据，包括一些PD-1抗体耐药之后如何治疗的新探索，我们一起学习一下。值得注意的是：PD-1联合LAG-3或者CTLA-4抗体的探索已经开始，值得继续关注。

1.

>>>联合LAG-3或CTLA-4抗体<<<

肿瘤真的非常狡猾，会通过各种方法“生存”下来，所谓狡兔三窟。我们通过PD-1抗体只能堵住PD-1这一个“窟窿”，万一肿瘤通过其他途径躲避免疫系统追杀（比如LAG-3），只使用PD-1抗体可就不够了。其实，最近的很多的基础研究发现TIM-3、LAG-3等通路的激活也有可能导致PD-1抗体的耐药。

今年的ASCO年会，有不少PD-1联合其它免疫检测点抗体针对PD-1耐药的患者的临床探索，主要包括LAG-3抗体和CTLA-4抗体。

PD-1抗体联合LAG-3抗体：控制率45%

临床设计：招募43名PD-1/PD-L1抗体治疗耐药或者失败的恶性黑色素瘤患者，使用LAG-3抗体（代号BMS-986016）80mg
+PD-1抗体Opdivo
240mg，两周一次静脉注射。值得注意的是，这些患者中70%的患者也接受过CTLA-4抗体的治疗，接近一半的患者至少接受过3次的系统治疗，绝对属于重度难治的患者类型，几乎用完了所有能用的药物，没办法现在只能参加这种新药组合的临床试验了。

临床结果：在31名可评估的患者中，5位患者肿瘤明显缩小，有效率为16%；另外还有9位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率为45%。

副作用：3/4级副作用发生率为9%，总体安全可控。

评价：PD-1抗体Opdivo联合LAG-3抗体联合治疗PD-1抗体无效的恶黑患者，总体安全性可控，也有可以接受的临床效果，毕竟这些患者基本没有太好的治疗方案了。

PD-1联合CTLA-4抗体：控制率47%

有两个独立的临床试验都在探索：PD-1耐药的患者使用PD-1抗体联合CTLA-4抗体是否有效。

第一个临床是针对耐药的恶黑患者的：

临床设计：入组19名经过既往PD-1抗体或者CTLA-4抗体治疗耐药的恶黑患者，使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗。其中，7名患者具有BRAF突变，9名患者接受过PD-1抗体治疗又接受过CTLA-4抗体治疗，所有患者都经过多达4线的既往治疗，也是属于基本没有啥好的治疗方案的重度治疗的晚期肿瘤患者。

临床结果：2名（10.5%）患者有效，其中一名患者肿瘤完全消失，9名患者获得了疾病控制，疾病控制率47.4%，4名患者疾病稳定超过了6个月。中位生存期未达到，半年生存率为68.5%。

副作用：7名患者完成4个剂量的联合治疗，8名患者因为副作用停止治疗，4名因为进展停止治疗。13名患者有明显的临床副作用，经常报道的副作用有皮疹、结肠炎、肝炎和垂体炎。

这第二个临床，人数较少，是针对PD-1耐药的恶黑、头颈癌和上皮癌患者的。

临床设计：招募9名接受过PD-1抗体耐药的患者，使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗。其中6名恶黑患者，2名转移性头颈鳞癌，1名复发性腮腺肌上皮癌。一半以上的患者接受或三线以上的既往治疗。

临床结果：6位患者的肿瘤明显缩小，有效率67%（6/9），包括2名患者肿瘤完全消失（CR），剩余3名患者进展。其中1名CR患者保持Opdivo治疗，并且持续无瘤状态。

评价：人数较少，不过初步证明了PD-1抗体+CTLA-4抗体治疗PD-1抗体耐药的可能性。

2.

>>>联合新药CPI-444<<<

肿瘤中的腺苷这种化合物会通过免疫细胞的A2aR来抑制免疫细胞，而CPI-444是一个针对A2aR的抑制剂。理论上来说，PD-1联合CPI-444可以提高肿瘤中免疫细胞的活性。

临床设计：入组了34名患者，包括肾癌和非小细胞肺癌，其中大部分接受过抗PD-1/PD-L1治疗并耐药，一半以上的患者经过三线以上的既往治疗。不论单药还是联合，CPI-444的剂量为100mg每日两次，口服。PD-L1抗体T药剂量为840mg，2周一次。

临床结果：在25名可评估患者，肾癌和非小细胞肺癌患者的疾病控制率分别为86%和50%，包括CPI-444单药和联合PD-L1抗体。在7名可评估的RCC患者，4位患者单药使用CPI-444，3位患者病情得到控制；3位患者CPI-444联合PD-L1抗体，病情都得到了控制。在18位可评估的肺癌患者中：11位患者单用，控制率36%；7位患者联合治疗，控制率71%。具体数据如下： 

副作用：大多数常见的副作用是1级的恶心（n = 3）和发热（n = 3）；3级心动过速是唯一可能相关的单药副作用。

3.

>>>耐药后之化疗<<<

对于晚期肺癌患者来说，2-3线化疗的有效率很低，一般5%-10%。一些基础研究表明化疗药物也可能部分通过免疫系统发挥效果，并且FDA已经批准了PD-1抗体联合化疗一线用于晚期肺癌患者。但是，我们还不知道，患者使用过PD-1抗体之后再化疗的效果如何？下面这个临床试验就做了这样的探索，发现有效竟然高达25%。 

临床设计：38名患者在至少使用一次PD-1抗体之后，接受化疗，化疗方案有很多种。包括：卡铂+培美曲塞+/-贝伐单抗、多西他赛+雷莫芦单抗、长春瑞滨、吉西他滨等。

临床结果：6名未化疗过的患者接受卡铂+培美曲塞+/-贝伐单抗治疗， 3名患者肿瘤明显缩小，包括1名患者2年后仍在持续缓解。32名之前接受过化疗患者用过至少一次PD-1抗体之后有效率25%。

4.

>>>耐药后之继续<<<

对的，你没看错，哪怕PD-L1抗体无效，这些患者也同意继续使用PD-1抗体。关于这方面的尝试，我们之前也科普过，具体可以参考这里：PD-1“耐药”之后继续使用，部分患者依然有效！

临床设计： 332名NSCLC患者在编号OAK的临床实验中使用Atezolizumab（PD-L1抗体）治疗后进展，包括一直进展的患者和曾经有效、稳定后进展的患者，这其中51%（168名）的患者进展之后并没有放弃，而是继续接受PD-L1抗体治疗。

临床结果：根据进展后的肿瘤大小作为基线，7%（12名/168名）患者判定有效，49%（83名/168名）判定为疾病稳定。从判定为进展开始TBP起计算，中位生存期为12.7个月。

注意：这个实验并不严格区分假进展和耐药后有效的区别，所以具体问题还需具体分析。

5.

>>>耐药后之免疫治疗<<<

TIL治疗恶性黑色素瘤已经有悠久的历史，美国国家癌症中心的Rosenberg教授早在二十多年前就已经开始尝试用类似的技术治疗晚期恶性黑色素瘤，有效率高达50%左右，其中20%的病人获得完全缓解，少部分病人甚至无病生存了十多年。

然而TIL技术操作相对复杂，成本较高。近年来随着PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、溶瘤病毒等新兴免疫治疗的兴起，TIL技术的地位有些尴尬。

临床设计：9位对PD-1抑制剂等免疫治疗不敏感的患者，接受了TIL治疗。

临床结果：1例患者疾病完全缓解、2例患者疾病部分缓解、2例患者疾病稳定——有效率33%，疾病控制率55%。

副作用：没有患者出现3-4级的神经毒性，3例患者出现了低磷血症，总体而言，安全性良好。

PD-1抗体并不是神药，也是有可能会耐药的，现在大家也都在积极探索对应的策略，期待有更多的临床数据。

参考资料：
[1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_187302.html
[2]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_184185.html
[3]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_182182.html
[4]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_188559.html
[5]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_191117.html
[6]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_186068.html