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是药三分毒:药物性肝损伤,怎么破!

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在药物使用过程中,因药物本身或/及其代谢产物,或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤,亦称药物性肝病(DILI)。

目前,我们日常生活中接触的药物及保健品已超过30000种,明确可以引起药物性肝损伤的药物超过1000种。在我国肝病中,药物性肝损伤的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病(包括酒精性及非酒精性),已经排在肝病的第四位。我国药物性肝病占住院黄疸患者2-5%,约占所谓急性肝炎住院患者的10%,在老年肝病中可达20%以上。因此,药物性肝损伤已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。

 

哪些临床常见药物能引起药物肝损伤?

多种药物可以引起药物性肝损伤,如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。

最近研究显示中药所致药物性肝损伤占临床药物性肝损伤的4.8%-32.6%,已成为一个不容忽视的问题,另外一些“保健品”及减肥药也经常引起药物性肝损伤,需引起大家高度注意。

 

药物为何会引起肝损伤?

药物主要通过两种机制来造成肝损伤:

1:药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用:这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的,并在动物身上可以复制出来。

2:机体对药物的特异质反应,包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。机体对药物的特异质反应所诱导的肝损伤,与用药剂量和疗程无相关性,此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上,对大多数人是安全的,是不可预测的,在实验动物模型上也常无法复制出来。

药物性肝损伤的机制主要与年龄、性别、遗传易感性、既往存在的肝病、肝脏肿瘤、放疗、伴随用药、免疫攻击、血液灌注等因素相关。

 

药物性肝损伤的临床表现

1:按病程长短分为:

①急性:急性药物性肝损伤发生率约90%以上,多发生于给药后5~90天,少数胆汁淤积型或混合型可出现延迟(>1年)。

②慢性: 慢性药物性肝损伤不足10%,多发生于停药后3个月。

药物性肝损伤的临床表现不一,从无症状的轻微肝脏生化功能改变到急性爆发性肝功能衰竭甚至死亡,部分重症患者可能起病急呈爆发性,一开始就有畏寒、发热、荨麻疹样等前驱症状,随后很快发生黄疸、出血形成腹水、感性脑病以致死亡。通常与损肝药物的种类及引起肝损伤的不同机理有关。急性药物性肝损伤尚可出现肝外表现,如发热、皮疹、溶血性贫血,骨髓损伤、肾损伤,胃肠道溃疡、胰腺炎以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多等。

 

2:按肝细胞受损的类型分为:

(缩写参考:ALT为谷丙转氨酶,ALP为碱性磷酸酶,AST为谷草转氨酶,ULN为正常值上限,GGT为谷氨酰转肽酶。)

①肝细胞损伤型:ALT≥3×ULN或ALT/ALP≥5,临床以 ALT和AST显著升高为主要特征而ALP可正常或轻微升高,胆红素可有不同程度升高,临床表现类似一般急性病毒性肝炎,可有乏力、纳减、上腹不适、恶心、呕吐、黄疸、尿色深等前驱症状。

②胆汁郁积型:临床以ALP、GGT、5`-核苷酶升高为特征,转氨酶可轻度升高ALP≥2×ULN或ALT/ALP≤2。临床表现包括黄疸、皮疹和不同程度反映肝实质性损伤的症状,包括厌食、疲倦不适、上腹痛、搔痒、右上腹压痛及肝肿大等症状和体征,其中搔痒是胆汁淤积的较特异症状。

③混合型:ALT/ALP=2~5,临床兼具肝细胞损伤型和胆汁郁积型的特点。

 

怎样诊断药物性肝损伤?

目前仍为排他性诊断,诊断标准可归纳为:

①用药与血清指标改变出现的时间是否存在时序关系。

②既往是否有该药导致肝损伤的相关报道。

③排除其他原因或混杂因素导致的肝损伤,询问饮酒、肝炎或其他肝病史。

④再激发,如患者既往有相同用药史即两次用药后均出现类似的肝损伤表现。

符合以上标准前三项或前三项中的两项家第四项基本可诊断。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。

 

药物性肝损伤的基本治疗原则

①及时停用可疑肝损伤药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物。

②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。

③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗。

④重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效,因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等药物性肝损伤发生风险相对高的治疗中,目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少药物性肝损伤的发生,但应在用药期间,特别是用药的前3个月加强生化检测,及时发现肝损并给予合理的治疗。

 

如何预防药物性肝损伤?

药物性肝损伤重在预防。严格掌握药物适应证,遵照医嘱服用,不可滥用药。

尽量避免使用有肝损伤的药物。对原有药物过敏史及肝功能不全的患者,用药更要谨慎,尽量精简用药,避免同时使用多种药物,严格掌握药物剂量,并要高度重视中草药引起的肝损伤。以前发生过药物性肝损伤的患者,就诊时应告知医生,以便医生参考调整。必须使用有肝毒性的药物时,可从小剂量开始,短期或交替使用,必要时可同时服用保肝药,并密切监测肝功能情况。

另外,要注意避免促进或诱发药物性肝损伤的因素,如空腹服药或服药时饮酒等。

如有不适,应及时就医,一旦怀疑与所用药物有关,应立即停用一切可疑的药物,防止疾病进一步加重。

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