今年的欧洲肿瘤学年会（ESMO），已经落下帷幕——但今年的ESMO，给我们带来了太多的惊喜。
甚至有人说，今年的ESMO公布的重磅抗癌成果，比今年的美国临床肿瘤学会议（ASCO）还要多——一个有趣的细节是，一项仅仅入选壁报讨论（poster discussion）的研究（更重要的研究会被选择做全体大会口头发言），居然也能火线发表在顶尖医学杂志NEJM上。
闲言少叙，今天要讲的是两项关于PD-1抗体联合CTLA-4抗体，两个免疫靶点的单抗强强联合，为我们带来的惊喜和启迪。
PD-1+CTLA-4：力压靶向药，有效率、生存期全面提高
招募847位未经其他治疗的、中危或高危的晚期肾癌患者，分成两组。
一组使用PD-1抗体（O药）联合CTLA-4抗体（ipilimumab，伊匹木单抗）治疗。具体的给药方式是：O药3mg/kg+ ipi 1mg/kg，三周一次，联合四次之后，换成单药O药3mg/kg，两周一次，一直用到疾病进展或者不可耐受的副作用。
另外一组，接受目前晚期肾癌公认的首选治疗，抗血管生成的靶向药，舒尼替尼（索坦），每天口服50mg，用4周停2周，一直用到疾病进展或者不可耐受的副作用。
结果显示：免疫双抗治疗组，有效率41.6%（9%的病人是疾病完全消失，肿瘤完全缓解），中位无疾病进展生存时间为11.5个月，而中位总生存时间尚未达到，远超38.2个月。而索坦组，有效率只有26.5%，中位无疾病进展生存时间为8.38个月，中位总生存时间为32.9个月——统计学分析显示，免疫双抗相比于索坦，降低了32%的死亡风险。
副作用方面，索坦组严重的副作用发生率更高，不过免疫双抗组有更多的人因为无法耐受副作用而停药（22% VS 12%）。免疫双抗组3-4级的副作用主要是：乏力（4%）和腹泻（4%）；而索坦组最常见的3-4级副作用是：高血压（16%）、乏力（9%）、手足综合征（9%）。
不管是有效率、生存期、还是疗效维持时间免疫双抗都完胜索坦，而副作用方面两者各有千秋；业内普遍估计，PD-1抗体联合CTLA-4抗体，将在不久获得批准，成为中危、高危患者的全新的首选治疗方案。
PD-1+CTLA-4：双抗完胜PD-1或CTLA-4单独使用
1296名初治的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分成3组，分别接受PD-1抗体+CTLA-4抗体，单独PD-1抗体，单独CTLA-4抗体治疗，随访了3年多，数据令人震撼。
三组的中位生存期，分别是尚未达到（从图上看至少超过了40多个月）、37.6个月和19.9个月；3年生存率，分别是58%、52%和34%；有效率，分别是58%，44%和19%；3年是无疾病进展的比例，分别是39%，32%和10%——这一系列的数字，都完美地展示了PD-1抗体联合CTLA-4抗体组，显著的优势。
不过PD-1抗体联合CTLA-4抗体组，副作用也更多。3-4级副作用发生率，分别是59%、21%和28%——有一个细节，在这个试验中，PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合方式，有所不同，具体的给药方式是：O药1mg/kg+ipi 3mg/kg，三周一次，联合四次之后，换成单药O药3mg/kg，两周一次，一直用到疾病进展或者不可耐受的副作用。免疫双抗治疗，在这种配方下使用，常见的3-4级副作用分别是：肠炎（8%）、腹泻（9%）、乏力（4%）、皮疹（3%）。
独家点评：一句话，助你举一反三
1：为什么PD-1抗体联合CTLA-4抗体，会如此有效呢？因为CTLA-4可以促进更多的、可以抗癌的免疫细胞，爬到肿瘤周围以及肿瘤里面去；同时CTLA-4抗体可以清除掉肿瘤周围起到坏作用的、不仅不能抗癌还促进癌症生长的免疫抑制性细胞，比如Treg细胞——总而言之，CTLA-4的核心作用，就是把抗癌的免疫细胞都带到肿瘤组织里去，把促癌的免疫细胞清除掉。而PD-1抗体的核心作用，就是激活这些抗癌的免疫细胞，让他们“打了鸡血”、“战斗力十足”。
中山大学附属肿瘤医院生物治疗科主任张晓实教授有一个著名的比喻：在抗癌这场战争中，CTLA-4抗体就是政委，动员更多能抗癌的“仁人志士”投入到战斗前线；而PD-1抗体是司令，可以指挥和激励战斗前线的战士奋勇杀敌——一个政委+一个司令，抗癌战争取得胜利的概率大增；如果要用学术的语言来说，那就是CTLA-4抗体可以把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”（关于这个概念，明后天会系统阐述），而PD-1抗体可以让已经耗竭的、筋疲力尽的免疫细胞，重新激活。
2：CTLA-4抗体，总体副作用较大，双药联合选择合适的配方非常重要。基于上面的两个数据，以及其他已经公开的类似数据。CTLA-4抗体联合PD-1抗体，选择O药3mg/kg+ipi（CTLA-4抗体）1mg/kg，似乎比O药1mg/kg+ipi 3mg/kg，副作用小，而疗效目前看来，似乎是接近的。
3：PD-1抗体联合CTLA-4抗体，目前已经被批准用于晚期恶性黑色瘤，基于上面的数据，用于晚期中危或高危患者，或许也是时间问题。但是，用于其他肿瘤，目前还在研究中，主要是顾忌副作用，大部分病友似乎并不能耐受；因此，业内期待有其他更好的新靶点和新药出现，与PD-1抗体配合，组成更强的“黄金搭档”，比如IDO抑制剂等。
参考文献：
[1]http://www.onclive.com/conference-coverage/esmo-2017/immunotherapy-combination-as-first-line-improves-survival-in-advanced-mrcc?p=2
[2]Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017 Sep 11. doi: 10.1056/NEJMoa1709684
本文仅供医学药学专业人士阅读
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