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10万病例:深度解析TMB,PD1与长期生存

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咚咚肿瘤科APP以及咚咚癌友圈微信公众号,已经发布过若干篇关于TMB(tumor mutational burden,肿瘤突变负荷)相关的文章了,比如:

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有效率差3倍,生存期差4倍:TMB检测

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想预测PD1疗效:要懂TMB

已经有这么多文章了,还要写一篇有新意的、有深度的TMB科普,当然压力不小。但是,没有条件,创造条件也要上。正好,近期《Genome Medicine》杂志上有篇重磅研究论文;这篇论文来自全美最大的基因检测公司,Foundation Medicine的科学家。他们详细分析了10万例肿瘤患者的标本和临床资料,深度解析了有关TMB、PD-1抑制剂、MSI以及遗传物质错误修饰等关键问题。

那么,这么一个超级大型研究,到底得出了什么研究结果呢?主要是如下几点:

 

1:要相对精确地测量TMB,选取有代表性的数百个基因就够了。

每个人的每个细胞,遗传物质,在大多数时候应该是一样的,都是爹妈给的嘛。如果出现不一样的地方,或许就是出现了突变了。每个细胞,都含有三万多个基因,还有海量的、意义未名的所谓“非编码区”。

因此,要准确测定TMB,严格意义上讲,应该把遗传物质里每一个角落都检测一遍,看看到底有没有发生变异,也就是说应该做一个全基因组的测序;退而求其次,也应该把3万多个基因全部测一遍,也就是说做一个全外显子组的测序……但是,说的容易;测几个、几十个基因就要成千上万的花费了,测3万个基因?呵呵呵!因此,我们需要的是找到其中最有代表性的一部分基因,把这些基因测一下,然后按照比例估计一下就得了嘛。说白了,就是一个抽样统计的过程。

Foundation Medicine开发了一个包含315个基因的套餐,与全基因组、全外显子组检测相比,准确率高达95%以上。

 

2:10万例病例分析:这些癌症TMB相对较高。

作为全美最大的基因检测公司,人家手上自然有不少第一手的数据,同时联合已经公开发表的基因测序数据。论文的研究者统计了167种不同肿瘤(扳起手指数一数,你一共知道多少种肿瘤,没超过10种的要反思:自己阅读咚咚肿瘤科的科普文章,是不是还不够勤奋)平均的TMB数值,以及到底哪些肿瘤TMB可能是高的,从而有更大的概率从PD-1抑制剂中获益。

直接说结论:全部肿瘤人群,TMB的平均值是3.6个突变/Mb(回家翻出自己的报告,来和10万病例的平均数PK一下)。中位TMB最低的癌症是骨髓增生异常综合征(一种轻度的血癌),TMB只有0.8个突变/Mb;最高的是皮肤鳞癌,45.2个突变/Mb。如果以20个突变/Mb作为TMB高低的分界线,那么,如下20种癌症,都有超过10%的病人属于TMB高(也就是很有可能对PD-1抑制剂敏感),这20种癌症,也是我们觉得应该去测一测TMB的人群。

这20种癌症如下:皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌(肠型)、子宫内膜癌(内膜型)、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。

有的癌症,TMB高的发生率太低了,花了上万块钱,打了水漂,让人于心不忍(当然,这项研究显示,每一种肿瘤中都存在着TMB高的病人,只是其他147种癌症,TMB高的病人比例低于10%了;土豪不差钱的,即使万分之一的可能性,也要试一试的,我们也不能拦着)。

当然,还有不少肿瘤TMB高的比例介于5%-10%之间的:小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴茎鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。

167种常见、少见、罕见肿瘤TMB的分布图,给大家看一下,留一个感性认识,今天就先写到这里,明天继续讨论TMB与MSI的区别,以及到底什么样的病人更容易TMB高:

 

参考文献:
[1]Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Chalmers et al. Genome Medicine  (2017) 9:34

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