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年度大菜:2018即将上市的肿瘤新药!

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每当到了年底,我们的保留节目之一一定是预告明年要上市的肿瘤新药。回顾去年,我们预估的4种肿瘤药——Tagrisso(肺癌,中国上市)、Durvalumab(尿路上皮癌,美国上市)、Niraparib(卵巢癌,美国上市)、Ribociclib(乳腺癌,美国上市)全部上市。

而接下来的2018,我们的期待主要在哪里?

本篇将分为美国即将上市药物和中国即将上市药物两个维度进行梳理,文章稍微有点长,但别着急,下拉的每一秒都是希望。

 

1IDO抑制剂——Epacadostat

 

回想当初我们广泛关注到IDO抑制剂,还是因为它与PD-1抑制剂的联合,临床数据证实它们的联用效果在某些方面优于单独使用PD-1。

IDO中文为吲哚胺2,3-双加氧酶,是一种可以免疫抑制酶,它可以调节T细胞的生成和激活,并让肿瘤在免疫监管下有可逃跑之机。理论上,IDO与PD-1的联用有可能重建抗肿瘤免疫性。

在IDO的世界里,药物Epacadostat无疑是最引人注目的一个,它与PD-1抑制剂Keytruda联合治疗黑色素瘤的临床试验已经走到关键性的III期。今年9月数据,Epacadostat联合Keytruda用于晚期黑色素瘤的客观应答率为56%、疾病控制率为78%、中位无进展生存期高达12.4个月

Epacadostat的制药厂商Incyte,已与PD-1单抗的两大巨头默沙东和百时美达成合作协议,将更广泛地挖掘Epacadostat与其他免疫检查点抑制剂的联用功能,适应症囊括了包括非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、及其它实体瘤。

而且,Incyte公司今年10月份还购买了MacroGenis公司的PD-1药物——MGA012所有适应症的全球开发和商业权利,进一步壮大自身的PD-1管线,相信不久就会看到Epacadostat+MGA012的联用试验。 

 

2乐伐替尼——肝癌

 

几年前,那时候的乐(仑)伐替尼还只有一个药物代号“E7080”。前后几年,乐伐替尼也终于要进入中国市场。今年11月3日,卫材公司向CFDA提交乐伐替尼肝癌上市申请获得承办受理。

乐伐替尼一线对比索拉菲尼III期临床试验REFLECT中国区主要研究者——秦叔逵教授曾这样形容乐伐替尼的结果,

过去我们一直说索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的新时代,但索拉非尼10年的临床应用中,尚未在乙肝病毒相关肝癌上收获理想的治疗效果。

此次REFLECT研究亚组分析显示,乐伐替尼对比索拉非尼在中国晚期肝癌的治疗中具有明显的优势,特别是乙肝病毒相关的晚期肝癌的中位平均生存期提升了整整5个月,我相信乐伐替尼未来治疗晚期肝癌能取得很好的成绩,并且期待着它的上市!

 

乐伐替尼同索拉菲尼一样为多靶点抑制剂,乐伐替尼对比索拉菲尼的部分数据包括:

 

乐伐替尼

索拉菲尼

中位生存期

15.0个月

10.2个月

中位无进展生存期

9.2个月

3.6个月

客观缓解率

21.5%

8.3%

 

值得注意的是,乐伐替尼相比索拉菲尼的安全性并没有太多提升,大于3级不良反应率的患者比率为63%,与索拉菲尼相同。

 

3PD-1系列——Opdivo+信达+恒瑞

 

当然还有火遍大江南北,各瘤种都可以蹭上热度的抗PD-1单抗。

数据方面,PD-1的结果可谓遍地开花。此次已经获得申请许可的是施贵宝的Opdivo和国产厂商信达,另外已经迈入III期的恒瑞相信明年也有好消息。

从PD-1在国内进行的第一批针对非小细胞肺癌的临床试验,到今天已经2年有余,最快上市时间参考当年AZD9291从申请到获批的2个月来看,将是在明年春天。

 

4Toca 511 & Toca FC——胶质瘤

 

接下来的药物或许离上市还差那么点距离,因为它们的III期远未结束,但加速上市不是没有可能。

Toca 511 & Toca FC是美国制药公司Tocagen的骄傲,看名字就知道这是两种药物,一起联用治疗首次或多次复发的高级别胶质瘤,已经获得美国FDA突破性疗法资格和孤儿药认证。

注射+口服

高级别胶质瘤是最常见和侵袭性的原发性脑肿瘤之一,大多数患者即便在接受最大限度治疗后仍会复发,复发后的中位生存期通常在7-9个月。 

研究者将Toca 511(一种实验性逆转录病毒载体)直接注入肿瘤切除后的瘤腔内,随后4-8周口服Toca FC,Toca FC是抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)的无活性前药。

具体机制为:

  • ①注射进入瘤腔的Toca 511开始感染活跃分裂的癌细胞,并运送编码胞嘧啶脱氨酶的基因到这些癌细胞中,被感染后的癌细胞复制时会表达酵母胞嘧啶脱氨酶基因;

  • ②随后患者口服Toca FC,之前被Toca 511感染的细胞复制时表达的胞嘧啶脱氨酶能将Toca FC转变成5-FU(5氟尿嘧啶),从而定向杀伤肿瘤细胞。

临床有24名患者,接受了Toca511的I期高剂量临床试验并符合II/III期的试验的入组标准,Toca见证了3例完全缓解以及2例部分缓解。在上次数据公布时,这些有缓解的患者的生存期已经达到24-43个月,24位患者的中位生存时间位14.3个月

但这是否能转化为在最终试验中的优势,还要与目前的标准方案一比高低:默沙东的替莫唑胺以及罗氏的贝伐单抗,结果还拭目以待。复发高级别胶质瘤的II/III期临床试验从2015年开始招募,计划招募380名患者,现在还未招满,可见患者之稀少。另外其针对转移实体瘤(如结直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌和乳腺癌)的Ib期临床试验也在进行中。 

Toca 511& Toca FC的产品研发管线

 

5IMMU-132——三阴乳腺癌

 

IMMU-132是我们在讨论三阴乳腺癌新药时的老面孔,它是一种抗体偶联药物(ADCs),包括两种作用机制,Trop-2抗体(靶向) + 细胞毒性药物SN-28(杀敌)。Trop-2抗体针对的是一种在90%的三阴乳癌中都有表达的泛上皮肿瘤抗原,它的表现很像致癌基因,导致最终肿瘤活性和侵袭性增强并发生转移。

IMMU-132目前针对三阴乳腺癌的III期临床试验招募正在进行,II期数据在今年12月份的召开的圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上进行了公布。

作为第三线治疗方案,IMMU132在110名患者中,有11%的患者实现了6个月以上的疾病稳定,总体疾病控制率高达45%,约74%的患者至少出现过一次肿瘤缩小。中位无进展生存期为5.5(4.8-6.6)个月,总生存期为12.7(10.8-13.6)个月。

 

IMMU-132目前公布的部分癌肿数据

 

根据IMMU-132制药公司Immunomedics的官网介绍,IMMU-132将凭借其在三阴乳腺癌适应症中的优秀数据在2018年第一季度向FDA提交生物制品许可证(BLA)加速批准,目前三阴乳腺癌还处在III期招募中。

 

6Rova-T——小细胞肺癌

 

在各个癌肿都显露希望的这几年,小细胞肺癌的世界好像一片沉寂。虽然免疫治疗一直在向小细胞肺癌发动进攻,但起色有限。

Rova-T是一种靶向癌症干细胞表面的DLL3蛋白的抗体偶联药,DLL3蛋白在80%的小细胞肺癌患者中都有表达。Rova-T最后一次公开数据是在去年的ASCO之后,目前的临床试验适应症为小细胞肺癌的一线单药或联药及二线/多线联合PD-1抑制剂Opdovp或Opdivp+Yervoy治疗小细胞肺癌,还仍处在I期和II期的患者招募中。

2016年ASCO数据,60名入组患者中,32名为二线治疗,28名为三线治疗。其中11名(18%)出现肿瘤缩小,41名(68%)有临床获益。对于DLL3高表达的患者,最佳缓解率达到39%。中位生存时间为5.8个月,一年生存率为32%。

2016ASCO Rova-T汇报数据

制药公司AbbVie为这款药物支付了58亿美元的现金。AbbVie认为Rova-T联用Opdivo或Opdivo+Yervoy,将使其在小细胞肺癌方面有绝对优势,但是否成功还需更多的临床试验来证实。

Rova-T目前针对小细胞肺癌的药物管线

除以上提到的这些药物,我们还在国家食品药品管理监督总局下发的拟纳入优先审评程序药品注册(第二十四批和二十五批)申请公示上,看到针对HR+,HER-2阴性的乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂帕博西林(palbociclib)、以及南京传奇LCAR-B38M将展开CAR-T临床试验的消息。

回望2017,展望2018。分享一段昨天与美国麻省总院(MGH)质子中心的前项目经理聊天的谈话作为结尾。

她问了我一个问题,“之前听说国内有医生有时考虑到患者接受不了(癌症)现实,在家属的要求下会帮助隐瞒病情的情况,现在这种情形有改善么?”

我的回答是,“这种情况肯定还有,而且不仅仅发生在中国。但随着目前癌症的新发率升高(有环境因素,也有早筛手段的逐渐普及),早期癌症的检出率也越来越高,早期癌症的发生不像晚期癌症,它可以治疗,而且长期生存率很高;而晚期癌症也因有各种新药和老药新用的尝试,让大家逐渐有了希望。整个癌症治疗环境比之前好了许多,但我们要努力的地方还有太多。”

但只要可以努力,我们就不会放弃对么?2017,咱们又战胜了一年。加油,2018!

 

来源:瑞弗健康

资料参考

1.https://www.incyte.com/what-we-do/discover.aspx

2.https://news.pharmacodia.com/web/newinformation

3.https://tocagen.com/product-candidates/#toca_diagram

4.http://www.cde.org.cn/news.domethod=viewInfoCommon&id=314248 

5.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02414165

6.https://www.fiercebiotech.com/biotech

7.http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/sacituzumab-govitecan-highly-effective-in-heavily-pretreated-mtnbc

8.https://www.abbvie.com/our-science/pipeline/rova-t.html

 

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本文由 咚咚肿瘤科 作者:木兰 发表,转载请注明来源!

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