PD-1话题

重磅喜讯:PBRM1突变病友,PD1神效

 

一直以来,学术界有一个困惑:肾癌的患者,凭啥对PD-1抑制剂等免疫治疗这么敏感?肾癌患者PD-L1表达不高、肿瘤突变负荷TMB几乎垫底,为啥对PD-1抑制剂这么敏感呢?甚至PD-1抑制剂联合靶向药,或者PD-1抑制剂联合伊匹木单抗,都几乎要成为晚期肾癌最佳选择方案了呢?

关于这个问题,此前有一个解释是:肾癌细胞的基因外显子区的常见点突变虽然不多,但是插入、缺失等突变是不少的,而这些复杂突变也会产生刺激免疫系统的肿瘤抗原;何况,还有内含子区的突变情况,目前研究还很少,没准那里面也隐藏着答案。这个说法,部分解释了上述疑惑,相关研究去年曾发表于著名的《柳叶刀.肿瘤学》杂志上(详见:哈佛归国学者周鹏辉:免疫治疗将肿瘤带进“治愈时代”!)。

不过,除了上述理由,肯定还有其他原因。这不,上周全球自然科学领域最顶尖的学术杂志《科学》发布了一项重磅研究,指出:PBRM1基因突变,导致相应的蛋白功能缺陷,或许才是肾癌对PD-1抑制剂敏感的主要原因。

科学家们首先找来了35个接受PD-1抑制剂治疗的肾癌患者的标本,进行了详细的分析:PD-L1表达、肿瘤突变负荷TMB、肿瘤大小、治疗的经过等可能的影响因素,发现在治疗有效组和无效组,没啥区别。然后他们又对这些患者的肿瘤组织进行了深度的外显子组测序,发现治疗有效组和无效组,PBRM1基因突变的比例,差别很大——治疗有效组82%的患者携带PBRM1基因突变,而无效组只有23%。接着,科学家又找了另外一个63人的队列,结论是如出一辙的:治疗有效组63%的患者携带PBRM1基因突变,而无效组只有21%的患者携带该突变。

汇总在一起分析携带PBRM1基因突变的患者,PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%;而PBRM1基因无突变的患者,PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多!此外,携带PBRM1基因突变患者的中位总生存期,也是野生型患者的数倍,两条生存曲线分的非常开:

随后,科学家们又在细胞实验和动物试验里,详细探索了PBRM1基因突变为何会让患者对免疫治疗敏感。原来该基因对应的蛋白质是BAF180,该蛋白质参与构成SWI/SNF染色体重构复合物。该蛋白质或者该复合物功能缺陷以后,就会激活机体的炎症反应,释放白介素2、白介素12以及趋化因子CCL21等可以促进抗癌免疫反应的细胞因子。

此外,PBRM1基因突变在透明细胞肾癌中其实非常常见,超过40%的病友都有这个突变,因此我们发现肾癌患者接受PD-1抑制剂治疗的有效率也接近30%-40%。而其他肿瘤中,根据大规模基因组测序数据,PBRM1以及SWI/SNF染色体重构复合物相关的基因突变发生率也有20%左右。因此,有一大帮潜在的可以从这项研究中获益的病友。快回家翻一翻基因检测报告吧,看看自己是不是有这个“幸运基因”。

 

参考文献:
[1]Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma. Science 10.1126/science.aan5951 (2018)

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本文由 咚咚肿瘤科 作者:小D 发表,转载请注明来源!

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