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Pembrolizumab,治疗原发性纵膈B细胞淋巴瘤显奇功

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原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBCL)是一种主要发生于年轻女性的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),目前绝大多数该病的患者都接受标准化的一线治疗,在这些病人中,仅美国每年就有大约200人被诊断为复发性/难治性的PMBCL(rr PMBCL)。而对于这些被确诊为rr PMBCL的病人来说,可供选择的治疗寥寥无几,且预后十分不理想。另一方面,因为rr PMBCL的病人较少,与其相关的临床研究也较少受到人们的关注,到目前为止都没有一个明确的标准化治疗方法。Lazzarino M等人曾经进行过一个包含106名PMBCL病人的临床研究,发现复发性和难治性PMBCL患者对包含阿霉素的化疗方案十分不敏感,在35名难治性的病人中没有人对此化疗方案表现出明显的疗效,而对于18名复发性病人,此化疗方案也仅仅只对4名病人有效(1)。Kuruvilla J等人的研究也证实,rr PMBCL这种疾病对蒽环类化疗也不十分敏感(2)。

随着肿瘤免疫治疗的不断发展,Pier Luigi Zinzani等人将寻找合适治疗方案的希望寄托在了PD-1封闭治疗上。人们已经发现,与霍奇金淋巴瘤一样,PMBCL通常会出现PD-L1/
PD-L2的过度表达,这也就给将PD-1封闭治疗应用于rrPMBCL提供了相应的理论支撑。研究者们以Pembrolizumab为治疗药物,进行了包含18名平均年龄为30岁的rrPMBCL患者(72%为女性)的1b期临床实验,结果是令人振奋的。

第一批11名病人每两周静脉注射10mg/kg的Pembrolizumab(其中一名病人在注册不久后就退出了实验,并没有接受治疗),后期研究者们又对方案进行了相应的调整,使后期参加实验的8病人按照每3周200mg的剂量进行治疗。此项临床实验持续了2年时间,直到患者出现严重的不良反应或者病情发生恶化。

当实验截止时,共有18名患者接受了药物治疗,其中17名患者的治疗情况可以进行分析。在这些病人中,94%的病人使用过利妥昔单抗,33%接受过自体干细胞移植,61%接受过放疗。在使用Pembrolizumab进行治疗后,11名病人(66%)出现了药物相关不良反应,但大多数仅为1-2级反应,其中最常见的是甲状腺功能减退、腹泻、恶心、疲劳、发热、食欲下降,仅有1名病人出现了中性粒细胞减少(3级)。唯一的1例4级不良反应是肝静脉阻塞病,但这名病人是在Pembrolizumab停药后再接受了异体干细胞移植后才出现的这种不良反应。没有病人因免疫相关不良反应停止Pembrolizumab的治疗。

在治疗效果方面,客观缓解率达到了41%(7/17),另外有35%(6/17)的病人病情稳定,没有出现进一步的恶化,这样的治疗效果要远远好于之前使用蒽环类药物进行化疗(0-25%)。另外在此项研究中,有81%(13/16)的病人的目标病灶出现了影像上的缩小。在平均11.3个月的随访时间中,研究者们并没有得到平均有效时间和总体的中位生存期。在所有参与研究的病人中,有两人进行了持续2年的治疗且最终病情得到了缓解。

通过这项由Pier Luigi Zinzani等人发起的研究我们不难发现,对于那些经历过大量、多次化疗的rrPMBCL患者来说,Pembrolizumab提供了一个很好的治疗选择,其潜在的治疗效果和可以接受的不良反应值得我们持续关注。目前,相应的2期临床试验正在全球范围内开展,我们相信其结果必将为广大的rrPMBCL患者带来福音。

 

参考文献:
[1]Lazzarino M, Orlandi E, Paulli M, et al. Treatment outcome and prognostic factors for primary mediastinal (thymic) B-cell lymphoma: a multicenter study of 106 patients. J Clin Oncol.1997;15(4): 1646-1653
[2]Kuruvilla J, Pintilie M, Tsang R, Nagy T, Keating A, Crump M. Salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation are inferior for relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma compared with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma.2008;49(7): 1329-1336.
[3]Zinzani PL1, Ribrag V2, Moskowitz CH3, Michot JM2, Kuruvilla J4, Balakumaran A5, Zhang Y5, Chlosta S5, Shipp MA6, Armand P6.Safety and tolerability of pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma.Blood. 2017 Jul 20;130(3):267-270. doi: 10.1182/blood-2016-12-758383. Epub 2017 May 10.

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