为什么PD-L1阳性肿瘤用PD-1治疗无效！！！

这几年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。毫无疑问，免疫治疗正在显著地改变着很多癌症患者的治疗前景（未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！）。

我们已经看到了很多免疫治疗的成功案例。

例如来自美国田纳西州孟菲斯市的Philip，他于2012年被诊断出晚期肾癌。当用传统治疗无效并且无法手术以后，Philip参与了PD-1抑制剂Nivolumab（O药）的临床试验。经过3个月的治疗，他的肿瘤缩小了30%。他说：“我的生活质量一个月之内就得到了改善。我可以感觉到我自己变得更强壮了起来，我开始增加体重，我可以重新回到工作之中，我和我的妻子又能一起旅行了。”

像Philip一样，很多患者对免疫治疗有效，而且是长时间保持有效状态。

例如一项临床试验显示，约1/3的转移性黑色素瘤患者在开始使用O药以后的5年依然存活。这样的结果确实足以令人为之振奋。

然而，另外2/3的临床试验参与者却对O药无效或者先前有效之后耐药。肾细胞癌患者也一样，大约只有15%-30%的患者对治疗有效。

约翰霍普金斯大学医学院发表的研究为我们揭示了（部分）无效或耐药的原因。

肾癌临床试验结果显示，对于那些PD-L1有表达（包括弱阳和强阳）的患者，比起PD-L1无表达的患者似乎有更高的有效率，但并不是所有PD-L1阳性的肾细胞癌患者都对免疫治疗产生应答。

研究者们从参加O药临床试验的转移性肾细胞癌患者中，取了13个PD-L1阳性的患者治疗前的肿瘤组织进行详细分析。这13名患者中，4位治疗有效，而其余的9位患者对治疗无效。研究者们在这9名治疗无效的患者的肿瘤组织中鉴别出了110个表达明显提高了的基因。这些基因里的很多个都与负责在细胞中产生能量和清除废物的代谢活动有关。研究特别指出了，UGT1A6这个基因的过度表达与抗PD-1治疗无效密切相关。

研究者表示，如果这些数据能够在更大规模的患者中得到证明，这个结果就能够更明确地指导我们如何选择肾癌患者使用免疫治疗，从而避免那些对免疫治疗无效人群还要承担多余的副作用和避免浪费时间在免疫治疗上面。

另外，这项实验结果也在使用PD-1的非肾癌患者中开展确认工作。研究者还称，这项研究或许能找到新的药物靶点，用于今后和PD-1治疗的联合使用，来逆转PD-1治疗无效的状况。

参考文献：

[1] The Intratumoral Balance between Metabolic and Immunologic Gene Expression Is Associated with Anti–PD-1 Response in Patients with Renal Cell Carcinoma.  Cancer Immunol Res; 4(9); 726–33
[2] https://www.aacrfoundation.org/Science/Pages/why-doesn’t-immunotherapy-benefit-everyone.aspx