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最火抗癌药PD-1的三个“未解之谜”,你知道吗?

路漫漫其修远兮。虽已临床12年,上市3年半,对于这款划时代的抗肿瘤药物-PD-1抑制剂,我们依然有很多的未知,保持敬畏。

 

毫无疑问,PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗领域最大的突破。上市之后,全世界已经有无数的肿瘤患者受益于这个突破性的药物,部分患者实现了长期生存。

其实,早在12年前,PD-1抑制剂就已经开始进行人体试验了:

2006年,美国约翰霍普金斯大学,肿瘤免疫治疗泰斗陈列平教授参与组织了全球首个PD-1抑制剂针对肿瘤患者的临床试验,证明PD-1抑制剂针对恶性黑色素瘤、肾癌和肺癌有效。

2014年7月,日本批准第一个PD-1抗体Opdivo上市,针对的是恶性黑色素;随后,PD-1抑制剂针对非小细胞肺癌、肾癌等适应症陆续在美国、欧洲获批。

2018年,距离PD-1抑制剂第一次人体试验12年之后,美国FDA已经批准了6种PD-1/PD-L1抑制剂,适应症还包括头颈鳞癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、部分肠癌和霍奇金淋巴瘤等近十个肿瘤适应症。

尽管如此,关于这个最火抗癌药,依然有很多“未解之谜”。今天,给大家再次总结一下PD-1抑制剂的三个让人无可奈何的临床特征:假进展、爆发性进展和耐药之后继续使用依然可能有效。

 

假进展

 

假进展,顾名思义,并不是真正的进展,实际还是有效的,指的是有些患者使用PD-1抗体之后,出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象,如下图所示:

可能很多患者有点懵,为啥PD-1有效了,肿瘤还会增大呢?这得从PD-1抗体杀死肿瘤细胞的原理说起。

传统的化疗药物和靶向药物会直接作用于肿瘤细胞,像毒药一样毒死它们;PD-1抗体不一样,PD-1抗体本身并不能直接毒死肿瘤细胞,它是通过调动患者的免疫细胞来杀死肿瘤细胞。对于某些患者来说,打了PD-1抗体之后,免疫系统被激活,一些免疫细胞就会朝着肿瘤部位聚集,聚集免疫细胞太多,肿瘤看起来就会增大:这只是假进展的一种解释,或许还有其它的可能,科学家和临床医生们也在研究。

对于医生和患者来说,更重要的是如何判断假进展。一般来说,发生假进展的患者,用药之后虽然肿瘤变大了,但是患者的状态并不会变差;另外,如果怀疑假进展,可以考虑对肿瘤部位进行穿刺,检测肿瘤组织的淋巴细胞数量(比如CD8阳性细胞数据),如果淋巴细胞明显比用药前多,可能是发生假进展的一种指证;最近,也有一些临床证据通过血液中的ctDNA或其他指标鉴别假进展,但是,还都需要更多的数据支撑。

不过,我们也要再次严肃提醒一下:临床上假进展的概率并不高,大部分患者用药之后如果肿瘤变大,很可能是真进展。

更多关于假进展的资料,请参考:

好事多磨 | 打PD-1抗体肿瘤变大,不一定说明无效

 

爆发性进展

 

爆发性进展是最近一年才发现的现象,跟假进展不一样,爆发性进展可是真进展,听起来就有些恐怖,肿瘤发爆发性的长大。

难不成打了PD-1抗体,肿瘤还会长得更快?不得说,这确实是一个悲伤的事实,不过好在发生爆发进展的比例很低,只有4%不到,而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以,有时候基因检测还是挺有用的。

下面是两个发生爆发性进展的例子:患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍;患者2的肿瘤9天长大了1.3倍。

患者1:73岁,晚期膀胱癌,基因检测显示MDM2扩增先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号,参加了靶向药奥拉帕利和仑伐替尼的联合治疗,无效,肿瘤继续长大;之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗,1.9个月之后,CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍,一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下:

患者2:50岁,肺腺癌,基因检测显示MDM2扩增,伴随KIF5B-RET融合,使用白紫化疗无效,之后改用PD-1抗体Keytruda,用药9天之后,患者的状态急剧恶化,严重的乏力。医生无奈,只能进行CT检查,发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多(原文的描述是:9天时间增大1.3倍)。影像数据如下:

更多关于爆发性进展的资料请参考:

什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!

权威总结:EGFR耐药后再用PD-1,有效率低,还可能爆发进展

 

耐药后继续用还可能有效

 

这是PD-1最让人崩溃的特点,可以把患者和临床医生逼疯,多项临床数据提示:

PD-1/PD-L1抗体耐药或者无效之后继续使用,有些患者依然有效,有效率甚至高达19%。

2018年初,来自美国食品药品监督管理局(FDA)的专家们在调查了2624位恶黑患者的临床数据发现:PD-1抑制剂无效或者耐药之后,状态好的患者继续使用,仍有19%的患者可能有效,可延长一倍的生存期24.4个月 VS 11.2个月(彻底放弃PD-1治疗)”,具体数据如下:

详情参考:PD-1耐药后还有效?史上最大规模病例汇总告诉你答案!

 

2017年6月份的ASCO年会上,临床医生报道了168位PD-L1抗体Atezolizumab(就是T药)治疗无效或者耐药的患者,在肿瘤进展之后,继续使用Atezolizumab治疗的数据:肿瘤控制率高达56%,中位生存期12.3个月,18个月生存率37%。也就是说:PD-L1抗体耐药之后,继续用药,56%的患者肿瘤没有进展,真神奇!具体数据如下:

详情参考:突破传统!PD-1耐药之后继续使用,肿瘤控制率56%!

 

看了PD-1抗体药物的这个三个任性特点,估计不少患者和医生朋友都会很懵:一会假进展,一会爆发性进展,一会耐药之后还能继续用,看起来完全无章可循。毕竟,PD-1抗体还是一个新药,尤其是对于国内的患者和医生。不过,随着越来越多的临床数据的披露,大家对它的认识也会越来越深。


参考文献:
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[3] Wade M, Li YC, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2013;13:83-96
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[5] Stephen Hodi, Wen-Jen Hwu, Richard Kefford, et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol 34. DOI: 10.1200/JCO.2015.64.0391
[6] David Gandara. Atezolizumab treatment beyond disease progression in advanced NSCLC: Results from the randomized Ph III OAK study. ASCO 2017
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[8] Beaver, J. A. et al. Patients with melanoma treated with an anti-PD-1 antibody beyond RECIST progression: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol, doi:10.1016/S1470-2045(17)30846-X (2018).

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