评估PD-1疗效新方向——PD-L1阳性CTC循环肿瘤细胞

目前，免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂在非小细胞肺癌的治疗方面已经取得了很大的进展，在美国和欧洲，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为了官方推荐的治疗药物[1]。

但是，并不是所有病人都对PD-1/PD-L1抑制剂有效，治疗前的PD-L1筛查成了必不可少的评估未来治疗效果的途径[2]。可是这种方法也不十分准确，仍有10%PD-L1阴性的病人对PD-1/PD-L1抑制剂有效，而部分PD-L1阳性的病人对PD-1/PD-L1抑制剂却没有很好的治疗效果[3]。

这种现象可能与整个检测过程中的时空局限性有关[4]。因为免疫治疗是一个动态变化的过程，是发动人体自身的免疫细胞去攻击癌细胞，与人体免疫系统与肿瘤的一次殊死搏斗。是瞬息万变的，是需要密切观察、随时总结的。

那么，有没有更好的评估方法解决这个问题呢？Nicolas Guibert等人将目光投向了循环肿瘤细胞（CTC）[5]。

共有96名准备使用nivolumab治疗的非小细胞肺癌病人在免疫治疗前参加了这项研究。69例（72%）患者能够进行肿瘤组织的PD-L1检测，其中28例出现肿瘤组织上的PD-L1阳性（40.6%）。在CTC检测方面，有93%的样本检测出了血液中的CTC，83%的病人CTC可以找到PD-L1的阳性表达。

研究人员发现，肿瘤组织上PD-L1的表达和CTC上PD-L1的表达并没有相关性，而无论是在无进展生存期或是总体生存期方面，CTC的数量与患者的预后都有着明显的关系，那些在治疗前CTC较多病人，预后明显差于CTC较少的病人。

那么在PD-L1阳性的CTC对于nivolumab治疗的效果起到什么影响呢？

研究人员发现，CTC上PD-L1的阳性与否对于治疗效果并没有显著的影响，无论是在无进展生存期还是在总体生存期方面，PD-L1阳性CTC的病人和PD-L1阴性CTC的病人并没有明显的区别。但是，我们能够下结论说CTC上PD-L1的表达对治疗效果没有影响吗？答案当然是否定的。

通过进一步分析，研究人员发现那些CTC表达PD-L1的病人相对于那些CTC不表达PD-L1的病人，往往更容易成为治疗无效者（无进展生存期小于6个月）（n=47/69(68%) vs 6/15(40%)，p=0.04）！

而且在那些病情进展、复发的病人中，全部、100%都有PD-L1阳性的CTC！

同时值得注意的是，在本次研究中，目前常被用来评估免疫治疗疗效的肿瘤组织PD-L1表达与病人的无进展生存期无关！

总的来说，通过本次临床研究，CTC计数在非小细胞肺癌免疫治疗预后评估方面的作用得到了证实，而且是高度可行的。

虽然在本次试验中，CTC上PD-L1的表达与nivolumab的治疗效果（无进展生存期PFS和总体生存期OS）没有明确的关系，但是CTC上PD-L1的高表达可能意味着病人有更大的可能成为免疫治疗无效者。

而且，肿瘤组织PD-L1表达与无进展生存期无关的结果，是因为样本量太小看不出来还是因为nivolumab对应的PD-L1表达跟PD-1抑制剂关系不大呢（之前在O药胃癌临床试验失败咚咚也说过可能因为配套的PD-L1检测预测性较差），希望有后续更多数据研究。

相信肿瘤组织和循环肿瘤细胞CTC上PD-L1的联合检测，将为评估免疫检查点治疗的效果提供更多有力的支撑。

参考文献：
[1] Reck, M., et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2016. 375(19): p. 1823.
[2] Rizvi, N.A., et al., Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science, 2015. 348(6230): p. 124-128.
[3] M. Khunger, A.V.H., V. Pasupuleti, S. Rakshit, N.A. Pennell, J. Stevenson, et al, Programmed cell death 1 (PD-1) ligand (PD-L1) expression in solid tumors as a predictive biomarker of benefit from PD-1/PD-L1 axis inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Oncol p. 1 (2017), pp. 1-15.
[4] Ilie, M., et al., Comparative study of the PD-L1 status between surgically resected specimens and matched biopsies of NSCLC patients reveal major discordances. A potential issue for anti-PD-L1 therapeutic strategies. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2015. 27(1): p. 147.
[5] Guibert, N., et al., PD-L1 expression in circulating tumor cells of advanced non-small cell lung cancer patients treated with nivolumab. Lung Cancer, 2018. 120: p. 108-112.