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目前已经上市的PD-1/PD-L1抗体有8款4个进口的和4个国产的:分别为欧狄沃(O药)、可瑞达(K药)、泰圣奇(T药)、英飞凡(I药)、达伯舒、拓益、百泽安、艾瑞卡,在临床中可用于膀胱癌、乳腺癌、肠癌、肺癌、黑色素瘤、NSCLC、晚期肾癌、淋巴瘤、胃癌、肝癌、头颈癌、腺癌等多种癌症。

权威发布:PD-1多久起效、要用多久、能用多久!

权威发布:PD-1多久起效、要用多久、能用多久!

近几年,随着医保的推进,以抗PD-1抗体为代表的免疫治疗药物已经不再“高不可攀”,而是真正“飞入寻常百姓家”,成为普通人都能负担得起的创新治疗选择。   目前,免疫治疗药物已获批用于多种肿瘤疾病的治疗,并且随着与手术、化疗、放疗等传统手段联合治疗的探索不断深入,肿瘤免疫治疗的应用边界不断被拓宽,让更多患者有望获得更好的治疗效果。   然而,免疫治疗因其作用机制的特殊性(免疫治疗通过激活自身免疫功能攻击肿瘤细胞,而非如传统治疗通过药物直接杀灭肿瘤细胞),在起效速度上因人而异,不少患者和家属常常感到很焦虑,迫切地想要了解“PD-1究竟用多久能起效?”、“如果起效了,还需要用多久?”、“如果无效,是不是就不能再用免疫药物了?”等问题。   咚咚之前也给大家分享过国际上关于这些问题的一些小样本研究,而在最近结束的2022中国临床肿瘤学会(CSCO)年会上,由上海市胸科医院陆舜教授牵头发布了基于替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌RATIONALE 304研究的肿瘤缓解特征探索性分析,让以上问题有了更详实的数据解答。   今天,我们就和大家一起仔细分析一下这些临床数据,希望能给患者和家属一些启示。   1 用PD-1之后大概多久起效? 答:免疫联合化疗方案的平均起效时间约2个月,此项研究显示免疫治疗起效的患者中,大约一半的患者是用药两次就起效的,还有一半是在后续的治疗中起效的,用药4次以上,起效的比例翻番。坚持治疗,耐心观察,至少打满4次以上,让子弹飞一会,可能就有惊喜。   这就好像吃馒头,有些人吃1个就饱了,有些人要吃到4个才饱,但如果吃到第2个就放弃了,那可能就功亏一篑,始终吃不饱了。   先来说说什么是起效。   药物起效,最朴素的理解就是“肿瘤缩小了,患者状态变好了,以前只能卧床,现在可以楼下遛弯了”。不过,在临床上,所谓“起效”更多的是指“客观缓解”,就是“肿瘤缩小至少30%”,达不到30%就不能称之为“起效”。   不同的PD-1药物在不同的癌症类型中,起效比例不尽相同,以晚期非小细胞肺癌为例,不同PD-1药物联合化疗在鳞癌和腺癌中的起效比例范围为45-75%和48-60%,我们今天的主角替雷利珠单抗的起效比例分别为75%和57%,绝对属于优秀水平了。   那么,用了PD-1多久能起效呢?也就是说,需要多久才能看到“肿瘤缩小30%”?   为了科学地回答这个问题,临床医生仔细分析了RATIONALE 304的临床试验数据,这个临床试验有223位非鳞癌患者使用替雷利珠单抗联合化疗的治疗方案,其中128位患者起效,起效比例高达57.4%,而化疗组只有36.9%。在这128位起效的患者中: ● 65位患者(50.8%)用药2次之后评估起效; ● 40位患者(31.3%)用药4次之后评估起效; ● 23位患者(18%)用药4次以上之后评估起效。   也就是说,患者使用免疫治疗2次后评估疗效,近一半潜在有效的患者“尚未看到疗效”;而用药4次后再评估,就能有超80%有效患者“看到疗效”。因此,提示大家免疫治疗暂时没看到疗效也先别放弃,坚持用药4周期后再评估是否起效,相对比较科学,以免前功尽弃。   2 PD-1起效了,还要用多久? 答:研究显示至少再使用5次,有条件的话,指南建议可以继续使用至1-2年。分析显示,75%起效患者(即上文所述,肿瘤缩小至少30%)继续用药后肿瘤还会持续缩小,且从首次起效到肿瘤缩小达到最大程度的中位时间是3.6个月(约5个周期治疗)。肿瘤缩小越多,无进展生存期越长,因此要尽量追求达到最大程度的肿瘤缩小(深度缓解)。   在RATIONALE 304的临床试验中,临床专家对这128位使用替雷利珠单抗联合化疗起效的患者,进行了更精准的分析,探索每位患者从开始起效到疗效达到最大所需的时间和动态,具体结论如下: ● 75%的起效患者起效后持续用药,肿瘤还会持续缩小,有一半的患者缩瘤比例超过15%; ● 从“首次起效”到“肿瘤缩小程度达到最大”,需要持续治疗的中位时间是3.6个月(治疗5个周期)。       同样值得关注的是,临床专家还对缩瘤程度与预后关系进行了统计,发现肿瘤缩小程度越大,患者的中位无进展生存期(mPFS)越长,具体来说:肿瘤缩小30-50%,mPFS 为9个月;肿瘤缩小50-70%,mPFS达到11.5个月;肿瘤缩小70-100%,mPFS尚未达到(“尚未达到”也就意味着,大部分人仍尚未进展,mPFS一直在被延长)。   在这个研究中,使用替雷利珠单抗联合化疗方案治疗达到缓解的患者中,55%的患者达到了缩瘤超过50%的深度缓解,意味着这些患者疾病无进展的时间可长达一年以上。     其实,关于PD-1起效后使用多久的问题(停药问题),我们之前多次做过报道,基本结论是:一旦PD-1起效,在疗效持续保持的情况下至少要用满1-2年,根据病情结果决定后续用药。   因此,我们建议,免疫治疗至少坚持到达到最深度的缓解,然后根据条件,继续坚持一段时间的治疗。具体参考: ○ PD-1抗癌起效, […]

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突破!全新免疫治疗药物登场:ONC-392联合治疗疾病控制率高达90%,副作用控制更好!

突破!全新免疫治疗药物登场:ONC-392联合治疗疾病控制率高达90%,副作用控制更好!

更安全的双免疫治疗来了!   美国ONCOC4公司开发了一种新型的CTLA-4抗体ONC-392,可受周围环境pH值控制,选择性地消除肿瘤中的Treg细胞,而不影响正常组织中的Treg,大大减少免疫相关不良反应的发生。 在治疗多种实体瘤的PRESERVE-001试验中,ONC-392联合K药不但取得了30%的客观缓解率和90%的疾病控制率,而且全部13位患者中仅发生了3例3级的免疫相关不良事件,未发生4级或5级的不良反应,安全性十分良好[1]。   2011年,CTLA-4抑制剂伊匹单抗被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤,成为全球首个癌症免疫治疗药物。但没过几年,CTLA-4的风头就全被后来者PD-1给抢走了。 这倒不是人们喜新厌旧,还是CTLA-4自己不争气。相比于PD-1,CTLA-4抑制剂不但治疗效果欠佳,副作用还更多[2]。以至于现在,CTLA-4抑制剂几乎只用于与PD-1抑制剂组成双免疫治疗,很少单独使用。 而在双免疫治疗中,CTLA-4不良反应的问题也同样严重。据统计,接受CTLA-4+PD-1双免疫治疗的患者中,73%~90%都会发生严重(3级或以上)的免疫相关不良反应[3]。虽说双免疫治疗的效果很好,但这么高的严重不良反应发生率极大地限制了双免疫治疗的应用。 那为什么CTLA-4的副作用这么大呢? CTLA-4分子 科学家们最初在开发CTLA-4抑制剂时,想的是CTLA-4是一个免疫检查点分子,用抗体封闭住CTLA-4就能激活免疫系统,杀死癌症。但实际上,CTLA-4的抗癌作用并非这么产生的。 研究显示,CTLA-4分子几乎只在Treg细胞上表达。在癌症中,CTLA-4抗体可以通过抗体介导的细胞毒性作用(ADCC)或抗体介导的吞噬作用(ADPC)清除肿瘤中的Treg细胞,以此解除肿瘤内部的免疫抑制[4]。而CTLA-4抗体的检查点阻断作用,则会导致全身T细胞的激活,引起各种免疫相关不良反应。 进一步研究还发现,Treg中的CTLA-4分子会不断在细胞表面和细胞内部循环。传统的CTLA-4抑制剂,如伊匹单抗,与CTLA-4的结合十分牢固,当CTLA-4循环到细胞内部时依然结合在一起。这就导致细胞会把CTLA-4分子当做异物,在溶酶体中降解,让Treg细胞表面的CTLA-4分子水平下降,进一步加剧了各种副作用的发生。 据此,ONCOC4公司开发了一种pH敏感型CTLA-4抗体ONC-392。它在细胞表面可以与CTLA-4分子结合,但到溶酶体的酸性环境中又会跟CTLA-4分开,避免CTLA-4被溶酶体降解。这样一方面可以减少靶向CTLA-4的副作用,另一方面还能增加肿瘤中对Treg的ADCC作用和ADPC作用,增加疗效。 ONC-392在溶酶体的酸性环境中与CTLA-4解耦,可减少副作用,增强疗效 在PRESERVE-001试验中,共有13位患者接受了ONC-392联合K药的治疗。其中7位患者使用了3mg/kg的ONC-392,6位患者使用了6mg/kg的ONC-392。目前,只有3人出现了3级的免疫相关不良事件,没有4级或5级事件,也没有观察到剂量限制性毒性。相比于以往双免疫治疗中70%以上的严重免疫相关不良反应发生率,ONC-392的安全性十分优秀。 疗效上,目前可评估的10位患者中,有3人部分缓解,6人病情稳定,客观缓解率30%,疾病控制率90%,疗效也不错。 ONCOC4联合创始人、首席医学官郑盼博士表示:“我们的剂量递增和剂量扩展研究的数据显示,ONC-392与pembrolizumab单抗联合治疗具有非常好的治疗指数,我们对免疫治疗耐药的黑素瘤患者的剂量扩展研究的早期数据尤其感到鼓舞。”     参考文献: [1]. https://www.oncoc4.com/index.php/blog/news-releases/item/12-oncoc4-to-present-positive-data-from-ongoing-phase-1-2-preserve-001-trial-of-onc-392-in-combination-with-pembrolizumab-at-sitc-2022 [2]. Calabrese L H, Calabrese C, Cappelli L C. Rheumatic immune-related adverse events from cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2018, 14(10): 569-579. [3]. Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, […]

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「免疫」VS「靶向」大PK:先用免疫治疗,生存率大幅提升20%!

「免疫」VS「靶向」大PK:先用免疫治疗,生存率大幅提升20%!

免疫和靶向该怎么选?这两种疗法都是近些年来热门的癌症新兴疗法,疗效也都不错。但有一些癌症患者,既能用免疫,又能用靶向,选哪个更好呢?   就比如黑色素瘤,它是免疫治疗第一个攻克的癌种,而其中大约一半的患者还携带了BRAFV600突变,可以使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双重靶向治疗。   那一个BRAFV600突变的黑色素瘤患者,是该先用免疫治疗再用靶向治疗,还是先用靶向治疗再用免疫治疗?   最近,Georgetown Lombardi综合癌症中心的一项研究就指出,转移性BRAFV600突变黑色素瘤患者,先免疫再靶向相比先靶向再免疫,能把2年生存率从51.5%提高到71.8%,整整提高了20个百分点[1]。     这一研究一共纳入了265名未经治疗的转移性BRAFV600突变黑色素瘤患者,分为两组:   ● A组患者133人,一线使用O药+伊匹单抗的双免疫治疗,进展后进入C组,改用达拉非尼+曲美替尼的双靶向治疗; ● B组患者132人,一线使用达拉非尼+曲美替尼的双靶向治疗,进展后进入D组,改用O药+伊匹单抗的双免疫治疗。   中位随访27.7个月后,A组患者2年生存率71.8%,27人进入第二阶段的C组;B组患者2年生存率51.5%,46人进入第二阶段的D组。相比于初始使用靶向治疗,初始使用免疫治疗整整提高了20个百分点的2年生存率。   先用免疫治疗的患者生存率更高,但10个月内先用靶向治疗的患者生存率更高 具体来说,在第一阶段的治疗中,免疫治疗和靶向治疗的客观缓解率较为接近,分别为46.0%和43.0%,但免疫治疗的中位无进展生存期显著长于靶向治疗,分别为未达到和12.7个月,而且免疫治疗的脑转移发生率更低。 而在第二阶段的治疗中,免疫耐药的患者换用靶向治疗同样有效,客观缓解率47.8%,但靶向耐药的患者再换用免疫治疗,效果就大打折扣,客观缓解率只有29.6%。免疫治疗确实是用的越早,效果越好。 论文作者Michael B. Atkins博士表示:“通过对自我们最初报告以来的数据进行进一步分析,我们不仅知道在联合靶向治疗之前给予联合免疫治疗时,转移性BRAF突变黑色素瘤患者总体上表现更好,而且我们对原因也有了更好的了解。具体而言,与靶向治疗相比,联合免疫疗法可以产生更持久的肿瘤缩小,降低中枢神经系统疾病进展的风险,并且不会干扰后续替代治疗方法的有效性。”     参考文献: [1]. Atkins M B, Lee S J, Chmielowski B, et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The […]

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创造历史:双免疫抗癌「王炸」来了!副作用小,患者最高无复发生存率达100%

创造历史:双免疫抗癌「王炸」来了!副作用小,患者最高无复发生存率达100%

癌症最让人头疼的当属复发了。如果癌症不会复发,治疗起来可就容易的多了。最近,就有一项临床试验实现了0%的1年复发率。 这一研究使用的药物是两种免疫治疗药物O+R的组合:PD-1抗体O药联合Lag-3抗体relatlimab。参与研究的30位可切除的局部晚期黑色素瘤患者中,70%出现了不同程度的病理缓解。出现病理缓解的患者,1年无复发生存率100%,2年无复发生存率也达到了92%。 而且,相比于以往PD-1+CTLA-4双免疫疗法中73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术延误率[2],O+R的组合仅有26%的患者在辅助治疗阶段出现严重的免疫相关不良事件,无人因不良反应推迟手术。O+R堪称双免疫治疗中的“王炸”组合。 O+R“王炸”组合 免疫治疗已经成为癌症治疗的一个主要方法,在早期癌症的术前新辅助治疗、术后辅助治疗,以及晚期癌症的治疗中均有使用。比如在局部晚期的黑色素瘤中,在辅助治疗阶段单独使用PD-1就能将患者的复发风险降低一半左右[3]。 而将免疫治疗的开始时间提前到术前的新辅助治疗阶段,并将只使用PD-1的单免疫治疗改为同时使用PD-1和CTLA-4的双免疫治疗,还可进一步增强疗效,病理完全缓解率能达到一半左右,但伴随而来的是73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术推迟率。 当然,双免疫治疗并不是专指PD-1和CTLA-4的组合,新兴的免疫检查点Lag-3也可以加入进去。Lag-3是一种存在于效应T细胞和Treg细胞表面的免疫检查点分子,具有控制T细胞反应、激活和增殖的功能。 而且有研究发现,在PD-1治疗耐药的患者中,Lag-3的表达水平明显更高,Lag-3正是肿瘤逃避PD-1治疗的一个主要“后门”,Lag-3抑制剂或许能跟PD-1抑制剂配合的更好,那么PD-1+Lag-3的O+R组合效果怎么样呢? Lag-3阳性与PD-1治疗效果较差相关 本次研究共纳入了30名可切除的局部晚期黑色素瘤患者。所有患者都先间隔4周接受了2剂次的O+R新辅助治疗治疗(剂量分别为480mg和160mg),在第9周进行手术,之后再接受10剂次的O+R辅助治疗。 研究中,除1人出现远处转移没有进行手术外,其余29名患者都接受了手术。其中17位患者达到了病理完全缓解,2人接近病理完全缓解,2人病理部分缓解,病理完全缓解率57%,病理缓解率70%。 中位随访24.4个月后,全部30位患者的1年和2年无复发生存率分别为97%和82%,其中达到病理缓解的21名患者的1年和2年无复发生存率更是分别达到了100%和92%,而无病理反应的患者的1年和2年无复发生存率也分别达到了88%和55%。 病理缓解患者和未病理缓解患者的无复发生存率 安全性上,新辅助治疗阶段没有发生3级或以上的免疫相关不良事件。除1位患者因远处转移取消手术,和2位患者分别因与治疗无关的心肌炎和新冠疫情推迟手术外,其余27位患者全都按计划进行了手术。 而在辅助治疗阶段,也只有26%的患者出现了严重(3级或以上)的免疫相关不良事件,33%的患者因不良反应选择停止辅助治疗。相比于PD-1+CTLA-4双免疫治疗中,73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术推迟率,O+R的组合也有了长足的进步。 论文作者Rodabe Amaria表示:“我们很高兴看到O+R的组合平衡了安全性和有效性,没有导致任何手术延误。我们希望为患者提供一种新的治疗选择,这将有助于降低手术后癌症的复发风险。” 参考文献: [1]. Amaria R N, Postow M, Burton E M, et al. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma[J]. Nature, 2022: 1-6. [2]. Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab […]

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拉长间隔、增大剂量:PD-1用药又有「神逻辑」,新方案登场会带来什么优势?

拉长间隔、增大剂量:PD-1用药又有「神逻辑」,新方案登场会带来什么优势?

癌症治疗效果好不好,除了跟使用哪种药物有关外,跟药物的用法也有很大关系,药物的剂量、给药间隔等等都有可能影响最终的疗效。 就拿免疫治疗来说,每种免疫治疗药物都有各自不同的用法,比如: ○ PD-1抗体K药,一般是2mg/kg,3周一次;或者固定剂量200mg,3周一次。 ○ PD-1抗体O药,是3mg/kg,2周一次;或者固定剂量240mg,2周一次;或者固定剂量480mg,4周一次。 ○ PD-L1抗体T药,则是固定剂量1200mg,3周一次。 ○ PD-L1抗体I药,则是固定剂量1500mg,3周或者4周一次。 但从患者的角度来说,频繁的用药肯定会给生活带来不便。特别是这些免疫治疗药物都是不能口服的大分子,每次用药都要跑去医院注射。万一再碰巧赶上疫情封控,去趟医院会更加麻烦。那能不能延长给药间隔,同时增加每次用药的剂量呢? 在这方面,O药走在了前头。2018年4月FDA就批准了O药480mg/4周的给药方案,后续研究也证明O药这一给药方案的疗效不差于240mg/2周的方案。 2020年4月,K药400mg/6周的给药方案也获得了批准,到2021年1月,这一方案的采用率稳步上升到了32.6%,它的疗效怎么样呢? 2020年4月获批后,采用6周方案的患者比例持续稳步增加 近日,佛吉尼亚大学的Garth W. Strohbehn就对美国退伍军人队列中,使用K药的癌症患者进行了回顾性分析。 这一研究共纳入了835名癌症患者,中位年龄70.9岁,由于是退伍军人队列,男性占了绝大多数。其中676名患者采用了标准的3周间隔给药方案,而其余159名患者采用了6周间隔的给药方案。 中位随访373天后,采用3周间隔方案的患者中位停药时间是127.5天,6周方案的患者位168天,两种治疗方案没有显著差别。在人数最多的非小细胞肺癌患者中,3周方案和6周方案的中位停药时间分别为112天和170天,同样没有显著差异。 在全部患者和非小细胞肺癌患者中,2种给药方案均无显著差异 在不良反应上,两种给药方案同样没有显著差异。采用3周方案的患者中,有12.4%因甲状腺损伤需要补充甲状腺激素,21.0%需要使用糖皮质激素控制不良反应。而在采用6周方案的患者中,这两个数字分别为13.8%和20.1%。 密歇根大学的肿瘤专家Zachery Reichert博士表示:“这个观察性数据集进一步证明了2种给药方案在临床上是等效的,建议鼓励更多的患者咨询6周的给药方案。”  

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白发转黑,「返老还童」:抗癌神药PD-1还有抗衰老的神奇作用?

白发转黑,「返老还童」:抗癌神药PD-1还有抗衰老的神奇作用?

2017年,美国医学会皮肤病杂志上发表了一个PD-1抑制剂的奇葩副作用——14位接受PD-1治疗的肺癌患者,出现了不同程度的头发变黑等“返老还童”的现象[1]。 莫非抗癌神药PD-1还能成为一个抗衰老的秘方? 最近,PD-1让头发变黑的原因解开了,它还真是具有抗衰老的作用。东京大学的Makoto Nakanishi等人就发现,PD-1阻断可以促进免疫系统清除体内的衰老细胞,减轻衰老相关分泌表型带来的各种组织炎症[2]。或许,PD-1抑制剂真能用来抗衰老。 一位在PD-1治疗后头发变黑的患者 衰老是每个人都要经历的一个过程,随着年龄的增长,人的反应会变慢,力量会下降,癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等老年病的发病率会不断增高。而从生物学角度来看,整个人体衰老的背后是细胞的衰老。 在我们人体中,大多数的组织细胞都是在不断更新的,新的细胞不断通过分裂产生,而老的、受损的细胞逐渐被替换掉。但是人体的细胞是有分裂极限的,随着不断地分裂,端粒不断缩短,最终失去有丝分裂能力,进入衰老的状态。另外,细胞基因组受到损伤,或者癌基因被意外激活,也都有可能导致细胞衰老。 衰老的细胞功能衰退,代谢低下,分裂停止,但却能抵抗凋亡,成为不死不灭的僵尸细胞。如果仅是这样倒也罢了,更关键的是衰老的细胞会形成一种特殊的衰老相关分泌表型(SASP),不断向周围组织中分泌炎性蛋白,引起组织炎症,损伤周围组织。 衰老细胞会分泌多种炎性物质,造成周围组织损伤 SASP造成的组织损伤,是很多老年病的重要原因。 就拿癌症来说,虽然衰老细胞自己失去了分裂能力,不会癌变,但它周围受SASP影响的健康细胞癌变几率会大幅上升。心血管疾病、中风、痴呆、骨关节炎、骨质疏松、糖尿病等许多老年病,也都被发现和SASP有关[3]。 衰老细胞的危害这么大,自然有科学家去研究怎么清除衰老细胞。其中最有名的一个当属梅奥诊所研发的Senolytic。在小鼠试验中,Senolytic可以预防、缓解或推迟癌症、痴呆、心血管疾病、代谢疾病等40多种年龄相关疾病[4],效果十分神奇。 Senolytic是通过外来药物清除衰老细胞,而我们人体内也有一套自己的清除衰老细胞的途径,那就是免疫系统。研究显示,T细胞、NK细胞等多种免疫细胞,都会参与衰老细胞的清除[5,6]。那作用于免疫系统的PD-1抑制剂也有可能影响衰老细胞的清除。 衰老细胞中PD-L1表达增加 事实也确是如此,Nakanishi等人发现,在衰老细胞上,PD-L1分子的表达会显著增加,帮助衰老细胞逃避免疫监视,就像癌细胞一样。随着年龄增加,其它衰老细胞不断被免疫系统清除,而PD-L1阳性的衰老细胞会在身体中积累起来。 而且,PD-L1阳性的衰老细胞危害还特别大。本来衰老细胞SASP引起的局部炎症,会把免疫细胞引到衰老细胞周边,清除掉衰老细胞。衰老细胞被清除后,SASP引起的局部炎症自然也就消失了。 但PD-L1阳性的衰老细胞,在通过SASP引起局部炎症的同时,自己还不会被引来的免疫细胞清除,造成更为持久和严重的炎症损伤。 那使用PD-1抑制剂是不是可以破坏PD-L1阳性衰老细胞的免疫逃避策略,达成抗衰老的效果? 研究人员尝试给衰老的小鼠使用PD-1抑制剂进行治疗,结果显示小鼠体内的衰老细胞数量确实有了显著下降。而且,小鼠的肺泡容积、肝脏脂肪堆积状况、抓握能力、运动能力等衰老相关症状也都得到了改善。 PD-1治疗改善了老年小鼠的肺泡容积率 不过就目前而言,免疫系统清除衰老细胞的过程尚不完全清楚,其中还可能涉及抗原提呈细胞等调节性免疫细胞的作用,长期使用PD-1也会增加自身免疫病的风险。在PD-1从抗癌进军到抗衰老之前,仍然有很多工作要做。 参考文献: [1]. Rivera N, Boada A, Bielsa M I, et al. Hair repigmentation during immunotherapy treatment with an anti–programmed cell death 1 and anti–programmed cell death ligand 1 agent for lung cancer[J]. JAMA dermatology, […]

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国际肺癌宣传月|晚期NSCLC治疗方案大盘点

国际肺癌宣传月|晚期NSCLC治疗方案大盘点

目前中国肺癌发病在男性癌症患者中处于首位,女性癌症患者中列于次位。由于各种原因,在医院就诊的患者中大多已是晚期,但晚期肺癌并不能直接等同于死亡。随着医学的高速发展,晚期肺癌的治疗手段已从单纯的化疗时代变为靶向、免疫等综合治疗,各种治疗手段的相互结合,促成了个体化诊疗的趋势,也极大的提高了晚期肺癌患者的生存率。 免疫治疗篇  新的临床研究证据进一步确立了PD-(L)1单抗联合化疗作为标准治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中的地位,;在驱动基因阴性晚期NSCLC的后线治疗中, PD-(L)1单抗联合靶向/免疫新药初步显示了较好的疗效;对于驱动基因阳性晚期NSCLC的后线治疗,若EGFR-TKI耐药,则采取PD-(L)1单抗联合化疗和抗血管治疗的综合治疗策略,若EGFR发生罕见突变,应使用PD-(L)1单抗联合抗血管治疗。 免疫单药 目前,中国获批晚期NSCLC一线单药治疗的PD-1/PD-L1包括帕博利珠单抗和阿替利珠单抗两种,NCCN指南推荐的免疫单药带包括cemiplimab。 帕博利珠单抗 根据 3 期 KEYNOTE-042 研究 (NCT02220894) 的 5 年随访结果显示,与铂类化疗相比,一线帕博利珠单抗单药治疗与PD-L1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者相比,OS更长,且无EGFR / ALK改变。无论PD-L1 TPS如何,总生存期(OS)结局都有利于帕博利珠单抗。 阿替利珠单抗T药在国内拿下晚期NSCLC一线治疗的适应症主要是基于全球多中心III期临床试验IMpower110的研究结果。与化疗相比,阿替利珠单抗组可以显著降低41%的死亡风险!无进展生存期得到显著延长[中位PFS分别为8.2 vs 5.0月,HR=0.59(95%CI:0.43,0.81),P=0.0010。在安全性方面,无论是严重不良事件(AEs)还是3-4级AEs发生率上,阿替利珠单抗都明显更低,3-4级免疫相关性肺炎2.4%;3-4级治疗相关不良反应仅14.3%,远低于化疗。 西米普利单抗 2021年2月22日,FDA批准PD-1抑制剂cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达≥50%、无EGFR、ALK或ROS1突变、不适合手术切除或放化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。成为了继K药、T药后又一款即将获批单药用于PD-L1高表达人群的免疫药物。 此次获批使基于Ⅲ期EMPOWER-LUNG1研究(NCT033088540)。在ITT人群中,与化疗相比,西米普利单抗在OS方面有所改善,分别为22.1个月(95%CI,17.7,NE)和14.3个月(95%CI,11.7-19.2)(HR,0.68;95%CI,0.53-0.87; P = .0022)。Cemiplimab也比化疗改善了PFS,中位PFS分别为6.2个月(95%CI,4.5-8.3)和5.6个月(95%CI,4.5-6.1)(HR,0.59; 95%CI,0.49-0.72; P <.0001)。 免疫联合化疗 在无较好的靶药可用时,最新NCCN指南上推荐免疫联合化疗作为非小细胞肺癌(NSCLC)及小细胞肺癌(SCLC)一线的优选治疗方案。FDA也在短短近半年内,相继批准了免疫联合化疗的三项适应症: Keytruda+铂类+培美曲赛一线治疗晚期非鳞NSCLC;Keytruda+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC;阿特珠单抗(Tecentriq)+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期非鳞NSCLC。此外更有另外两项适应症已受理:Tecentriq+化疗一线治疗广泛期SCLC或晚期NSCLC。 免疫联合抗血管 免疫联合抗血管生成治疗已经通过III期IMpower150等RCT临床研究证明为一线治疗新选择。IMpower150主要入组未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者(EGFR/ALK阳性患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后)随机分为三组:A组(ACP),PD-L1单抗Atezolizumab+卡铂+紫杉醇治疗4或6个周期之后Atezolizumab维持治疗;B组(ABCP),ACP联合贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后Atezolizumab+贝伐珠单抗维持治疗;C组(BCP),卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后贝伐珠单抗维持治疗。 结果显示,在驱动基因阴性的患者中,ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月(HR=0.80),整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月(HR=0.80)。 免疫联合免疫 2020年5月15日,FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(Checkmate-227研究显示:双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月,HR=0.73,与单纯化疗相比,双免降低了全球患者27%的死亡风险)。 2020年5月26日,FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)(Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示:联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月,随访21个月依然未达到中位OS,但可以看到更为显著的获益趋势, HR 0.33,双免降低死亡风险67%。半年OS率100%,一年OS率93%,创晚期NSCLC一年生存率新高)。 靶向篇 目前针对EGFR、ALK、ROS1等基因靶点的靶向药物已在晚期NSCLC患者中证实了其卓越的疗效与安全性,显著延长了该突变晚期患者的生存时间。随着一代又一代靶向药的诞生,与肺癌共同生存超过5年的患者越来越多,如今肺癌变得已不再那么可怕。 EGFR: 一线全身治疗前发现EGFR19del 和L858R突变,首选方案:奥希替尼(1 类);其他方案:厄洛替尼(1 […]

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当肿瘤患者遭遇感冒,硬扛还是吃个“小药”?都不是!

当肿瘤患者遭遇感冒,硬扛还是吃个“小药”?都不是!

  随着季节的更替,天气慢慢转凉,感冒可以说是普通的不能再普通的“小病”了,但对肿瘤患者来说,感冒可不是小问题! 不仅不能轻轻松松好转,有时候甚至会诱发严重的感染,加速肿瘤发展进程,有人甚至因此出现严重并发症! 肿瘤患者为什么容易感冒?如何预防?今天我们就来聊聊【感冒】这个话题! 肿瘤患者为什么更容易感冒? 免疫力低下的患者很容易受到病毒的侵袭,感冒变成家常便饭,有的时候可能稍微受点凉、吹点风就感冒发烧了。肿瘤患者之所以免疫力比普通人差,主要是以下原因: 80%患者在肿瘤放化疗过程中均会出现骨髓抑制[1],使得体内红细胞、白细胞、血小板等降低,从而出现贫血、出血、免疫机制下降等现象。其中,白细胞减少最为突出,会削弱人体免疫能力。 肿瘤患者在治疗过程中,手术创伤、心理压力、焦虑等都会影响机体的免疫功能,造成免疫力下降。 感冒对肿瘤患者有什么影响? 严重并发症 肿瘤患者体内的免疫细胞含量与健康人群比较已经有所减少,遇到感冒病毒后,可能无法顺利战胜它,导致机体感染。如不及时处理,可能导致患者的免疫系统崩溃,从而诱发更多的并发症,甚至危及生命安全。 影响肿瘤治疗进程 如有明显呼吸道感染的患者,在症状消失2~4周后才能再手术;有喘息、严重咳嗽咳痰、肺炎等下呼吸道感染症状的患者,手术最好推迟4~6周[2]。 为了避免药效降低或增加药物的毒性,一般不建议抗癌药物与感冒药同时服用。所以当患者感冒严重需要服用感冒药时,很可能影响抗癌药物的服用。 处于放化疗的患者出现严重感冒、发热,需要考虑暂停放化疗。因为感冒后体质虚弱、食欲差,可能无法耐受放化疗毒副反应。 肺部感染 如果是肺癌患者,“感冒”很可能就是击败千里之堤的一个蚁穴。感冒属于呼吸道疾病,虽然上呼吸道和下呼吸道之间有一定的距离,但是两者是相连通的,所以如果感冒的患者没有及时对病情进行处理,导致体内的流感病毒不断蔓延,扩散至肺部,这种情况下,肺部的损伤程度就会加重。 肿瘤患者感冒了,怎么办? 捂捂汗,过几天就自愈了 or 家里有感冒药、抗生素,吃两天就好了 我想大多数人会选择上述两种方式,但其实都不对,肿瘤患者感冒了第一时间还是要去医院! 发汗疗法治疗感冒弊大于利,特别是对于体质虚弱患者,如果过度发汗可造成身体脱水、电解质紊乱肿瘤。患者在用药方面要小心,尤其是抗生素更要慎重,滥用抗生素还可能引起双重感染,甚至产生耐药性,导致在发生其他感染性疾病时无药可用。 肿瘤患者出现感冒,首先需要先明确感冒的类型(如下),对症下药才会起效: 普通感冒:就是大家俗称的“伤风“,临床上以鼻咽部黏膜炎症为主要表现,是由于某种原因(如过度疲劳、受凉)肌体抵抗力降低或鼻黏膜的防御功能遭到破坏,使多种病毒乘虚而入引起。 流行性感冒:是由流感病毒引起的一种常见的急性呼吸道传染病,以高热、乏力、头痛、四肢酸痛等全身中毒症状重而呼吸道黏膜炎症症状轻为特征,流感病毒传染性强,常引发流行。 注意:发热并不一定是感冒!也可能是病毒性感染或肿瘤性发热,肿瘤患者更需及时就医进行鉴别诊断! 明确感冒类型后,自己在家也要好好处理:   在医生的指导下正确选择感冒药,对症治疗:如感康片、感冒通、白加黑、快克等。 休息:发热时应卧床休息,保持室内空气新鲜 和适宜的温湿度。 饮食:吃些高蛋白、清淡、维生素高、热量充足、易消化且避免辛辣刺激性食物,足量饮水。 物理降温:借助冷毛巾、冰袋等直接与体表接触,通过传导方式散热,常用的冰敷位置如额头、颈部、腋窝、腹股沟等。 肿瘤患者秋冬季节如何预防感冒? 接种流感疫苗 体质较弱的人群可在每年流感高发期之前到防疫部门接种流感疫苗,能有效预防流感。 注意保暖 肿瘤患者特别要注意保暖,尤其是在气温刚刚下降时,尤其是检查或放疗过程中需要脱掉部分衣物,注意检查和治疗后及时穿上衣服,避免身体长时间受冷、着凉。 适当运动 秋冬气候较寒冷且干燥,肿瘤患者的锻炼时间以 1 小时左右为宜,并且避开一早一晚,可选择太阳出来后再运动,同时锻炼强度适当,汗湿的衣服要及时更换,以防感冒。 注意饮食 日常注意清淡饮食,多吃蔬菜水果,补充维生素,增强免疫力,少吃辛辣和油腻食物。详情请阅读:《5个原则+10种食物,助你增强免疫力!》 开窗通风 室内要经常开窗换气,保持室内外空气流通,保证居住环境的清洁。 最后,提高免疫力才是预防感冒的根本,日常生活中如何提高免疫力呢?请参考:《真正提高免疫力的方法来了!认清4个征兆,谨防免疫力走下坡路》 写在最后 总的来说,如果肿瘤患者出现感冒,一定不能放任不管,最好是及时去医院,在医生的指导下进行治疗。

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RNA重编程疗法,RZ-001治疗肝细胞癌1/2a期临床试验启动

RNA重编程疗法,RZ-001治疗肝细胞癌1/2a期临床试验启动

Rznomics公司旗下的RZ-001是一种基于核酶的RNA重编程疗法,最近美国FDA通过了其作为肝细胞癌(HCC)疗法的1/2a IND批准,从而实现了RNA编辑领域的一个重要里程碑。RZ-001是美国FDA批准的第一个用于患者评估的基于核酶的RNA重编程方法。今年6月,RZ-001还获得了韩国食品药品安全部(Food and Drug Safety)的IND批准,并已在韩国启动1/2a期临床试验。因此,美国FDA的批准允许Rznomics开始在HCC患者中使用RZ-001和治疗性RNA编辑进行国际临床研究。 基于核酶的RNA重编程疗法 RZ-001以反式剪接核酶技术为基础,通过选择性抑制人端粒酶逆转录酶(hTERT)在癌细胞中的表达和编辑hTERT mRNA编码并表达单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSVtk)序列来治疗肝癌,从而在癌细胞中产生细胞毒性作用。 动物模型的临床前研究也表明,这种方法鼓励免疫细胞进入HCC肿瘤。该技术的其他潜在优势包括能够按比例调节基因表达以达到靶向内源性细胞RNA水平,能够编辑所有突变位点上游的大段靶RNA,消除对潜在抗原蛋白或辅因子的需求,以及避免DNA编辑带来的基因组毒性和永久性基因组变化的担忧。 “将第一个基于反式剪接的RNA编辑方法转化为FDA批准的1 / 2a期临床试验是一项令人兴奋的成就,也是RNA编辑领域的关键里程碑,”杜克大学外科教授、科学顾问委员会成员Bruce Sullenger博士一份关于这一消息的声明中表示。“我对Rznomics在核酶设计和基因递送优化方面的临床前进展感到非常兴奋。这些进步使他们能够创造一种有前途的疗法RZ-001并将其转化为临床。我和整个编辑领域都渴望了解RZ-001和mRNA重编程是否安全,是否能够对抗患者的HCC。Rznomics显然是为迫切需要创新突破性疗法的癌症患者带来新颖编辑策略的领导者。 本土1/2a期临床试验正在招募 计划的国际剂量增加扩大临床试验将招募没有肝外转移的HCC患者。Rznomics此前在今年6月获得了韩国食品药品安全部门对RZ-001的IND批准,并已在韩国进行1/2a期临床试验(NCT05595473)。这项在韩国进行的多中心、开放标签试验招募了18岁及以上,根据BCLC肝癌分期分类,诊断为肝癌B期或C期的患者。参与者需要hTERT阳性表达,ECOG评分为0或1,Child-Pugh评分为A到B7,预期寿命至少为3个月。有中度或重度腹水、肝癌以外的癌症、肝性脑病史或HIV阳性的患者被排除在研究之外。 在该研究的剂量增加部分,参与者将被分配到4个剂量水平中的1个,并通过瘤内注射和缬更昔洛韦(Valganciclovir)一起接受相应剂量的RZ-001。剂量扩展部分将根据剂量增加阶段选择固定剂量治疗患者。该研究的主要终点包括在研究的剂量增加部分中出现剂量限制毒性的参与者数量,以及在剂量增加和扩大部分中出现不良事件的参与者数量。其他终点包括总有效率、反应持续时间、无进展生存期和剂量扩大和剂量增加部分的总生存期的变化。预计将于2029年5月结束试验。 Rznomics的首席执行官兼创始人Seong-Wook Lee在声明中补充说:“RZ-001是Rznomics的一项重大成就,它是我们治疗管道前端的第一个反式剪接核酶疗法,在韩国和美国都成功地获得了IND的批准。”我真的很感激RZ-001赢得了有可能解决肝癌患者未满足需求的机会。” 除了肝癌,Rznomics还将寻求增加RZ-001对多形性胶质母细胞瘤的适应症。该公司打算在2022年年底前就提交该适应症的IND。另外,针对阿尔茨海默氏症(RZ-003)和遗传性视网膜营养不良症(RZ-004)的基于核酶的RNA编辑治疗也在开发中。

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新世纪射向癌症的魔法子弹 一文盘点全球上市的14款ADC

新世纪射向癌症的魔法子弹 一文盘点全球上市的14款ADC

 近些年来,对于肿瘤的治疗手段逐渐由放化疗的“无差别杀伤”扩展成靶向药物、免疫治疗的“精确制导”。而早在上个世纪初由诺贝尔生理学医学奖获得者,化疗之父提出的设想,即通过某种载体将毒素精确射向肿瘤细胞的“魔法子弹”(Magic Bullet),随着抗体技术与化学连接的发展,也在这个世纪以ADC的方式付诸于实现。ADC强大的疗效与截然相反的低毒副作用也成为了这个时代抗癌领域新的研究热点。 ADC是什么? ADC即抗体偶联药物,顾名思义是由抗体与细胞毒药物偶联制成的药物。因此ADC包括三个重要组成部分:抗体(Antibody)、连接子(Linker)和毒素(Drug/Toxin/Payload),然后通过偶联技术将三者进行组合。   抗体:抗体是子弹的制导系统,抗体的选择是一款ADC设计的起点。肿瘤靶点是ADC识别肿瘤细胞的媒介,目前ADC靶点的选择主要集中在已被验证的肿瘤靶点,包括HER2、EGFR、CD-19等。而ADC的抗体一般需满足以下几个条件:与靶点具有较高亲和力;较长的半衰期;最小化的免疫原性。抗体与肿瘤细胞的结合一方面可以为毒素的释放精确制导,另一方面抗体的结合本身可以抑制抗原受体下游信号传导,达到抗体本身拥有的抑癌作用。 连接子:连接子是抗体与毒素连接的桥梁,既需要保证ADC找到肿瘤前毒素的稳定连接以防止伤害正常细胞,又要保证找到肿瘤后迅速释放毒素杀伤肿瘤细胞。目前连接子主要分为两大类,可裂解型连接子和非裂解型连接子。前者利用肿瘤微环境特异性自动裂解释放透膜的毒素以杀伤周围肿瘤细胞,即旁观者效应(bystander effect);后者通过抗体与肿瘤细胞的特异性结合,让毒素在肿瘤细胞中被释放。两者各有优势,分别在ADC中有着不同的应用。 毒素:毒素是子弹主要发挥杀伤力的部分。目前使用的毒素主要是已上市的化疗药物,根据杀伤机制可分为微管抑制剂和DNA损伤剂。此外,一些新型的小分子药物也被用于ADC的研发,如RNAII型聚合酶抑制剂、Toll样受体激动剂、BCL-xL抑制剂等。最终目的以杀伤靶细胞导致肿瘤细胞死亡。 因此ADC通过抗体的靶向作用结合毒素的杀伤作用,ADC不仅能够提高靶向药物的治疗窗口与疗效,还能够降低细胞毒药物的非靶向毒副作用,同时具备了特异性与高效性,减少不良反应的发生。 抗癌的弹药库-盘点全球已上市的ADC药物 ADC药物凭借其良好的发展前景,各国药企都在加速ADC的研发。截至目前,全球已有14款ADC药物陆续上市。 1.Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin) Mylotarg由辉瑞研发,是全球第一款上市的ADC。为了满足当时大量的急性粒细胞白血病(AML)患者的需求,Mylotarg仅凭借3个II期临床试验结果就被FDA于2000年5月17日被加速批准上市。然而作为第一个匆忙上市的ADC,后续的大型III期临床试验却发现了该药可能增加患者的死亡率,存在巨大的隐患。遂于2010年6月辉瑞宣布Mylotarg自主撤市。然而故事并没有结束,在之后长达7年的时间里,各国研究者并没有放弃Mylotarg。后续一系列的临床试验结果发现,在降低药物剂量的同时,明确了该药只有在CD33蛋白高表达的AML才有效。最终在2017年,Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至3mg/m2,这款历经17年波折的ADC再次获得FDA审批上市。 Mylotarg的结构是通过可清除腙键作为可裂解型连接子将DNA裂解剂卡奇霉素与抗CD33 IgG4抗体偶联。该药被用于治疗新确诊的成人CD33阳性AML,也可用于2岁及以上复发或初始治疗无反应的CD33阳性AML患者,是首个可用于儿童患者的药物。 2.Adcetris (brentuximab vedotin) Adcetris由武田制药和Seattle Genetics联合开发,于2011年被FDA批准上市。其构成结构是由靶向CD30的嵌合抗体IgG1与微管蛋白抑制剂MMAE通过一种蛋白酶敏感连接子Vat-Cit偶联在一起。该药物主要适用于经典霍奇金淋巴瘤(HL)与间变性大细胞淋巴瘤(sALCL),在我国于2020年被NMPA批准用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者,是第二款国内获批上市的ADC。 3.Kadcyla (Adptrastuzumab emtansine) Kadcyla由罗氏和ImmunoGen共同研发,于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联,经过受体介导的内化被溶酶体溶解,使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。2020年NMPA批准上市,成为国内第一款上市的ADC。 4.Besponsa (Inotuzumab Ozogamicin) Besponsa由辉瑞研发,用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。由于ALL是一种侵袭性高预后差的白血病,其作为孤儿药于2017年被FDA优先审批上市,同时目前也被我国批准上市。该药通过可清除的腙键将卡奇霉素与抗CD22 IgG4抗体偶联。其适用于成人复发或难治性前体B细胞ALL,为既往难以治疗的复发或难治性B细胞ALL提供了新的治疗方式。 5.Lumoxiti (Moxetumomab pasudotox) Lumoxiti由阿斯利康研发,于2018年9月由FDA批准用于治疗复发或难治性毛细管白血病(HCL)的成年患者。HCL是一种罕见的淋巴细胞增殖性慢性白血病,进展缓慢但无法治愈。Lumoxiti由可切割的二肽连接子mc-VC-PABC偶联假单胞菌外毒素A的抗CD22免疫毒素。该药作为首个获批治疗HCL的药物标志着该疾病领域的重大进展。 6.Polivy (Polatuzumab Vedotin) Polivy由罗氏研发,是靶向CD76β的MMAE偶联药物,抗体为特意靶向B细胞表面的CD76β靶点,连接子为Vat-Cit。于2019年6月被FDA加速批准上市,用于治疗接受过2此前期治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。临床试验证明联合苯达莫司汀+利妥昔单抗拥有良好的治疗效果。 7.Padcev (Enfortumab Vedotin) Padcev由Seagen与武田制药研发,于2019被FDA批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。该药物通过Vat-Cit将MMAE连接在靶向细胞表面蛋白Nectin-4的抗体上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤组织中高度表达,通过介导上皮间质转化,降低细胞的黏附作用,增强肿瘤的侵袭性。该药物对于晚期或转移性尿路上皮癌效果明显且不良反应可控。 8.Enhertu (Trastuzumab Deruxtecan) Enhertu由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物,2019年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗,由于2021年扩展用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部(GEJ)腺癌患者。该药物由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物Dxd)连接组成。该药物在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中,客观反应率明显高于常规化疗,总生存期较常规化疗更长。 9.Trodelvy (Sacituzumab Govitecan) Trodelvy由吉利德研发,于2020年被FDA批准用于治疗至少2种药物治疗无效的转移性或晚期三阴性乳腺癌。三阴乳腺癌指对雌激素受体、孕激素受体、HER2受体均呈阴性反应的乳腺癌,约占所有乳腺癌中的20%,其对于激素治疗与HER2靶向药物均无应答。该药物抗体靶向肿瘤相关钙信号转导2 (TROP-2)受体,其通过水解连接子(pH 敏感连接子)CL2A 与拓扑异构酶 […]

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PD-1使用成本降低16倍,疗效依然显著!到底怎样做到的?

PD-1使用成本降低16倍,疗效依然显著!到底怎样做到的?

印度,可以说是所有癌症患者的另一个乌托邦。 作为一个颇为“魔幻”的国家,我们可能对印度有着很多的刻板印象。但对癌症患者们来说,印度只有一个标签——仿制抗癌药的“全球工厂”。 受益于印度特殊的专利制度,药企们可以通过极低的成本生产全球最前沿的抗癌药。几年前热映的电影《我不是药神》就讲述了印度仿制靶向药的故事——原版2万一盒的抗癌药物格列卫,印度仿制版只要200一盒,成为了很多中国癌友的救命药。 印度的仿制药几乎涉及了所有抗癌药物的领域,称得上抗癌药省钱的“内卷先锋”。 但印度的医学从业者们省钱的脚步没有停歇。靶向药的价格打下来了,免疫药物的价格也要打下来: 最近,印度塔塔纪念医院的Kumar Prabhash等人研究发现,把PD-1抑制剂O药的剂量降到推荐剂量的6%,疗效依然优异[1]。 这个数据给人的感觉非常不可思议。O药原本的推荐用量是240mg/2周,但在临床实验中,研究者采用了每3周20mg的O药联合节拍化疗,就能将接受姑息治疗的晚期头颈鳞癌患者的1年生存率从16.3%提高到43.4%。 药物用量减到了推荐剂量的6%,药费自然也大幅下降。MSKCC的Aaron Mitchell博士就在JCO同期刊发的评论文章中写到:“免疫疗法对某些癌症非常有效,但对于贫穷国家的大多数患者来说却遥不可及。随着剂量和成本的降低,许多死亡是可以避免的。也许超低剂量的抗癌药物将为这些患者提供急需的解决方案。”[2] Kumar Prabhash博士 1 O药剂量多少合适? 抗癌治疗中,药物剂量的大小是一个很关键的问题,剂量低了怕杀不死癌细胞,剂量高了又担心副作用太大,患者耐受不了。 目前的药物研发,大多要先确定一个最高耐受剂量,之后的疗效评估乃至临床应用,都以这个最高耐受剂量为基准。但治疗癌症真需要这么高的剂量吗? 比如说免疫治疗药物O药,目前获批的剂量有两种:3mg/kg体重/2周和240mg/2周。但药代动力学数据显示,从0.1mg/kg体重到10mg/kg体重,O药的受体占有率和反应率并没有随药物剂量变化出现明显波动[3],而且哪怕是在0.3mg/kg体重的低剂量下,将O药的给药间隔拉长到3周也足以维持治疗所需的血药浓度[4]。所以,PD-1药物或许存在降低剂量和延长使用时间的空间。 2 头颈癌姑息治疗 低剂量O药疗效显著 Prabhash等人分析了低剂量O药在接受姑息治疗的头颈癌患者中的疗效。研究共纳入151名复发或晚期头颈鳞癌患者,其中75名患者接受甲氨蝶呤+塞来昔布+厄洛替尼的节拍化疗(TMC组),另外76名患者在节拍化疗的基础上,额外接受低剂量O药治疗(TMC-I组)。 研究中所用的O药剂量是20mg/3周,只相当于推荐剂量(240mg/2周)的6%。 中位随访10.9个月后,共有99名患者死亡。其中: ● TMC组患者死亡58人,1年生存率16.3%,中位总生存期6.7个月,中位无进展生存期4.6个月,3级以上不良事件发生率50%; ● TMC-I组患者死亡41人,1年生存率43.4%,中位总生存期10.1个月,中位无进展生存期6.6个月,3级以上不良事件发生率46.1%。 相比于单纯的节拍化疗,仅仅是6%推荐剂量的O药,就让患者的死亡风险减少了45%,不良反应也没有增多,可以说疗效十分优良。 低剂量免疫治疗显著降低患者死亡风险 3 其它癌症 低剂量免疫治疗未来可期 除头颈癌外,目前还有一些其它癌种中低剂量免疫治疗的研究: ○ 一项O药治疗非小细胞肺癌的小规模研究中,20mg/3周和100mg/3周的混合低剂量组客观缓解率16.7%,而3mg/kg体重/2周的标准剂量组客观缓解率只有13.8%[5]。低剂量组的客观缓解率甚至在数值上比常规剂量还高,但这一差距没有达到显著性要求。 ○ 一项对接受O药治疗的肾细胞癌患者的真实世界分析中,以2.15mg/kg体重为界划分的低剂量组和高剂量组在客观缓解率上无显著差异,总生存期和无进展生存期反倒是低剂量组更长,甚至免疫相关不良反应也是在低剂量组中发生的更多[6]。 ○ 一位在骨髓移植后复发的霍奇金淋巴瘤患者,在0.5mg/kg体重/3周的O药治疗下部分缓解[7]。 在不少癌种中,低剂量免疫治疗都显示出了不弱于常规剂量的疗效,希望将来能有更多低剂量免疫治疗的研究,进一步证实低剂量免疫治疗的效果,降低患者的负担。 另外,目前的药物规格也不适合低剂量使用。比如O药,最小规格是40mg,是低剂量使用时单次剂量的2倍。而且O药不含防腐剂,开封后只能保存24小时,如果找不到人一起拼团,剩下的一半药品恐怕就只能浪费了。也希望制药公司能推出更小规格的药品,方便低剂量应用。 但话说回来,制药公司真会违背自己的经济利益来做这些吗? 参考文献: [1]. Patil V M, Noronha V, Menon N, et al. Low-Dose Immunotherapy […]

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PD-1无计可施?这种免疫细胞疗法重拳出击

PD-1无计可施?这种免疫细胞疗法重拳出击

说起免疫疗法,大家脑海中首先想到的就是PD-1、CAR-T等免疫疗法。CAR-T自首款产品上市以来就一直处于受宠的地位,TILs相较之下逊色很多。TILs的转折点位于2019年ASCO会议上,公布LN-145和LN-144治疗复发转移性宫颈癌和恶性黑色素瘤患者取得的显著临床试验结果,而后引起了业界的广泛关注。TILs虽为后起之秀,但在治疗实体瘤方面展现出的临床疗效却令人惊叹。 ✦ ✦ TIL治疗在NSCLC中的应用 ✦ 01 TIL在抗PD-1耐药转移性肺癌中显威力 ✦ 在2021年8月12日,一项有关TILs疗法的重磅研究登上顶级期刊《Nature》。TIL已经在黑色素瘤中进行了广泛的研究,但此项是TIL治疗转移性NSCLC的首次结果。使用肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的过继细胞治疗的16名转移性NSCLC患者中的2名获得了完全缓解和持久应答。 这项单臂开放标签1期试验涉及20名收集了TIL的患者,其中包括16名最终接受TIL的患者。中位年龄为54岁;所有患者均有转移性NSCLC和纳武利尤单抗单药治疗后疾病进展。在13例评估患者中,3例已确认有反应,11例肿瘤负荷减轻。两名患者在TIL治疗后1.5年获得了持续的完全缓解。 TIL的临床活性与患者生存 值得关注的一点是,低肿瘤突变负荷,PDL-1阴性和从不吸烟是引起免疫疗法耐药的三个因素,但TIL疗法还是达到了完全缓解。这表明,对于传统免疫检查点治疗不敏感的肿瘤亚型,TIL可实现有效治疗。 02 TIL治疗NSCLC,初步临床结果积极 ✦ 2021年11月,在肿瘤免疫治疗协会(SITC)年会上,Iovance 公布TILs疗法LN-145在治疗转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的临床研究数据。LN-145单药治疗后的患者总缓解率(ORR)为21.4%(n=28),1例为完全缓解,5例为部分缓解。所有6名获得缓解的患者此前都曾经接受过化疗。此外,疾病控制率(DCR)为64.3%,其中2例产生应答的患者携带PD-L1阴性肿瘤。 LN-145疗法机理 相关研究者表示,二线治疗NSCLC在提高应答率和延长生存期方面还有很大的提升空间。LN-145在此项研究中呈现的数据给予难治患者群体以希望。 TILs治疗在其他领域的成就 ✦ 01 宫颈癌 ✦ 上文中提到的LN-145于2019年5月,被FDA授予突破性疗法。是基于ASCO会议上报道的一项II期C-145-04研究,该研究是一项正在进行的,开放标签,多中心的临床试验,用来评估LN-145 TIL治疗晚期宫颈癌患者的安全性和有效性。截至2019年2月4日,该研究纳入了27例宫颈癌患者,这些患者至少接受过一次化疗治疗,平均之前接受过2.6种治疗。这些患者接受了第2代的LN-145输注,输注的平均TIL细胞为28×109。患者在输注前接受一周的环磷酰胺,氟达拉滨进行预处理,清除淋巴细胞,然后接种最多6剂IL-2(600,000 IU / kg)。主要终点是客观反应率ORR; 次要终点包括反应持续时间(DOR),疾病控制率(DCR)和LN-145安全性。  经过3.5个月的中位随访,发现ORR为44%,疾病控制率DCR为89%。1例患者达到完全缓解,9例达到部分缓解,2例达到未确认的部分缓解((1 CR,9 PR,2uPR))。不良事件可耐受,主要就是淋巴细胞清除和IL-2方案带来的副作用一致。 02 黑色素瘤 ✦ FDA早在2021年4月就承认了TIL的潜力,授予TIL疗法 ITIL-168 孤儿药称号,用于治疗IIB~IV期黑色素瘤患者。AACR(美国癌症研究协会)大会上,Instil Bio公司公布了ITIL-168的回顾性研究数据:从2011年10月至2019年8月,共21位晚期黑色素瘤患者入组了临床试验,接受TILs细胞治疗,结果显示:总体客观反应率(ORR)67%。其中完全缓解率(CR)19%;部分缓解率(PR)48%;疾病控制率(DCR)高达86%! 在今年ESMO大会上,TIL疗法首个Ⅲ期试验数据公布。在M14TIL Ⅲ期试验中,将168例不可切除的IIIC-IV期黑色素瘤患者随机分配到抗CTLA-4抗体伊匹单抗的免疫治疗或TIL治疗。大多数患者先前的抗PD-1治疗失败。结果显示,接受TIL治疗的患者的中位无进展生存期显着延长,为7.2个月,而接受伊匹单抗的患者为3.1个月;对TIL的总体反应率为49%,而伊匹单抗为21%;中位总生存期为25.8个月,18.9个月。这种全新的个体化细胞免疫治疗策略显著提高了晚期黑色素瘤患者的无进展生存期。 TIL与抗PD-1疗法联合使用是否更有效? 是否可以等到疾病进展后再使用该疗法? ✦ ITIL-168已作为黑色素瘤的单一疗法,DELTA-2试验正在将其与帕博利珠单抗联合使用,用于先前PD-1抑制剂治疗进展的患者。因为免疫检查点受体,如PD-L1,在与特异性配体(PD-1)结合后,可能会抑制淋巴细胞的杀伤活性。癌细胞利用这些机制使肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)失活以逃避免疫监视。如果不增加检查点阻断,那些TIL可能会迅速耗尽或被不利的肿瘤微环境抑制。 先前数据表明,无论是单独使用TIL还是与PD-1抑制剂联合使用,这两种治疗方法似乎并不一定具有协同作用。当比较Iovance COM-202试验的NSCLC患者数据时,患者在接受了两到三种先前的治疗后出现了进展,缓解率约为21%,结果并不持久。然而,当TIL与PD-1抑制剂联合使用时,表现出更强的信号。这可能与从患者肿瘤中切除的TIL的类型有很大关系。患者暴露于PD-1或PD-L1抑制剂的时间越长,这些TIL的稳定性就越差。等待疾病进展并不是用TIL治疗这些患者的最佳时机,最好的时机可能是患者疾病负担较轻时,有机会让自身免疫系统根除残留的肿瘤克隆。 ✦ ✦ 正在开发的用于晚期非小细胞肺癌的各种TIL ✦ COM-202试验在探索未接受过抗PD-1治疗的非小细胞肺癌,该试验的数据尚未报告,但该试验的其他队列(如黑色素瘤)的数据已经报告,并显示了非常高的应答率。还有Lun-202试验是一项在二线非小细胞肺癌领域注册终点的2期试验,在患者接受先前的抗PD-1轴治疗和化疗后取得进展。如果这两项试验的临床结果积极,那么就有可能在二线非小细胞肺癌领域获得TIL的批准,作为多西他赛的替代品。 在Iovance使用TIL的后续试验中,PD-1受体已被敲除,以达到TIL更加有效独立生长的目的。针对1/2期DELTA-2试验,招募了先前化疗和抗PD-1治疗中进展的NSCLC患者,特殊之处在于此项试验允许癌基因驱动的NSCLC患者。 ✦ […]

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癌症骨转移有哪些临床表现?最好的治疗方案是?推荐收藏

癌症骨转移有哪些临床表现?最好的治疗方案是?推荐收藏

骨骼就像支撑高楼大厦的钢筋 撑起了我们的身体 如果钢筋出了问题 大楼会随时面临着倒塌的风险 我们的身体同样如此 如果我们的骨头被癌细胞侵蚀 该怎么办? 肿瘤骨转移是如何发生的? 从定义上讲,肿瘤骨转移是指某些原发于骨组织以外的恶性肿瘤经血行转移(少部分经淋巴转移)至骨组织,定植后逐渐形成新的肿瘤病灶,破坏正常骨组织,引起以疼痛、高钙血症、病理性骨折、神经压迫为主要表现的疾病。 通俗的讲,某种原发恶性肿瘤,如肺癌,原本与骨骼并无直接关系。但随着疾病进展,部分肿瘤细胞会从肺部原发病灶脱落,进入血液循环,到达骨组织,随着血管孔径变细,血液流速变慢,肿瘤细胞会沉降下来,在骨组织表面安家,即形成了骨转移,当肿瘤细胞不断继续增殖,骨细胞的正常微环境会遭到破坏,进而骨组织会逐渐被肿瘤细胞蚕食。 肿瘤骨转移的发生率有多高?哪些肿瘤容易发生骨转移? 从过往经验来看,肿瘤骨转移往往发生在晚期癌症患者中,因过去医疗水平限制,这类病人大多数在确认骨转移发生前就去世了。但随着现今对各类原发肿瘤的控制越来越好,反而更多的肿瘤患者被发现出现骨转移。 对于多数肿瘤类型,如能够做到对骨组织的改变早发现,早手术,那么随访下来,积极的治疗对肿瘤骨转移还是有效的; 对于某些分期较晚,手术难以根治的部分原发肿瘤,发生骨转移可能性比较大。甚至很多患者就是以骨转移症状为首发症状前来就诊,经过系统检查才发现原发病灶,所以也不排除某些肿瘤起病早期就会发生骨转移。   通俗的讲,某种原发恶性肿瘤,如肺癌,原本与骨骼并无直接关系。但随着疾病进展,部分肿瘤细胞会从肺部原发病灶脱落,进入血液循环,到达骨组织,随着血管孔径变细,血液流速变慢,肿瘤细胞会沉降下来,在骨组织表面安家,即形成了骨转移,当肿瘤细胞不断继续增殖,骨细胞的正常微环境会遭到破坏,进而骨组织会逐渐被肿瘤细胞蚕食。   经过统计分析,常见的恶性肿瘤中,乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌骨转移发生率最高,大概有60-75%,算是第一梯队;肺癌、肾癌、肝癌、恶性黑色素瘤次之,大概有20-45%;消化道肿瘤比如胃癌、结直肠癌以及妇科肿瘤也可能发生骨转移,发生率一般在10%以内。 中轴线-脊柱是人体运动最重要的一环,肿瘤转移到脊椎上的情况多吗? 理论上讲,癌症患者的每一块骨头都有可能发生转移,但统计下来,脊柱是最容易发生转移的部位,尤其是胸椎;其次才是骨盆、四肢长骨、肋骨等等。 肿瘤骨转移有哪些临床表现? 第一,疼痛是肿瘤骨转移最常见的临床症状,特点主要是持续性的钝痛,并且进行性加重,夜间疼痛尤为明显。 第二,肿块或局部肿胀,多见于四肢表浅部位,严重者可能影响临近的关节活动。 第三,病理性骨折,被肿瘤侵蚀的骨组织硬度降低,轻微外伤甚至无任何诱因,就可能发生骨折,进而出现疼痛明显加重,畸形,活动障碍。   第四,脊柱转移性肿瘤还有一类特殊症状:神经压迫,脊髓和神经根是连接大脑和肢体的高速公路,平时在健康脊柱的保护下高效运转,但如果肿瘤转移至脊柱,椎骨遭到破坏,坍塌变形,便可能压迫到周围的脊髓或神经根,神经根受压会引起其所支配区域疼痛、麻木、无力;而脊髓受压,则会引起受压平面以下躯干、肢体感觉减退,肌力下降,大小便异常,也就是常说的瘫痪。 如何诊断骨转移?去医院需要做哪些检查? 诊断肿瘤骨转移是一项系统工程,要结合患者肿瘤病史,临床症状,体征,开具合适的影像学检查和实验室检验,少数难以确诊的患者,可能需要接受穿刺活检做病理检查。   有恶性肿瘤病史的患者,如果出现上述某一项或几项症状,一定要及时就诊,医生经过询问病史,体检,怀疑骨转移的话,需进一步作影像学检查,根据情况可能需要做X线平片,CT,磁共振,骨扫描,PET-CT,(这些检查各有侧重:X线会做一个初步快速的判断,可以发现病理性骨折,明显的骨质破坏,但敏感性较低;CT和磁共振能够发现更早期的转移病灶,磁共振在判断脊柱转移癌是否压迫神经上具有得天独厚的优势;骨扫描能够早期筛查全身骨转移,PET-CT则能显示全身脏器及骨转移情况,利于对患者做出全面评估。)     做这些检查的同时,抽血化验肿瘤标志物,血钙,碱性磷酸酶等也可以辅助诊断。经过这些检查,大多数患者都可以确诊是否发生骨转移,极少数不典型病灶可能需要进一步做穿刺活检,等待病理检查确定。 转移性骨肿瘤有哪些信号?平时患者该如何提防? 骨转移早期症状可能只有疼痛,而且往往症状较轻,容易被忽视,很多老年人可能会认为,这个年龄,出现腰腿痛很正常,但骨转移的疼痛有它自己的特点,往往没有过量活动,不良姿势等诱因,疼痛持续天数更久,夜间入睡期间反而更痛,如果有这些特点,希望患者要警觉,要防微杜渐,及时就诊;   对于前面提到的容易发生骨转移的肿瘤,即便患者没有出现骨转移相关症状,我们也建议治疗开始的5年内,每年做骨扫描筛查,以便能早期发现,早期治疗。 很多患者听到骨转移就非常害怕,认为是癌症疾病晚期的表现,觉得离死亡不远了,事实真的是这样吗? 其实大可不必这么认为。首先宏观上讲,即便确诊了骨转移,目前针对原发肿瘤治疗的药物越来越多,治疗效果也越来越好,肿瘤患者生存期的延长都是有确切的数据统计的;另一方面,针对骨转移病灶,我们也可以综合运用药物、放疗、微创介入、开放手术等治疗手段,切实提高患者的生活质量,甚至已经瘫痪的病人,经过我们及时的手术治疗,重新恢复站立行走能力的例子也是不胜枚举。 所以,要科学面对肿瘤骨转移,既不能满不在乎,讳疾忌医,导致延误病情,错过最佳治疗时机;也不能心灰意冷,万念俱灰,要相信医生,相信我们能够给你生活的勇气和底气,让你重拾信心与尊严。 肿瘤骨转移应该如何治疗? 除了针对原发病灶的放化疗、靶向、免疫治疗,药物、放疗、微创介入、开放手术,这些都是肿瘤骨转移的治疗方法。 治疗性药物主要包括两大类,一类是双膦酸盐,如唑来膦酸、伊班膦酸钠等等,还有一类新药地舒单抗,能够抑制骨破坏进程,一旦发现骨转移,应该马上应用;另外是针对骨痛的止痛药物,我们会根据疼痛评分按照阶梯给药的原则开给患者。 放疗是骨转移的治疗的重要一环,早期的骨转移首选立体定向放射治疗。 目前的微创介入方法有很多,一方面在CT或B超引导下,将探头精准置入骨转移病灶内,通过射频、微波等物理方法杀灭肿瘤,另一类是通过微创穿刺,在肿瘤形成的骨缺损处注入骨水泥,重塑骨骼的稳定性。   开放手术多用于较为严重的,出现病理性骨折、脊柱失稳、神经压迫的骨转移患者,目的是重建病灶骨的稳定性,挽救神经功能。而且手术完成并不是治疗的结束,术后要继续联合应用药物、放疗。 有些患者往往会跑几家医院,看不同科室的专家,当他们收到不同治疗建议时,应如何抉择? 治疗方法的选择,不能看患者主观好恶,也不能凭医生专业所长,而是提倡多学科会诊模式,也就是MDT。 MDT团队包含骨软组织外科、肿瘤内科、介入科、放疗科、病理科、影像科等不同学科的专家,共同研究病例,评估病情,为患者制定最合理的治疗方案。 骨转移大手术之后该怎么康复? 术后会根据不同的手术部位、手术方式、患者神经功能,具体制定个性化的康复方案。 总体原则是:在良好的镇痛下,尽早开始康复锻炼。   早期应避免负重,以恢复肌肉和关节活动为主。后期可在保护下做轻微负重,循序渐进。对于术前合并严重神经功能损伤的脊柱转移患者,可能需要更久更复杂的康复过程。 […]

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肿瘤患者免疫治疗的毒副反应和死亡风险

肿瘤患者免疫治疗的毒副反应和死亡风险

相对于化疗,免疫治疗具有的一个巨大优势就是一旦免疫治疗起效,疗效维持的时间远远长于化疗,甚至可以超过5年。但需要注意的是,免疫治疗也存在各种毒副作用,甚至死亡风险。因此,免疫治疗也是不能滥用。如果是没有适应症的胡用,不仅无效,而且患者还会承受原本不应该出现的毒副反应和死亡风险。 目前,很多类型的肿瘤在晚期转移的情况下可以使用免疫治疗,而早中期可手术的情况下,大多数不能使用免疫治疗。只有符合一定条件的非小细胞肺癌、肾癌和三阴性乳腺癌等患者,可以在围手术期使用免疫治疗(术前治疗和术后治疗都算是围手术期治疗),并有证据证实可以获益。 本文中,免疫治疗的死亡风险指的是患者使用免疫治疗药物后出现的免疫相关毒副作用导致患者的死亡概率,免疫治疗药物包括:PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA4抑制剂,不包括双抗等其它药物。 01 免疫治疗是怎么引起毒副反应的? 简单的说,就是免疫治疗药物虽然让免疫细胞重新获得杀伤肿瘤细胞的能力,与此同时,免疫细胞杀伤正常细胞的能力也增强了,意味着免疫的过度激活。 就像化疗药物不分情况的杀伤肿瘤细胞和生长快的正常细胞,免疫治疗药物也会让免疫细胞不分情况的杀伤肿瘤细胞和正常细胞,这就出现了各种毒副作用,或者叫做不良反应。   02 免疫治疗有哪些毒副反应? 免疫治疗的毒副反应主要是免疫性炎症,整体发生率较高,包括: 免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎、免疫性肠炎、免疫性垂体炎、皮肤毒性(皮疹等)、肾上腺皮质功能不全、I型糖尿病、甲亢、甲减、肌肉骨骼毒性、肾脏毒性、神经系统毒性、肌肉骨骼毒性、眼毒性等,几乎可以包括人体所有器官。 幸运的是,其中严重的3-5级的免疫不良反应发生率低。 以帕博利珠单抗为例:2015年新英格兰杂志发表的帕博利珠单抗在非小细胞肺癌的重要研究,免疫相关性不良事件发生率是70.9%,3级以上的副反应是9.5%,1例因免疫性肺炎死亡(0.2%)。(见附图) 注意:尽管只有1例死亡,但经常是因为临床试验的入组严格,病人质量相对要好的多,且各种副反应的发现和治疗更及时,而实际临床中因免疫治疗导致死亡的比例按理是更高。 03 免疫治疗的毒副作用通常如何治疗? 前面提过,免疫治疗的毒副反应是免疫系统的过度激活,导致免疫细胞杀伤正常细胞所致,那么需要用免疫抑制药物再抑制免疫系统的激活。 临床上常用的免疫抑制剂有激素类药物、细胞毒类药物、生物制剂药物等。其中最常用的就是激素,比如口服的醋酸泼尼松龙片或静脉的甲强龙。 使用的剂量非常重要,是依据免疫导致毒副作用的类型和严重程度决定的。 绝大多数免疫治疗相关的毒副作用使用激素都能逐渐好转,但比较重的类型或初始激素治疗效果差的,可以再联合其它1-2种免疫抑制剂。 04 免疫治疗的毒副反应经治疗好转后,还能继续免疫治疗么? 大多数免疫治疗引起的毒副反应也可以按照严重程度进行分级,进行评估和决定是否继续免疫治疗。 通常来说,1级和2级的毒副反应可以继续进行免疫治疗。如果是3-4级严重的毒副反应,通常是建议终止免疫治疗,不建议再次使用,因为风险严重升高。 但要注意的是,这也只是基本的指导原则,具体也要依据病情综合做出决定。 免疫性心肌炎死亡风险高,一旦出现,至少为3级以上,永久停用免疫治疗。 05 什么样的患者免疫治疗风险更高? 不同的肿瘤人群接受免疫治疗,风险是不一样的。 临床上需要注意一些特殊人群,接受免疫治疗的风险更高,具体包括:自身免疫病患者;骨髓、器官移植患者;老年且体力状态较差的患者;艾滋病患者等。 这些患者都要谨慎评估免疫治疗所带来的风险,此外,妊娠妇女禁用免疫治疗药物。 注:这也再次说明体力状态的重要性,体力状态越差,不仅化疗毒性升高,免疫治疗亦是如此。 06 免疫治疗相关毒副反应引起死亡的风险? 一些读者甚至部分医生会认为免疫治疗非常安全,不会导致死亡,实则不然。 举例说明,肺穿刺活检需要医生使用穿刺针通过胸壁和肺组织,到达肺结节,取样后退针。文献表明这个操作大约有1/700的相关死亡率,做之前医生一般会反复叮嘱患者好好配合,避免咳嗽,减少穿刺损伤。 而各种免疫治疗,看附图,发表于JAMA Oncology综述,其研究了31059例接受免疫治疗的患者,各种免疫治疗毒性引起死亡的比例在0.3%-1.3%之间,即使按照最低的计算,也有大约1/300的概率,明显高于肺穿刺活检的1/700。所以,再次强调一下,不能滥用免疫治疗,需要有指征再使用。 07 免疫治疗后因毒副作用致死的时间? 依据上篇文献的统计,如果是出现小概率的免疫治疗毒副反应导致的死亡,一般发生的时间非常早。 对于单药免疫治疗,出现死亡的中位时间是40天,指的是一半的死亡发生的时间是在用药后40天内,一半的死亡发生在40天后。 对于免疫联合治疗,出现死亡的中位时间是14.5天,也就是一半发生在将近2周内,非常凶险。 所以,绝大部分免疫治疗相关死亡出现在治疗开始的2-3月内,因此,刚开始免疫治疗的患者,医生需要额外的关心和警惕,注意患者的症状和及时处理。 总结:免疫治疗需要明确指征才能进行,毒副反应相当常见,可以按照严重程度进行分级,通常采用以激素为主的治疗。 在免疫治疗使用的前2-3月需要特别注意,因为是毒副反应导致死亡风险最高的时间段。  入群与病友交流抗癌经验:添加微信dongdongcyz(备注病友群)

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知名演员因癌症去世,这种癌很“安静”,但有三个信号别忽视!

知名演员因癌症去世,这种癌很“安静”,但有三个信号别忽视!

  10月25日据香港“大公文汇网”报道,演员杨群于10月24日因膀胱癌去世,享年88岁。报道称,杨群已与病魔缠斗一年多,但病情恶化,癌细胞扩散,仍不幸离世。 杨群剧照 据悉,杨群曾出演过《秦香莲》《几度夕阳红》《豪门》《新包青天》等多部影视作品,凭借《扬子江风云》获得第7届金马奖最佳男主角奖、凭借《忍》获得第11届金马奖最佳男主角奖。杨群最经典的角色是在《千王之王》中饰演“北千王”卓一夫。 杨群(左)剧照 留意膀胱癌发出的 三大信号! 早期膀胱癌往往无明显不适,肉眼血尿常为一过性或间歇性出现,患者多未重视,待血尿较明显或较严重时,往往病至中晚期。因此,留意信号非常重要! 1、红色信号:隐形血尿别忽视 北京大学人民医院泌尿外科主任医师张晓鹏2015年在健康时报介绍,发红的尿液未必是血尿,颜色正常的尿液也未必不是血尿。在临床上,真正的血尿,特别是不易被发现的镜下血尿才更加危险。 血尿是膀胱癌的第一个重要警报,90%~95%的膀胱癌属于尿路上皮肿瘤。如果说膀胱是个新房子,那尿路上皮就是房子装修完了贴的那层墙纸,是最里面一层,肿瘤在发生、发展过程中,尿路上皮细胞恶变、增生并坏死、脱落,血管破损导致出血,红细胞就会被从尿液中检验出来。 血尿有三个最典型的症状: 1、间歇性,时有时无; 2、全程,尿液从头到尾都有血; 3、无痛。 如果出现以上症状,就要警惕这可能是膀胱癌发出的红色信号。① 2、疼痛信号:反复疼痛是信号 尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状是膀胱癌的第二大信号,反复发作的尿频、尿急、尿痛一定不是普通的感染症状。 膀胱可以收缩也可以扩张,就是因为膀胱是个肌性器官,由肌肉组成,当肿瘤浸润生长到肌肉层时,无论有没有肉眼血尿的症状,患者都会感到尿频、尿急、尿痛。 张晓鹏医生表示,对于长期反复出现膀胱刺激症状的病人,又没有明显感染证据的,一定要做进一步详细检查,必要时包括膀胱镜检。此外,经常腰疼也要引起注意。① 3、外观信号:盆腔包块、身体消瘦 在膀胱癌的发展阶段,还可以通过外观判断。膀胱长在盆腔里,从外观看就是人体的下腹前端,如果膀胱里已经长了肿瘤,当肿瘤体积较大时,自己用手就能摸到包块。 此外,体重出现急剧的减轻,经常疲劳乏力,看起来面黄肌瘦,而又没有明显的其他病因,也应该查一查膀胱,毕竟常规体检里没有膀胱的超声。 张晓鹏医生提醒,千万不要忽视膀胱癌发出的三大信号,尤其是如果在体检中查出血尿,应首先排除一系列癌症可能性。即使在当时各种疾病都排除了,在两年之内也要每半年检查一次,以后就可以一年检查一次。① 这几类人群容易患膀胱癌 北京大学肿瘤医院泌尿外科主任医师杜鹏2022年8月在人民日报健康号刊文介绍,膀胱癌是常见癌症之一,它的发病率很高。男性患病人数比例较高。 同时,膀胱癌不限年龄段,少年、青年,尤其是中老年阶段都可能患病。② 这几类人群具备高危因素,要注意: 1、吸烟的人 吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素,吸烟人群比不吸烟人群的患病率要高一半还多。 2、喝酒的人 饮酒人群的发病率也很高,比不饮酒的人群高三倍左右。 3、饮食油腻的人 脂肪和胆固醇摄入过量,可能增加患膀胱癌的危险。 4、这些行业的人 与其他职业相比,从事橡胶、染料、沥青等行业的人群,有较高的膀胱癌发病率。② 远离膀胱癌, 牢记五个“不”! 1、不要憋尿 广州医科大学附属第五医院泌尿外科主任医师徐桂彬2011年在健康时报刊文表示,长期憋尿患膀胱癌的几率会明显增加。 因为尿中存在有毒有害的致癌物质,如长期憋尿,致癌物质会长时间停留在膀胱中,从而会刺激膀胱黏膜上皮细胞,这样就容易导致细胞癌变的发生。③ 2、不要缺水 天津医科大学肿瘤医院泌尿肿瘤科主任医师姚欣2012年在健康时报刊文介绍,多喝水可以防膀胱癌,因为饮水量多了,就会使尿液较多,致癌物质在尿液中的浓度就不会太高。 如果每天喝水较少,膀胱中的尿液减少,致癌物质在尿液中浓度较高,从而会对膀胱黏膜造成刺激。 因此,每天要养成喝水的好习惯,最好每半个小时提醒自己喝些水,不要因为忙工作不顾喝水从而为患癌埋下风险。④ 3、不要频繁染发 化学染料可能也会导致膀胱癌,频繁接触芳香胺是目前已经明确的膀胱癌危险因素。理发师及中老年经常染发人群可能是膀胱癌的高危人群。 因此,尽管染发可以让人在视觉上重回年轻态,但也要考虑健康问题,适度适量,尽量避免频繁染发。⑤ 4、不要吸烟 重庆大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师刘南2018年在健康时报刊文表示,目前医学界普遍认为,吸烟是当下最为肯定的膀胱癌致病危险因素。 研究发现,吸烟可使膀胱癌危险率增加2~6倍。随着吸烟时间的延长,膀胱癌发病率也明显增高。而男性吸烟率明显高于女性。⑥ 5、不要忽视前列腺增生 刘南医生表示,前列腺增生等慢性梗阻因素,以及尿潴留、膀胱结石等慢性炎症刺激,也会造成膀胱癌。 前列腺增生及尿道狭窄等疾病造成慢性尿路梗阻,致瘤物质长期聚集膀胱容易造成膀胱癌,而结石等局部慢性长期刺激可造成膀胱鳞癌。⑥   […]

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体内有癌,皮肤先知?出现这9种变化重点留意,千万别拖!

体内有癌,皮肤先知?出现这9种变化重点留意,千万别拖!

人体的皮肤就好像是一面镜子,有些时候可以反映出一些疾病的发生和进展。在不少肿瘤医生中经常流行这样一句话,“身体有癌,皮肤先知”,尤其是很多癌症的发生,都会在皮肤上出现一些“特异性”的表现。 皮肤瘙痒当湿疹治了一年,结果是癌 2020年据湖南红网报道,50岁的刘先生(化名),一年前他因全身皮肤多处瘙痒四处寻医,当湿疹治疗后并未见好转,瘙痒反而加重并伴有发热,消瘦等症状出现。为求进一步诊治,他前往了多家医院就诊。最终医生在详细询问情况及仔细查体后发现刘先生除皮肤瘙外,还伴有间断发热、消瘦,颈部、腋下及腹股沟可触及明显淋巴肿大,全身多处淋巴结肿大,高度怀疑为淋巴瘤。后来经系列相关检查后明确诊断为——霍奇金淋巴瘤(一种常见恶性肿瘤)。① 北京中医药大学东方医院中医科主任医师韦云2022年5月在百家号刊文介绍,患上霍奇金淋巴瘤的时候,患者会出现非常顽固的全身皮肤瘙痒现象。而且有很多霍奇金淋巴瘤患者的唯一症状,便是全身皮肤瘙痒。一旦患上淋巴瘤,患者整体的免疫功能会快速降低,很容易因为一些外源性的致敏源,而引起过敏性皮炎的出现。淋巴瘤导致的皮肤瘙痒现象不会出现皮疹,瘙痒部位并不固定,全身都会发生,但以胸背部瘙痒较为明显。② 健康时报资料图 皮肤瘙痒难忍,医生却让他查查肝癌 厦门大学附属中山医院肿瘤科副主任医师潘战和2022年7月在微信公号“肿瘤专科医生”中分享了这样一个案例: 47岁的程先生(化名),最近不知什么原因浑身上下瘙痒难受,一开始以为是天气原因导致皮肤干燥引起的,但用了润肤露之类的东西,瘙痒症状没有得到哪怕一点点缓解,于是怀疑是不是接触什么了什么导致皮肤过敏,于是到医院皮肤科就诊。可医生检查之后说他这个皮肤瘙痒并不是过敏引起的,可能是因为肝脏出了问题,建议他去消化科找肝病专科医生看看。 这让他很是不解,皮肤瘙痒为什么医生让看肝病科医生呢?不过,不理解归不理解,但他还是听从医生建议去了肝病专科就诊。经过肝病专科全面检查,果真查出了肝脏问题,而且是肝癌。 潘战和医生解释,其实某个癌症,它的表现并不只是在原发部位,由于癌症可以转移到全身各处,所以癌症其实是可能有全身各种可能的表现。另外,即便没有转移,由原发灶而引发的非原发部位的表现也不少见,比如,肺癌可以有肺外表现,肝癌也可能会有肝外表现,而皮肤表现就是其中之一。癌症的皮肤表现,有的是由于肿瘤转移到皮肤引起的,有的是由于肿瘤直接侵犯或浸润皮肤引起的,有的则是由于肿瘤引起的一些代谢或功能异常引起的继发在皮肤上的表现。③ 出现这9种皮肤变化或是癌症信号! 1. 皮肤黄疸——或是肝癌的信号 肿瘤专家、上海中医药大学教授2022年5月在其企鹅号刊文介绍,皮肤黄疸,指的是全身皮肤都出现了异常的黄染,并伴有皮肤黏膜、巩膜黄染。而与健康皮肤黑或皮肤黄的人群所不同的是,健康状态下,皮肤会呈现红润或有光泽。而黄疸则是明显的“病态色”。成年人如出现黄疸,基本都与肝脏有关,肝癌便是其中一种。除了肝脏上的癌变,胆囊、胰腺癌变的压迫胆管、其他内脏器官癌变晚期肝转移等,也都是造成黄疸出现的原因。④ 2. 脖子发黑——或是胃癌的信号 “皮肤是一面镜子!”四川大学华西医院皮肤性病科主任医师冉玉平2022年5月在成都商报四川名医表示,皮肤不仅能反映身体健康状况,有时也预示着一些比较严重的疾病如恶性肿瘤等。如消化道肿瘤会导致出现皮肤角质细胞异常增生和角化,同时伴有色素沉着。 因此,若出现非常明显的“天鹅绒样”或双手掌“毛肚样”黑色绒毛状皮损,应赶紧到医院就诊,取皮损做病理检测、抽血检查肿瘤相关标记物、做胃肠镜及胸部X线检查,确认是否有消化道等潜在肿瘤,请遵医嘱,尽快医治。⑤ 3. 蜘蛛痣——可能是肝癌信号 厦门大学附属中山医院肿瘤科副主任医师潘战和2022年7月在其微信公号刊文介绍,蜘蛛痣,本质上是一种特发性毛细血管扩张症,是皮肤小动脉分支末端扩张所形成的,由于这个所谓的“痣体”有一个中心点,而周围有呈辐射形的小血管分支,外形上看着像一只蜘蛛,所以这种表现称为蜘蛛痣。蜘蛛痣本质上当然不是痣。 蜘蛛痣最可能发生在上腔静脉分布的区域,具体来说就是容易发生在面部、颈部,以及上胸部、肩部和上肢部等部位。那是不是说有蜘蛛痣就表示得了肝癌?当然不是啦!其实,蜘蛛痣并不是肝癌所特有,而是肝病(肝炎肝硬化肝癌等)发展到一定程度可能就会有蜘蛛痣的表现,更多见的其实是肝硬化、急性肝炎等肝病患者出现蜘蛛痣,肝癌也可能会有肝硬化,那肝癌当然也就可能会有蜘蛛痣的表现。③ 4. 肝掌红点——可能是肝癌信号 潘战和医生介绍,肝掌指患慢性肝炎特别是肝硬化后,在手掌大拇指和小指的根部的大小鱼际处皮肤出现片状充血,或是红色斑点、斑块,加压后变成苍白色。肝掌为慢性肝炎、肝硬化的重要标志之一。 和蜘蛛痣一样,肝掌本质上也仍然主要是由于肝硬化导致肝功能减退,时间一长就会形成肝掌。时间如果很长,还会有肝性黝黑面容。所以,如果有典型的蜘蛛痣和肝掌和黝黑面容,稍有经验的肝病专科医生一下就能识别出来很可能是肝病出问题,进一步检查,可能会发现有肝炎, 肝硬化,甚至是可能已经是肝癌了。③ 5. 皮肤出血点——或是肝癌信号 潘战和医生介绍,肝癌可能会有皮肤出血点的表现,也就是得了肝癌皮肤可能会有紫斑,这其实是凝血异常导致的出血点。肝功能异常会影响凝血功能,因此肝癌发展到一定程度就可能会导致凝血异常,容易出血出现皮下出血点,甚至可能内脏出血。③ 6. 嘴唇长黑斑——或是肠癌的信号 嘴唇上长许多黑斑,不只影响美观,还可能是肠癌的信号。湖北省武汉市中心医院皮肤科副主任医师姚鹏2014年在健康时报刊文中介绍,这是色素沉着-息肉综合征,是一种常染色体显性遗传性疾病,发病率较低。该病主要发生在口周、唇部(特别是下唇)、口腔黏膜,也可见于指(趾)末端、手掌及足背,表现为针头、绿豆大小或更大的黑褐色或黑斑,数目不一;胃肠道息肉一般较色素出现迟,常为多发。临床上可因息肉局部刺激而出现嗳气、腹痛、腹泻、便血等。⑥ 7. 汗毛突然增多——肺癌、肠癌信号 中国人民解放军总医院第六医学中心肿瘤诊疗中心主任医师康静波2012年在好大夫刊文表示,皮肤上恶性毳(cuì)毛和汗毛增多也是癌症的信号,恶性毳毛以女性患者多见,其特点是在面部两颊、前额、下颏和耳部出现像胎毛一样柔软的细毛,用手抚摸时有一种丝绸样感觉,毛长约1厘米左右,无其他异常。有研究认为这是体内肿瘤的一种皮肤标志。这种恶性毳毛以肺癌与结肠癌为多见。⑦ 8. 皮肤奇痒——或多个癌症信号 中国人民解放军总医院第六医学中心肿瘤诊疗中心主任医师康静波2012年在好大夫刊文表示,皮肤奇痒也是癌症的征象一,有研究发现,这可能是肿瘤细胞产生组织胺、蛋白内分解酶等生物活性物质刺激皮肤感觉神经末梢所引起的一种表现症状,是癌症的一个先兆。 由癌症所导致的痒,与一般的痒是有区别的,其特点是平时无瘙痒史而突然发生顽固性的全身痒,皮肤表面一般看不到任何变化,仅仅是难以忍受的剧痒;与气候变化无关,用任何止痒药物均无效。比如鼻孔奇痒,这往往是脑肿瘤的特有表现;肛门奇痒,有可能是肠癌的表现。④ 9. 口腔白斑——或是口腔癌信号 四川大学华西医院皮肤性病科主任医师冉玉平2022年5月在成都商报四川名医表示,口腔内出现不明原因的白色斑块,尤其是经常吸烟的人,可能是患上了口腔白斑病,如果不及时治疗,有发生癌变的可能,甚至面临手术切骨的严重后果。 据了解,舌头、牙龈、腮上黏膜都有可能是口腔白斑病滋生的温床。因此,发现白斑时,不要误以为是溃疡,需及时处理。切记别用指甲刮白斑,同时停止抽烟,否则会加速白斑恶化。⑤

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关于放疗,最常见的问题都在这了

关于放疗,最常见的问题都在这了

一、放疗时身体会有感觉吗? 放疗就是利用直线加速器发射X/γ射线,通过射线这把“无形的刀”,小范围高剂量的照射,就把肿瘤“切”掉,患者既没有伤口,也不需要麻醉。由于其“看不见、摸不着”的特性,被誉为‘隐形手术刀’。所以放疗过程中患者是没有感觉的。 二、放疗效果显著吗? 放疗不仅治疗范围广,疗效也很明显,对肿瘤治愈的贡献仅次于手术,根据WHO的统计,有45%的恶性肿瘤病人可治愈,其中手术治愈的贡献占22%,放疗占 18%,化疗占5%。具体是否适合放疗,应根据肿瘤的类型、分期以及患者的身体状况等来决定。 三、放疗是杀敌一千自损八百吗? 针对放疗的诟病,人们说得最多的是,放疗会在杀灭癌细胞的同时,也会杀死大量的正常细胞,所以,治疗效果往往得不偿失。这大概就是人们对放疗存在偏见的根源之一。随着放疗技术的日新月异,“误伤”正常细胞的问题在精确放疗时代,已经得到了很好的解决。 四、放疗需要做多少次? 放疗次数是根据病人肿瘤的类型、分期以及患者的自身情况来定的,一般患者做20次到30次。如果适合做SBRT或者SRS,只需要做10次以内。 五、放疗副作用与化疗相当吗? 我们在电视上常常看到,癌症病人化疗后会出现脱发、恶心、呕吐等严重副反应,而放疗、化疗由于仅存在一字之差,常常被相提并论,不少人认为放疗同样会出现严重副反。虽然放疗患者也会出现一定程度的副反应,但主要是局部反应。放疗副反应往往和照射部位及照射时间、剂量相关,只要及时对症处理,就不会留下后遗症。  六、放疗科有辐射吗? 放疗科开展工作的关键利器是直线加速器,它通过高电压产生高能电子轰击钨靶,从而产生高能X线和电子线。X线和电子线只有在通电的时候才会产生,断电后便消失。而且放疗科机房防护安全有效,机房之外区域无射线。 七、放疗患者身上有辐射吗? 有的患者在做完放疗回家后,不敢抱孩子,觉得自己身上有辐射会对孩子产生影响,也不敢去接触他人。直线加速器产生的X线或者电子线,病人身上没有放射源,没有射线,也不会有辐射,不会在身体中残留,没有二次辐射。  八、放射科和放疗科什么区别? 放射科与放疗科一字之差。放射科,是用于疾病诊断的医技科室,比如CT、X线等检查。放疗科是利用放射线治疗肿瘤的临床科室。患者挂号时应选择肿瘤放疗门诊。 九、放疗中间可以停吗? 一般情况不可以停。放疗的治疗模式是经过反复精准的制定的,如果中间停了几天,再继续进行放疗会影响治疗效果,如果患者放疗反应明显,或者出现其他并发症必须要停时,时间不要超过一个星期。 十、放疗需要忌口吗? 放疗病人要选择清淡易消化且营养丰富的饮食来保证治疗期间的各类营养需求,但是对于一些肿瘤还是格外注意的,比如消化道肿瘤或者治疗过程中可能损伤消化道的肿瘤,应该注意减轻消化道负担,避免干硬刺激食物的损伤。 文章来源:放疗前沿、医世象

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霜降来袭,肿瘤患者该如何养生及增强体质?

霜降来袭,肿瘤患者该如何养生及增强体质?

秋季的最后一个节气——霜降,此时天气渐寒,冬天的脚步越来越近了。民间有句老话讲“一年补通透,不如补霜降”,说的是此时节最应注重养生、调理体质,那么肿瘤患者应该注意哪些呢? 辨明体质、辨证论治 说到养生,还需辨明自身体质,遵循八纲辨证原则,绝不可千篇一律、盲目调养。目前体质分型较为公认的为王琦教授的九种体质分型,即:平和质、气虚质、阴虚质、阳虚质、血瘀质、气郁质、湿热质、痰湿质和特禀质(平和质为正常体质,其余8种体质为偏颇体质)。 张向农等人于2008年5~12月对北京、青岛、荣成等地8家三级以上医院的412名肿瘤患者进行现场调查,分析肿瘤患者体质类型的分布规律,获得有效问卷355份。355例调查对象中女性152例(42.82%),男性203例(57.18%);年龄在24~89岁之间,平均(60.65±12.02)岁;其中胃肠癌患者为171例(48.17%),肺癌患者184例(51.83%)。 调查结果显示:355例肿瘤患者中,平和质占17.46%,8种偏颇体质占82.54%。在8种偏颇体质中,气虚质比例最高,占33.52%;其次是阳虚质和气郁质,分别占19.72%和11.83%。说明肿瘤患者中,更普遍地存在着偏颇体质,居前三位的气虚质、阳虚质和气郁质占偏颇体质中的65.07%[1]。 \ | / ★ 气虚质表现为:头晕目眩、少气懒言、疲惫乏力、自汗等,活动时以上症状加剧。 阳虚质表现为:怕冷、手脚冰凉、情绪低落、精神不振、乏力、气短等。 气郁质表现为:情绪不稳、食欲下降、腹胀、反酸、烦躁易怒、月经不调等。 体质状态决定着发病倾向性和疾病发展情况,同样影响着疾病的诊治和预后。 正处于康复期的肿瘤患者,在经历了放化疗和恐惧、紧张的心理波动之后,还要时刻担心肿瘤复发和转移,往往都是身心俱疲,十分敏感和脆弱。特别是在日渐寒冷、易耗气伤津的深秋,肿瘤患者应尤为注意养生保健,防止肿瘤细胞伺机趁虚而入、卷土重来。对应自身的体质特征,建议肿瘤患者们注意以下四个方面[2]: 深秋防燥 肺为“娇脏”,喜润恶燥,易受秋燥的侵袭,燥也容易伤津,容易出现口干、舌燥、咽痛、目涩、鼻出血、干咳少痰、皮肤粗糙、大便干结等症状,所以养阴润燥是秋季养生的重要原则。 除了要多喝白开水,根据五色入五脏原则,肺脏对应白色,因此,秋季常还可多吃白色食物,起到润肺效果,比如白萝卜、白菜、冬瓜、百合、银耳、莲藕、莲子等食物。阳虚或肠胃虚寒的肿瘤患者在选择食物时应以温性、补气的白色食物为主,如莲子、山药等,还可进补沙参、百合、麦冬、枸杞等滋阴润燥之品。此外,秋燥季节还应避免食用辛辣刺激的食物,防止加重秋燥上火,包括辣椒、花椒、生姜、葱蒜和酒等。 霜降防寒 气为血之帅,血为气之母。气虚则血虚,免疫功能下降,易受寒邪侵袭、引发疾病恶化。在日渐寒冷、昼夜温差大的秋冬交替之际,气血双亏和阳虚质的肿瘤患者应特别注意保暖防寒、预防感冒。头部、颈部、肩部、腹部、膝关节、足部6个部位应尤为注意采取保暖措施。每晚睡前可用温热的花椒、艾叶水泡脚,暖身驱寒。少食寒性食物,如螃蟹、冷饮、绿茶等。 适当运动 起居有节,保持充足的睡眠,可以使人精力充沛,有助于肿瘤患者的康复。对于感觉肌肉紧张的部位可适当按摩,放松肌肉、改善局部循环。在白天温度和阳光适宜的时间,可以和朋友相约散步,运动要量力而行,不推荐快跑、爬山等剧烈运动。运动量应由小渐大,以出微汗为宜。 调节情志 秋冬万物萧条,容易诱发伤感情绪。消极、恐惧、绝望等负面情绪容易导致免疫机能削弱,由此加重病情。可以多看一些娱乐节目,感到开心时可以放声大笑。另外,应按时复查,以求得生理和心理的平衡,减少焦虑。 小编有话说 霜降之际应以防寒保暖、养阴润燥为养生原则。多晒太阳、保持积极健康的情绪、适度锻炼,有助于血液循环和阳气的生发,从而利于体质增强和疾病康复、减少复发和转移的风险。 参考文献 [1]杨露,由凤鸣,祝捷,侯天将.浅谈癌症患者的体质支持治疗[J].四川中医,2016,34(06):14-16. [2]张冀东,何清湖,孙贵香.四时养生之秋季养生篇[J].中华中医药杂志,2014,29(10):3083-3085.

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免疫治疗宜早用,最好早到手术前!临床数据显示术前使用免疫治疗,死亡风险降低37%!

免疫治疗宜早用,最好早到手术前!临床数据显示术前使用免疫治疗,死亡风险降低37%!

免疫治疗早用早好,这个“早”要早到什么程度?是在疾病早期应用就可以了,还是哪怕是早期疾病也要尽量早用免疫治疗?   近日ESMO大会上,MD安德森癌症中心的S. Patel等人的一项研究给出了答案:越早越好。仅仅是将黑色素瘤患者手术后共18剂次K药治疗中的3剂次挪到手术之前,就可以将患者发生不良事件的风险降低42%,死亡风险降低37%[1]。      行军打仗要讲天时地利人和,治病也是如此。   比如说免疫治疗,它需要调动患者自身的免疫力,如果用的太晚,患者的身体状况已经在疾病折磨下大幅下降,免疫力本就不强,哪怕用上了免疫治疗也不一定能把患者的免疫功能调动起来。   正因如此,免疫治疗的应用时机自诞生以来不断提前。从最开始用于无药可治的晚期患者,到用于晚期患者的一线治疗,再到用于早期患者手术后的辅助治疗乃至手术前的新辅助治疗。   近日ESMO年会上公布的S1801研究就再次位免疫治疗的及时应用添一力证。   这一研究一共纳入了313名准备接受手术的IIB~IV期黑色素瘤患者,分为两组: ● 辅助治疗组159人,直接进行手术,术后使用18剂K药; ● 新辅助治疗组154人,先使用3剂K药再进行手术,术后再使用15剂K药。   研究中两组患者都总共接受18剂次的K药治疗,但疗效却完全不同。   中位随访14.7个月后,辅助治疗组中有51%的患者在2年内发生了复发、死亡或者无法按计划接受治疗等不良事件,而新辅助治疗组中只有28%的患者在2年内发生了这些事件。相比于辅助治疗,新辅助治疗让患者出现不良事件的风险降低了42%,死亡风险降低了37%。     具体而言,截止到手术完成时,新辅助治疗组和辅助治疗组分别发生了14例和20例不良事件,差距并不大。而术后的辅助治疗阶段两组分别发生了24例和47例不良事件,差异明显。术前的新辅助治疗不但不会增加术前发生不良事件的风险,反而大幅减少了术后的不良事件。   Patel博士表示:“根据S1801的研究结果,高危黑色素瘤患者应在手术前开始免疫治疗,以在大部分黑色素瘤和抗肿瘤T细胞完好无损的情况下产生免疫反应。未来的研究可以探索手术和辅助治疗的降级策略,以及对新辅助治疗无反应的患者的治疗方法。”     参考文献: [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/neoadjvuant-versus-adjuvant-pembrolizumab-for-resected-stage-iii-iv-melanoma-swog-s1801  

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这类患者凭啥免疫治疗「药到病除」,病理缓解率99%?这个指标至关重要!

这类患者凭啥免疫治疗「药到病除」,病理缓解率99%?这个指标至关重要!

病理缓解率99%,95%的患者残留活肿瘤少于10%,67%的患者病理完全缓解,中位随访13个月0复发。 这串惊人的数据在今年的ESMO年会上引起了经久不息的掌声。它来自O药联合伊匹单抗新辅助治疗非转移性dMMR结肠癌的NICHE-2研究: 仅仅2剂O药和1剂伊匹单抗,就让107位参与研究的患者中,106人病理缓解,另外1人的残余活肿瘤也减少了40%,只是没有达到50%的缓解标准。   错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌大约占全部结直肠癌的10%。相比于错配修复正常(MMR)结直肠癌,dMMR结直肠癌对结直肠癌化疗中常用的5-氟尿嘧啶敏感性较差,生存期较短。但也正因为dMMR结直肠癌中的错配修复缺陷,它对免疫治疗十分敏感。 在今年6月的ASCO年会上,免疫治疗药物dostarlimab就凭借治疗dMMR直肠癌大出了一把风头,12位dMMR局部晚期直肠癌患者仅接受dostarlimab的治疗,无需手术,也无需放化疗,就全部获得了完全缓解,数据截止时也无人复发。参考文章:抗癌新范式: 打半年PD-1, 癌细胞消失, 有效率100%, 手术都省了 当时的一个采访中,研究负责人Diaz博士曾透露,他们选择dostarlimab的原因并非这个药物疗效比别的PD-1好,只是其它的PD-1生产商都觉得他们的研究计划过于冒险不同意赞助。那么别的PD-1是否也能达到类似的疗效呢? 今年ESMO大会上的NICHE-2研究正是一项新辅助免疫治疗结肠癌的研究。试验设计上,NICHE-2相比之前dostarlimab的研究确实略显保守,所有患者最终都接受了手术。但也正因如此,让我们可以获得病理缓解率的数据。 NICHE-2一共纳入了112名非转移性dMMR结肠癌患者,89%属于III期,77%是高危III期。每位患者要先接受1剂伊匹单抗和2剂O药的新辅助治疗,然后在6个月内接受手术。最终,有107名患者遵循了研究规定的治疗方案,并被纳入分析。 根据对手术切除的肿瘤标本的分析,这107位患者中,106人(99%)的残余活肿瘤低于50%,达到病理缓解,102人(95%)的残余活肿瘤低于10%,达到主要病理缓解,72人(67%)完全没有残余活肿瘤,达到病理完全缓解。另外一位没有病理缓解的患者,残余活肿瘤也减少了40%。 到数据截止时,这些患者已经中位随访了13个月,没有一人肿瘤复发,最长一位已持续缓解了57个月。 安全性上,O药+伊匹的组合表现也十分良好,只有3位患者出现了3~4级的免疫相关不良事件,3位患者推迟了手术。 利兹大学的Jenny Seligmann博士评论到:“这些数据有可能改变现有的治疗实践。NICHE-2研究进一步强调,对于dMMR早期结肠癌患者,未来的治疗方案几乎肯定会是免疫治疗而非化疗,它也为一些dMMR早期结肠癌患者提供了非手术治疗的可能性。” 参考文献: [1]. https://www.nytimes.com/2022/06/05/health/rectal-cancer-checkpoint-inhibitor.html  

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肺癌丨帕博利珠单抗(K药)系列研究汇总

肺癌丨帕博利珠单抗(K药)系列研究汇总

帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体,可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用,解除PD-1通路介导的免疫应答抑制,恢复肿瘤特异性T细胞免疫。小编整理了帕博丽珠单抗在非小细胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)中的系列研究,有助于我们更深入的认识PD-1抗体—帕博利珠单抗。 系列研究概要 非小细胞肺癌  拉开研究序幕 1. KEYNOTE-001:初步确立了K药的使用方法和剂量,奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值,同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。  单药探索 2. KEYNOTE-010:PD-L1≧1%,K药对比多西他赛,二线,生存获益。 3. KEYNOTE-024:PD-L1≧50%,K药对比化疗,一线,生存获益。 4. KEYNOTE-042:PD-L1≧1%,K药对比化疗,一线,生存获益。  联合化疗探索 5. KEYNOTE-021:I-II期,K药+化疗 VS 化疗,一线,生存获益。 6. KEYNOTE-189(非鳞):III期,K药+化疗 VS 化疗,一线,生存获益。 7. KEYNOTE-407(鳞):III期,K药+化疗 VS 化疗,一线,生存获益。  联合免疫探索 8. KEYNOTE-598:K药+Y药 vs K药,一线,双免没有任何获益。  术后辅助治疗 9. PEARLS/KEYNOTE-091研究:III期,帕博利珠单抗 vs 安慰剂,DFS为53.6 vs 42.0 个月,PDL1高表达无统计差异  III期不可切除 10. KEYNOTE-799:K药+同步放化疗,ORR约70%。 小细胞肺癌(已退市)  一线 11. KEYNOTE-604:OS失利,错失一线 三线 12. KEYNOTE-158、KEYNOTE-028:小样本,证据有限 不限瘤种 13. 基于生物标记物(MSI-H/dMMR、TMB-H)的第一个“广谱抗癌药” 非小细胞肺癌 拉开序幕 KEYNOTE-001 KEYNOTE-001研究为多队列1期扩大临床研究[1-3],旨在评估帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤的有效性和安全性,剂量包括2mg/kg、10mg/kg,多瘤种,各线,以及无生物标志物区分的全体人群。KEYNOTE-001为帕博利珠单抗研究奠定了基础,初步确立了帕博利珠单抗的使用方法和剂量,奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值,同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。 在首次报道时[3],共495例患者接受帕博利珠单抗治疗(剂量水平为2mg/kg或10mg/kg,q3w;或10mg/kg,q2w)。中位随访时间位10.9个月,115例(23.2%)患者仍在持续接受治疗。患者随机分为训练集(182例)和验证集(313例)。结果显示,在总体人群中,帕博利珠单抗的ORR为 19.4%;其中394例经治患者和101例初治患者的ORR分别为18.0%和24.8%。最佳疗效为SD的患者为21.8%。帕博利珠单抗的ORR与用药剂量、疗程和组织学分析无相关性。截至本次分析,总体人群的中位DOR为12.5个月;其中经治患者和初治患者分别为10.4个月和23.3个月。总体人群的中位PFS为3.7个月,其中经治患者和初治患者分别为3.0个月和6.0个月。总体人群的中位OS为12个月。其中经治患者和初治患者分别为9.3个月和16.2个月。 生物标志物分析中,将182例分配至训练集将用于确定PD-L1 的cut-off值;最终确立将PD-L1 TPS≥50%作为cut-off值。验证集中的313例患者,经治和初治患者分别为223例和90例。在TPS≥50%的患者,帕博利珠单抗的ORR为45.2%,其中经治患者和初治患者分别为43.9%和50.0%。长期疗效数据显示,TPS≥50%的患者,中位PFS为6.3个月;其中经治患者和初治患者分别为6.1和12.5个月;中位OS尚未达到。 […]

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中位总生存率增加近90%!总生存期延长近1年!多项免疫联合疗法结果公布| 2022 ESMO

中位总生存率增加近90%!总生存期延长近1年!多项免疫联合疗法结果公布| 2022 ESMO

2022年9月9日~9月13日,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上多项肿瘤领域治疗的研究结果公布。   免疫治疗是继手术、放化疗以及靶向药之后的新一代癌症治疗方式,有多项免疫治疗研究结果在2022 ESMO上进行报告,免疫联合疗法更是取得了不俗的治疗进展。 01 中位总生存率增加近90%!免疫联合疗法5年总生存期结果出炉 随着免疫疗法的进展,目前多种免疫疗法已经开始不断向一线迈进。因免疫疗法上市时间的延长,我们可以在更长的一个时间段内观察免疫疗法的长期治疗效果。 ESMO大会上公布了免疫联合疗法(帕博利珠单抗联合化疗)一线治疗鳞状非小细胞肺癌的5年总生存数据。 截至2022年2月23日,研究的中位随访时间达到了56.9个月。 研究结果显示: 和对照组相比,免疫联合治疗组患者的中位总生存期达到了17.2个月,安慰剂+化疗组的中位总生存期为11.6个月,5年的总生存率分别为18.4%和9.7%。 和对照组相比,免疫联合治疗组的5年总生存率增加了89.6%,显著增加了既往未经治疗的转移性鳞状非小细胞肺癌的患者总生存率。 另外,患者接受治疗后的不良反应未增加。 02 又一5年研究结果更新!免疫联合疗法延长总生存期近1年 2022年,很多研究的时间也来到了5年,除了上面提到的在鳞状非小细胞肺癌的研究,同样是帕博利珠单抗联合化疗的免疫联合疗法,一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的5年临床数据也于ESMO大会上公布。 该研究对象为没有EGFR/AKL基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者,在中位随访时间来到64.6个月时。 研究结果显示: 和安慰剂+化疗组的10.6个月的中位生存期相比,免疫联合治疗组的中位总生存期达到了22个月,中位总生存期延长了11.4个月,接近1年!这是一个相当大的进步。 同时,免疫联合治疗组的5年总生存率达到了19.4%,相比较于安慰剂组的11.3%有大幅度的提升。 本次研究未对患者的PD-L1表达进行检测,这意味着不论PD-L1的表达高低,免疫联合治疗组都可以提升患者的总生存率。 免疫检查点抑制剂尽管上市的时间并不长,但已经改变了很多临床治疗格局。随着更多长期临床治疗数据的出炉,相信免疫治疗会给我们带来更多的惊喜。   03 免疫联合疗法牵手!患者12个月总生存率高达96% 目前在临床上使用的免疫检查点药物除了PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂之外,另一款免疫检查点药物LAG-3抑制剂也有着不俗的治疗效果。而在本次ESMO大会上公布了PD-1免疫检查点抑制剂和LAG-3抑制剂联手治疗非小细胞肺癌的治疗效果。 II期NEOpredict-Lung临床试验,就LAG-3抑制剂Relatlimab联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗可切除非小细胞肺癌患者早期治疗效果进行了研究。 接受治疗的患者随机分配到纳武尤利单抗和免疫联合治疗组(纳武尤利单抗+Relatlimab),主要评估这一治疗方案的可行性,并评估接受治疗后患者的生存期情况以及安全性。 研究结果显示: 两组接受治疗的患者12个月的总生存率达到了96%,无病生存率达到了91%,而且接受治疗的患者安全性良好。 这项研究结果证实,在术前使用免疫联合治疗对于可切除的非小细胞肺癌患者来说是安全可行的,在后续研究中将进一步对患者进行分组从而进一步提升患者的治疗效果。 ESMO大会上,免疫治疗药物也在肺癌、肝癌、转移性结直肠癌、复发难治性卵巢透明细胞癌以及高级别晚期神经内分泌肿瘤中均取得了一定的进展。免疫治疗药物和化疗、靶向药以及免疫治疗药物彼此间联合使用,都进一步提升了治疗的效果,延长了患者的生存期。 不论是客观缓解率高达100%的CAR-T细胞疗法,还是大幅度提升患者总生存期的免疫联合疗法,都再一次证实了免疫疗法的治疗效果。期待随着更长时间的免疫治疗临床试验结果的公布,免疫疗法将逐渐走向癌症治疗的中心,惠及更多癌症患者。

半夏
晚期肝癌患者生存获益再次突破瓶颈!“双艾”组合刷新晚期肝癌一线治疗最长生存期

晚期肝癌患者生存获益再次突破瓶颈!“双艾”组合刷新晚期肝癌一线治疗最长生存期

最近几天,欧洲肿瘤内科学会(ESMO 2022)正如火如荼在法国巴黎召开,汇集了来自全球各地的肿瘤专家学者及各个癌种的新研究、新药物与新治疗方案;对肿瘤患者而言,这也是场看见生命希望之光的学界大会。   北京时间9月10日,在这场全球顶尖的肿瘤学术会议上,中国学者为中国肝癌患友们乃至全球患友带来了一个令人振奋的消息:肝癌患者的一线治疗方案又双叒叕有新进展!由中国顶尖肝癌专家秦叔逵教授领衔的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心、随机对照Ⅲ期研究”(SHR-1210-Ⅲ-310,以下简称“310研究”)在ESMO会议中以口头报告形式重磅公布结果,带来了全新的治疗希望。中国原研的晚期肝癌一线治疗方案突破了肝癌治疗手段长久以来的“瓶颈期”,有望为中国乃至全球晚期肝细胞癌患者带来重生的希望。   310研究汇集了全球95家研究中心的贡献顺利完成患者入组。通过对比靶向药物索拉非尼在一线治疗晚期肝癌患者的治疗有效性和安全性,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼这对“双艾”抗癌组合以优效标准达到无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的双主要终点。   划重点:在这项临床研究中,“双艾组合”获得了迄今为止最长的晚期肝癌一线治疗生存获益。   这个临床结果证实了由恒瑞医药自主研发的1.1类新药卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(“双艾”方案)一线治疗晚期肝癌具有显著的临床获益和可耐受的安全性,中位总生存期(OS)达到22.1个月,中位无进展生存期(PFS)达到5.6个月,可降低疾病进展或死亡风险高达48.0%[1]。   突破肝癌治疗“瓶颈”! 肝癌患友迎来生命的曙光 传统的肝癌治疗手段包括手术切除、肝移植、局部消融治疗、系统化疗等;随着分子生物基因技术的发展,靶向药物逐渐被应用于肝癌的治疗中。然而自2007年后相当长一段时间,肝癌系统治疗仿佛被按下“暂停键”,进入了长达十年的“瓶颈期”。   直到近几年,随着免疫治疗的发展及对免疫+靶向联合的治疗模式的进一步探索,肝癌治疗终于迎来了突破。2020年3月,卡瑞利珠单抗作为中国肝癌领域首次突破的国产PD-1单抗获批,2020年12月,靶向药物阿帕替尼获批肝细胞癌适应症。而这两个免疫+靶向联合药物具有机制协同、优势互补的作用,打出了“1+1>2”的抗癌组合拳。在一些既往的研究中,这两类药物的联合应用可重塑患者的免疫微环境,从而帮助免疫治疗更加高效的直击癌症病灶,更有效地消灭癌细胞。   310临床研究 “双艾方案”肝癌患者一线数据重磅揭晓 肝癌患者迎来攻克顽疾新克星 此次秦叔逵教授牵头开展的310研究之所以在ESMO 2022会议中引发关注,最重要的原因在于,它再次刷新了肝癌治疗的“上限”:   研究共纳入了543例晚期肝癌患者,按1:1的比例随机分为卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组(N=272例)和索拉非组(N=271例)。   数据截至2022年2月8日,中位随访时间14.5个月,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组中位生存期达到了22.1个月,接近两年,而索拉非尼组中位生存期则为15.2个月,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的“双艾组合”实现了死亡风险降低38.0%的统计学显著和有临床意义的改善。同时,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组第12个月(76.5% v.s. 60.8%)和第18个月(60.9 % v.s. 45.2%)的生存率均高于索拉非尼组[1]。   值得注意的是,无论无进展生存期还是总生存期的亚组分析结果均提示:与索拉非尼治疗比较,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗更能使全球一线治疗的晚期肝癌患者取得生存获益。   同时,临床研究的客观缓解率(ORR)也是重要的评价维度。卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组在该临床中的客观缓解率(ORR)达到了25.4%,这意味着有更多患者通过双艾方案获得了完全缓解或部分缓解,显著高于索拉非尼组的5.9%;同时两组的疾病控制率(DCR)分别为78.3%和53.9%,意味着100个患者中有超过78个患者能够通过双艾方案获得完全缓解、部分缓解或疾病稳定;除了有效的比例外,我们还要观察有效时间能够维持多长,根据研究数据,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组的中位疾病缓解时间为14.8个月,索拉非尼组仅为9.2个月,说明双艾组患者的能够维持疾病缓解的时间更长,更长的疾病缓解时间一般意味着患者在此期间较好的生活质量。在所有缓解的患者中,最长缓解持续时间发生在卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组,可长达25.9个月以上[1]。   在安全性分析中,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗总体耐受性良好,大多数不良事件(Adverse Event, AE)为非严重事件且可控。本研究的总体安全性数据与研究药物的已知安全性特征一致,未观察到新的特殊不良反应发生。   央视报道点赞肝癌新克星“双艾组合” “双艾方案”对肝癌患者们来说,无疑是有着重要意义的。   前不久,央视2套《经济半小时》栏目点赞卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®️)联合阿帕替尼(艾坦®️)的“双艾方案”,称其为肝癌顽疾的“新克星”。报道中,58岁的晚期肝癌患者罗先生抓住了“双艾方案”临床试验这根救命稻草,接受了“双艾方案”的治疗。经过治疗后,主治医生告诉罗先生,他的肝癌病灶已得到了很好的控制,又重获得高质量的生活。   视频来源:CCTV-2财经频道《经济半小时》(20210419期)   在国际上,2021版NCCN肝胆肿瘤指南已经将免疫联合抗血管生成靶向药物的“免疫+靶向”模式作为晚期肝细胞癌治疗的一线唯一优选方案。我国的《CSCO原发性肝癌诊疗指南(2022版)》中,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼是晚期一线肝癌治疗推荐方案,属于I级推荐1A类证据。CSCO指南将1A类证据及部分2A类证据纳入I级推荐,具体而言,即适应证明确、可及性好、肿瘤治疗价值稳定且纳入国家医保目录的诊疗方案;1A类证据又是CSCO诊疗指南证据类别中的最高水平,可以认为是CSCO专家认可度最高的诊疗证据。   “双艾方案”的药物可及性也能让绝大部分肝癌患者用得上,也用得起这个充满希望的组合。目前,卡瑞利珠单抗和阿帕替尼都已被纳入国家医保目录,尤其是卡瑞利珠单抗,在进入医保后单价降幅超过85%,彻底改变过去许多肿瘤患者有好药“用不起”的局面。相信在不久的将来,晚期肝癌患者家庭将获得经济负担更低的优选治疗选择。   在和癌症对抗的过程中,最重要的一个关键词就是“坚持”。无论是对药物研发人员还是患者而言,只要撑过那些至暗时刻,就能迎来最美的黎明。“双艾”故事还在继续,我们期待更多患友们始终坚定一个信念:没有一个冬天不可逾越,也没有一个春天不会来临。更多更新的抗肿瘤药物与解决方案正在路上。坚持到底,曙光就在眼前。     参考资料: […]

小D
晚期肝癌治疗哪家强?强效又安全的PD-1长这样!

晚期肝癌治疗哪家强?强效又安全的PD-1长这样!

这几天,全球顶尖的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会正在召开,众多癌症前沿进展都在陆续公布。这其中,对肝癌患者来说,又有一个好消息: 百济神州公布重磅临床数据,替雷利珠单抗单药一线治疗晚期肝细胞癌,对比索拉非尼,不仅在总生存期(OS)上取得突破,同时客观缓解率达提高近3倍,完全缓解率提高近10倍,3级以上治疗相关不良反应下降58%!   更值得一提的是,这是目前PD-1单抗单药一线治疗晚期肝癌,唯一取得阳性结果的全球III期临床研究。此前,进口PD-1也做过类似的研究却折戟沉沙,但替雷利珠单抗做到了,无疑再次验证了替雷利珠单抗强效和安全的优势,也为肝癌患者如何选择PD-1药物提供了的一个新的参考。   目前,国内已经有十几种PD-1/PD-L1药物了,多到大部分专家都不一定说得全名字,不同药物的适应症也不尽相同,医保报销也不一样。对癌症患者来说,选择哪种PD-1/PD-L1药物也成了一门学问,大家都想用安全高效的抗癌药。 1 更强效 全球唯一成功的免疫单药三期临床试验 RATIONALE 301研究在全球入组674名患者,包括亚洲502名,美国及欧洲172名,旨在比较替雷利珠单抗和索拉非尼一线治疗不可切除HCC患者的有效性和安全性。简单来说就是免疫单药VS靶向单药的直接对比。 对于熟悉肝癌治疗的患友来说,这个试验设计并不陌生,毕竟之前已有多进口与国产PD-1药物前赴后继地进行过这样的头对头试验,但结果都不尽人意。可医学探索的世界,尤其需要【孤勇者】!面对之前“倒下”的前辈们,替雷利珠单抗此次表现可谓一骑绝尘!   其实,早在2021年6月,替雷利珠单抗就凭借RATIONALE 208获批用于经过一种全身治疗的肝细胞癌(HCC)患者的治疗。其中二线治疗中位OS达13.8个月,之前接受过索拉非尼或仑伐替尼治疗的患者,中位OS达14.5个月。   从RATIONALE 208到301,替雷利珠单抗是唯一凭借全球多中心临床研究,验证单药治疗不可切除肝细胞癌全线获益的PD-1单抗,实现了肝癌免疫单药的”大满贯“。   2 更安全 结构优化,肝癌联合治疗首选   目前,在晚期肝癌治疗中,免疫+靶向的治疗组合已成为主流,一方面靶向治疗可以直接杀死肿瘤细胞,见效快;而免疫治疗通过调动免疫系统杀死肿瘤细胞,疗效更持久。因此,免疫+靶向的组合可以实现“有效率高+疗效更持久”的效果,但同时使用两种治疗药物,患者的身体也在经受药物安全性的严峻挑战,副作用问题不容忽视。   同时,肝脏内有大量的巨噬细胞参与人体的免疫反应,巨噬细胞通过释放各种炎症介质,清除肝脏部位的细菌、病毒等。在我国,约80%肝癌患者都有乙肝病毒(HBV)感染,这类患者的肝脏中有更多的M2型巨噬细胞。   M2型巨噬细胞在某种程度上会影响PD-1药物的疗效。由于传统PD-1抗体因结构原因,更容易与巨噬细胞结合,导致受到PD-1抗体激活的T细胞再次被巨噬细胞吞噬,抗肿瘤疗效减弱。   因此,肝癌患者在进行系统治疗时,药物选择更需谨慎,强效和安全两手都要抓。   很多患者都已经知道,替雷利珠单抗通过结构优化,去除了与巨噬细胞的结合力,有效避免T细胞消耗,同时也避免了由此引发的相关不良反应。   在药物机制上,替雷利珠单抗在肝癌中有潜力达到更好的疗效和安全性。在临床试验数据上,替雷利珠单抗也当仁不让,在RATIONALE 208研究中,≥3级TRAE(治疗相关不良反应)发生率仅为14.5%,低于其他PD-1单抗;RATIONALE 301研究中,相比索拉非尼,≥3级TRAE下降58%! 3 更高可及性 人人用得起 肿瘤治疗药物,能不能医保报销,往往是患者考虑能否用药的决定性参考依据。 目前在肝癌领域,替雷利珠单抗二线治疗晚期肝癌已纳入医保,且是所有PD-1药物中,唯一不限定过往治疗方案,均可报销的PD-1单抗。 根据2022年的新版医保目录,替雷利珠单抗(百泽安®)以乙类药品纳入国家医保,价格调整为1450元/100mg。按照医保乙类药品报销70%计算(各地报销比例有所不同,具体请参考当地医保政策),医保支付后,每支替雷利珠单抗不到450元,全年治疗仅需约14790元。 同时,因为和其他同类产品相比,替雷利珠单抗≥3级治疗相关不良事件发生率最低,也将大幅度减少患者因用药后的不良反应所额外支出的医药费。 目前,替雷利珠单抗已有9项获批适应症,其中5项适应症已纳入国家医保目录,具体适应症详情可参照这里:替雷利珠单抗医保价格公布,降价33%,多个重点癌种全覆盖!领跑国内各大PD-1药物,真正实现让符合适应症的患者们“人人都用得起好药”的目标。 4 国药之光 好药走出国门 凭借其在多个瘤种具备丰富、充分的循证医学证据,替雷利珠单抗已获得多部国内权威指南/共识推荐应用。 已获批的9项适应症覆盖了经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、肝细胞癌、MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤、食管鳞状细胞癌、鼻咽癌;新增一线胃癌和一线食管鳞癌的2项适应症也已申报上市。   放眼全球,替雷利珠单抗也在美国FDA申请了食管鳞状细胞癌、欧洲EMA非小细胞肺癌以及食管鳞状细胞癌的新药上市申请,书写着好药不止造福国内,也在走出国门的豪状诗篇! 在国内,抗肿瘤药物领域长久以来都在追赶【进口药】,【进口药】的疗效和安全性也是我们努力学习的标杆,但今天,客观清晰的临床数据证明,我们也可以!未来我们也期待有更多优秀的药物面世,让肿瘤患者的【高质量生存和长久生命延续】不再是梦!  

小D
重磅!超万人研究结果公布!接受PD-1/PD-L1治疗,哪个指标最可能揭示患者受益?《JAMA Oncology》揭示结果

重磅!超万人研究结果公布!接受PD-1/PD-L1治疗,哪个指标最可能揭示患者受益?《JAMA Oncology》揭示结果

近些年,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在临床上的应用越来越广泛,有越来越多的患者从治疗中受益。   但遗憾的是,研究人员发现也有很多患者无法从治疗中获益。 到底哪些患者可以从治疗中获益呢?这引发了研究人员的兴趣:如果可以找到一个关键的指标可以确认哪些患者可以从治疗中获益,不仅可以帮助患者取得更好的治疗效果,还可以避免药物浪费并节省患者的治疗费用,由此生物标志物进入研究的视野。   简单来理解生物标志物(Biomarker)是可以反映患者在治疗后相关变化的指标,不仅可以用做疾病诊断,也可以用做疾病分期,而在癌症中,生物标记物可以用来评价新药或者新疗法在目标人群中治疗的安全性和有效性。 在接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的过程中,很多生物标志物脱颖而出,包括PD-L1表达、微卫星不稳定性MSI、肿瘤突变负荷TMB等。   在这些标志物中,哪些标志物可以比较好地预测患者的治疗结果呢?   为此,研究人员对一共多达17项晚期胃食管癌临床三期研究结果的数据进行了分析,以寻找最佳的生物标志物。这项新的研究结果发表在《JAMA Oncology》杂志上。 为了更好地对不同的生物标志物进行评估,该研究从MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science、Cochrane Central Register等数据库中一共筛选了相关治疗的5752条记录,为了确认纳入研究的公平性,研究筛选、数据提取以及偏倚评估分别由2位评审员独立完成。在5752条记录中有26个研究被评估为合格,最终研究人员一共纳入了17项低偏倚风险的免疫检查点抑制剂治疗胃食管癌(aGEC)的研究,其中涉及了14个预测总生存期结果的变量。   这些成人患者随机接受了抗PD-1或者抗PD-L1治疗和标准护理,共计有11166名患者纳入到研究中,患者入组特征如下:   癌症分类:入组患者中有5067名胃鳞状细胞癌(SCC)患者以及6099名胃腺癌(ACC)患者; 性别特征:入组患者中有77.6%的男性患者以及22.4%的女性患者; 年龄组成:入组患者中,65岁以上患者人群占比40.5%,65岁以下患者人群占比59.5%。 预先设定的主要终点是观察不同生物标志物对于总生存期的影响。   最终研究结果显示:在胃鳞状细胞癌患者群体中,PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分(TPS)是患者接受免疫检查点抑制剂治疗后获益的最强预测因子,和低PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分(TPS)的患者相比,高PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分(TPS)的患者可以从治疗中获得更多的生存益处,预测值为41%(其他变量≤16%)。 在胃腺癌患者群体中,对于微卫星不稳定性高的患者,PD-L1联合阳性评分(CPS)是患者接受免疫检查点抑制剂治疗后获益的最强预测因子,预测值高达29.4%(其他变量≤12.9%)。 研究人员表示,从这17项临床研究中可以看出基于癌症组织中的PD-L1表达的高低可以较好预测胃癌患者接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂后的治疗效果好坏。希望随着生物标记物的研究进展,我们可以在患者接受治疗前知道患者接受治疗后的情况,从而为患者制定更加精准的、个性化的治疗方案。   国内上市的PD-1/PD-L1抑制剂 目前,国内共有16种PD-1/PD-L1等肿瘤免疫检查点抑制剂获批上市,适应症涵盖多种恶性肿瘤,大幅提升了患者的生存期。 具体适应症详见如下(建议收藏): 参考资料: Yoon HH, Jin Z, Kour O, et al. Association of PD-L1 Expression and Other Variables With Benefit From Immune Checkpoint Inhibition in […]

半夏
PD-1“有意思”神奇疗效:流感疫苗接种反应提升2.6倍!

PD-1“有意思”神奇疗效:流感疫苗接种反应提升2.6倍!

受肿瘤免疫抑制作用影响,癌症患者往往免疫力较差,各种传染病都容易找上门来,像缠腰龙(带状疱疹)、流感、细菌性肺炎等都对癌症患者有不小的威胁,很多指南也推荐癌症患者接种相应的疫苗来预防这些疾病。   不过,癌症患者接种疫苗,还需要考虑癌症治疗方法的影响。很多抗癌药物都具有血液毒性,会损害患者的免疫系统,让疫苗效果变差,但免疫治疗是个例外。   最近,纽约大学医学院的Ramin Sedaghat Herati等人就发现,使用PD-1抑制剂的癌症患者,接种季节性流感疫苗的免疫反应达到了健康人的2.6倍,大部分患者在接种后的抗体滴度都达到了血清保护标准,保护率与健康人相近[1]。 说起流感,不少人都会小瞧它,觉得不就是个感冒嘛,有啥可怕的。但流感并不是普通感冒,它传染力更强,造成的症状也更重。1918年的流感大流行,造成的死亡人数甚至比同一时期的第一次世界大战还多。   而且,流感病毒还掌握一项别的病毒很少具有的技能——基因重组。猪等一些动物可以同时感染人类的流感病毒和禽流感病毒,并重组出新型的流感病毒。这就导致每年流行的流感病毒毒株都在发生变化,每年都要重新接种流感疫苗。 流感病毒在猪中重组,产生新的毒株   与抗癌主要依赖细胞免疫不同,人体对流感病毒等病原体的免疫主要依赖体液免疫。在疫苗的刺激下,位于淋巴结生发中心的滤泡辅助性T细胞(Thf细胞)协助B细胞分化发育,产生高亲和力的抗体和对疾病的免疫力。   这个Thf细胞表面,也有很多PD-1表达。我们在使用PD-1抑制剂治疗癌症时,对Thf细胞和疫苗接种效果会产生怎样的影响?Herati等人以流感疫苗为例,进行了研究。   研究人员一共招募了两个队列: ○ 队列一纳入了29位肾细胞癌或尿路上皮癌患者,其中19人使用PD-1抑制剂K药、O药或以K药、O药为基础的联合治疗,另外10人使用PD-L1抑制剂T药或其它疗法(由于PD-L1抑制剂无法阻断PD-1与PD-L2的结合,也被归类为非PD-1疗法); ○ 队列二纳入了30位接受免疫治疗的黑色素瘤患者和27位健康成年人。   研究发现,在健康成年人中,Tfh细胞在接种疫苗一周后表达共刺激分子和CD38等激活标志物,而队列一中接受PD-1治疗的患者的这些分子表达是健康人的2.6倍,接受非PD-1治疗的患者只有1.1倍。队列二中也发现了PD-1治疗与更强的Tfh反应有关。   更强的Tfh反应也让抗体的产生更为充分。研究显示,相比基线时,PD-1治疗的患者的抗体滴度增加了4倍,而非PD-1治疗的患者只增加了2倍。大部分接受PD-1治疗的患者的抗体滴度都打到了1:40的血清保护标准,保护率与健康人相近。 接受PD-1治疗的患者,接种流感疫苗后的保护率与健康人相近   另外,研究还发现,在接受PD-1治疗的患者中,接种疫苗的效果还和免疫相关不良反应正相关。发生了免疫相关不良反应的患者,在接种疫苗后有更强的Tfh反应。   研究人员表示,肿瘤的免疫治疗会在患者体内引起十分深远的影响,比如激活Tfh细胞,增强疫苗接种效果等。如果能由此更深入的理解人体的免疫系统,或许能开发出更为安全有效的免疫治疗方法。  

小D
恶事做尽,罪大恶极!刘翔峰:这个“恶魔”医生正在践踏做人的最基本底线!

恶事做尽,罪大恶极!刘翔峰:这个“恶魔”医生正在践踏做人的最基本底线!

如果关于刘翔峰的指控都是真的,那这个恶魔不仅应该接受法律的审判,更应该接受道德的审判,接受人心的审判。   泱泱华夏,百年湘雅。在我国百年医疗史上,素有“北协和、南湘雅”之称。在湘雅医院这块熠熠生辉的牌匾之下,有着中国疫苗之父,守护四万万中国同胞的汤飞凡,也有着中国消化病学奠基人张孝谦。   而如今,一位丧心病狂的「恶魔医生」,可能要让这块璀璨的牌匾蒙尘了。   最近几天,湘雅二院一位叫做刘翔峰的医生其人其事,忽然冲上了热搜,引爆了全网媒体的舆论与关注:   以一种最令人震惊、愤怒,刷新了认知与三观的方式,把所有罪恶都赤裸裸展示在了我们面前。   你永远无法想象的「人性的恶」   所有的故事,都是从社交媒体知乎中的一个提问开始的。2020年,一位网友在知乎中提问: “如何看待湘雅二医院急诊外科/普外科刘翔峰教授? 如题,骚操作太多已经不想说了”   这个问题最初并没有受到关注,可能只是某位医生对于所见到的医疗乱象的一些吐槽。   直到近两年后,这个问题才有了第一条回复。随着关注度的不断攀升,今年8月初陆续有一些匿名账户在该问题下留言,揭露刘翔峰的医疗恶行。   8月15日开始,这个问题彻底火了。截止发稿日,该问题下共有403个新回答,绝大部分都是在8月15日以后产生的。我们粗略统计了一下,在这个提问中近半回答者都是以湘雅二院职工及患者家属的名义,痛斥刘翔峰在医疗中的恶魔行径;而另一半回答者,都是为这些突破底线的行为所震惊,密切关注事态进展的“吃瓜群众”。   200人的直接控诉,绝大部分均是自称为湘雅二院医生/学生,称刘翔峰在医院内部的恶劣行径早已是“人神共愤”,经过多次举报依然逍遥法外。也有不少患者站出来揭露在其治疗下遭受“谋财”甚至“害命”的经历。有答主提到:这个人的事迹就算是外省的校友和医疗同道都是如雷贯耳般的存在。   到底是些什么样的行径,能被我们冠以“恶魔”的称呼?下面的这些行为,最为阴暗的小说都未必能写得出来: 【用机器人做不完全性肠梗阻手术,找不到梗阻段,切掉正常肠管】 【做病理化验看是不是有癌细胞,把患者的胰腺和脾脏都切除,化验结果没有癌细胞】 【病理没有报异形,直接和病人家属说是肿瘤】 【兜里揣着几颗结石,把患者健康胆囊切下来后里面塞两块结石拿给家属看】 【声称患者得了消化道恶性肿瘤,做完手术后把化疗泵直接旷置在皮下,内管不接血管】 【欺骗患者切除胆囊,患者复查时发现胆囊还在】 【偷妇科患者的恶性肿瘤,谎称是另一位患者的胆管癌】 【成本不超过50块钱的“植物浓缩乳清蛋白粉固体饮料”,转手卖给病人500】 除此以外,答案中曝光罪恶行径还包括欺压克扣实习、规培学生,构陷同行;频繁对已无手术指证的病人施以数十万的高额治疗;给这些病人用巨量的高额化疗药,把打开的药物随意丢弃;私自在急诊室设立病房等种种行为。 桩桩件件,触目惊心。 人类之所以为人,最重要的就是有着“同理心”。当你在手术时把同胞的正常肠管切除,当做自己手术的成果,还笑称“只能怪小姑娘运气不好”的时候,就已经丧失了作为一个人最基本的良知和底线,只配得上野兽这样的称呼。   地狱空荡荡,恶魔在人间!   针对不断发酵的舆论,湘雅二院在8月18日发布了通知,称刘翔峰在医疗过程中存在不规范行为,已对其免职、停止处方权和手术权,并将根据有关线索展开进一步调查。   相信在如此汹汹民意下,无论是湘雅医院,或是湖南省卫健部门,都将针对这些证据一查到底,如果一旦查实,绝不姑息!这些恶魔行径必须受到人民的审判!   “医害”比“医闹”更恶劣,害群之马必将受到正义与人心的审判!   今天本是医师节,但这位刘翔峰的行径却是给这个医护们共庆的节日添上了一丝阴影。   救死扶伤,悬壶济世。我们向来都说,医生是太阳底下最伟大的职业。但光芒之后永远都会有阴影,中国有300万医务工作者,共用一个「医生」的称谓,我相信刘翔峰不是第一个信仰崩塌的“医害”,也绝不会是最后一个。   同样是医者,有人昂着头,向着最危险的疫情沦陷区逆行,给我们留下最决绝的背影;有人坐拥豪宅豪车子女移民跻身所谓“上流”。有人佝偻着腰,凌晨三点还在为急诊病人上手术,有人凌晨三点搂着“小三”“小四”,声色犬马觥筹交错。   面对300万的巨大基数,我们无法保证每一位医生都是“德近乎佛”的高尚之士,但我们依然坚信医生是阳光下最伟大的职业。绝大多数医生,依然坚守着心中的信仰,还记得自己曾经许下的“希波克拉底誓言”。   但刘翔峰的劣迹依然值得我们警惕。管中窥豹,可能还有更多地方,可能还有更多的“医害”正在抹黑、伤害医生群体的形象。   […]

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颠覆认知!PD-1挑战器官移植「禁区」,移植患者客观缓解率达53%!

颠覆认知!PD-1挑战器官移植「禁区」,移植患者客观缓解率达53%!

近几年来,免疫治疗在癌症中狂飙突进,拿下一个又一个癌种。国产的免疫治疗药物也遍地开花,让价格不再成为癌症患者使用免疫治疗的障碍。但依然有些患者,被自身特殊的情况拦住,无法享受免疫治疗。   比如说,器官移植的患者,使用免疫治疗就有可能引发严重的排异反应,得不偿失。我们也曾介绍过,4例国内移植患者在PD-1治疗后,2人明确发生急性排异反应,经过复杂的激素和手术治疗才控制排异。(参考:移植患者的双刃剑:PD-1/CTLA-4抑制剂的抉择)   最近,移植患者使用PD-1的禁忌被打破了。澳大利亚的皇家阿德莱德医院Robert P Carroll等人发现,中低排异风险的肾移植患者只要在接受免疫治疗时不减少抗排异治疗的剂量,就可以把排异反应的发生率控制在可接受的水平,同时获得不错的疗效。   接受治疗的17位肾移植实体瘤患者中,4人完全缓解,5人部分缓解,只有1位完全缓解的患者和1位部分缓解的患者出现了排异反应,加强抗排异治疗后部分缓解的患者还保住了移植的肾脏。     自上世纪50年代美国医生Joseph Murray进行首例成功的肾移植手术之后,器官移植已经挽救了无数人的性命,但接受器官移植的人也始终生活在癌症的阴云之下。据统计,接受实体器官移植的人,患癌风险是一般人的2倍以上[2]。癌症也是肾移植患者的首要死亡原因。   这是因为,为了避免排异反应,接受器官移植的人往往要长期服用抗排异药物,抑制自身免疫力,这也给了癌细胞可乘之机。相反,肿瘤的免疫治疗是要激活患者的免疫力,在器官移植的患者中就有可能引起排异反应。据统计,在肝移植和肾移植的癌症患者中,O药的治疗分别可导致1/3和一半左右的患者丢失移植的器官[3]。   不过这么高的器官丢失率也不一定全都是免疫治疗的锅。根据以往对有器官移植史的癌症患者的治疗经验,除了常规的手术放化疗外,减少抗排异药物一直是提高患者生存率的一个常用策略[4],而接受免疫治疗的患者也大多沿用了这一策略,减少了抗排异药物[5]。   以往研究中,免疫治疗后移植物丢失率很高   如果在有器官移植史的癌症患者中,不减少抗排异药物剂量,直接使用免疫治疗,能否可以在治疗效果和器官丢失间找到平衡呢?Carroll等人对此进行了研究。   研究人员首先根据患者血清中供体HLA分子特异性抗体浓度,对患者的排异风险进行了分类。在排除高排异风险的患者后,共有17位肾移植的实体瘤患者接受了试验治疗,其中13人按照试验计划使用O药,2人因体能状况恶化退出研究,但继续使用O药,还有2人使用了其它免疫治疗药物。所有17名患者都被纳入了最后的分析。   中位随访28个月后,有4位患者完全缓解,5位患者部分缓解,客观缓解率53%,与历史数据相近。但研究中只有2人出现了明显的排异反应,包括一位完全缓解的患者和一位部分缓解的患者,远低于历史数据。   17位患者的无进展生存曲线   在使用抗胸腺细胞球蛋白(同时使用西替利嗪、扑热息痛和氢化可的松防止输液反应)加强抗排异治疗后,部分缓解的患者保住了移植的肾脏,完全缓解的患者重新开始透析。   另外,研究中还有一位部分缓解的膀胱癌患者,在膀胱切除术中发生严重的肾实质出血,不得不切除了移植的肾脏。而未获得缓解的患者中,无一因免疫治疗引起排异反应。   事后分析显示,两位发生排异反应的患者,O药的血液浓度随着每次注射持续增加,而其它患者的血药浓度保持稳定。或许在器官移植的癌症患者的免疫治疗中,持续监测血药浓度还可以可以进一步降低排异反应的发生率。   其中一位发生排异反应的患者,血药浓度不断增加 参考文献: [1]. Carroll R P, Boyer M, Gebski V, et al. Immune checkpoint inhibitors in kidney transplant recipients: a multicentre, […]

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消化系统肿瘤免疫治疗进展

消化系统肿瘤免疫治疗进展

—消化系统肿瘤流行病学—   在整理有关消化系统的资料,想找一张汇总消化系统的结构图,搜索大半天,发现下图,美的不要不要的,遂增加了自己想为其窜一部幻灯的想法。但聚焦消化系统肿瘤,又因食管癌的免疫进展特别快,但战吗?战啊! 消化系统(维基共享资源) GLOBOCAN 2020 中国癌症数据 中国消化系统肿瘤数据 我国的消化道肿瘤发病率处于高位,在排名前10的高发肿瘤中,消化道肿瘤占了4个,分别为结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌; 我国的消化道肿瘤死亡率处于高位,在排名前10的死亡肿瘤中,消化道肿瘤占了4个,分别为肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌。 —胃癌免疫治疗进展— 胃癌,一直都是化疗占据主导的治疗地位。随着ICIs在临床中诸多实体瘤领域取得突破性进展,相较于进展迅速的肺癌和食管癌,异质性强的又具有亚洲特色的胃癌,免疫治疗进展缓慢,失败者多,成功者少。但也在艰难摸索中实现了晚期胃癌一线的治疗突破。我们再来回溯下整个免疫推进的历程。 晚期胃癌免疫治疗进展 晚期胃癌三线 纳武利尤单抗单药方案,在ATTRACTION-02研究中展示出在不加筛分PD-L1的全人群的OS获益,获得日本批准用于晚期胃癌三线治疗。 帕博利珠单抗单药方案,在KEYNOTE-059研究中,能够显著延长DOR,并OS获益,在美国获得批准用于PD-L1 CPS ≥1的晚期胃癌三线治疗。 晚期胃癌二线 KEYNOTE-061研究,PD-L1阳性人群,胃癌二线,帕博利珠单抗对比紫杉醇,OS不获益,失败。 晚期胃癌一线 纳武利尤单抗 ATTRACTION-04研究中,纳武利尤单抗联合化疗相比于化疗,PFS获益,而OS不获益,是个失利的试验。 CheckMate-649研究中,晚期胃腺癌(GC)、胃食管交界癌(GEJC)和食管癌(EC),纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可显著提高PD-L1阳性(PD-L1 CPS> 5人群为主要分析研究人群)患者的OS,并先后获得欧洲、美国的批准上市,也于 2021 年 8 月获得NMPA批准,联合化疗用于一线治疗 GC/GEJ/EAC(胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌),不限制 PD-L1 表达。 对于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之间的异同,整理如下: CM-649与ATTRACTION-04试验异同 O药算是在ATTRACTION-04失利以后,又通过人群筛分和中心选择,使得入组患者的免疫获益人群比例增加,出组患者后续治疗,特别是后续治疗中采用免疫治疗的患者比例大大降低。通过CheckMate-649研究,奠定了纳武利尤单抗胃免之王的美誉。而帕博利珠单抗的进展则要坎坷的多。 晚期Her2+胃癌一线 帕博利珠单抗 KEYNOTE-062研究,PD-L1阳性人群,胃癌一线线,帕博利珠单抗单药对比化疗,非劣效结果。帕博利珠单抗联合化疗,对比化疗,OS不获益,整体是失败的结果。 帕博利珠单抗加曲妥珠单抗和化疗在Her2阳性胃癌人群中OS中显示出明显的益处,在美国被批准作为Her2阳性胃癌患者的一线治疗(KEYNOTE-811,上述图片未展示)。 综上,纳武利尤单抗在胃癌领域,试验的布局还是稳扎稳打的。帕博利珠单抗,则是延续了大开大合的试验布局风格。基于胃癌三线的KEYNOTE-059的另外两个布局一线的队列试验,前移到胃癌一线,却出现了失败的结果,还是比较尴尬的,单药非劣效于化疗,单药联合化疗,PFS和OS都未显示出优效性的结果。好在在HER2阳性人群中,KEYNOTE-811研究有获益。整体而言,胃癌免疫探索还是非常艰难的,去除化疗,目前看是不可能的。而另辟蹊径的K药,在HER2阳性胃癌领域,会带来怎样的影响呢?拭目以待。   —肝癌免疫治疗进展—   相较于胃癌治疗的艰难拓展,在既往化疗和靶向药物治疗时代,药物进展更加缓慢的高度异质性的肝癌,免疫却带来了实质性的突破。T+A(度伐利尤单抗+贝伐珠单抗)依托IMBRAVE150研究的成功,打破了索拉非尼在肝癌领域的垄断统治地位,也改写了O药和K药在肝癌领域的命运。 肝癌领域,CM040、KN224为II期试验,基于当时的单臂研究加速批准,只在美国获批,在随后的 CM459和KN240,虽趋势向好,但没有达到统计学差异的预设值,失败告终。 目前是保留了K药二线适应症,否决了O药的二线适应症。而更为诛心的是,IMBRAVE150的横空出世,也让FDA否决了可乐组合(帕博利珠单抗联合仑伐替尼)在晚期IL肝癌领域的加速审批通道,可乐组合的LEAP-002 III期研究蒙上阴影。这是对K药的重磅打击。 而O药走的更命运多舛,基于II期研究的漂亮数据(CheckMate 040中,在未经sorafenib治疗的患者,nivo组OS达到20个月以上),直接上III期试验硬刚索拉非尼,而且是优效性设计,虽然整体OS获益是向好的,但最终没达到预设结果。如果当初步子走的稳一些,按照先设计为非劣效试验,取得阳性结果后再循序渐进,看能否转换为有效检验?会否也早已批准了适应症?毕竟在CM459研究中,ORR和毒副反应等数据还是很棒的。可惜,历史不容假设。 2021版的NCCN指南中已经完成新旧之王的交班,A+T成为唯一的肝癌一线治疗的优选方案,索拉非尼和仑伐替尼地位进一步下降,免疫联合抗血管生成药成为新的霸主,那目前,中国真实的临床实践中,仑伐替尼联合PD-1抗体因为起效快,也成为主要的治疗方案。但LEAP-002中LENVIMA单药治疗组的中位OS比先前报道的uHCC中评估LENVIMA单药治疗的临床试验中观察到的更长。KEYTRUDA plus LENVIMA的安全性曲线与之前报告的组合数据一致。 无疑对于目前上的仑伐替尼联合PD-1抗体造成了巨大的冲击。也是鉴于此,后续开展的晚期HCC一线的研究,众多企业都是非常谨慎的状态。 […]

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