免疫检查点抑制剂(ICIs)，包括抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)、抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)，可以说是近十年来癌症治疗中最重要的发展，在恶性肿瘤中拿下一个又一个的适应征，打破了许多以前的标准治疗方案，给患者带来了新的希望。由于ICIs在肿瘤学中的应用越来越多，许多疑问也随之而来，那么今天小编就给您一一解惑。
肿瘤免疫治疗是近些年来肿瘤领域的一大突破，以CTLA-4、PD-1、PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂（ICI）极大地改善了多种癌症的临床预后。然而，这种新型治疗方式给患者带来希望的同时，也出现了免疫治疗相关的不良反应（irAE），大部分都在可控范围内，但也会发生致死性的irAE。
对于大多数肿瘤患者而言，化疗可能是抗肿瘤治疗过程中很难绕开的路，同时也可能是最充满荆棘的一条路。因为患者在接受抗肿瘤治疗的过程中，很可能并不是被肿瘤所打败，而是化疗相关的不良反应所带来的身体上、心理上的折磨让患者举起白旗！
随着PD-1抑制剂在国内外越来越广泛地被使用，一些罕见的不良反应逐步被发现和报道：有的非常好玩，甚至给病友带来了意想不到的惊喜；有的非常可怕，稍有不慎，甚至会酿成血光之灾。 除了经常被提及的皮疹、腹泻、发热、乏力、免疫性肺炎、免疫肝炎、免疫肠炎、免疫性心肌炎、糖尿病等副作用，本文今天给大家介绍一些少见的PD-1抑制剂相关的“奇葩”副作用。 1 黑发、白发、脱发：概率问题 一头乌黑飘逸的长发，几乎是所有人的梦想。不过，接受PD-1抑制剂治疗后，你的头发可能会发生意想不到的变化，而且变化的方向千奇百怪。 2017年美国医学会皮肤病学杂志，公布了一个鼓舞人心的好消息：14名肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗后，出现了不同程度的头发变黑、返老还童的现象。事实上，类似的现象在国内的病友中也有所报道。下图就是医学杂志上征得患者本人同意后，刊登出来的患者使用PD-1抗体后头发变黑的对比照： 当然，并不是所有病友都这么幸运，也有人的是变白了。2019年美国LilangiS Ediriwickrema教授就报道了一例睫毛和眉毛变白的病例。 患者眼角的恶性黑色素瘤，治疗后基本完全缓解了，但是另一只眼睛的睫毛几乎全白了。 更倒霉的病友，则是脱发和秃头，而且相比于头发变黑和变白，脱发的发生比例是比较高的，已经有较多的研究报道了PD-1抑制剂导致的脱发，而且多数是头顶和两侧的斑秃。 2 各种激素不足 不容小觑，有的致命 长头发、掉头发、黑头发、白头发、卷头发，这些都有报道，不过毕竟这只是影响“颜值”。 PD-1抗体还有可能导致各种激素分泌不足，从而产生各种各样的并发症。比如胰岛细胞被破坏导致胰岛素分泌不足，从而产生1型糖尿病；比如甲状腺细胞被破坏，导致甲状腺激素分泌不足，从而导致甲减，严重的甲减如果处理不及时，甚至都会导致患者休克。 上个月，美国的SangeethaGummalla教授报道了一例PD-1抗体导致的严重的黏液水肿、患者昏迷的病例。 除此之外，还有肾上腺和垂体分泌的激素不足，从而导致患者乏力、精神萎靡、代谢减弱直至出现昏迷。肾上腺皮质功能不全常常表现为低钠、低血压、萎靡不振、低ACTH，需要及时补充糖皮质激素才可以缓解。 下图是一例典型的PD-1抗体导致的肾上腺皮质功能不全的患者，抽血化验的化验单：低钠（只有128，正常值135以上）、低皮质醇（只有1.3，正常值是10以上）、低ACTH（在5以下，正常值应该在10以上）。 3 假性肠梗阻 激素和肠动力药物可缓解 美国哈佛大学的RobertJ Besaw教授报道过1例接受PD-1抗体治疗后出现慢性肠梗阻的病人。 病人反复出现肠梗阻的症状，但是反复CT检查发现肠子是通畅的，也没有看到炎症反应、肠道感染等，因此怀疑是PD-1抗体导致的假性肠梗阻。激素治疗后有所好转，然后就开始全肠外营养支持。此后，患者病情稳定。 这个案例提醒我们：接受免疫治疗的患者，如果无缘无故地出现肠梗阻的症状，经CT、X线等检查排除了肠梗阻，“事出蹊跷，必有妖”，这时候别忘了可能是PD-1抗体导致的假性肠梗阻。 4 眼压过低、视力全无 本文要分享的最后一个案例，是由于PD-1抗体导致的眼压过低、视力受损。 一个57岁恶性黑色瘤患者接受PD-1抗体治疗20个月后，突然出现右眼视力下降，接近失明；左眼又是完全正常的。 眼科医生经过细致的检查发现：患者并未出现结膜炎等其他不适，只是莫名其妙的眼压过低，从而导致视力爆降。患者接受了激素治疗以及眼科手术，但是视力恢复有限。 综上所述，PD-1抗体虽然总体而言，不良反应发生率远低化疗，但随着大规模使用，一些罕见的、奇葩的副作用，还是要当心。 参考文献： [1]. HairRepigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer.JAMA […]
肺癌中，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的类型，占所有肺癌比例的85-90%，其中ALK+NSCLC患者约占5%。据统计，2015年中国约有73万人患上肺癌，其中就有将近58.4万人为非小细胞肺癌，这当中又有3.27万属于ALK基因突变肺癌。
近些年来，晚期癌症治疗方案日新月异，各种新的治疗手段层出不穷，而免疫治疗更是其中的代表。免疫治疗通过激活人体自身免疫系统，而达到清除杀伤肿瘤细胞的目的，已成为晚期癌症治疗的新方向。 但是“是药三分毒”，免疫治疗也不能例外，其毒副作用也不能被忽视，美国国立综合癌症网络NCCN为此专门定制发布《免疫检查点抑制剂相关毒副作用管理指南》。本文主要介绍免疫检查点（PD-1/L1）抑制剂的毒副作用。 PD-1/L1抑制剂为何会有毒副作用呢？PD-1/L1抑制剂之所以能起到抗肿瘤的作用，是因为它能激活免疫系统针对癌细胞的免疫反应，从而达到清除癌细胞的效果。但在这个过程中，不可避免地会激活一些针对正常细胞的免疫反应，对少数正常细胞造成伤害，这就导致了毒副作用的产生，类似于“自身免疫性疾病”。 但相比化疗和不少多靶点靶向药，PD-1/L1抑制剂的毒副作用还是相对较弱。由于免疫治疗的原理和化疗存在本质不同，它们的毒副作用也不完全一样，比如使用免疫治疗的患者并不会掉头发。常见的免疫治疗相关毒副作用（immune-relatedadverse events，缩写为irAE）包括皮肤毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性、内分泌毒性、肺部毒性。 图1. 免疫治疗毒副作用（图片来源：自制） 皮肤毒性： 皮肤毒性最常见的免疫相关毒副作用，约1/3患者都会出现，但一般都比较轻微，较少出现严重皮肤毒性的情况。皮肤毒性临床上主要体现为皮疹和瘙痒，而牛皮癣、苔藓病之类也可能发生，这些症状一旦发生，都应向医生反馈。 皮疹：以斑丘疹为主，扁平斑块或隆起丘疹，在丘疹周围合并皮肤发红的底盘，常出现于躯干，并向心扩散。轻度皮疹（覆盖面积小）通常不必停药，根据医生指导选择对症治疗即可，而对于重度皮疹（覆盖面积大）则必须停药，严重的情况下还需皮肤科急会诊。 瘙痒：分为轻微瘙痒、间歇性广泛瘙痒、持续性广泛瘙痒。轻微瘙痒通常不必停药，而持续性广泛瘙痒则必须停药并对症治疗。 胃肠道毒性： 胃肠道毒性也是较为常见的免疫治疗毒副作用，约1/5的患者会出现，其中腹泻最常见，其它的胃肠道毒性临床表型包括腹痛、里急后重、痉挛、血便等。根据排便次数多少分为轻度（少于4次）、中度（4~6次）、重度（大于6次），一般情况下均为轻度腹泻，但需要同时警惕其它消化道并发症，如结肠炎、结肠溃疡等。在出现胃肠道毒性时，无论轻重，都需要密切监测，一旦恶化必须考虑暂时停药甚至永久停药，并配合对症治疗缓解毒副作用。 肝脏毒性： 肝脏毒性是一种免疫治疗比较经典的毒副作用，发生率在5%~15%，临床表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，而胆红素不升高，通常在接受免疫治疗后6~14周出现。肝脏毒性以转氨酶升高的倍数作为评判标准，小于3倍为轻度，3~5倍为中度，5倍以上为重度。由于患者本身并不一定能感受到肝脏毒性，密切的临床监测很重要，一旦出现中度以上肝脏毒性，需要立即停药接受肝功能恢复治疗，在出现重度肝脏毒性时，甚至需要永久停药。 图2. 免疫治疗毒副作用分布，图片来源3 内分泌毒性： 内分泌毒性主要体现在一些内分泌腺的功能异常，主要为甲状腺功能减退，其它临床内分泌毒性包括：甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎、垂体功能减退等。甲状腺功能减退主要体现在促甲状腺激素（TSH）升高，游离甲状腺素正常或降低，按照TSH水平分为，轻度（TSH<10 mlU/L），中度（TSH>10mlU/L），重度（日常生活能力受到干扰）。对于出现中度、重度内分泌毒性的患者，应当暂停治疗，并可考虑对症治疗，直至各项指标退到基线水平。 肺部毒性： 最常见的肺部毒性是肺炎。在免疫治疗药物单药治疗时，肺炎发生率不高，发生严重肺炎的比例不到1%，但是在免疫和其它药物联合治疗时，肺炎的发生率会增加。肺炎临床表现为弥漫性或局灶性实质炎症（CT为毛玻璃样阴影）。根据患者的症状及肺炎范围，肺炎可分为轻度（无症状，<25%的肺实质）、中度（出现呼吸短促/咳嗽/胸痛/发热等症状）、重度（症状严重影响生活，>50%的肺实质）。肺炎一旦出现，就应考虑停药，以避免肺炎的恶化，直到肺部影像的改善。对于重度肺炎，甚至需要考虑永久停药。 除了以上这些，还有其它相对较为少见的毒副作用，如：神经、眼部、心脏、肾脏、血液等身体组织也可能会由于免疫治疗出现功能异常。控制和避免毒副作用的关键是加强临床监控和检查，在毒副作用还没上升到严重级别时就及时停药，并配合其它治疗手段减轻症状。免疫治疗的毒副作用虽然发生率相对较低，但也不能掉以轻心，控制好毒副作用是杀灭肿瘤细胞治好癌症的前提。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced NonsquamousNon–Small-Cell Lung Cancer. N Engl […]
最近几十年，肺癌靶向药的发展可谓是非常迅速，靶向治疗也为肺癌患者提供了更高的生存率，尤其是对于驱动基因阳性的患者来说，靶向药的出现给他们带来更多的生存希望。 但是，尽管靶向药相对于化疗来说副作用已经很小了，基于个体差异，有些患者仍然遭受着靶向药带来的严重副作用，下面就来了解一下靶向药物常见的副作用及其处理办法。 1 皮疹 EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的临床症状EGFR-TKI所致的皮疹／痤疮样皮疹多在靶向药物治疗后l周．2周发生，常发生于皮脂腺丰富的部位，严重时下肢亦可受累甚至遍及全身；多伴有瘙痒和皮肤干燥，常使患者心烦意乱，影响日常生活和夜间睡眠，还可能导致正常治疗无法继续，严重影响肿瘤的治疗效果，其中又以皮疹／痤疮样皮疹和甲沟炎两类不良反应最为常见。 处理办法：1级患者可通过涂抹外用抗生素或激素类药物进行处理；2级患者需要在涂抹外用抗生素或激素类药物的基础上，口服抗感染药物；3级患者需调整TKI药物的剂量，并进行激素强化治疗，可同时外用抗生素类和激素类药物；4级患者需停用靶向药物，其余处理与3级相同。无论处于哪一级别，患者都应保持皮肤清洁，避免搔抓，避免用碱性洗液或肥皂清洗皮肤，以免造成更多的皮肤刺激。 2 腹泻 在目前已公布的不同EGFR-TKI的III期临床研究中，腹泻的总体发生率报道为9.5％-95.2％，≥3级的发生率为1％-14.4％。腹泻的临床表现主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常，腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、粘脓便或脓血便。严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤粘膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中毒症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、外周白细胞计数明显增高等）表现。腹泻分级标准如下： 处理办法：1级和2级需给予密切观察，改变饮食（如清淡饮食，少量多餐），口服止泻药物，持续腹泻时间较长者需将TKI减量，直至恢复至1级；3级及以上患者需要住院治疗，暂停口服TKI，并进行粪便检测，服用止泻药物，必要时需要静脉加用抗生素治疗。 3 口腔黏膜炎 EGFR-TKI药物引起的口腔粘膜炎，常在用药开始第13-19天出现。病人口腔粘膜出现红斑、水肿、糜烂，进一步形成点状、片状溃疡，可波及上下唇、双颊、舌、口底粘膜溃疡表面覆伪膜、渗血，引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等。 处理办法：1级如溃疡疼痛影响进食，可在进食前使用麻醉类药物涂布于溃疡处，进食少渣、滑润食物，避免酸、热、辛辣食物，每天进餐后即刻口腔清洁，使用小头软毛牙刷，刺激性小的牙膏，餐后使用含漱液，每次10 mL，含漱3 -5分钟，之后可使用促进粘膜愈合药物涂抹于口腔内部，以促进粘膜愈合；2级，在1级治疗的基础上，如口腔粘膜干燥可使用人工睡液，口腔湿润凝胶，保持室内湿度适宜，保证每日水的摄入量；3级及以上者，需减量或停用TKI，如疼痛明显需全身给予吗啡类药物和抗焦虑药物，必要时给予肠外营养。除此以外，需要保持口腔清洁，保证每日均衡营养及水的摄人，禁烟酒，禁用含有酒精的含漱剂，唇部干燥可使用无刺激性油膏。 4 肝损伤 TKI药物引发的肝损伤其临床表现通常无特异性，部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。因此对于肺癌患者口服靶向药出现以上症状无法解释时需要考虑肝损伤的可能。 处理办法：及时停用可疑肝损伤药物；充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；根据肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗；急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。由于在多数人群中机体对药物的肝毒性可产生适应性，ALT和AST的暂时性波动临床上很常见，真正进展为严重肝损伤和肝衰竭的情况相对少见，因此，多数情况下血清ALT或AST升高而无症状者并非是必须立即停药的指征。但出现TBil和(或)INR升高等肝脏明显受损的情况时，若继续用药则有诱发急性肝衰竭/亚急性肝衰竭的危险。 5 间质性肺疾病 间质性肺疾病是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病变特点。EGFR—TKI导致的间质性肺疾病虽然发生率较低，但一旦发生可严重威胁患者的生命。主要临床症状常见以咳嗽(以干咳为主)起病，伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热。 处理办法：对于患者来说，一旦在口服TKI期间出现了明显的干咳，呼吸困难或发热等症状时，应立即就医。临床上一旦发生或怀疑间质性肺疾病时，应立即停止EGFR-TKI，尤其为2级以上者，需立刻停用；若有引起或加重间质性肺疾病的合并用药，可换用其他对间质性肺疾病无影响的药物；对于确诊或高度怀疑EGFR—TKI相关性间质性肺疾病的患者，应立即开始以糖皮质激素治疗，根据分级的不同使用不同程度和剂量的激素。同时需要进行相应的对症支持治疗，并注意补充钙及维生素D，监测血糖，预防消化道出血。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. 中国抗癌协会肺癌专业委员会.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,2019,22(2):57-81. CN-66260
任何一款药品，都有自己的使用剂量。同一款药品，用于不同的病人，有时候剂量是一样的；但是，更多的时候，剂量是不一样的。主要的原因有如下的几点： 首先，同一款药品可能有不同的功效，比如甲地孕酮，医生给有的病人开这款药，是为了开胃；医生给妇科肿瘤的病人的开这款药，有时候是为了抗癌——后者的剂量，自然是要更大一些的。 其次，很多药品的剂量，是需要根据患者的身高、体重、肝肾功能的状态来进行“私人订制”或者因人而异地调整的。比如： ○ 绝大多数化疗药的剂量都需要根据身高、体重来换算； ○ 仑伐替尼这个靶向药的剂量，用于晚期肝癌患者，一般需要按照体重分类来推荐，60kg以上的病友，推荐12mg每天；60kg以下的病友，推荐8mg每天。 这也很容易理解，体型壮硕的人，吃馒头都要多吃一个才能吃饱，吃药也是类似的道理。 最后，还有一种情况，是广大病友最困惑、问题最多的情形。几乎所有药物的剂量，都需要结合患者使用以后的副作用情况，进行微调。这本来是一句正确的废话，但是到底如何微调，由此衍生出众多的问题： 大夫，我家老伴吃了这个药恶心、腹泻厉害，停了4天，这两天身体好一点了，是不是重新吃回去，还用原来的剂量么？ 大夫，我母亲上一个疗程用了免疫治疗后，出现了严重的肺炎，用激素处理肺炎花了一个多月，PD-1抗体的使用耽搁了一个多月，会不会影响疗效？ 大夫，我爸晚期肺癌一线、二线化疗都失败了，医生推荐了安罗替尼，可是这个药有三种不同的剂量，我们是从高剂量开始吃，副作用扛不住了再减量好；还是先从最低剂量的开始吃，吃一阵副作用不大，再往上加，哪一种策略更好？ …… 今天，咚咚给大家几点实用的小建议。 01 因副作用而减量，通常不影响疗效；死扛着原剂量导致停药，则得不偿失 绝大多数时候，医生会按照药品说明书上建议的最大剂量，推荐患者使用某种药物。这个剂量也是多个临床试验摸索出来的，大部分病友能耐受且疗效较好的剂量。 但是，如果少数病友使用了这个剂量后，出现了严重的不良反应，那么该减量还是应该果断减量——减量后副作用变轻，患者能继续服药更长时间。这样做，比死扛着硬要接受最大剂量的药物，副作用扛不住，从而早早地停药，最终疗效要更好。这方面，已经有众多研究的数据。 近期，发表在IJC杂志上的一项纳入了782名索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的回顾性研究，再一次证实了这一点。 索拉非尼使用以后会出现高血压、手足综合征、出血、蛋白尿等一系列可能的不良反应，当然总体的发生率并不高，但是用的人多了以后，总有人或多或少会“中招”。782人用药，随访观察下来： ○ 540名患者一直坚持800mg这个医生推荐的最大剂量，也就是说近70%的患者还是可以耐受的； ○ 另外242名患者由于不良反应，经历了不同程度的药物减量：43名患者减量到了600mg，156名患者剂量减半到400mg，剩下的11名患者减到了200mg。 疗效和生存分析显示：相比于没有减量的患者，那些因为副作用不耐受主动把剂量减低到600mg甚至是400mg的病友，生存期并没有缩短。而那些把剂量减低到了200mg的病友，生存期明显缩短。 无独有偶。美国科学家曾经做过这样一个有趣的临床试验： 晚期肠癌患者，三线治疗的选择之一是瑞戈非尼。这个药官方推荐的最大剂量也是最佳剂量是160mg，绝大多数人就是从160mg开始吃，副作用不能耐受的就减量，减量到120mg甚至80mg，如果还不能耐受的就停药。 现在把患者分成2组，一组是按照传统的方式从高到低吃药；另一组反过来，先吃80mg或者120mg，吃1-2周后，副作用觉得还能耐受的，升级到160mg，160mg依然能耐受的就继续吃，吃不消的退回来，如果一开始80mg或者120mg的时候就不能耐受的，就不尝试160mg这个剂量了，甚至还要往回减量。 这样一组先从低剂量开始导入，逐步爬坡，寻找最佳剂量的方式，在小规模II期临床试验中，被证实反而可以诱导更好的生存期，因为有更多的病友没有因为一开始就接受最大剂量治疗不耐受直接放弃。 综上所述，化疗药、靶向药使用的精髓，还是那句古话“留得青山在，不愁没柴烧”，在病友自己能承受的不良反应下，尽可能延长用药时间，细水长流，这远比一次性抛出所有筹码更加明智。 02 PD-1：在一定范围内，疗效与剂量、间隔关系不大 与化疗药、靶向药等能直接杀灭癌细胞的药物不同，PD-1抑制剂等免疫治疗药物，本质上只是一个导火索或者说是一个打火机，这类药物的功能是引燃患者身体里的抗癌免疫反应，让机体自身的免疫细胞去杀癌。 这类药物起效的根本决定因素，还是患者自身的免疫系统是否足够强大以及肿瘤本身是否非常狡猾，与注射进入患者身体内的PD-1抑制剂药物的浓度或者说剂量，并非那么直接相关。 事实上，众多临床研究已经显示，在相当大的剂量范围内（比如从1mg/kg到10mg/kg，相差10倍的剂量范围）和相当广的时间间隔内（2周一次到6周一次，相差3倍的时间跨度），PD-1抑制剂的疗效都是非常相似的。 因此，由于药物不良反应的处理、由于医院床位需要等待、由于各种突发状况等导致PD-1抑制剂药物使用耽搁若干天，或者药物的剂量这一次是100mg，下一次是200mg，其实本质上讲，对疗效的影响并不大。 参考文献： [1]. Effectivenessof sorafenib dose modifications on treatment outcome of hepatocellularcarcinoma: Analysis […]
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