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抗癌18年的她耐药了,下一步怎么办?这里有份路线图

抗癌18年的她耐药了,下一步怎么办?这里有份路线图

乳腺癌确诊之后会根据激素受体ER和PR,人表皮生长因子受体2(HER2)的表达情况进行分型,ER或PR为阳性则是激素受体阳性乳腺癌,这个部分的乳腺癌占比约为70%,主要的办法是内分泌治疗,此外还可以使用CDK4/6抑制剂来进行治疗,这些药物极大地改善了患者的生存期。但是不可回避的问题是抗癌药的耐药,下一步该怎么办呢? 下面我们通过一个治疗案例来了解一下,这个是《肿瘤学大查房》系列的一个报道,具体的详细信息大家可以阅读本文的参考文献。 抗癌的18年,她是怎么过的? 这是一名55岁的绝经后的女性,她在2017年因为持续性胸骨和右肋骨疼痛而就诊,在使用镇痛药物之后症状略有缓解。这个病人还主诉轻度厌食和疲劳。后面进行的影像学检查和胸骨体内软组织病变活检,结果显示为浸润性导管癌。具体亚型为激素受体阳性乳腺癌。 2017年3月这个患者开始使用来曲唑和细胞周期依赖性激酶CDK4/6来进行一线治疗,同时还每个月打一次双磷酸盐控制骨转移。这个患者一直服用来曲唑和哌柏西利,直到2020年12月病情出现了进展。 2017年2月诊断为转移性乳腺癌时的PET-CT检查 这里就不得不提一下病史的重要性了,原来这个病人在2002年就出现了二期左乳腺癌,她接受了左侧改良根治性乳房切除术,随后接受了6个周期的辅助化疗(用药方案是5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺)。2002年7月她结束化疗之后,一直坚持使用他莫昔芬辅助治疗至2006年,由于疲劳和体重增加的毒性而停用内分泌治疗药物。这么算下来她从2006年停药到2017年出现复发间隔了11年时间。从2002年确诊到2020年现有治疗措施的无效已经过去了18年了。 下一步怎么办? 上面的患者使用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂出现了耐药,下一步治疗的办法是什么?相信是很多病友关心的问题。这个患者最后接受了循环肿瘤DNA二代基因测序,以看看在这些治疗措施治疗之后有什么新的线索。 根据本文的研究者介绍:癌症本身是一种基因组改变的疾病,乳腺癌大概有40多种反复发生的驱动基因突变,欧洲肿瘤内科学会建议采取基因测序的措施帮助医生找到治疗方案。比如上面的PIK3CA、ESR1、AKT1、PTEN等等驱动基因突变,如果能明确到患者现在体内肿瘤的基因突变情况,就能去参加一些新药的治疗,而将化疗的时间继续往后推迟,以维持这些主要依靠口服药物治疗的患者的高生活质量。 激素受体阳性乳腺癌治疗路线图 通过上面的这个图示,我们可以看到具体的一些治疗措施和理念,可能后面患者究竟会向那个方向治疗,还是要看具体的基因突变信息,不同的治疗阶段和基因突变信息决定了后续的治疗措施。 需要注意如果是全身多处病灶转移,可能抽血做血液样本的基因检测会比穿刺取病理组织信息更全面一些,因为肿瘤的异质性问题,后面往往穿刺到的肿瘤组织,不能替代全身所有肿瘤病灶的基因突变信息,即便是耐药后增大的肿瘤病灶,也可能恰好穿刺到并不是耐药的那部分癌细胞群落,导致基因检测的信息并不能指导后面的肿瘤治疗。如果血液检测实在检测测到基因突变信息才会考虑使用组织样本(这个是针对晚期多处转移的患者而言,首次确诊还是建议以组织样本进行基因检测)。 肿瘤的异质性导致组织基因检测的结果偏差

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阿法替尼再立功,有望联合KRAS靶向药治疗胰腺癌、肺癌、肠癌

阿法替尼再立功,有望联合KRAS靶向药治疗胰腺癌、肺癌、肠癌

如果恶性肿瘤是众病之王,那么胰腺癌就是众癌之王。胰腺导管癌(PDAC)是胰腺癌的主要亚型,占所有胰腺癌的90%,这种恶性肿瘤的五年生存率仅为11%。90%的胰腺导管癌存在KRAS基因突变,但是针对KRAS基因的靶向药一直进展缓慢。 最近针对KRAS基因G12C位点出现了几款靶向药,分别是Sotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849),但是这两款靶向药只针对KRAS基因的G12位点,但是只有2%的胰腺导管癌存在KRAS基因的G12C位点突变,KRAS基因的G12D(占比40%)和G12V(占比32%)在胰腺癌里最为常见。胰腺癌患者期待新的药物治疗策略。 MRTX1133,新的KRAS基因靶向药和用药思路 既然胰腺癌多数是KRAS基因的G12D突变,所以研究者就通过筛选找到了一种药物,他们将这款药给予了个MRTX1133的代号。在肺癌、胰腺癌、结直肠癌的体外试验都显示出一定的治疗潜力。在移植有胰腺导管癌的小鼠模型,MRTX1133在66名试验动物身上展现出肿瘤消退。 尽管有了新的发现,但是之前的临床数据还是让治疗前景不明朗。有研究发现,在KRAS基因G12C位点的获批靶向药中,整体的有效时间很短。如果通过EGFR靶向药联合使用,就可以逆转KRAS基因G12C的靶向药耐药。有一点让我们不好理解的是EGFR基因在KRAS基因的上游,下游的基因突变成了肿瘤的驱动基因,那么通过药物把上游阻断的意义何在呢? KRAS基因突变的信号通路 咱们一起看看上面的图示,KRAS基因在EGFR下游,BRAF基因在KRAS基因的下游,MEK基因在BRAF基因的下游。所以黑色素瘤的BRAF基因V600E突变,我们就通过使用针对BRAF基因的达拉非尼,联合针对MEK的曲美替尼一起阻断治疗,也就是在下游堵住那个发生突变的基因。之前我们曾经见过有针对KRAS基因的突变也使用这两种药物的,也就是既然KRAS基因突变了,那么就在下游两个关卡同时设堵,阻断肿瘤增殖的信号的传递。 但是如果KRAS基因突变了,使用KRAS基因的靶向药物治疗时,同时在KRAS基因的上游使用EGFR的靶向药阻断又有什么意义?还真别说,这个办法管用。 阿法替尼联合MRTX1133治疗胰腺癌的奇效 在之前有个试验揭示了可能的原因,就是如果KARS基因被抑制了,那么上游的EGFR基因就会上调,这样来驱动KRAS和其他关键基因恢复。这个像是通过上游更多的放水来补偿下游的信号被阻断。 这一项发布在《癌症研究》的文献使用KRAS基因的靶向药MRTX1133,联合抗ERBB家族的靶向药阿法替尼来治疗胰腺癌(EGFR和HER2都是ERBB家族的基因),当然目前是将人胰腺癌细胞移植到老鼠里开展的研究。 组合药物治疗让试验小鼠的胰腺肿瘤缩小 如上面的图所示,通过组合药物治疗小鼠里的肿瘤缩小的程度最大。MRTX1133和阿法替尼组合减少了活的癌细胞的数量,这种联合比KRAS基因下游不同的药物组合似乎更加有效果。 组合治疗改善试验动物的生存期 如上面的图所示,通过统计活体小鼠模型的生存时间,也可以发现MRTX1133和阿法替尼让小鼠活的更长,而单药MRTX1133和阿法替尼是无法达到这样的效果的。阿法替尼和对照啥也不用的情况其实是差不多的。但是一旦将MRTX1133和阿法替尼联合起来,效果就明显了。这两个药物的协同作用非常明显,预期也会很快开展人体的临床试验。 讨论和启示 我们希望这篇文章可以给到大家一些启发,首先是那些正在使用KRAS基因靶向药的患者(不管是肺癌还是肠癌),其实可以考虑将阿法替尼联合起来,以延缓或逆转靶向药的耐药问题。相比EGFR的蛋白大分子药物需要静脉输注,阿法替尼可以很方便地使用,而且考虑可以适度减低剂量避免不良反应。 对胰腺癌病友来说,如果说之前我们不推荐大家做基因检测,现在这篇文章至少改变了我们的一些观念,我们建议大家做个小基因套餐,先把KRAS基因是什么位点搞清楚,然后去找KRAS基因的靶向药,不管有没有批准的药物大家先去尽量找找,通过和阿法替尼组合来作为一个治疗的选择。当然这个决定只能自己下,因为这种组合治疗在国外还没开展人体的临床试验,所以医生是不会给您这么开处方的,当然他们手里也没有MRTX1133。目前胰腺癌患者的办法就是化疗、再化疗,然后…… 很多时候,癌度深刻理解肿瘤病人和家属,很多时候患者等不到药物完整获批纳入医保,他们确实没有更好的办法!如需参考更详细信息大家可以搜索下载本文的参考文献。 参考文献: Kevin Christian Montecillo. Gulay et al, Dual inhibition of KRASG12D and pan-ERBB is synergistic in pancreatic ductal adenocarcinoma, Cancer Research (2023).

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癌症手术3年后复发概率差别30%,术后4周血液给出了答案

癌症手术3年后复发概率差别30%,术后4周血液给出了答案

  由于新冠肺炎的原因,有一些非小细胞肺癌病人确诊的时候处于I期至IIIA期,这部分肺癌病人占比25%-30%,对于这部分肺癌病人的治疗手段就是手术。尽管肺癌手术之后可以进行辅助化疗,辅助靶向治疗,但是我们仍然不能确保肺癌不再复发。为了比较明确地了解肺癌手术之后会不会复发,目前也有相关的基因检测产品MRD,一般称之为微小残留病灶检测。这个检测产品的价格是比较贵的,我们今天通过最新的一篇文献给大家讲述一下术后MRD检测的相关知识。 MRD基因检测的原理和方式 我们在准备花钱购买这项产品服务的时候需要先了解其中的原理,MRD检测的原理就是通过液体活检来分析术后患者血液里是否还有基因突变。一般往往需要在手术之前采集血液、手术后一段时间采集血液,连同手术的肿瘤组织都进行基因测序,通过将不同时间的基因突变信息对比,来辨别是否手术之后会复发。举例来说,如果手术之前患者的血液里检测到肺癌相关的基因突变EGFR,手术的组织样本基因检测确定了EGFR是肺癌的驱动基因突变,手术之后一段时间的血液里再次能检测到EGFR基因突变,那么我们可以认为患者血液里还有残留的癌病灶,所以后面患者将会出现复发,需要及时进行相应的治疗和预防。 目前MRD的检测我们会使用第二代基因测序技术,为了最大化挖掘基因突变相关信息,测序深度往往达到了10万乘。将肿瘤相关的基因突变全部都覆盖,所以这种检测服务也往往是比较贵的,都在3万元左右。下面我们给大家解读的文献则是用数字PCR完成的液体活检,数字PCR的检测成本很低而且灵敏度更高,但是缺点是只能检测有限的基因和突变位点。 捕获肿瘤复发的相关信号,大炮打蚊子 2015年8月至2017年10月,一共分析了278名经过了根治性手术的肺癌病人,这些病人都属于EGFR基因突变的非小细胞肺癌,临床分期从I期到IIIA期都有。这些病人可能是通过病理性穿刺确定的EGFR基因突变。 研究者对这些患者进行了长达5年的跟随研究,从手术之前、治愈性手术之后4周开始进行持续的血液基因检测,主要研究循环肿瘤DNA(ctDNA)阳性状态与复发的情况。 局限性肺癌患者手术后的 ctDNA 监测 在278名患者中,有67名患者在手术之前能通过数字PCR检测到血液里的EGFR基因突变(占比24%)。我们仔细看上面的图示:其中1A期是23%、1B期是18%、IIA期是18%,IIB期是50%,IIIA期是42%。这些患者也是主要的研究对象,因为血液里手术之前有那么大的病灶都测不出来基因突变,手术之后测出来的概率往往是很低的。这也是华大基因咨询师介绍IIB期肺癌患者进行MRD检测,可能不是很容易构建成功,患者也往往没必要花费这个钱做这个服务。 我们还需要注意一点的是,76%的患者在手术之后4周血液里就检测不到ctDNA了,当然还有24%的患者手术后4周还能检测到血液里的EGFR基因,这是铁定的还有微小病灶残留,也就是说手术失败。 三组病人的无病生存期情况 如果将上面的病人分为三组,考核无病生存期,则相应的治疗数据如下。 A组有211名患者,手术之前的血液里肿瘤相关基因(ctDNA)检测为阴性,3年无病生存率为84%; B组有51名患者,手术之前ctDNA检测为阳性,手术后四周的ctDNA检测为阴性,3年无病生存率是78%; C组包含16名患者,这些患者手术之前和手术之后的血液检测都能发现致病的EGFR基因突变,3年无病生存率是50%; 持续血液活检发现肺癌术后复发的情况 这里需要提醒大家注意,手术之后一次或两次血液基因检测阴性不代表高枕无忧,比如上面的图,黑色方框代表血液里有EGFR基因突变,白色方框代表没有,橙色三角代表复发。有的患者血液里一直是检测阴性但是也会复发,有患者前面几次血液检测阴性后面则是检测阳性。 讨论和启示 相信通过这篇文章,大家对MRD的相关检测有了一定的认识。咱们可能花费了几万块钱来做风险的监控,但这并不代表咱们就一定能高枕无忧,也是需要参考肿瘤标志物和病人体感等来做相关预防。要知道数字PCR检测的灵敏度是比第二代基因检测技术要高很多,所以大家如果花费几万块钱购买了MRD检测,获得了阴性的结果,万一后面复发也不能完全否认这项技术。 当然我们更希望基因检测公司能推出基于数字PCR的MRD检测服务,这样我们可以将术后的血液检测次数增加,把检测费用大幅度降低,让更多的患者能承担的起,对于已经明确是EGFR或ALK的肺癌患者,使用包含几百个基因检测套餐的二代测序做MRD,完全像是用大炮打蚊子。 不过站在基因检测公司的角度,如果作不出高大上的产品,也卖不上去价。如果大家有希望做MRD检测的朋友,可以关注癌度参加相应的团购活动。为真正需要和值得做MRD的患者提供针对性建议,尽量帮大家节省开支,如无必要则不花费这个高达数万的术后复发监控费用。   参考文献: Jung H-A, et al., Longitudinal Monitoring of Circulating Tumor DNA From Plasma in Patients With Curative Resected Stage I-IIIA EGFR Mutant-Non-Small Cell Lung Cancer, Journal of Thoracic Oncology (2023);

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历时九年花费上亿的研究,能预测癌症的转移和复发吗?

历时九年花费上亿的研究,能预测癌症的转移和复发吗?

知己知彼,方能百战不殆。对于癌症这个狡猾的敌人,我们知道的有多少呢? 最近,国际顶级学术期刊《自然》发布了一篇重要文章,描述了目前我们对于癌细胞的最新认识。癌度为大家编译一下重点,一起看看能给到我们什么启发。 耗资上亿元的研究 这项研究名为TRACERx,是第一个关于肺癌演变过程的长期研究。该研究由英国科学家开展,第一阶段历时九年,投入了约1400万英镑(相当于1.2亿人民币)的资金。 TRACERx研究者将肿瘤视为一个由不同的癌细胞群组成的生态系统,这个系统是不断变化的。这项研究进一步表明:癌症不是一个静态的实体,因此对患者的治疗也不能是静态的一成不变的。 研究者跟踪了842名参与者中的421名,从这些患者被诊断为非小细胞肺癌开始,研究了他们体内的癌症是如何随时间变化的。 该研究的主要发现包括: 肿瘤可以由许多不同的癌细胞群组成,这些癌细胞群携带不断变化的基因组。这些肿瘤细胞群越是多样化,患者在接受治疗后一年内癌症复发的可能性就越大。 某些基因变化模式可以预测癌症下一步的发展,如转移或耐药。 对患者肿瘤基因进行持续研究,可以表明哪些地方的癌细胞将会生长,哪些将会扩散到身体的其他部位。 通过血液基因测序可以检测肿瘤细胞释放到血液里的DNA,也就是循环肿瘤DNA。该技术可以用于实时监测肿瘤的基因变化,帮助医生及时发现癌症复发或治疗无应答的早期线索。 癌细胞的不断变化使得肿瘤茁壮成长。由于肿瘤中存在多种癌细胞群,因此肿瘤细胞群越是多样化,肿瘤越是能够进化出对治疗的耐药性。 如果癌细胞群中存在特定的基因突变,那么癌症会在手术后一年内更快地在患者体内复发。 对肿瘤特定基因突变的研究还可以发现肿瘤是否更有可能扩散到肺部、胸部以外的其他脏器。 通过以上信息,医生就可能能够预测通过手术成功治疗的早期癌症患者,是否最终会复发。研究者相信这些研究结果也适用于其他类型的癌症。 目前TRACERx已经进入下一个阶段,即TRACERx EVO,在未来七年内将获得1500万英镑的资金来更深入地研究癌症。 讨论和启示 以上的研究结论告诉我们,癌细胞是动态变化的,而不是静止不动的,耐药目前还无法避免。不过,可以通过一些检测来及时知晓癌症的治疗应答和复发情况,以便及时采取措施。 关于进行手术前后的血液基因检测来预测复发,目前已经有成熟的产品,即肿瘤微小残留病灶(MRD)检测。这种检测产品正在进行补贴和团购活动。 不过,本文中提到的更深入的知识和信息目前还没有应用,至少需要等待一段时间。比如,如果基因公司声称可以通过基因检测预测转移位置,目前这是不可信的。 . 参考文献: Alexander M. Frankell et al, The evolution of lung cancer and impact of subclonal selection in TRACERx, Nature (2023).  

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81岁老人的病灶全消失,只因为她做了这一种检测

81岁老人的病灶全消失,只因为她做了这一种检测

对于基因检测我们并不陌生,这种技术往往可以为患者找到适合的药物。但是在进行基因检测时,需要使用何种类型的样本,是组织样本还是血液样本? 下面我们来看一个结直肠患者的病例,从该患者的组织样本中无法检测到微卫星不稳定性,但在血液样本中却检测到了,基于这个结果,患者进行了免疫治疗并且获益。 组织样本和血液样本 进行肿瘤基因检测,使用组织样本和血液样本会有一些区别。 目前的金标准是使用肿瘤组织样本进行检测。这是因为组织样本含有大量肿瘤细胞,能够提供比血液样本更准确的肿瘤基因突变信息,这对于肿瘤的治疗决策和个体化治疗来说非常重要。然而,与血液样本相比,组织样本会面临肿瘤异质性的问题,也就是说有的地方肿瘤细胞多,有的地方细胞少,不同地方的肿瘤细胞里的突变还可能不一样。如果取样的地方恰好没有多少肿瘤细胞,那就无法提供足够的信息。 血液样本也被用于肿瘤基因检测,因为肿瘤细胞在分裂时会释放一些DNA片段到血液中。这些片段称为循环肿瘤DNA(ctDNA),液体活检能够检测到这些片段,从而进行肿瘤诊断和监测。但是,相对于组织样本,血液样本中的ctDNA含量较低,需要使用非常灵敏的检测方法才能得到可靠的结果。 结直肠癌和微卫星高度不稳定性 结直肠癌是全球癌症死亡的主要原因之一,每天大约有400人被确诊为结直肠癌,而转移性结直肠癌的平均生存时间为两到三年。近年来,免疫治疗为肠癌患者带来了新的希望。据报道,3%到20%的肠癌患者存在微卫星高度不稳定性(MSI-H)。然而,如果患者的肿瘤是转移性的,那么出现MSI-H的概率就很低。 如果肠癌患者存在MSI-H,那么他们接受PD-1抑制剂治疗后的受益概率将大大提高。但是如何判断患者是否存在MSI-H呢?如果组织样本检测不到MSI-H,那么患者是否就不能从免疫治疗中受益呢? 没法手术的81岁肠癌患者 一名81岁的女性患者,曾经患过非霍奇金淋巴瘤,并接受过自体干细胞移植。她因腹痛和腹泻就医,影像学检查显示升结肠有软组织肿块,导致小肠和邻近的小肠系膜淋巴结部分阻塞。结肠镜检查显示有一个完全阻塞的肿块,活检样本证实为中度分化的浸润性腺癌。通过PCR技术检查肿瘤组织样本,发现是微卫星稳定型。 这位患者被转诊到外科进行手术,但医生发现患者的原发性肿瘤不可手术,并且姑息性转移性回肠造口术也不可行,因此这位病人被转诊到内科接受姑息治疗。这时候她有腹痛和肠梗阻的症状,通过放置结肠支架缓解了肠梗阻。接下来,患者同时进行了组织和血液样本的基因测序检测,以寻找可行的治疗方案。 微卫星不稳定型和稳定型病灶的空间排列 血液基因检测给患者带来希望 在等待检测结果的时候,患者开始接受化疗,但由于担心肠梗阻的问题,医生决定不使用贝伐单抗。 检测结果显示,升结肠癌组织是微卫星稳定型,肿瘤突变负荷偏低,估计患者从免疫治疗获益的可能性低。 不过,化疗后患者接受血液基因检测,结果显示存在BRAF基因V600E突变,并且存在微卫星高度不稳定(MSI-H),腹膜转移灶的免疫组化结果也证实为微卫星不稳定性,那为何之前的检测是微卫星稳定型呢?答案是患者有两个原发结直肠癌病灶,一个是微卫星稳定型,一个是微卫星不稳定型。 考虑到患者年龄较大,为了同时治疗两种病灶,医生决定在化疗中加入PD-1抑制剂纳武利尤单抗。两个月后病灶显著缩小,四个月后她接受氟尿嘧啶联合PD-1抑制剂进行维持治疗。 经过八个月的疾病控制后,她接受了升结肠和乙状结肠肿瘤手术,手术样本检测显示转移灶对治疗完全应答,也就是几乎没存活的癌细胞了。原发性升结肠和回结肠系膜也完全缓解。 手术后,她继续接受纳武利尤单抗治疗,没有继续化疗。目前,她对治疗的耐受性很好,没有出现明显的副作用。 患者的治疗图谱 讨论和启示 这是一个非常神奇的故事,因为如果只用化疗,这个81岁的老人很难争取到手术机会和实现长期生存。免疫治疗为她提供了机会。然而,如果没有发现患者病灶的微卫星高度不稳定性,这一切都不可能实现。 肿瘤的异质性 通常情况下,我们认为肿瘤组织样本基因检测是最可靠的。然而,我们的组织样本采集可能存在偏差,因为只能取得少部分肿瘤组织,得到的信息不全面。相比之下,血液基因检测可以提供来自多个肿瘤病灶的基因突变信息。当然,为了获得准确的结果,一定要选择血检灵敏度比较高的大公司进行检测。 在某些情况下,肿瘤组织基因检测的信息可能不足以进行治疗判断。这种情况我们建议可以考虑通过血液基因测序来寻找线索。 参考文献: Anivarya Kumar, et al., Circulating Tumor DNA Testing Overcomes Limitations of Comprehensive Genomic Profiling from Tumor Tissue, Case Rep Oncol 2023;16:210–217;    

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患者故事:精准治疗,重获新生12年!

患者故事:精准治疗,重获新生12年!

奥拉帕尼——癌症患者的希望故事 1995 年,伦敦癌症研究所的研究人员发现了乳腺癌易感基因 BRCA2。这一发现帮助家庭通过基因检测评估他们的癌症风险,使他们能够受到密切监测或采取预防措施。   发表于 2023 年 4 月 11 日, 作者:Sarah Lothian 和 Julia Bakker   图片:苏文森特和她的孙子们。学分:苏文森特 在此后的几十年里,对这些癌症的潜在生物学进行了艰苦的科学研究——其中大部分是在我们 ICR 的实验室进行的 ——揭示了它们的致命弱点,并导致了一种名为奥拉帕尼的精准药物的开发。 今天,对于许多患有与遗传性 BRCA1 和 BRCA2 基因相关的癌症的人来说,奥拉帕尼是一种有效的治疗方法。 在这里,患者分享药物如何影响他们的生活。 图片:安妮和她的孩子们在湖区。学分:安妮·贝克 “它给了我很多安慰和希望” 42 岁的安妮·贝克与丈夫菲尔、12 岁的女儿丽兹和 10 岁的儿子帕特里克住在伦敦布罗克利。她于 2020 年 7 月被诊断出患有早期乳腺癌,在检查显示癌症已经扩散到淋巴结后接受了化疗。 在治疗期间,她发现自己的 BRCA2 基因发生了突变。 “我在 2021 年 2 月进行了乳房切除术。淋巴结中仍有一些癌症,所以我进行了另一次手术,之后没有发现进一步的癌症。然后我接受了放射治疗并开始接受激素治疗。” 早期发现乳腺癌是非常有效的,大多数人将长期保持无癌状态。但具有遗传性 BRCA1 或 BRCA2 突变的人癌症复发的风险更大。 图:安妮和她的儿子。学分:安妮·贝克 精准治疗 对于这些患者,奥拉帕尼提供了一种针对 BRCA1 和 […]

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卵巢、宫颈等妇科肿瘤,需不需要做基因检测?NCCN/国内专家共识这样推荐

卵巢、宫颈等妇科肿瘤,需不需要做基因检测?NCCN/国内专家共识这样推荐

妇科肿瘤并不是发病率最高的癌症,但对女性十分致命——早期往往没有症状,一旦发现就是中晚期,手术后容易复发。 –01– 卵巢癌 妇科三大恶性肿瘤之中,卵巢癌的病死率位居首位,严重威胁女性的健康。卵巢癌病因尚不明确,可能与遗传、生育、生殖内分泌等多种因素有关。 上皮性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的5个主要亚型和其所占比例以及不同卵巢癌病理类型基因改变特点有所不同: –02– 子宫内膜癌 子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,发病率逐年上升。风险因素包括高体重指数(BMI)、糖尿病、代谢综合征、雌激素治疗、不孕、初潮早、绝经晚、林奇综合征、Cowden综合征、聚合酶校正相关息肉综合征(PPAP)等。 80%的子宫内膜癌患者诊断时为早期,肿瘤局限在子宫体内,其5年生存率大于95%,如有局部扩散或远处转移,则5年生存率分别降至68%或17%。 67%~91%的子宫内膜癌患者中存在至少一个可能提示美国FDA批准药物或临床试验阶段药物靶点的基因变异。 –03– 宫颈癌 宫颈癌虽然是全球女性第四大癌症,但相比其他癌种,它是目前唯一一个病因明确、预防手段针对性强且效果明显的癌症。 约15%~61%的宫颈癌患者在完成初始治疗的2年内发生转移或复发,约5%的患者初诊时为国际妇产科联盟(FIGO)分期Ⅳ期。 靶向、免疫治疗近年在宫颈癌中陆续有相应的获批药物。 靶向治疗和免疫治疗药物的发展,大大改善了妇科肿瘤患者的预后。但这些药物的应用与特定的分子突变信息相关。因此,只有筛选出相应的人群进行精准用药,才可能取得相应的疗效。 那么,哪些基因可用于妇科肿瘤的诊疗?美国国立综合癌症网络(NCCN)或国内专家共识推荐哪些基因检测呢? 靶向治疗需要关注哪些基因突变? NCCN指南推荐宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌患者均进行NTRK融合基因检测,指导拉罗替尼、恩曲替尼治疗。 在子宫内膜癌患者中,对于III/IV期或复发性浆液性癌,NCCN指南推荐HER2基因检测,指导曲妥珠单抗治疗。 在卵巢癌中,靶向治疗相关基因相对较多。NCCN指南推荐还推荐BRAF V600E突变检测以及BRCA1/2基因检测,分别指导达拉非尼+曲美替尼或奥拉帕利/尼拉帕利治疗。同时HRD也写入了NCCN指南,提出即使使用过贝伐珠单抗的Ⅱ-Ⅳ期一线化疗CR/PR患者,若BRCA1/2结果为阴性或未知而HRD阳性,推荐奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗;三线及以上化疗后系统治疗:HRD阳性可考虑尼拉帕利单药治疗。 为什么HRD检测在卵巢癌中非常重要? 同源重组修复缺陷(HRD)是一种基因组不稳定的状态。HRD检测可以使卵巢癌患者PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的HRD阳性人群。 PARP抑制剂是目前最新的可用于卵巢癌维持治疗的靶向药物,是维持治疗时代标准治疗方式,可显著延长新诊断卵巢癌患者的无进展生存期。 HRD还存在于多种恶性肿瘤中,乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌发生率为12-13%。 免疫治疗需要关注哪些基因突变? 免疫治疗生物标志物MSI/MMR、TMB在卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌中均进行了推荐检测,但是在不同癌种中推荐药物有所不同。 1. MSI/MMR 指导药物:Dostarlimab-gxly、帕博利珠单抗(卵巢癌),Dostarlimab-gxly、Avelumab(子宫内膜癌),帕博利珠单抗(宫颈癌) 2. TMB 指导药物:帕博利珠单抗(TMB≥10mut/Mb) 在宫颈癌中,NCCN指南还推荐PD-L1表达检测用于指导宫颈癌患者免疫治疗。指导帕博利珠单抗或纳武利尤单抗单抗治疗。 妇科肿瘤会遗传吗?遗传需要关注哪些基因突变? 对于宫颈癌来说,其病因是HPV的持续感染,目前暂无相关易感基因的报道,因此不考虑遗传性。 针对卵巢癌和子宫内膜癌,均已有相关的易感基因报道。 子宫内膜癌相关的遗传综合征有林奇综合征、Cowden综合征(由PTEN基因胚系突变引起)和PPAP(由POLE和POLD1基因胚系突变引起),人群发生率分别为3.0%~5.0%、0.1%和 0.1%~0.4%。NCCN指南推荐通过MMR/MSI状态检测对子宫内膜癌患者进行林奇综合征筛查,对dMMR或MSI-H患者进行林奇综合征相关标本可为活检、刮宫或手术切除的肿瘤标本,术前标本(活检或刮宫)和手术切除肿瘤标本的MMR/MSI状态检测结果高度一致。 卵巢癌相关的遗传综合征有遗传性乳腺癌卵巢癌综合征(由BRCA1/2基因、HR相关基因胚系突变引起)、林奇综合征(MMR相关基因胚系突变引起)及其他肿瘤综合征伴发遗传性卵巢癌(例如STK11基因胚系突变引起)等,10%-15%的卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)与遗传因素有关。 基因检测在妇科肿瘤中还有哪些应用? 在子宫内膜癌中,基因检测还可以用于其分子分型,指导预后及复发风险评估。在《子宫内膜癌分子检测中国专家共识(2021年版)》中,推荐对所有确诊的子宫内膜癌患者进行分子分型。美国NCCN指南、欧洲妇科肿瘤学会-欧洲放射肿瘤学学会-欧洲病理学会 (ESGO-ESTRO-ESP)以及国际《FIGO 2018妇癌报告》都推荐子宫内膜癌患者进行TCGA分子分型。 推荐结合POLE基因核酸外切酶结构域突变状态、MMR/MSI状态和p53状态进行综合判定来明确4种亚型分型。其中POLE突变型的预后最好,其次是低拷贝数变异型、MSI-H型,高拷贝数变异型的预后最差。 参考资料: 1.子宫内膜癌分子检测中国专家共识(2021年版) 2.中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识(2021 年版)—家族遗传性卵巢癌 3.NCCN Guidelines Version 1.2022 Cervical […]

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确诊胃癌,必须知道的基因检测知识 | CSCO/NCCN指南权威推荐

确诊胃癌,必须知道的基因检测知识 | CSCO/NCCN指南权威推荐

据世界卫生组织国际癌症研究署发布的2020年全球癌症负担数据显示:2020年全球胃癌新发病例数108.9万,死亡病例数76.8万。其中中国胃癌新发病例47.8万(占43.9%),胃癌死亡病例37.3万(占48.5%)。 我国俨然已成为胃癌大国。研究表明,遗传风险和生活方式是导致中国人胃癌高发的两大显著因素。 近年来,随着靶向疗法的发展,胃癌发生、发展的分子机制得到了进一步的验证,分子靶向疗法在胃癌中的应用也越来越广泛。 不同胃癌患者其肿瘤都会有异质性,基因分子水平也不完全一样,通过做基因检测能够为选取靶向药物提供必要的依据,也能早期发现有家族史的胃癌患者的潜在风险。 今天,医世象整理了国内外两大权威指南中国临床肿瘤学会CSCO指南和美国国立综合癌症网络NCCN指南,一起来看指南推荐哪些基因检测! 2022中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南推荐经组织病理学确诊后的胃癌患者需进行相关分子检测,根据分子分型指导后续治疗。 I级推荐所有胃腺癌患者进行HER2检测,评估MSI/dMMR状态。 II级推荐考虑进行PD-1/L1抑制剂治疗的胃癌患者进行PD-L1表达状态检测。 III级推荐NTRK融合基因检测。 对于标准治疗失败的晚期胃癌患者可以进行二代测序(NGS)检测寻找潜在的治疗靶点。 1. HER2 指导药物:一线治疗选择曲妥珠单抗联合化疗、曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗联合化疗;后线治疗选择阿帕替尼、维迪西妥单抗。 同时指南中给出了HER2检测流程:IHC0/1+或IHC 2+并且ISH无扩增可以直接判断为HER2阴性,不适合抗HER2治疗。IHC 3+或IHC 2+并且ISH扩增可以直接判断为HER2杨性,可以接受抗HER2治疗。 对于血液样本,指南提出基于血液中ctDNA靶向测序的HER2基因体细胞拷贝数结果与荧光原位杂交数据高度一致,对于无法取得活检组织的患者,液体活检HER2扩增情况是一种可能的有效补充手段。 基于ctDNA的HER2扩增情况还可用于胃癌患者曲妥珠单抗治疗反应的监测。 2. NTRK1/2/3 指导药物:larotrectinib 或entrectinib。NTRK基因融合可以使用多种方法进行检测,免疫组化方法是一种快速、方便的初筛手段,但仍需要应用FISH或NGS进行验证。 3. UGT1A1 指导药物:伊立替康可疑代谢障碍者,可行UGT1A1基因多态性检测。 针对胃癌患者免疫治疗,指南提出对临床上拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌患者,推荐评估微卫星不稳定(MSI)/错配修复缺陷(MMR)状态、PDL1表达与肿瘤TMB,EBV对于免疫治疗的疗效预测价值有争议。 4. PD-L1 指导药物:CPS≥5,纳武利尤单抗联合化疗(IA级证据)、信迪利单抗联合化疗(IA级证据)。CPS≥1,帕博利珠单抗(III级推荐)。适合进行PD-L1检测标本中的肿瘤细胞必须至少100个。 5. dMMR/MSI-H 指导药物:恩沃利单抗、帕博利珠单抗 绝大多数胃癌是散发性的,5%~10%的胃癌患者存在家族聚集现象,1%~3%的患者存在遗传倾向。指南中单独将遗传相关胃癌的筛查和诊断进行一个部分的介绍。不同遗传综合征其致病基因不大相同,同时给与的风险管理建议也不同。 有家族病史的检测标准: 不考虑年龄,家庭中有多于2例胃癌患者,至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者; 无论任何年龄,家庭成员中至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者,并且至少有1例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者且年龄小于70岁; 至少有2例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者目年龄小于50岁。 美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的各种恶性肿瘤临床实践指南,得到了全球临床医师的认可和遵循。 指南建议所有新诊断的患者通过PCR/NGS行MSI或通过IHC行MMR检测,区分胃腺癌的亚型分类(肠型或弥漫型)可能对治疗有一定指导意义。 在NCCN指南中指出胃癌患者不仅需要检测HER2扩增,还有NTRK融合等,尤其对于晚期胃癌患者推荐NGS方法来寻找治疗和临床入组。没有组织样本的可以选择循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测! 1. HER2 指南推荐HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗、DS-8201治疗。指南建议在诊断时对所有胃癌患者进行HER2检测。并且首先推荐使用免疫组化进行,如果需要,使用ISH技术来评估胃癌中的HER2状态。当可用的诊断组织有限或患者无法进行传统活检时,可以考虑用NGS代替单一生物标志物的顺序检测。首先应考虑使用IHC/ISH,然后酌情进行NGS检测。在晚期或转移性患者中,可考虑重复生物标志物检测。 2. dMMR/MSI-H 指南指出dMMR/MSI-H患者可以指导Dostarlimab-gxly、帕博利珠单抗治疗。同时指南推荐所有新诊断的胃癌都应进行聚合酶链式反应(PCR)、NGS或IHC MMR的检测。 3. PD-L1 PD-L1表达水平(CPS≥5)的HER2 阴性胃癌患者首选的一线治疗选择是纳武利尤单抗+氟尿嘧啶类和奥沙利铂为基础的化疗,在某些特定情况下可用于CPS<5的肿瘤(2B类)。 PD-L1检测可考虑用于局部晚期、复发或转移性胃癌患者。FDA批准的伴随诊断检测应用于FFPE组织,以帮助确定患者是否需要PD-1抑制剂治疗。PD-L1染色玻片中至少要有100个肿瘤细胞才能被认为足以进行PD-L1评估。 针对遗传相关胃癌的筛查和诊断,NCCN指南同样进行了单独罗列,内容与CSCO指南大致相同。 除了常见的遗传性弥漫性胃癌、林奇综合征、幼年性息肉病综合征(juvenile […]

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基因检测纳入医保,这个省份先行了!报销比例高达90%,下阶段全国即将铺开!

基因检测纳入医保,这个省份先行了!报销比例高达90%,下阶段全国即将铺开!

随着「精准治疗」的逐渐成熟,对癌症患者而言,基因检测成了选择治疗方式前必备的检测及诊断。   关注癌症患者的基因情况,无论是帮助判断癌症的恶性程度,还是找到适合的靶向药物,都有着重要的作用。   然而,在进行基因检测前,一道难题首先就摆在患者们面前,基因检测高昂的定价,往往让患者们两难: ● 相对全面的二代测序(NGS)套餐动辄几千上万; ● 而针对单个基因的PCR检测方式,又担心错过重要的突变,错过救命的靶向药。 终于,医保的光芒在去年年底,照向了基因检测这个非药物,容易被忽视的角落。 2022年11月28日,福建省医保局发布《关于优化脱氧核糖核酸(DNA)测序等项目价格有关问题的通知》: 文件内容显示“为优化病理分子诊断项目价格结构,进一步满足患者医疗需求,适应临床诊疗和价格管理的需要,脱氧核糖核酸(DNA)测序等项目价格调整如下”: 调整脱氧核糖核酸(DNA)测序价格。从附件展示的内容来看,基因检测的费用由医保报销90%,而患者个人仅需承担费用的10%。   此外,除了基因测序以外,针对单项基因的检测也进行了调整。文件显示:修订组织/细胞荧光定量核酸多聚酶链式反应检查诊断说明栏内容,同样是医保报销90%,患者个人仅需承担费用的10%。   在医保覆盖基因检测的工作上,福建省先行了!我们福建的病友们可以首先享受到医保覆盖的基因检测。 当然,福建并非唯一医保覆盖基因检测的省份。除福建省外,北京市也将肿瘤基因检测纳入了医保,而且时间相比更早了不少。 2018年12月,北京市发布了《关于规范调整病理等医疗服务价格项目的通知》,增加了不少医疗项目在北京市基本医疗保险和工伤保险支付范围,自2019年6月15日起执行。 其中,就包括肿瘤组织脱氧核糖酸(DNA)测序,该项目价格3800元,属于北京医保乙类,个人负担8%,剩下的纳入报销。 当然,基因检测纳入医保已经成为了一个全国范围的工作。此前国家医保局发布的文件答复中对肿瘤基因检测项目纳入医保曾有过明确表态: 目前,部分地区已将部分基因检测项目纳入医保支付范围。除此之外,对于“安全有效、费用适宜且收费标准明确”的基因检测项目,也将有望纳入医保。 在国家表明积极态度之后,今后是否会有更多省份进一步明确肿瘤基因检测的临床收费,让我们拭目以待!  

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汇总:非小细胞肺癌靶向药及定价、医保报销条件

汇总:非小细胞肺癌靶向药及定价、医保报销条件

靶向药物是针对特定基因突变的明确致癌位点来设计的药物。在非小细胞肺癌患者中,靶向治疗大大改善了治疗,使患者在获得良好治疗效果的同时,生活质量得到很大的提高。 一、非小细胞肺癌驱动基因(靶向基因) 目前为止,国内外权威的非小细胞肺癌诊疗指南及专家共识认可的非小细胞肺癌驱动基因(靶向基因)只有以下9大基因且必须符合指定突变类型。 二、非小细胞肺癌驱动基因对应的靶向药分类 1. EGFR突变靶向药 2. ALK融合突变靶向药 3. ROS1融合/重排突变靶向药 4. MET突变靶向药 5. RET融合/重排突变靶向药 6. BRAF V600E突变靶向药 7. HER2突变靶向药 8. KRAS G12C突变靶向药 9. NTRK融合/重排突变靶向药 三、非小细胞肺癌靶向药定价及医保报销条件 目前国内已上市的NSCLC靶向药的价格及医保情况汇总如下: 注: 1.部分药品价格可能更新不及时与实际有差异,以就诊医院及药店实际价格为准。 2. 以下内容为个人总结,仅供参考,可能有疏漏,具体价格、价格用量等以医院实际处方为准 1. EGFR突变靶向药定价及医保报销条件 2. ALK突变靶向药定价及医保报销条件 3. ROS1突变靶向药定价及医保报销条件 4. MET突变靶向药定价及医保报销条件 5. RET突变靶向药定价及医保报销条件 6. BRAF突变靶向药定价及医保报销条件 7. HER2突变靶向药定价及医保报销条件 8. NTRK突变对应靶向药定价及医保报销条件 四、非小细胞肺癌靶向药经典临床实验的疗效数据(含颅内有效率) 为方便理解,先解释一下“ORR、PFS、OS及颅内有效率”的定义。 ?ORR(客观有效率):肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例。ORR=CR(完全缓解)+PR(部分缓解),即通俗意义所指的“药物有效概率”。 ?PFS(无进展生存期):从随机化开始到肿瘤发生进展或死亡的时间。类似通俗意义所指“靶向药耐药时间”。 ?OS(总生存期):从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。 ?颅内有效率:脑转移可测量病灶缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例,即通俗意义所指的“药物入脑效果”。 以下数据仅供参考: 注:“/”代表相关研究中未提及或未达到试验终点 1. EGFR突变靶向药临床实验疗效数据 2. ALK突变靶向药临床实验疗效数据 3. ROS1突变靶向药临床实验疗效数据 4. […]

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所有高级别膀胱癌患者都应进行肿瘤遗传易感基因检测

所有高级别膀胱癌患者都应进行肿瘤遗传易感基因检测

肿瘤易感基因中致病性及可能致病性(P/LP)的胚系突变在非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)中的发生率及其意义尚不明确,遗传性胚系基因突变的检测对于膀胱癌患者至关重要。求臻医学特邀山东大学齐鲁医院泌尿外科史本康教授,结合近期发表在Clinical Cancer Research杂志上的文章进行解读。 史本康教授:NMIBC是最常见的尿路上皮癌,占全世界每年膀胱癌患者的70-80%。肿瘤易感基因中P/LP 遗传突变在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中很常见,但它们在NMIBC患者中的发生频率和意义尚未得到充分研究,而且目前依赖于临床病理特征的风险分层模式无法准确预测哪些NMIBC患者将经历复发或进展为MIBC,随着NGS在膀胱癌精准诊疗中应用,这些问题也逐步得到解答。 今天分享的这篇发表于Clinical Cancer Research上的有关NMIBC肿瘤易感性基因胚系突变的回顾性研究提示P/LP突变与高级别膀胱癌发生发展密切相关,再次印证了NGS可助力临床膀胱癌精准诊疗。本研究通过对来自最初诊断为 NMIBC 的两个不同患者队列进行肿瘤胚系基因检测,同时分析临床病理学特征和临床结局与致病性和可能致病性胚系变异的关联。研究结果显示,仅在高级别 NMIBC 患者中发现了致病性和可能致病性胚系变异 (22/163),在 46 位低级别 NMIBC 患者中均未发现(13.5% vs 0%,p=0.005)。进一步分析发现,15位(9.2%)高级别 NMIBC 患者携带 DNA 损伤应答(DDR)基因致病性和可能致病性胚系变异,大多数是发生在核苷酸切除修复(ERCC2/3)和同源重组修复(BRCA1、NBN、RAD50)通路上。与既往研究相反,致病性和可能致病性胚系变异与接受 BCG 治疗的患者的较差预后无关。 总之,该研究结果提示无论初始肿瘤阶段如何,所有高级别NMIBC的患者均建议进行遗传咨询和肿瘤遗传易感检测。相比于低级别 NMIBC 患者,高级别 NMIBC 患者更可能携带致病性和可能致病性胚系变异,而且DDR基因致病性和可能致病性胚系变异集中于核苷酸切除修复(ERCC2/3)和同源重组修复(BRCA1、NBN、RAD50)通路上,或可从靶向DDR的治疗策略中获益。因此伴随着NGS在膀胱癌临床诊疗中应用,既可以提供遗传风险评估,又可以为膀胱癌个性化诊疗提供精准参考。 遗传性胚系基因突变的检测可指导患者的个体化癌症筛查、风险干预及治疗决策。肿瘤易感基因中致病性及可能致病性(P/LP)的胚系突变在局部晚期或转移性尿路上皮癌种较常见,但在非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)中的发生率及其意义尚不明确。通过对NMIBC患者进行胚系突变检测,发现高级别NMIBC患者P/LP胚系突变率显著高于低级别患者(13.5% vs. 0%, p=0.005),而且9.2%(15/163)的高级别NMIBC患者携带DNA损伤修复(DDR)相关基因的P/LP胚系突变,集中于核苷酸切除修复(NER)通路和同源重组修复(HRR)通路。未发现P/LP遗传突变与BCG灌注疗效存在关联。本研究提示无论初诊肿瘤分期如何,所有高级别膀胱癌患者都应进行遗传咨询及基因检测,靶向DDR的治疗策略或许可使NMIBC患者获益。 研究背景 遗传致病性及可能致病性(P/LP)突变对于多种肿瘤的发展、治疗及筛查具有重要意义。有研究表明部分膀胱癌患者携带肿瘤易感基因的P/LP遗传突变,以DNA损伤反应(DDR)基因为主。到目前为止,大多数关于P/LP 遗传突变的研究都集中在局部进展期或转移性尿路上皮癌,在NMIBC患者中鲜有报道,可能与不良预后相关。NMIBC占所有尿路上皮肿瘤的70-80%,目前基于临床病理特征的风险分层模式并不能很好预测疾病复发及进展。基于本团队既往研究结果,认为P/LP 遗传突变在NMIBC患者中可能存在一定生物学及临床意义。 研究方法 NMIBC原始队列:纳入在MSK治疗的99例NMIBC患者,患者入组前未进行肿瘤遗传易感综合征风险评估。 NMIBC扩大队列:纳入115例NMIBC患者,其中41%初诊即在MSK进行诊疗,其余患者既往在其他医院就诊,因疾病复发或进展来MSK进行治疗。 原发肌层浸润性膀胱癌(MIBC)/转移性膀胱癌对照队列:纳入169例原发转移性膀胱癌患者或原发肿瘤浸润或超出固有肌层的膀胱癌患者。 研究结果 患者肿瘤特征 214例NMIBC患者临床病理特征见表1。原始队列代表典型的NMIBC人口统计学特征和治疗结局,扩大队列患者的临床预后较差,66例患者进展为继发性MIBC或出现转移,31例患者进展为UTUC(上尿路上皮癌)。原始队列及扩大队列的P/LP遗传突变率大致相同(12% vs 8.7%,p=0.4)(表1)。 表1. NMIBC原始队列及扩大队列的基线特征 NMIBC患者P/LP突变频率及特征 214例初诊为NMIBC患者中,22名(10%)携带肿瘤易感基因P/LP遗传突变(表2,图1A)。与既往局部进展期及晚期尿路上皮癌报道的数据相似,但本研究中68%(12/22)的NMIBC患者DDR基因的P/LP 突变率较高(图1A)。在核苷酸切除修复(NER)通路中,2例患者携带ERCC2基因P/LP胚系突变,第二个等位基因中出现LOH或体系突变,提示突变可能与膀胱癌发生相关;2名患者携带ERCC3 p.R109X突变,该突变与乳腺癌风险增加相关;在同源重组修复(HRR)通路中,3名患者携带高外显的BRCA1突变,未发现BRCA2突变携带者;尽管林奇综合征和膀胱癌和UTUC都相关但未发现MMR基因的P/LP 突变(表2,图1B)。 表2. […]

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胃癌诊治,必须检测的基因有哪些?CSCO/NCCN指南权威推荐

胃癌诊治,必须检测的基因有哪些?CSCO/NCCN指南权威推荐

据世界卫生组织国际癌症研究署发布的2020年全球癌症负担数据显示:2020年全球胃癌新发病例数108.9万,死亡病例数76.8万。其中中国胃癌新发病例47.8万(占43.9%),胃癌死亡病例37.3万(占48.5%)。 我国俨然已成为胃癌大国。研究表明,遗传风险和生活方式是导致中国人胃癌高发的两大显著因素。 近年来,随着靶向疗法的发展,胃癌发生、发展的分子机制得到了进一步的验证,分子靶向疗法在胃癌中的应用也越来越广泛。 不同胃癌患者其肿瘤都会有异质性,基因分子水平也不完全一样,通过做基因检测能够为选取靶向药物提供必要的依据,也能早期发现有家族史的胃癌患者的潜在风险。 今天,医世象整理了国内外两大权威指南中国临床肿瘤学会CSCO指南和美国国立综合癌症网络NCCN指南,一起来看指南推荐哪些基因检测! 2022中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南推荐经组织病理学确诊后的胃癌患者需进行相关分子检测,根据分子分型指导后续治疗。 I级推荐所有胃腺癌患者进行HER2检测,评估MSI/dMMR状态。 II级推荐考虑进行PD-1/L1抑制剂治疗的胃癌患者进行PD-L1表达状态检测。 III级推荐NTRK融合基因检测。 对于标准治疗失败的晚期胃癌患者可以进行二代测序(NGS)检测寻找潜在的治疗靶点。 1. HER2 指导药物:一线治疗选择曲妥珠单抗联合化疗、曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗联合化疗;后线治疗选择阿帕替尼、维迪西妥单抗。 同时指南中给出了HER2检测流程:IHC0/1+或IHC 2+并且ISH无扩增可以直接判断为HER2阴性,不适合抗HER2治疗。IHC 3+或IHC 2+并且ISH扩增可以直接判断为HER2杨性,可以接受抗HER2治疗。 对于血液样本,指南提出基于血液中ctDNA靶向测序的HER2基因体细胞拷贝数结果与荧光原位杂交数据高度一致,对于无法取得活检组织的患者,液体活检HER2扩增情况是一种可能的有效补充手段。 基于ctDNA的HER2扩增情况还可用于胃癌患者曲妥珠单抗治疗反应的监测。 2. NTRK1/2/3 指导药物:larotrectinib 或entrectinib。NTRK基因融合可以使用多种方法进行检测,免疫组化方法是一种快速、方便的初筛手段,但仍需要应用FISH或NGS进行验证。 3. UGT1A1 指导药物:伊立替康可疑代谢障碍者,可行UGT1A1基因多态性检测。 针对胃癌患者免疫治疗,指南提出对临床上拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌患者,推荐评估微卫星不稳定(MSI)/错配修复缺陷(MMR)状态、PDL1表达与肿瘤TMB,EBV对于免疫治疗的疗效预测价值有争议。 4. PD-L1 指导药物:CPS≥5,纳武利尤单抗联合化疗(IA级证据)、信迪利单抗联合化疗(IA级证据)。CPS≥1,帕博利珠单抗(III级推荐)。适合进行PD-L1检测标本中的肿瘤细胞必须至少100个。 5. dMMR/MSI-H 指导药物:恩沃利单抗、帕博利珠单抗 绝大多数胃癌是散发性的,5%~10%的胃癌患者存在家族聚集现象,1%~3%的患者存在遗传倾向。指南中单独将遗传相关胃癌的筛查和诊断进行一个部分的介绍。不同遗传综合征其致病基因不大相同,同时给与的风险管理建议也不同。 有家族病史的检测标准: 不考虑年龄,家庭中有多于2例胃癌患者,至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者; 无论任何年龄,家庭成员中至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者,并且至少有1例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者且年龄小于70岁; 至少有2例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者目年龄小于50岁。 美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的各种恶性肿瘤临床实践指南,得到了全球临床医师的认可和遵循。 指南建议所有新诊断的患者通过PCR/NGS行MSI或通过IHC行MMR检测,区分胃腺癌的亚型分类(肠型或弥漫型)可能对治疗有一定指导意义。 在NCCN指南中指出胃癌患者不仅需要检测HER2扩增,还有NTRK融合等,尤其对于晚期胃癌患者推荐NGS方法来寻找治疗和临床入组。没有组织样本的可以选择循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测! 1. HER2 指南推荐HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗、DS-8201治疗。指南建议在诊断时对所有胃癌患者进行HER2检测。并且首先推荐使用免疫组化进行,如果需要,使用ISH技术来评估胃癌中的HER2状态。当可用的诊断组织有限或患者无法进行传统活检时,可以考虑用NGS代替单一生物标志物的顺序检测。首先应考虑使用IHC/ISH,然后酌情进行NGS检测。在晚期或转移性患者中,可考虑重复生物标志物检测。 2. dMMR/MSI-H 指南指出dMMR/MSI-H患者可以指导Dostarlimab-gxly、帕博利珠单抗治疗。同时指南推荐所有新诊断的胃癌都应进行聚合酶链式反应(PCR)、NGS或IHC MMR的检测。 3. PD-L1 PD-L1表达水平(CPS≥5)的HER2 阴性胃癌患者首选的一线治疗选择是纳武利尤单抗+氟尿嘧啶类和奥沙利铂为基础的化疗,在某些特定情况下可用于CPS<5的肿瘤(2B类)。 PD-L1检测可考虑用于局部晚期、复发或转移性胃癌患者。FDA批准的伴随诊断检测应用于FFPE组织,以帮助确定患者是否需要PD-1抑制剂治疗。PD-L1染色玻片中至少要有100个肿瘤细胞才能被认为足以进行PD-L1评估。 针对遗传相关胃癌的筛查和诊断,NCCN指南同样进行了单独罗列,内容与CSCO指南大致相同。 除了常见的遗传性弥漫性胃癌、林奇综合征、幼年性息肉病综合征(juvenile […]

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结直肠癌诊治,必须检测的基因有哪些?| CSCO/NCCN指南权威推荐

结直肠癌诊治,必须检测的基因有哪些?| CSCO/NCCN指南权威推荐

结直肠癌(ColorectalCancer,CRC)是我国常见的消化道恶性肿瘤。2020年数据统计显示,全球新发结直肠癌196万例;我国新发病例55.5万例,死亡病例28.6万例,平均每1分钟就有1人确诊结直肠癌,每2分钟就有1人死于结直肠癌;我国结直肠癌新发人数占全球28.8%,死亡人数占30.6%。从2010年到2020年,10年间,我国10年结直肠癌发病率增长126%,年均增长9.5%。 在结直肠癌中,基因检测应用可以分为以下三方面: 指导用药:在结直肠癌中,西妥昔单抗和帕尼单抗的使用与KRAS、NRAS以及BRAF基因突变息息相关。同时针对BRAF突变、NTRK1/2/3、HER2扩增均有相应的靶向治疗药物。在免疫治疗方面,MSI/dMMR在结直肠癌中应用最为广泛,多个PD-1/L1抗体药物获批基于此生物标记物。UGT1A1多态性和伊立替康毒副作用息息相关,MSI-H/dMMR型患者不能从术后5-FU辅助治疗中获益。 遗传筛查:在所有肠癌患者中,约25%的患者有相应家族史,约10%的患者明确与遗传因素相关。例如Lynch综合征致病原因是4个MMR基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)之一发生胚系变异。家族性腺瘤性息肉病由APC基因胚系变异导致。 预后评估:对于II期结直肠癌患者来说,MSI-H(微卫星高度不稳定性)或dMMR(错配修复功能缺失)可以划分为低危。 今天,小编整理了目前国内外两大权威指南中国临床肿瘤学会CSCO指南和美国国立综合癌症网络(NCCN)指南,一起来看指南推荐哪些基因检测! 中国临床肿瘤学会CSCO指南是国内肿瘤诊治最权威的指南之一。CSCO长期致力于开展临床肿瘤学继续教育和多中心协作研究,推动肿瘤诊断治疗的规范化,提高中国临床肿瘤学的学术水平。 2022中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南推荐: 转移性结直肠癌患者进行MMR蛋白表达/MSI检测、RAS和BRAF基因突变检测(I级推荐),HER2状态和NTRK融合检测(III级推荐); 所有II期患者均应进行错配修复蛋白(MMR)检测; 针对有结直肠癌家族史者推荐进行遗传基因的筛查。 指南提出:在II期结直肠癌患者中基因检测可以指导预后,所有II期患者均应进行错配修复蛋白(MMR)检测。MSI-H(微卫星高度不稳定性)或dMMR(错配修复功能缺失)可以划分为低危。 在潜在可切除组治疗和姑息治疗组治疗中可以看到涉及到MSI/MMR、RAS和BRAF基因。 检测基因KRAS、NRAS、BRAF: 只有在RAS和BRAF均野生型的情况下,原发灶位于左侧结直肠一线治疗推荐化疗联合西妥昔单抗治疗作为I级推荐。 当原发灶位于右侧或RAS/BRAF突变一线治疗推荐化疗联合贝伐珠单抗进行治疗。 在姑息治疗组二线治疗中,若BRAF发生突变(RAS野生型),指南推荐伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼/MEK抑制剂治疗(2B)III级推荐。 检测基因MSI/MMR: MSI-H/dMMR的结直肠癌患者在姑息治疗中,帕博丽珠单抗作为I级推荐。 同时,在中国临床肿瘤学会CSCO指南中,对于MSI/MMR、RAS和BRAF、HER2和NTRK基因基因检测方法也做了推荐: 错配修复(MMR)蛋白的检测:免疫组织化学方法检测4个常见MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的表达。任何1个蛋白表达缺失为dMMR(错配修复功能缺陷),所有4个蛋白表达均阳性为pMMR(错配修复功能完整)。 微卫星不稳定(MSI):建议采用美国国家癌症研究院(NCI)推荐的5个微卫星(MS)检测位点(BAT25、BAT26、D5S346、D2S123、D17S250)。MSI多由MMR基因突变及功能缺失导致,也可以通过检测MMR蛋白缺失来反映MSI状态。一般而言,dMMR相当于MSI-H,pMMR相当于MSI-L或MSS。 RAS和BRAF基因突变检测:检测位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子及BRAF基因的V600E。结直肠癌原发灶与转移灶的RAS和BRAF基因状态一致性较好,基于样本的可获取性,原发灶及转移灶均可进行检测。当原发灶和转移灶对治疗反应不一致时,建议对原发灶和转移灶都进行检测。除在转移性结直肠癌中具有疗效预测作用以外,RAS和BRAF 基因状态对结直肠癌患者也具有预后指导意义。基因突变检测可采用DNA直接测序法或ARMS法。通量更高、速度更快的高通量测序技术或称二代测序技术(NGS)也逐步运用于临床基因检测。使用NGS等定量检测方法检测RAS和BRAF基因突变时,建议以5%作为突变丰度的截断值。 在有条件的情况下,对标准治疗后失败的结直肠癌患者可以进行HER2状态和NTRK基因融合的检测。HER2状态的检测方法类似于乳腺癌和胃癌,可以采用免疫组织化学和荧光原位杂交(FISH)的方法。目前结直肠癌HER2阳性的判断标准仅来自于临床研究,尚未建立经过权威机构认证的伴随诊断的判读标准。NTRK基因融合在结直肠癌中非常罕见,发生率约为0.35%,仅限于RAS和BRAF野生型的结直肠癌,且绝大多数为dMMR/MSI-H的结直肠癌。检测NTRK基因融合的方法有多种,免疫组织化学染色是一种快速、经济的初筛方法,但对NTRK基因融合仍需使用FISH或NGS方法进行验证。 美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的各种恶性肿瘤临床实践指南,得到了全球临床医师的认可和遵循。在NCCN指南中,相比于CSCO指南,推荐检测基因略有不同。指南推荐转移性结直肠癌患者进行MMR蛋白表达/MSI检测、RAS和BRAF基因突变检测,HER2、RET、NTRK融合检测。 检测基因KRAS、NRAS、BRAF: 与CSCO指南仅指导西妥昔单抗不同,针对KRAS、NRAS及BRAF阴性,NCCN指南指导西妥昔单抗和帕尼单抗两个药物。对于BRAF V600E突变阳性的晚期/转移性患者,指南更新推荐方案在先前接受过奥沙利铂化疗的患者中使用。推荐BRAF抑制剂+EGFR抑制剂:BRAF抑制剂Encorafenib(康奈非尼)+EGFR抑制剂(西妥昔单抗/ 帕尼单抗)治疗。 检测基因HER2: 指导药物:曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼、DS8201(RAS和BRAF阴性) 检测基因NTRK1/2/3: 指导药物:拉罗替尼、恩曲替尼 检测基因RET: 指导药物:晚期或转移性结肠癌系统治疗-后续治疗RET抑制剂Selpercatinib。RET是刚被加入到NCCN结肠癌指南2022.V2版中,这与2022年9月21日FDA加速批准Selpercatinib用于既往系统治疗后疾病进展或没有其他满意的替代治疗选择的RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成年患者相关。 检测基因MSI/MMR: 指导药物:纳武利尤单抗±伊匹木单抗、帕博利珠单抗 MSI检测除了指导PD-1抗体药物治疗外,对于II期结直肠癌患者提示预后较好但是无法从5-FU辅助治疗中获益。而对于遗传性肿瘤来说,可以辅助诊断林奇综合症(80%林奇综合症存在MSI现象)。 参考资料: 1.中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南2022 2.NCCN Guidelines Version 2.2022 Colon  Cancer. 3.中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识(2021 年版) —家族遗传性结直肠癌    

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“妇癌之王”卵巢癌,为什么要做基因检测?

“妇癌之王”卵巢癌,为什么要做基因检测?

  卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌被称为三大妇科恶性肿瘤,严重危害女性健康。其中,卵巢癌的发病率居于第三位,而死亡率居首位,被称为“妇癌之王”。 由于卵巢癌发病隐匿,筛查手段有限,超七成患者发现时已是晚期,死亡率高。但随着治疗手段的更新、人们健康意识的增强,攻坚卵巢癌之路一直在向前推进。   今天,我们来讲一下卵巢癌基因检测的事情。   1.卵巢癌患者为什么要做基因检测? 首先,可以帮助卵巢癌患者及其一级亲属评估遗传风险,有助于提前制定预防策略; 其次,进行BRCA1/2基因等分子检测有利于选择精准化或个体化的治疗,包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗; 最后,检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。   2.什么是BRCA和HRD? HRD全称同源重组修复缺陷,如果肿瘤细胞为HRD阳性状态,也就是说肿瘤细胞中的DNA双链无法修复,这种情况下再使用PARP抑制剂阻断DNA单链修复,会形成“合成致死”效应,导致肿瘤细胞死亡。   3.哪些人需要做基因检测?检测什么? 什么时候检测? 为评估遗传风险,卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测,包括BRCA1/2基因,HRR基因等,有助于提前制定预防策略。 初治卵巢癌患者: 国内外权威指南一致推荐所有卵巢癌患者在初次病理确诊时须采集肿瘤组织进行BRCA1/2检测。   在没有BRCA1/2突变的情况下,HRD状态可能提供有关PARP抑制剂治疗获益程度的信息,有条件的患者同时进行HRD检测。 铂敏感复发的卵巢癌患者:   无论有无基因突变均可在化疗结束后,经主诊医生评估选择PARP抑制剂或抗血管生成药物进行维持治疗。   对于化疗不耐受或化疗过敏的患者,在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因,HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗,包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。 铂耐药复发的卵巢癌患者: 在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因,HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗,包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。   检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。     4.基因检测用什么样本? 遗传咨询为目的患者: 为评估遗传风险,卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测,包括BRCA1/2基因。 治疗选择为目的患者: 建议使用肿瘤组织检测BRCA体系突变和HRD及其他基因突变,通常需要外周血验证是否为胚系突变,是否有遗传风险。 肿瘤组织,可以使用手术或穿刺获得。   肿瘤组织检测可同时获得胚系及体系BRCA1/2基因突变信息,肿瘤组织检测与血液检测相比能够识别出更多的从PARP抑制剂治疗中受益的患者,如果在治疗过程中没有进行肿瘤组织检测,那么大约7%的体系BRCA突变患者会被遗漏。   5.怎么看基因检测报告? 以BRCA基因检测报告为例。 突变类型:基因检测报告中会根据基因突变强度分为五级。   如果突变类型为4级突变(可疑致病突变)和5级突变(致病突变),就是常说的BRCA突变,与患者预后和PARP抑制剂的疗效具有强相关性,可能从PARP抑制剂获益。   6.基因检测阳性意味着什么?怎么指导后续治疗? BRCA基因突变阳性的卵巢癌患者对以铂类药物为基础的化疗较未突变者有更高反应率。   BRCA1/2基因突变阳性的肿瘤应用PARP抑制剂后获益更显著,有助于选择合适的PARP抑制剂。 HRD阳性患者与HRD阴性患者相比,对铂类以及PARP抑制剂有更好的响应。 如最新研究显示,在HRD阳性的卵巢癌中,奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗可以延长无进展疾病生存期达到37.2个月,是HRD肿瘤治疗史上最长无进展疾病生存期,同时,将卵巢癌一线维持治疗的优势获益人群从20%提高到50%。尼拉帕利在 HRD 人群的疗效优于 […]

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非小细胞肺癌液体活检怎么做?适用于哪些罕见靶点?

非小细胞肺癌液体活检怎么做?适用于哪些罕见靶点?

在精准医学时代,分子分型对于指导非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗至关重要。然而,如何准确、快速的进行分子分型仍存在一定的挑战。近年来,液体活检技术快速发展,临床实用性证据日益增多,在NSCLC治疗中的应用愈加广泛。那么液体活检与组织活检相比有哪些优势与不足之处?液体活检在NSCLC罕见靶点检测中的价值如何?本文将对此进行阐述。 液体活检知多少? 液体活检检测主要包括循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA(ctDNA)、外泌体、microRNAs(miRNA)、外周血循环RNA、肿瘤诱导的血小板(TEPs)和循环肿瘤血管内皮细胞(CTECs)。液体活检在肺癌领域的应用包括早期诊断、指导治疗和预后预测等[1]。 ctDNA作为最常用的液体活检生物标志物,目前已经获得了国内外多个权威指南的推荐。那么什么是ctDNA呢?在正常人的血浆中,存在着来自正常细胞的细胞游离DNA(cfDNA),但水平较低。不过在应激条件下,包括运动、炎症、手术或组织损伤,cfDNA水平会增加。而ctDNA属于一种cfDNA,是凋亡或坏死的肿瘤细胞释放的小核酸,编码肿瘤细胞的基因。进入血液中的ctDNA数量受多种因素影响,比如肿瘤位置、大小、转移、血管浸润、肿瘤状态和分期。因此,ctDNA的比例差异很大,从<0.1%到>90%不等[1]。 目前,ctDNA检测技术主要包括ARMS、数字PCR和二代测序(NGS),它们都可以对ctDNA进行定性和定量分析,并通过DNA扩增准确检测ctDNA[1]。不过根据国际肺癌研究协会(IASLC)发布的晚期NSCLC液体活检共识,ctDNA检测应优选NGS[2]。共识指出,由于指南推荐的在晚期NSCLC中评估的癌基因靶点越来越多,无论是在未接受治疗的患者中,还是靶向药物获得性耐药的患者中,血浆ctDNA检测应通过临床验证的NG平台进行,而不是单基因、基于PCR的方法。如果由于技术和经济限制,在血浆NGS检测不可及的情况下,单基因或多重方法可能是合适的替代方案。然而,单基因检测不完整,如果结果为阴性,则必须进行额外的生物标志物检测[2]。 组织检测与液体活检如何选择? 组织检测具有高敏感性和高特异性,以往被认为是分子分型的“金标准”[2]。然而组织活检存在诸多的局限性。有研究显示,只有18%的NSCLC患者具有足够的肿瘤样本,可以指南推荐的8种基因组生物标志物(EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600E突变、RET融合、MET扩增、MET14号外显子跳跃突变、HER2突变)进行完整的组织基因分型[3]。而且,与液体活检相比,组织活检收集、处理和分析的周转时间更长,特别是需要二次活检时[2]。 而液体活检具有周转时间短、创伤小、易于重复检测等优势,在一定程度上能够弥补组织活检的局限性。而且,液体活检能够克服既往治疗后的肿瘤异质性,因此其可能是监测靶向治疗疗效的优选方法,可用于评价微小残留病变(MRD)和耐药机制[2]。不过液体活检也有其局限性,尤其假阴性(实际存在于肿瘤中但未检测出的变异)是ctDNA检测的一个重要问题,可能是由于血浆ctDNA水平低、检测灵敏度不足或“非脱落”肿瘤(即肿瘤本身不释放ctDNA)所致[4]。 IASLC晚期NSCLC液体活检共识指出,血浆 ctDNA 现在可以被认为是对新诊断晚期 NSCLC 患者基因分型的有效工具,其结果通常与组织分析结果互补。在致癌基因驱动的NSCLC中,酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗后出现获得性耐药时,首选ctDNA来评估耐药机制(血浆优先);如果血浆ctDNA不能提供信息,则重复组织活检。由于易于连续采样和患者接受度高,ctDNA也逐渐成为实时监测的首选方法[2]。另外,共识指出,对于携带致癌基因的NSCLC患者,液体活检不仅可作为组织分析的补充,也可以作为诊断时的生物标志物评估和监测靶向治疗疗效的初始方法(血浆优先)。血浆优先的方法适用于在多种临床环境中识别靶向治疗的耐药机制[2]。 ctDNA可用于哪些NSCLC罕见靶点的检测? 除此之外,今年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)精准医学工作组发布一份关于ctDNA应用于肿瘤临床实践的报告,其中对晚期NSCLC ctDNA检测进行了推荐[4]。除了常见的EGFR突变外,专家组还推荐ctDNA用于ALK融合、MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、RET融合等NSCLC罕见靶点的检测。具体适应症和推荐如下表所示: 表1 NSCLC ctDNA检测推荐 针对不同的罕见靶点突变NSCLC,目前已经有多项研究证实了ctDNA液体活检的价值。VISION和GEOMETRY mono-1研究显示,ctDNA可用于检测MET14号外显子跳跃突变,但检测结果为阴性时应考虑采用组织样本复测[5,6]。BFAST试验是第一个前瞻性地使用基于血浆的NGS识别具有驱动基因突变的NSCLC患者的临床研究。在2219例接受筛查的患者中,98.6%的患者获得了基于血浆的NGS结果。其中,5.4%的患者检测出ALK阳性,与既往文献报道的结果一致;中位随访时间为12.6个月,研究者评估的经确认客观缓解率(ORR)为87.4%,独立审查机构(IRF)评估的经确认ORR为92.0%,与ALEX研究报道的结果接近[7]。此外,在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布的BFAST研究的ROS1队列结果,同样支持采用基于血浆的NGS用于检测ROS1基因融合状态,并指导治疗[8]。 简而言之,虽然组织检测仍是NSCLC基因检测的“金标准”,但液体活检的作用亦不容忽视。特别是在组织标本不可及或不足时,液体活检将为更多的NSCLC提供精准诊断的机会,提高ALK、MET、ROS1等罕见靶点的检出率,进而指导后续精准治疗,让患者更大程度获益。未来期待随着检测技术的发展,液体活检在NSCLC全程管理中发挥更大的价值。 参考文献 [1]Li W, et al. Liquid biopsy in lung cancer: significance in diagnostics, prediction, and treatment monitoring. Mol Cancer. 2022;21(1):25.  [2]Rolfo C, et al. Liquid Biopsy for Advanced NSCLC: A […]

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国家卫健委明确要求,这些基因被列为必备检验项目!

国家卫健委明确要求,这些基因被列为必备检验项目!

  2022年11月7日,国家卫生健康委官网发布《国家检验医学中心设置标准》,在医疗服务能力部分,详细列举了申报国家检测医学中心单位的要求。 其中,明确列出申请单位开展检验项目须覆盖的“必备检验项目清单”。 可以看到在肿瘤靶向用药、预后评估基因检测项目分类中,EGFR基因、EML4-ALK融合基因、ALK、ROS1融合、KRAS基因、NRAS基因、PIK3CA基因、BRAF基因以及药物基因组学检测项目分类中微卫星不稳定型基因检测纳入其中。 那么这些项目临床意义是什么?能够指导肿瘤患者哪些临床意义?我们一起来看! 1. EGFR   相关癌种:非小细胞肺癌   在非小细胞肺癌(NSCLC),特别是亚裔非吸烟患者,EGFR突变率高达40%~60%。EGFR主要突变形式,主要集中在18-21号外显子上,突变引起EGFR下游通路的激活,细胞的生长不受控制,从而导致肿瘤的发生。   EGFR突变相关药物:奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、迈华替尼、阿法替尼、吉非替尼、达可替尼、厄洛替尼、Amivantamab-vmjw、Mobocertinib。 2. ALK   相关癌种:非小细胞肺癌   在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中ALK融合的发生率为3~10%,且多发生于年轻并且无吸烟史的患者。另外目前ALK基因融合在直结肠癌、食管鳞状上皮细胞癌、肾细胞癌、卵巢癌等实体肿瘤患者中均有报道。   ALK融合相关药物:塞瑞替尼、阿来替尼、克唑替尼、布加替尼、洛拉替尼、恩沙替尼。   3. ROS1   相关癌种:非小细胞肺癌   在非小细胞肺癌中,ROS1重排的发生率为1%-2%,常见于女性无吸烟史及年轻的患者。   ROS1融合相关药物:恩曲替尼、克唑替尼、塞瑞替尼、洛拉提尼、洛普替尼、Taletrectinib。   4. KRAS   相关癌种:结直肠癌、肺癌   KRAS基因最常发生突变的位点是第12、13和61位密码子。在KRAS突变类型中,G12C突变最常见,约占所有KRAS突变的44%,最常见的癌种是非小细胞肺癌。KRAS突变的结直肠癌患者无法从帕尼单抗或西妥昔单抗治疗中获益。   KRAS突变相关药物:Sotorasib(AMG-510)、RMC-4630、MRTX849、RMC-4630、帕尼单抗(结直肠癌)、西妥昔单抗(结直肠癌)。   5. NRAS   相关癌种:结直肠癌   NRAS基因负责编码并制造一种称为N-Ras的蛋白,N-Ras蛋白通过RAS-RAF-MEK-ERK通路,调控基因转录活动和细胞周期,与细胞增殖密切相关。2022版黑色素瘤NCCN指南推荐比美替尼用于在免疫检查点抑制剂治疗后进展的NRAS突变的肿瘤。CSCO 2022版黑色素瘤诊疗指南中针对皮肤黑色素瘤晚期治疗(无脑转移)针对转移性或不可切除III或IV期患者在二线治疗中,III级推荐新增如携带NRAS突变,可选择MEK抑制剂。NRAS突变的结直肠癌患者无法从帕尼单抗或西妥昔单抗治疗中获益。   NRAS突变相关药物:帕尼单抗(结直肠癌)、西妥昔单抗(结直肠癌)、比美替尼(黑色素瘤)。   6. PIK3CA   相关癌种:乳腺癌   PIK3CA是一种癌基因,在正常人的脑、乳腺、肠中均有表达,其主要是调控体细胞的增值、分化等生理功能,多数的情况下,该基因处于非激活的状态。一旦基因发生突变,PIK3CA被异常的激活,导致蛋白过度表达,从而促使细胞发生癌变。美国NCCN指南中,推荐Alpelisib治疗PIK3CA激活突变的乳腺癌患者。PIK3CA突变的患者对帕尼单抗或西妥昔单抗的敏感性更差。PIK3CA突变可能为非小细胞肺癌EGFR-TK1s的耐药机制。   […]

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肺癌靶向治疗,要避免这4个误区!

肺癌靶向治疗,要避免这4个误区!

组织病理学上,肺癌被分成非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类。   绝大多数肺癌属于非小细胞癌,相比之下,非小细胞肺癌恶性程度较低,一般经过手术治疗,5年生存率可达60%,若是3期手术后发生转移,5年生存率则会降低到5%-10%。 精准靶向治疗让肺癌“慢病化” “中国的肺癌治疗与全球的治疗进展保持了相当的同步,其中,最大的进展就是精准靶向治疗。”中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁教授指出,“靶向药是针对特定基因突变的明确致癌位点来设计的药物,非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的就是EGFR基因突变,在亚裔和我国人群里的发生率较高,且在整个非小细胞肺癌里占了30%-35%,尤其是在不吸烟的女性腺癌中,它的发生可以达到50%到60%。近年来,针对EGFR突变的靶向药物已经从一代、二代发展到了第三代。” 目前,针对EGFR、ALK和ROS1等基因靶点的靶向治疗药物的疗效与安全性在晚期非小细胞肺癌患者中均得到证实。在我国,约半数的非小细胞肺癌患者都有EGFR基因突变②。相比传统治疗,一、二代EGFR靶向药一线治疗在过去近20年里显著延长了该突变晚期患者的生存时间。目前,国内外权威指南均将第三代原研EGFR靶向药作为携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的优选推荐。目前,多款一、二、三代EGFR靶向药相继纳入医保。 “肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌,约85%的肺癌为非小细胞肺癌。非小细胞肺癌又分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌,不同类型、不同分期肺癌的治疗方案也不尽相同。”王洁教授表示,根据个体情况“对症下药”,选择规范的精准治疗,能帮助肺癌患者获得更长生存和更高的生活质量。 肺癌靶向治疗,要避免这4个误区 误区1:必须按一二三代顺序用药 很多患者认为用靶向药就要按照一、二、三代的顺序来,害怕出现耐药性而后续无药可用。 实际上,目前临床的主要治疗策略不一定都是按顺序的,要看患者个体情况。以EGFR靶向治疗为例,有以下几种方式:一是先用一代靶向药,耐药后,如果有T790M突变的患者就用三代;第二种策略是先用二代靶向药,出现耐药后,如果患者有T790M突变,再用三代;第三种策略是直接用三代。 此外,靶向治疗的耐药问题也在近5年来不断得到改善。在接受一、二代EGFR靶向药一线治疗的患者中约2/3因T790M突变发生耐药③,但他们通过第三代EGFR靶向药的二线治疗进一步降低了疾病进展或死亡风险。同时,临床研究及大量真实世界研究表明,第三代EGFR靶向药用于一线治疗相比一线使用一、二代靶向药显著延长了耐药时间,能给患者带来显著的总生存(OS)等切实的生存获益④⑤。 误区2:基因检测做一次就够了 靶向药疗效好最重要的是有精确的靶点,这就需要基因检测来找准靶点,但基因检测并不是做一次就可以了。特别是对于EGFR突变阳性的患者,在整个治疗过程中,需要多次监测耐药突变,比如用了一代药物后,下一步又出现了哪些突变,基因检测的结果会帮助医生评判后续还能不能用三代靶向药。 误区3 :靶向治疗后没有不舒服就不复查了 医生会建议服用靶向药的患者复查,特别是晚期有突变的肺癌患者,一般2-3个月要复查一次。但有些患者觉得我没有不舒服,就不去复查,很可能在这期间耐药就悄悄发生了。靶向药耐药不是凭患者的感觉,而是要根据CT的检查去评判肿块到底是增大还是缩小了。 误区4:害怕出现副作用,拒绝使用靶向药 靶向药对部分患者早期使用可能会出现副作用。但是,出现副作用不要担心,要耐心跟医生一起慢慢克服副作用,不能因为出现副作用而擅自停止用药,要相信医生,在医生指导下,科学规范用药。 靶向治疗术后辅助治疗,增加患者生存期 早期肺癌经过手术切除后,一般都会经历辅助化疗,虽可提高患者的5年生存率5%⑥,但患者的远期生存获益有限,且存在复发率较高、依从性不佳以及脑转移等问题。 现如今,随着靶向治疗辅助用在肺癌手术后,这一情况正在得到改善。相比辅助化疗,EGFR突变阳性的早期肺癌患者可通过术后辅助靶向治疗实现显著的无病生存期获益,同时能降低远处复发率,尤其是显著降低CNS进展(即脑部复发)或死亡风险⑦。 参考文献: ①国家癌症中心发布《2022年全国癌症报告》②Liu SY, et al. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1503-10. ③赵天宇, 尹震宇. 非小细胞肺癌接受奥希替尼靶向治疗后出现间质性肺病1例报道[J]. 实用老年医学 2021年35卷2期, 211-214页, ISTIC CA, 2021. ④Data cut-off: 12 June 2017 ⑤Soria et al. N Engl J Med 2018;378:113-25 ⑥Burdett S […]

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一代/二代EGFR-TKI耐药后,肺癌三代TKI如何选择?

一代/二代EGFR-TKI耐药后,肺癌三代TKI如何选择?

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,2022年预计新发病例人数约为87万,死亡病例人数约为76万。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的病理类型,EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中,EGFR突变比例为28.2%,在肺腺癌中,该比例可达50.2%。 一代/二代EGFR-TKI用于EGFR经典突变(EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R点突变)晚期NSCLC患者的一线治疗,可使患者的中位无进展生存期(PFS)提升至9.2个月-14.7个月,显著优于化疗,但不可避免地出现疾病进展,其中以继发性EGFR T790M突变最为常见。三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR T790M突变,已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗;同时,由于三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI显著延长中位PFS并带来总生存(OS)获益,也使其成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。 目前,国内外上市的第三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。三代TKI共同的特点是在抑制EGFR敏感突变之外,还能抑制EGFR20号外显子上的T790M突变,也就是50%以上的患者在应用一、二代EGFR-TKI后会出现的耐药性突变。 图片来源于:与癌共舞 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会周彩存教授领衔撰写了《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)》,为各级临床医师和临床患者提供规范化的用药指导建议。 共识如下: 共识1:对于完全切除肿瘤原发灶-淋巴结-转移(TNM)病理分期II期-IIIA期、术后复发、局部晚期或晚期肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC或非小细胞肺癌非特指型(NSCC-NOS)患者,推荐常规开展EGFR突变检测;既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者,应再次开展基因检测以明确耐药机制(包含EGFR T790M突变)。(共识等级:1级)   共识2:对于EGFR经典突变晚期NSCLC患者,优先推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为一线治疗。(排名不分先后,推荐级别相同;下同)(共识等级:1级)   共识3:对于一代/二代EGFR-TKI治疗后存在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者,推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为二线/后线治疗。(共识等级:1级)   共识4:对于完全切除TNM病理分期为II期-IIIA期EGFR经典突变NSCLC患者辅助化疗后,推荐三代EGFR-TKI单药作为辅助治疗(目前奥希替尼已获批该适应证)。(共识等级:2A级)   共识5:对于EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者标准化疗后,可选择伏美替尼治疗。(共识等级:2A级)   共识6:对于EGFR经典突变NSCLC伴中枢神经系统(CNS)转移患者,靶向药物优先选择三代EGFR-TKI(奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼)。(共识等级:1级)   共识7:除临床研究外,不常规推荐三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物用于EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗,以及一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗;不常规推荐三代EGFR-TKI联合化疗用于一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗。(共识等级:2B)   共识8:不同三代EGFR-TKI不良反应谱总体相似,包括皮疹、腹泻、肝功能异常、血液系统毒性等,在发生频率和严重程度上存在差异。(共识等级:1级)   共识9:对于某种三代EGFR-TKI不良反应不能耐受的患者,可换用另一种三代EGFR-TKI。(共识等级:3级) 第三代EGFR-TKI的耐药后治疗探索 尽管三代EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC患者带来了更多的生存获益,耐药问题仍然无法避免。在EGFR继发性突变耐药中,最常见的耐药机制为C797X突变,见于奥希替尼(一线/二线治疗后)0%-29%的耐药患者、阿美替尼(二线治疗后)21%的耐药患者以及伏美替尼(二线治疗后)9%的耐药患者。 在旁路激活方面,奥希替尼最常见的耐药机制为MET基因扩增,占7%-24%;阿美替尼最常见为磷脂酰肌醇激酶-3催化亚单位α(PIK3CA)基因突变,约占19%;伏美替尼最常见为HER2基因扩增,约占9%。此外,2%-15%接受奥希替尼治疗的患者会出现小细胞肺癌(SCLC)转化,7%的患者出现鳞癌转化。 第四代EGFR-TKI为针对EGFR C797X继发突变而开发的一类新药,目前尚无药物上市,但部分药物在临床前试验中展现出良好的抗肿瘤活性,并已进入临床阶段,如BBT-176(NCT04820023)、BLU-945(NCT04862780)、BLU-701(NCT05153408)、BPI-361175(NCT05329298, NCT05393466)等,这些药物的开发将有助于应对EGFR C797X突变导致的耐药问题。 针对旁路激活导致的耐药,则可联合特定的靶向药物治疗,如MET抑制剂、转染重排(RET)TKI、间变性淋巴瘤激酶( ALK)TKI等。针对SCLC转化,则可采取铂/依托泊苷化疗,鳞癌转化可采取基于组织学的含铂化疗等治疗方式。 当耐药机制不明确或治疗方案不可及时,则建议采取含铂化疗,或尝试阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂/培美曲塞方案,或参加临床研究。 综上所述,三代EGFR-TKI耐药机制已逐渐明确,一些具有前景的治疗方案已被用于临床实践,或处于进一步开发中。针对不同的耐药机制而采取不同的治疗策略,将推动接受三代EGFR-TKI治疗的患者生存获益最大化。 参考文献: 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版) 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 通讯作者:周彩存 本文由医世象 木木整编,版权归原作者所有,转载请联系授权。

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肺癌 EGFR 20插入突变率到底有多高,治疗药物有哪些?真实世界研究

肺癌 EGFR 20插入突变率到底有多高,治疗药物有哪些?真实世界研究

在非小细胞肺癌中,靶点EGFR突变研究最为透彻,相应的靶向用药数量也相对较多。在EGFR突变类型中,EGFR 20外显子插入突变仅次于EGFR 19号外显子缺失和L858R,是EGFR突变的第三大类型。 在美国非小细胞肺癌NCCN 2022V5版指南中,针对EGFR 20号外显子插入突变,系统治疗进展后推荐Amivantamab-vmjw或Mobocertinib治疗。 NCCN 2022V5非小细胞肺癌截图 在中国非小细胞肺癌CSCO 2022指南中,针对EGFR20号外显子插入突变,还未推荐相关药物,指南建议参考IV期无驱动基因NSCLC一线治疗。 EGFR20号外显子插入突变临床治疗 目前己发现超过100种类型的EGFR20号外显子插入突变,最常见突变是Asp770_Asn771ins,Va1769_Asp770ins、 A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770。 Mobocertinib(美国NCCN指南推荐):一项1/2期试验的数据,该试验纳入114名EGFR20号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者,他们既往都接受过铂类化疗。试验显示,莫博替尼让28%的患者肿瘤显著缩小或消失,这部分患者用药后,有效持续时长17.5个月,患者平均总生存时长24个月。 Amivantamab-vmjw(美国NCCN指南推荐):CHRYSALIS试验,在EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者(n =81)中,amivantamab-vmjw在40%的患者中诱导了客观缓解,其中47%患者的缓解持续时间至少为6个月,47%的患者在中位随访9个月后仍在接受治疗。总共有3例完全缓解和29例部分缓解,中位缓解持续时间为11.1个月。疾病控制率为48%(n=39),临床获益率为74%;8例患者(10%)发生疾病进展。中位无进展生存期为8.3个月,中位总生存期为22.8个月。 奥希替尼(案例报道):6例EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者(突变类型分别是A767_V769dup、S768_D770dup、N771_P772insL、S768_D770dup、D770_N771insG、A763_Y764insFQEA)接受奥希替尼治疗获益。 伏美替尼(临床研究):FAVOUR研究,初步数据显示,艾弗沙240mg一线治疗EGFR20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者,ORR为60%,研究者评估的ORR达70%,DCR均为100%。 舒沃替尼(临床研究):在今年ESMO大会上,国内针对EGFR 20号外显子插入突变舒沃替尼(sunvozertinib)的II期WU-KONG6初步数据进行了展示。接受舒沃替尼治疗的患者(n=97)中,BICR已确认的客观缓解率(ORR)为59.8%;值得注意的是,所有确认的应答者在治疗后至少进行了两次肿瘤评估。基线时存在脑转移患者(n=31)使用该药物的ORR为48.4%(15/31)。 WU-KONG6靶病灶评估结果 那么,EGFR 20号外显子插入突变在真实世界中的比例如何?PCR或NGS方法在筛选EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者中孰优孰劣呢? 我们一起来看这篇文章,标题为Frequency, underdiagnosis and heterogeneity of epidermal growth factor receptor exon 20 insertion mutations using real-world genomic datasets。 研究者使用了三个真实世界的美国NGS数据库:Genie、FoundationInsight和GuardantINFORM。Genie、FoundationInsight和GuardantINFORM数据集分别检出180、627和627例EGFR 20号外显子插入患者。 三个数据集检出EGFR 20号外显子插入 检出EGFR 20号外显子插入类型 同时研究者发现,NGS检出的EGFR 20号外显子插入突变中约50%将被基于PCR的检测所遗漏,认为PCR识别这些突变的能力是有限的。 因此,NGS平台更适合识别可能受益于EGFR 20号外显子插入突变靶向治疗的患者。 三个数据集中检出的EGFR 20号外显子插入突变,红色的为PCR未检出的突变 […]

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靶向抗癌药的“圣杯 ”:KRAS靶点的成药之旅

靶向抗癌药的“圣杯 ”:KRAS靶点的成药之旅

癌症即将成为人类预期寿命增长的最大阻碍:2040年,全球癌症负担将达到2840万例,比2020年的数据高出47%。 KRAS基因是人类恶性肿瘤中最常发生突变的癌症基因之一,大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变。从历史上来看,靶向KRAS突变一直十分富有挑战性,一度被认为是“不可成药靶点”,然而随着临床前实验进展以及第一个KRAS G12C抑制剂Sotorasib的快速开发,开启了KRAS药物治疗的新时代。 今天我们就一起回顾KRAS靶点的成药之旅,并探寻未来发展路径。 01 首次发现KRAS 1964年,JenniferHarvey博士观察到:感染莫洛尼氏白血病病毒(MLV)的大鼠会被快速诱导产生肉瘤;1967年,Werner Kirsten教授发现大鼠接种成红细胞增多症病毒后也会出现类似转化。因此,这些逆转录病毒转化基因被分别命名为Ha-ras和Ki-ras——其中“ras”是大鼠肉瘤的首字母缩写。 尽管早在1969年人们就已经创造了“癌基因”这一术语,但是直到1982年,人们在人类膀胱癌和肺癌细胞中首次发现了和Ha-ras和Ki-ras基因同源的DNA序列,才正式确认其为人类癌基因HRAS和KRAS。 1983年,人们在人类神经母细胞瘤中发现了ras的第三个家族成员:NRAS;1984年,人们在一位66岁的鳞状细胞肺癌男性患者肿瘤组织中首次发现了明确激活的KRAS突变G12R突变位点。这些最早期的研究都证实:KRAS致癌基因的激活和人类的癌症发生有着特殊且复杂的联系。 KRAS之所以被称为“癌症靶向药的圣杯”。 第一,在癌症患者群体中KRAS基因突变比例高,大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变; 第二,肿瘤生长强烈依赖KRAS基因突变路径但是正常细胞并不依赖这一途径,这就使其成为靶向药物治疗的一个完美选择。 KRAS药物发展历史大事件 02 KRAS介导信号通路 KRAS激活导致三个主要下游通路信号传导,分别为:MAPK激酶通路、PI3K-AKT-mTOR通路以及肿瘤侵袭和转移诱导蛋白1(TIAM1-RAC)和RAS相关蛋白(RAL)通路。 MAPK激酶通路:由RAS、RAF、MEK和ERK磷酸化组成,调节细胞周期和细胞增殖,在相关突变机制的作用下,可以促进细胞增殖和分化; PI3K-AKT-mTOR通路:PI3K通路在RAS突变中经常上调,从而促进细胞存活并增加其抗凋亡的能力; TIAM1-RAC和RAL通路:TIAM1-RAC通路参与细胞骨架重排和细胞迁移,RAL可促进细胞迁移以及RAS依赖性肿瘤生长。 靶向KRAS信号通路的药物设计 因此,在正常情况下,KRAS介导了细胞周期中几个关键环节。但是,当KRAS基因突变则可能通过多种激活路径促进癌症发生。 03 多种癌症中的KRAS突变 尽管有1/7的人类癌种中有KRAS突变,但是不同癌症中KRAS突变的频率并不相同。 其中,胰腺癌中KRAS突变频率最高,超过85%;其次是结直肠癌,大约40%,非小细胞肺癌和胆管癌,分别约为30%和20%。 呼吸消化系统癌症中KRAS突变率 肺腺癌:最常见的KRAS突变为KRAS G12C,占肺腺癌的14%,其次是G12V;值得注意的是在吸烟的肺癌中最常见的KRAS突变为G12C(44%),但是在不吸烟患者中G12D却是最常见的突变(56%); 胰腺癌:KRAS G12D和G12V是主要突变,分别占所有KRAS突变的40%和32%; 结直肠癌:右侧结直肠癌易发生KRAS突变,G12突变约占所有KRAS突变的65%,和胰腺癌一样,G12D和G12V是最常见的突变。 正是因为KRAS突变在多种恶性肿瘤中都存在,因此针对KRAS突变有望对多种癌症进行治疗。 另外,后续研究证实KRAS突变也会影响肿瘤微环境,KRAS突变被认为是导致胰腺癌普遍免疫抑制肿瘤微环境的关键因素。KRAS突变会促进免疫抑制细胞因子如CSF-1、IL-4、IL-6的释放,促进肿瘤免疫抑制环境的形成;KRAS突变也会诱导肿瘤炎症反应,从而诱导和增加癌细胞的突变频率。这些都证实KRAS突变可以独立或者和其他突变一起影响肿瘤生长、肿瘤微环境形成和肿瘤免疫治疗反应。 04 靶向KRAS治疗 既然KRAS在肿瘤发展中有着如此重要的作用,那么针对其相关通路进行治疗应该可以取得不错的效果,但历史并非如此一帆风顺:在相当长的时间内,靶向KRAS突变药物都未取得成功。这主要有以下3个原因: 首先,RAS分子和其他大量可用的细胞质GTP结合蛋白具有亲和力,这使得竞争性抑制剂的开发有着相当大的挑战性; 其次,RAS蛋白表面光滑,没有可药物表达或结合的位点; 最后,RAS有着多个上游和下游调节机制,这使得肿瘤可以绕过相关的信号通路从而产生耐药性。 ▉选择性抑制突变型KRAS 2013年,人们终于迎来了KRAS突变的开创性研究进展,来自KevanShokat博士的实验室的研究人员确认了KRAS G12C突变蛋白中开关II区域后面的变构结合位点,这种开关II变构结合位点仅见于G12C突变蛋白,从而使得其成为药物开发的目标。随之而来就是Ibrutinib和Dacomitinib等药物的开发。这些研究在取得进展的同时,也推动了相关临床试验活性药物的开发。 由sSotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849)领导的选择性KRAS G12C抑制剂的开发产生了直接而深远的临床影响。Sotorasib和Adagrasib都是口服生物小分子,它们在GDP结合状态下选择性且不可逆地结合KRAS G12C,将其锁定在其非活性构象中。 2种相关药物的结构 这两种药物尽管在跨肿瘤治疗中都观察到一定的反应,但是单一的疗法被证实在非小细胞肺癌中最有效。 目前,Sotorasib被批准用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者,但是仍旧缺乏靶向其他KRAS突变的药物。目前正在进行临床试验的药物包括靶向KRAS G12D的非共价抑制剂MRTX-1133以及阻断多个路径的RMC-6236,期待这些研究可以为KRAS其他突变通路的肿瘤患者带来新的治疗选择。 ▉抑制KRAS下游信号通路 除了直接针对KRAS药物开发相关药物外,目前也有几项研究针对KRAS突变下游信号通路进行研究。 MAPK通路中关键的一种酶——细胞周期蛋白D激酶,针对该治疗靶点的药物有Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib等。在一项1期研究中,Abemaciclib在KRAS突变NSCLC中显示出55%的疾病控制率和2.8个月的中位无进展生存期;除此之外,其余涉及KRAS通路的其他抑制剂,比如ERK抑制剂Ulixertinib(BVD-523)、Temuterkib(LY3214996)、Rineterkib(LTT462)和JSI-1187等药物,也在进行胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等肿瘤的临床试验。 ▉抑制上游信号通路 […]

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肿瘤治疗过程中,患者为什么要做基因检测?这篇文章告诉你

肿瘤治疗过程中,患者为什么要做基因检测?这篇文章告诉你

肿瘤与肿瘤间的异质性以及单个肿瘤内的异质性是目前肿瘤治疗的瓶颈之一。具体包括个体的异质性、不同肿瘤细胞类型的异质性、同一肿瘤细胞内的异质性等。肿瘤异质性会妨碍正确的肿瘤治疗。如果治疗仅仅关注于一小部分特异性的细胞,那就会很容易导致肿瘤的复发。通常,因为肿瘤异质性的存在,针对肿瘤一个受体的治疗往往不会有明显的疗效。同时,肿瘤的异质性不只是有多个肿瘤亚克隆,肿瘤的微环境也存在异质性,这导致肿瘤治疗的困难。 目前,肿瘤治疗已进入分子靶点的个体化医疗时代,肿瘤的治疗已逐渐从以病理为主转变为病理与驱动基因共同决定选择的时代。肿瘤发生机制的复杂性也提示临床医生在选择治疗药物前,若能进行基因检测及分析,对于治疗的用药指导非常重要。 具体来说,可针对患者基因分型来精确的推荐合适的靶向药物,对患者的重要变异基因进行解析,并针对靶向药物及化疗药物进行用药提示。同时,一些患者在治疗过程中常常会存在耐药问题,而耐药机制众多,只有明确耐药原因才能选择进一步的治疗方案。基因检测即可针对复杂耐药进展患者,分析耐药机制和进展原因,为进一步调整用药提供指导方案。 肿瘤基因检测常见问题Q&A 01 基因检测在肿瘤治疗上如何应用? 基因检测目前在肿瘤治疗上的应用主要有以下几点: 1)肿瘤遗传易感基因检测。肿瘤的发生发展与遗传具有重要的联系,很多基因突变会在家系中遗传,携带这些突变基因的人群,患肿瘤的风险更高。基因检测可以预测相应肿瘤的发生风险,进行积极的健康管理。 2)肿瘤的筛查,主要是液体活检技术,通过对游离DNA的测序,实现癌症的早期筛查,目前基因检测在肿瘤筛查上比较成熟的是癌症的复发筛查检测。 3)肿瘤的靶向药物、免疫治疗,通过对患者肿瘤组织DNA和全血DNA的比对,发现潜在的基因突变,通过目前的指南和药物研发寻找靶向药物和免疫药物治疗,比如对EGFR突变的非小细胞肺癌患者目前可实现多代靶向药物的连续治疗,一代二代的吉非替尼等用于一线治疗,如出现TKI耐药的EGFR T790M突变患者可使用三代奥希替尼进行后续治疗,为患者获益。 4)基因检测还可用于肿瘤侵袭与转移的检测,通过对转移灶和原位灶的基因检测,寻找是否有关键基因驱使肿瘤的发生,是否有相应靶向药物治疗。 02 肺癌患者靶向治疗关注哪些基因?有哪些靶向药物可以应用? 对于肺癌的靶向治疗现在主要关注EGFR,ALK,KRAS,BRAF,ROS1,MET,RET和HER2基因。EGFR基因突变的靶向药物有吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼等;ALK基因突变的靶向药物有克唑替尼,色瑞替尼,劳拉替尼,布格替尼等;KRAS基因突变的靶向药物为Selumetinib+多西他赛;BRAF基因突变的靶向药物为Vemurafenib,Dabrafenib等;ROS1基因突变的靶向药物为克唑替尼;MET基因突变的靶向药物为克唑替尼和Capmatinib;RET基因突变的靶向药物为Cabozantinib和Vandetanib;HER2基因突变的靶向药物为阿法替尼等TKI单药或者曲妥珠单抗加化疗。 03 同一种肿瘤,为什么会采用不同的治疗方法? 肿瘤是一种基因病,当细胞中一个或多个基因发生突变时,就可能导致肿瘤的发生。 肿瘤千差万别,即使是同一个部位的肿瘤,其原发灶的基因突变位点和类型也不尽相同。如果肿瘤发生了转移,其原发灶和转移灶的基因突变信息也可能是不同的。 另外,肿瘤的基因突变在药物、免疫系统、内部竞争压力等环境因素影响下,会随机发生多种变异。 因此,每个肿瘤患者的疾病都是不同的,而且,同一个肿瘤患者,其病情也会发生进展。随着基因组学和基因检测技术的不断发展和革新,给精准医疗提供了工具和基础。在肿瘤的治疗中,同病异治,因病而异,才能为患者带来最大的获益。 04 什么是肿瘤早筛?有什么作用呢? 根据美国疾控中心的定义,肿瘤早筛是指“在尚无症状时,检查身体是否有癌症存在”。现代医学对肿瘤晚期患者的治疗手段非常有限,肿瘤真正事半功倍的办法,是“早诊早治”。 多数肿瘤,如果早期得到诊断,并进行规范的治疗和健康管理,基本可以实现治愈。某权威肿瘤医院发布的生存数据显示:早期宫颈癌、大肠癌患者经过规范治疗,五年生存率均可以达到90%以上;早期乳腺癌甚至可以达到97%以上。 需要进行肿瘤早期筛查的重点人群包括:45岁以上;肿瘤家族史(3代以内近亲有癌症病史);工作性质长期接触(粉尘、苯、铅等)有害物质;慢性病病人(各类癌前病变等),等等。 05 肿瘤患者做基因检测,应该使用肿瘤组织还是血液做样本呢? 目前,肿瘤患者以治疗和监测为目的的基因检测,常用样本有两种,肿瘤组织和血液。 取肿瘤组织做成病理切片用于基因检测,准确度高,是肿瘤基因检测的金标准。在条件允许的情况下,应优先选择组织样本。并非所有肿瘤患者的基因突变都可以在血液中检出,特别是在肿瘤早期,阳性检出率更低。 但是,对于肿瘤晚期、无法取得到组织、或组织标本时间较长的患者,可以考虑用血液检测代替组织。 2018年12月的《中华病理学杂志》上发表的《液体活检在临床病理相关肿瘤诊治中的应用现状及展望》中,提到了应用血液ctDNA做活检的检测优势:相对于常规组织活检具有非侵入性、患者依从性好、异质性低、可反复取材等优势,其在靶向药物伴随诊断中具有很大的优势。 推荐的样本优劣顺序为: 新进手术或穿刺取得的组织标本>1-2年内的组织标本>新进血液标本>2年以上的旧组织标本。 06 如何能知道,自己的肿瘤是否会遗传给子女呢?如果肿瘤具有遗传性,如何让子女防控肿瘤的发生呢? 肿瘤是一种基因病,由于某些基因发生变异,进而生长失控,从而导致肿瘤的发生。某些基因的突变具有遗传性,这些带有遗传易感基因的人群,罹患肿瘤的风险,比正常人高很多。由于遗传易感基因导致的肿瘤,占所有肿瘤的5-10%。 具有明显遗传倾向的肿瘤有20余种,比较常见的包括:卵巢癌,乳腺癌,结直肠癌,胰腺癌,前列腺癌,胃癌等。 遗传易感基因,可以通过胚系基因检测检出。如肿瘤患者查出具有遗传易感基因,应尽快让其子女进行相关基因的检测。对于携带遗传易感基因的健康人群,可在医生的指导下,进行早期治疗和健康管理,可有效延缓甚至避免肿瘤的发生。 07 肿瘤经过一段时间的治疗后,是否需要重新进行基因检测呢? 肿瘤组织内的基因,持续不断的发生着变异,而且突变过程是完全随机的。有效的治疗手段,会影响突变发生的频率,减少有害突变发生的几率。 因此,治疗一段时间以后,在发生耐药、疾病进展的情况下,可以再进行基因检测,以发现是否有新的基因突变,进而采取新的治疗手段。 08 使用免疫检查点抑制剂,如PD-1、PD-L1,为何也要做基因检测呢? TMB(肿瘤突变负荷)高的肿瘤患者,使用免疫检查点抑制剂获益更高,更适合使用免疫检查点抑制剂进行治疗。携带PBRM1、POLE基因突变的患者,使用免疫检查点抑制剂,获益更高。携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的肿瘤患者,可能对免疫检查点抑制剂耐药,所以要提前检测一下。携带EGFR突变、MDM2扩增的肿瘤患者,使用免疫检查点抑制剂,可能使肿瘤发生进展。因此,在选择免疫检查点抑制剂治疗之前,做基因检测,很有意义。 09 肿瘤患者检测出有基因突变,是否一定有靶向药物可以使用? 基因突变存在着非常多的类型,而且,很多突变,尚不明确是否与肿瘤的发生有关。有些已确认与肿瘤发生相关的基因突变(如P53突变、MYC扩增等),目前尚无已上市的靶向药物。 文章来源:复旦大学附属中山医院、医世象    

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哪些患者需要基因检测?NGS报告不会读?看完这篇就够了!

哪些患者需要基因检测?NGS报告不会读?看完这篇就够了!

随着肿瘤诊疗精准化,二代测序(NGS)在治疗决策方面具有重要指导意义。但临床如何应用?选择什么检测方式?以及报告如何解读?这些都给临床医生带来困扰。 今天,我们就NGS的患者选择、检测模式以及报告解读3个方面进行阐述。 哪些患者需要进行基因检测? 如上所述,NGS可用于靶点和生物标志物检测、化疗药物敏感性检测及遗传性肿瘤基因/肿瘤遗传易感性检测。 广义上讲,所有肿瘤患者均可以接受基因检测;狭义上讲,根据指南推荐,不同的病种、不同的分期、出于不同的目的,不同的患者,适合做不同的基因检测。 以下两种情况,可考虑跳过基因检测,直接进行靶向治疗: (1)靶向药单一 一些种类的癌症,可能突变类型比较单一,对于靶向药也没有可选余地,这种情况下,可以选择盲试,一旦发现没有效果,就需要另选他法。 (2)生存期不乐观 对于一些生存期不乐观癌症患者,可节省时间进行盲试,挑选概率最大的进行尝试。 如何设计合适的基因检测方案? 检测方案的选择要从患者实际患病情况出发,为患者选择最适合方案以达到精准诊断的目的。有两点选择标准: (1)表型越非特异越应选择相对全面的方案 当一个疾病表型很确定时,只需要选择相对明确的直接检测。而对于一些非特异性的遗传表型,为达到更高阳性检出率必须做相对大而全的方案。 (2)家系模式比先证者模式检测更严谨 先证者模式是只对家系中第一个发现该病的患者(先证者)一个人进行检测,数据分析后有疑似致病性位点,再进行父母或其他患病成员的家系Sanger测序验证。家系模式是对先证者及其父母全部进行NGS测序。家系模式会提高阳性诊断率,因其可以从遗传学上考虑见到更有意义的变异位点,如:De novo突变、纯合突变、复合杂合突变等,通过家系筛查可以判断变异致病性,有更强的遗传学证据,同时避免出现先证者模式可能造成的假阳性结果。 手把手教你解读NGS报告 二代测序临床报告解读肿瘤学专家组于2022年发表《肿瘤二代测序临床报告解读共识》,帮助临床医生做出正确的临床决策。共识针对以下三大要点: (1)临床靶点或驱动基因相关体细胞变异注释及解读 根据2017年AMP/ASCO/CAP联合制定的体细胞变异解读指南,体细胞变异在不同癌种中对应的药物敏感性证据分为4个等级。 该体细胞变异解读指南在国内影响范围最广,许多第三方NGS检测公司的临检报告即遵循 该指南的分级原则对基因变异进行解读。 (2)NGS报告解读及临床决策 1)“全阴报告”的解读 首先考虑以下两点问题: ①送检样本中是否含有足够肿瘤成分? ②肿瘤常见变异是否能被该panel覆盖? 以上评估可以帮助我们判断,该“全阴”结果是提示“X基因野生型”可能性大,还是“X基因状态未知”可能性大。 2)基因融合、MET 14外显子跳读突变的解读 DNA测序检测融合需要同时覆盖外显子和内含子,而内含子区域常见重复区、同源区,干扰DNA-seq检测灵敏度;同时panel设计往往难以全部覆盖。 RNA测序更灵敏更直接,同时验证功能。 基于以上情况,NCCN的NSCLC指南(2021 v1版)建议,如果使用DNA检测NGS技术没有检测到任何驱动突变时,建议补充以RNA为基础的NGS检测,以增加基因融合及MET 14外显子跳读突变的检出率。 3)突变丰度及拷贝数的解读 突变丰度指某个基因位点所有的等位基因中,突变的等位基因所占的相对比例,即突变型/(突变型+野生型)。 拷贝数变异,是基因组上部分区域的扩增或缺失。NGS可通过对该区域的覆盖度(测序深度)来估算拷贝数变异。 基于不同的样本类型,对突变丰度及拷贝数的计算存在一定差异。 4)多基因多变异的解读 对于多基因变异、特别是多个潜在驱动变异共存的情况,要结合肿瘤类型、既往治疗史、相对突变丰度、既往分子检测结果等信息综合判读,以推测不同变异之间的逻辑关系(原发性vs.获得性,主克隆vs.亚克隆,敏感克隆vs.耐药克隆),指导后续治疗。 5)胚系突变分级注释 对检出的胚系突变,应参照胚系突变解读流程进行注释及解读。仅有4/5级胚系变异具有相应的临床指导价值。 6)NGS可报告的基因组标签 ①肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)指肿瘤基因组编码区包含的非同义突变的数量或密度(突变数/Mb),是肿瘤新抗原负荷的替代指标。目前TMB在大量免疫治疗临床研究中证实其对疗效的预测价值。 ②微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)/错配修复(mismatch repair,MMR)检测对于多种实体瘤患者具有重要临床意义。对MSI的准确评估同样也建立在一定肿瘤占比的基础上。对于MSI检测结果,应综合样本肿瘤占比、TMB水平、肿瘤突变谱特征等信息综合分析,判断其可信度。 ③同源重组修复缺陷(HRD)通常指细胞水平上的同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)功能障碍状态,HRD可由HRR相关基因胚系突变或体细胞突变以及表观遗传失活等诸多因素导致。HRD已成为晚期卵巢癌患者临床应用PARP抑制剂的新型生物标志物,也可能对乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的PARP抑制剂和铂类药物的临床用药具有指导价值。 (3)可报告范围及质量控制 […]

玉米
基因检测,肺癌患者该不该做?怎么做?

基因检测,肺癌患者该不该做?怎么做?

肿瘤治疗,已经从“千篇一律”的传统治疗,逐步发展到了“量体裁衣”的个性化治疗时代。而基因检测是精准医学时代的肿瘤诊治中的核心检测手段之一。在患者社区,经常看到有的病友纠结要不要做基因检测? 今天,我们就肺癌患者基因检测这个话题,进行以下深入科普。 1 为什么要做基因检测? 答案很简单,为了不化疗,为了使用靶向治疗,为了更好的生活质量、更长的生存期。 目前靶向治疗已经是晚期肺癌的一线治疗方案首选,但是想用靶向治疗,必须首先通过基因检测确定自身肿瘤的“靶标”,对“靶”用药。化疗,是一个让很多患者谈之色变的词,强烈的毒副作用让人望而生畏,对于体质偏差的患者,副作用会更明显。这是由于化疗本身特异性低的原因,杀敌一千自损八百,导致身体中很多正常细胞也被杀死。 靶向治疗也被称精准治疗,是对癌细胞实施精确打击,不光毒副作用大大低于化疗,而且疗效通常也远好于化疗(无疾病生存期和总生存期更长),口服的给药方式更是让患者少受很多罪。在化疗和靶向治疗的选择上,无论医生和患者,毫无疑问首选可行的靶向治疗,但基因检测结果是判断能否使用和使用哪一种靶向治疗的前提。在没有经过基因检测的情况,擅自选用靶向治疗非常不可取。 表1.化疗的恐惧 2 被诊断为肺癌 就一定要基因检测吗? 被诊断为肺癌,不一定要进行基因检测。首先肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,对于小细胞肺癌,目前并没有需要基因检测指导使用的靶向药,临床上一般不会第一时间建议晚期小细胞肺癌患者做基因检测,只能选择放化疗。而非小细胞肺癌中的由吸烟导致的肺鳞癌,通常存在可靶基因突变的可能性也较低,NCCN指南仅建议不吸烟、或鳞癌中混有腺癌成分的、或判定鳞癌使用的标本较小的肺鳞癌患者做基因检测。 肺癌中,靶向治疗临床主要集中在非小细胞肺癌中的肺腺癌,这和肺腺癌的分子分型研究得最为透彻有关,不同的分子分型对应着不同的靶向治疗方案,通过基因检测确定分子分型从而指导靶向治疗方案选择已是晚期肺腺癌患者的必做项目。当然对于确定为肺癌,但病理类型不明的患者,考虑到肺癌中非小细胞肺癌占大多数,这类患者也可选择做基因检测。 图1 肺癌分类(图片来源:自做) 另一方面,是否需要做基因检测和肺癌分期也有关。一般来说,早期肺癌患者在手术切除病灶后,定期随访就好,或者做辅助化疗预防复发,因而基因检测并非必要要求。但是通常临床医生仍然会建议做基因检测,主要是因为如果若干年后,切除的病灶复发转移到了晚期,再次取组织活检可能一方面会受制于晚期患者虚弱身体的承受力,即使患者身体能承受也会存在因为病灶小而散导致取病理组织并不容易,只能使用灵敏度低的血液代替组织做基因检测,在这种情况下,如果有早期病灶的基因检测结果,可以作为参考指导服用靶向药(复发的肿瘤,大部分情况下和原发灶的驱动基因突变情况相同)。再者,当前也有研究表明,个别靶向药物在早期肺癌术后辅助治疗中的表现优于化疗,随着各类研究的推进和新药的问世,可以预见靶向药广泛用于早期肺癌术后辅助治疗将在临床上成为可能。 3 基因检测是送组织好 还是送血液好? 优先送组织。目前血液检测的准确性较差,有出现假阴性的可能,肿瘤组织基因检测是金标准,在无法获得肿瘤组织或取组织较困难的情况下,可以选择血液代替。在一些情况下,还可选择胸水、腹水、脑脊液、胸腔积液等代替组织做基因检测。 4 检测的基因越多越好吗? 越多越好,但综合考虑合适最好。根据非小细胞肺癌NCCN指南推荐,非小细胞肺癌用药相关常见驱动基因包括EGFR、KRAS、ALK、BRAF、ERBB2、MET、ROS1、RET、NTRK1/2/3等11个基因。中国肺癌人群中,EGFR突变比较常见,约占52%,其次为KRAS突变(18.9%),EGFR突变适用的靶向药较多,而KRAS基因突变往往意味着对各类靶向治疗耐药,当前国内尚未有靶向KRAS的药物获批上市。 因此,肺癌患者做基因检测,应至少包含EGFR基因,最好包含指南提示的全部11个基因。条件允许的情况下,还可使用几百基因大套餐(大panel),大panel基因基因检测结果不光可以反映驱动基因的突变情况指导靶向用药,还可以反映整个肿瘤基因组的突变状态(TMB)从而为免疫治疗用药提供参考。 图2.中国人群肺腺癌基因突变情况(PMID:29700208) 5 对于已经做过基因检测的患者来说 有必要再次做基因检测吗? 有必要。当根据患者基因检测结果服用相应的靶向药一段时间后发生疾病进展,就有必要再次做基因检测,明确耐药的原因,并根据耐药的原因,改用靶向药。最常见的情况时,首次基因检测检出EGFR突变的肺癌患者,使用第一代EGFR靶向药一年左右出现进展,再次基因检测往往会出现的新的EGFR突变,或其它基因的突变(如MET、ERBB2等),在这种情况下需根据检测结果改用靶向药。也有研究表明,在晚期肺癌控制周期中,无论是否进展,定期做血液基因突变动态检测,在出现耐药突变但影像学尚未进展时就改用对应的靶向药能使患者获得更长的生存期。 总之,做好、用好基因检测是战胜肺癌的重要一步,当前可用的肺癌靶向药几乎每年都在增加,越来越多的靶点可用靶向药物针对,也越来越多的患者因为靶向药获得生命的延续,基因检测在肺癌的治疗也将扮演这越来越重要的角色。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题,请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献: [1]. Hou H ,Zhu H , Zhao H , et al. Comprehensive Molecular Characterization of YoungChinese Patients with Lung Adenocarcinoma Identified a Distinctive […]

半夏
结直肠癌为什么需要基因检测?

结直肠癌为什么需要基因检测?

结直肠癌,为什么需要基因检测? PART1 结直肠癌概述 ● 定义 ●发病机制 ● 临床表现 01.定义 结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤,可以发生在结肠或直肠的任何部位,但以直肠、乙状结肠最为多见,其余依次见于盲肠、升结肠、降结肠及横结肠。 结肠癌是指回盲部至乙状结肠直肠交界处的癌。以横结肠的脾曲为界,将结肠分为左、右半结肠。据统计,2/3的结直肠癌发生于左半结肠,另外1/3则发生于右半结肠。 直肠癌是乙状结肠直肠交界处至齿状线之间的癌。 02.发病机制   发病相关的因素主要包括:饮食因素、疾病因素、家族遗传因素及年龄等。 1.  饮食因素:高脂肪、高蛋白、低膳食纤维素的摄入;维生素缺乏;肠道菌群失调;亚硝酸盐类化合物的摄入 2.  疾病因素:溃疡性结肠炎、大肠息肉和腺瘤等疾病均与CRC有关,目前认为腺瘤性息肉、绒毛状腺瘤、家族性多发息肉病等是CRC的癌前病变 3.  家族遗传因素:遗传相关的结直肠癌的发病率约占CRC的20%,主要包括Lnych综合症、家族性腺瘤息肉病、幼年性息肉病综合征、锯齿形息肉病综合征、色素沉着息肉综合征、李-弗美尼综合征和Cowden综合征、 MUTYH相关性息肉病 4. 年龄因素:既往认为CRC的发病率随着年龄的增大而增高 03.临床表现   早期结直肠癌可无明显症状,病情发展到一定程度可出现下列症状: 排便习惯改变  大便性状改变(变细、血便、黏液便等) l腹痛或腹部不适 腹部肿块 肠梗阻相关症状  贫血及全身症状:如消瘦、乏力、低热等 PART2 病理分型 以病理组织学检查为依据,根据WHO分型系统,结直肠癌可分为: 普通类型腺癌 特殊类型腺癌:筛状粉刺型腺癌、髓样癌、微乳头状癌、黏液腺癌、锯齿状腺癌、印戒细胞癌 少见类型癌:腺鳞癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌、未分化癌 其他类型癌 其中黏液腺癌、印戒细胞癌、未分化癌的恶性程度高 PART3 临床分期及预后 01.临床分期 结直肠癌的TNM分期系统 最常用来对结直肠癌进行分期的系统是美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分期系统。在TNM分期系统中,医生使用体格检查、活检和影像检查等的结果来回答TNM分期中的3个关键问题: 肿瘤(T):原发肿瘤在哪里,扩散到肠壁和临近器官有多深? 淋巴结(N):肿瘤是否扩散到淋巴结?如果有的话,扩散到了哪里的淋巴结和影响到了多少淋巴结? 转移(M):癌症已经转移到身体的其他部位吗? 原发肿瘤 (T) 描述了癌症在肠壁5层浸润的程度: Tis   原位癌,局限于上皮内或侵犯黏膜固有层 T1   肿瘤侵犯黏膜 T2   […]

半夏
靶向治疗稳定期,要不要做点什么?

靶向治疗稳定期,要不要做点什么?

关于靶向治疗的共性问题总是很多,例如“复查和上次相比没有变化是不是耐药了”就非常高频,而且一般是开始靶向治疗不久,经验还不丰富的朋友经常遇上这种情况,首次复查明显好转,接下来复查就一直是“较前相仿”、“基本同前”、“变化不明显”,大多数人的第一反应是之前缩小了认定有效,接下来不变是不是就已经耐药或很快就要耐药了呢? 其实要回答这个问题并不复杂,先缩小后不变是药物继续有效的表现,只有极少数“幸运鹅”是持续缩小,甚至一直缩小到肿瘤完全消失或者形成瘢痕,当然也有极少数不幸的朋友在用药之初缩小或短时间稳定后迅速耐药进展,大多数人在靶向治疗过程中都遵循同一个规律: 缩小——稳定——“缓慢耐药”——进展 缩小——稳定——进展 今天我们要说的主角就是这个的“稳定”期。对于大多数靶向治疗的晚期肺癌患者(有远处转移灶,靶向治疗期间有可观测病灶),在病程中经历最长的时间就是这个时期,没有人会嫌弃自己的稳定期太长,于是,也就有如何增加稳定期时间的各种设想和尝试,今天,我们就讨论一下大家提到最多的三类方法。 一、靶向治疗稳定期加局部治疗 包括几种选择,脑转移灶放疗、骨转移灶放疗、原发灶放疗、原发灶消融、原发灶手术。 治疗初期、局部耐药进展时,选择联合局部放疗,尤其是EGFR突变、ALK融合的寡转移患者,目前已有大规模的数据证实可能对提升靶向药的中位有效时间有帮助,但是在稳定期做放疗、适用所有驱动基因相关靶向药的证据是没有的,因此,今天我们主要从原理上来讨论是否合理。 在讨论这几种治疗的合理性之前,我们先补充几个基础知识: 1.所谓“根治性放疗”,根治是目的,不是结果,是指剂量达到脏器承受极限,更合理的名称是“全剂量放疗”,例如外科经常说的“肺部放疗到6000(就没法手术了)”就是典型的全剂量放疗,并没有绝对把握将目标肿瘤完全杀死(根治),但是再增加剂量就有较大的可能造成肿瘤所在脏器不可逆的严重损伤; 2.肿瘤的原发灶更容易出现驱动基因的多样性,也更容易产生继发耐药的肿瘤细胞,但未必体现在原发灶上(如下图),参考文章:耐药了,为什么还让我继续吃靶向药?; 3.相较基因多样性容易表现出来的原发灶,治疗初期就显示有效的转移灶能够更多地保持驱动基因单一性,更容易保持长期控制; 综合上面3条基础知识,我们可以理解大家对于治疗稳定期希望剿灭原发灶产生基因异质性——继发耐药的根源——这种想法是合理的,但是就目前的局部治疗方法中,只有成功的手术可以达到事实上对某一个可见病灶的“清零”,对于绝大多数病灶,“根治性放疗”(全剂量放疗)和消融都没有太大的把握将病灶中的活细胞“清零”,也不可能针对性挑出耐药类型进行杀灭,因此,在把赌注押在放疗带来延长药物有效时间的收益的时候,一定要权衡用掉唯一一次关键的局部治疗机会是否值得,小到一定程度时可以及时到放疗科会诊。 对于转移灶,同样基于以上3条基础知识,目前理论上绝不建议对于可控的转移灶浪费关键的一次放疗机会,而可以多次使用的消融则对脏器和病灶位置相对比较挑剔,如果尝试,可能带来的负面后果有两个: (1)局部消融后的炎症和疼痛, (2)消融后病灶的形态和结构的改变造成一段时间内难以评估药物效果,除外这两点和位置限制性,如果想要尝试可以及时到介入科就诊。 对于进行原发灶手术,即使是多发转移但是可控,只要1)原发灶手术难度不大,2)患者心肺功能达标,3)患者与医生达成足够默契,仍然值得考虑,可惜当前以及形成一定范围共识的寡转移在药物治疗稳定后的原发灶切除手术仍然较少有人使用,希望出现手术机会的朋友,不要错过,只要没有术中和围手术期的意外,手术后肿瘤病情最糟糕的结果无非和不手术的常规情况一致。 二、靶向治疗稳定期加全身治疗 包括化疗、贝伐珠单抗(下文简称贝伐)。 在晚期肺癌靶向治疗的初期联合化疗或贝伐的临床试验开了不少,但主要围绕EGFR-TKI来做,相关结果确定阳性的也只有EGFR一代药,但是对于进入稳定期之后的联合化疗或贝伐情况还是没有相关的系统验证,我们只能从原理上做出几点推测和提醒。 1.化疗药物同样没有绝对把握甚至没有太大机会针对性杀灭耐药类型细胞,因此决定是否选择就要看耐药风险和治疗强度的角力了。 哪些其他基因的情况值得尝试“加码”呢? 潜在耐药基因,例如低频的下游突变(KRAS、BRAF、PIK3CA等); 存在混合病理,例如腺癌中混合了神经内分泌亚型或鳞癌。(TP53不算,不明白可以看之前的文章:TP53突变怎么治疗?有没有靶向药可以用?) 2.添加化疗需要按照规范的时间间隔和持续次数,随意的非规范添加化疗更容易造成肿瘤对化疗药的耐药,可以在确定有效之后遵医嘱逐步转入规律地拉长间隔维持治疗; 3.在没有恶性高血压、血栓、抗凝药使用、肿瘤侵犯大血管等使禁忌的情况下,贝伐的使用剂量国内普遍适用(7.5mg-10mg)/Kg,出现尿蛋白、出血、血栓需要及时停药、就医。 三、靶向治疗稳定期主动定期基因检测 靶向治疗的继发耐药的已知原因中,少部分是表型改版(非小细胞向小细胞转化,仍带有原有驱动基因),绝大多数是出现了对原有靶向药耐药的驱动基因,因此,理论上监测耐药基因的出现可能早于影像发现耐药,实现预测耐药的“远大目标”,但实际上当前技术难题和费用问题限制了这种看似合理的尝试。 这里有个耐药的“因果悖论”,“出现对原有靶向药耐药的驱动基因”也就是说基因问题是耐药的原因,但是当前数据支持彻底耐药再换药能获得更好效果(旧的研究里只是更换化疗方面总的PFS和OS数据,还没有合理的基因检测用于预测来更换治疗的研究结论),同时,治疗规范也明确彻底耐药才换药,而基因检测是为换药的精准度提升服务的,也就是说,耐药是进行基因检测的原因,但是不做基因检测就不知道耐药基因是否出现这一结果,“咬自己尾巴了”。 (不过,凯库勒的梦里的蛇咬尾巴是现代药物研发的基础,没有哪个靶向药离得开环状有机结构) 只有大范围进行“基因检测用于预测来更换治疗的研究”成功之后,治疗的规则重新制定才能打破这个怪圈,而这一研究成功的前提是血液基因检测的灵敏度进一步提升,大部分靶向治疗的患者不适合反复活检,而且让患者承受多次且不知道应该何等频次的活检也很不人道,这一尴尬的境地我们只能等待更进一步的研究结论呈现了,如果有机会参加免费的基因检测预测耐药研究或者一次性交费包多次甚至终生的基因检测,朋友们可以考虑。 写在最后 从以上的分析来看,各位进入靶向治疗稳定期的朋友,不要随意尝试各种没有把握却容易造成不可逆结果的治疗。当时机成熟,局部的手术或放疗可以适度考虑“补刀”;有潜在的易耐药因素的情况结合自身身体情况合理添加全身治疗;不用额外花自己的钱的时候,可以考虑检测耐药基因,但不要急于做医嘱之外的治疗改动。

半夏
为什么卵巢癌患者要做基因检测?

为什么卵巢癌患者要做基因检测?

卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌被称为三大妇科恶性肿瘤,严重危害女性健康。其中,卵巢癌的发病率居于第三位,而死亡率居首位,被称为“妇癌之王”。 由于卵巢癌发病隐匿,筛查手段有限,超七成患者发现时已是晚期,死亡率高。但随着治疗手段的更新、人们健康意识的增强,攻坚卵巢癌之路一直在向前推进。   今天,我们来讲一下卵巢癌基因检测的事情。   1.为什么卵巢癌患者要做基因检测? 首先,可以帮助卵巢癌患者及其一级亲属评估遗传风险,有助于提前制定预防策略; 其次,进行BRCA1/2基因等分子检测有利于选择精准化或个体化的治疗,包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗; 最后,检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。   2.什么是BRCA和HRD? HRD全称同源重组修复缺陷,如果肿瘤细胞为HRD阳性状态,也就是说肿瘤细胞中的DNA双链无法修复,这种情况下再使用PARP抑制剂阻断DNA单链修复,会形成“合成致死”效应,导致肿瘤细胞死亡。   3.哪些人需要做基因检测?检测什么? 什么时候检测? 为评估遗传风险,卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测,包括BRCA1/2基因,HRR基因等,有助于提前制定预防策略。 初治卵巢癌患者: 国内外权威指南一致推荐所有卵巢癌患者在初次病理确诊时须采集肿瘤组织进行BRCA1/2检测。   在没有BRCA1/2突变的情况下,HRD状态可能提供有关PARP抑制剂治疗获益程度的信息,有条件的患者同时进行HRD检测。 铂敏感复发的卵巢癌患者:   无论有无基因突变均可在化疗结束后,经主诊医生评估选择PARP抑制剂或抗血管生成药物进行维持治疗。   对于化疗不耐受或化疗过敏的患者,在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因,HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗,包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。 铂耐药复发的卵巢癌患者: 在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因,HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗,包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。   检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。     4.基因检测用什么样本? 遗传咨询为目的患者: 为评估遗传风险,卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测,包括BRCA1/2基因。 治疗选择为目的患者: 建议使用肿瘤组织检测BRCA体系突变和HRD及其他基因突变,通常需要外周血验证是否为胚系突变,是否有遗传风险。 肿瘤组织,可以使用手术或穿刺获得。   肿瘤组织检测可同时获得胚系及体系BRCA1/2基因突变信息,肿瘤组织检测与血液检测相比能够识别出更多的从PARP抑制剂治疗中受益的患者,如果在治疗过程中没有进行肿瘤组织检测,那么大约7%的体系BRCA突变患者会被遗漏。   5.怎么看基因检测报告? 以BRCA基因检测报告为例。 突变类型:基因检测报告中会根据基因突变强度分为五级。   如果突变类型为4级突变(可疑致病突变)和5级突变(致病突变),就是常说的BRCA突变,与患者预后和PARP抑制剂的疗效具有强相关性,可能从PARP抑制剂获益。   6.基因检测阳性意味着什么?怎么指导后续治疗? BRCA基因突变阳性的卵巢癌患者对以铂类药物为基础的化疗较未突变者有更高反应率。   BRCA1/2基因突变阳性的肿瘤应用PARP抑制剂后获益更显著,有助于选择合适的PARP抑制剂。 HRD阳性患者与HRD阴性患者相比,对铂类以及PARP抑制剂有更好的响应。 如最新研究显示,在HRD阳性的卵巢癌中,奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗可以延长无进展疾病生存期达到37.2个月,是HRD肿瘤治疗史上最长无进展疾病生存期,同时,将卵巢癌一线维持治疗的优势获益人群从20%提高到50%。尼拉帕利在 HRD 人群的疗效优于 HRD […]

半夏
被基因检测“撕开的”灰色产业链

被基因检测“撕开的”灰色产业链

基因检测的普及,正在形成一个潜力巨大的市场;然而,商业价值起飞的背后,基因检测乱象也正在蔓延。 从“检测外包”到“促销回扣”,从“报告造假”到“隐私裸奔”,基因检测背后的灰色江湖,如何收割新一轮韭菜? 基因检测“五宗罪” 基因检测的普及,从遗传疾病的辅助诊断到辅助生殖,从肿瘤伴随诊断到癌症早筛早诊,从新冠检测到催化引爆的病原微生物NGS测序(新一代测序)。 然而,繁荣的市场背后,也滋生了乱象。 ◆ 基因检测的滥用,首当其冲 当下,基因检测在很多肿瘤诊疗、感染病原确定、生殖遗传疾病的确定中被视为必要程序。 但由于基因检测费用相对较高,医保无法覆盖,造成钱花了,却并不是所有病人都会从基因检测分析中获益,反而给病人增加了经济负担。 放眼望去,除北京外,全国其他省份都没有将基因检测纳入医保。 这种院外模式的中空地带,自然就滋生了操作的漏洞。 在严重依赖个体推荐、缺乏监管的模式之下,回扣自然成为最好的促销手段。 仿制药“带金销售”的范例,完美地嫁接到基因检测的行当之中。 国内名列前茅的三甲医院,早已经被基因检测公司的销售层层包围。 基因检测的“医药代表”,普遍拿出30-50%的回扣给到具有决策能力的医生和科室。 “推广-使用-回扣”极易形成正循环,过度使用的无序竞争环境就不可避免的落地生根。 ◆  乱象之二,检测外包 数据显示,自2016年以来,全国基因检测相关企业年注册量均在1500家以上,现存基因检测相关公司达到8720家。 图1 基因检测新公司注册数统计 数据来源:企查查 这么多的基因检测公司,当然不可能都具备真正的检测能力。 受限于设备投入、技术和人才,不少的公司只具备局部或单一方向的检测能力。 甚至乎,不少公司只是 “销售代理”的空壳公司。 它们只需要负责“拿单”,再转给有检测能力的大机构,赚取差价。 药品销售代理制的模式,再一次完美地复刻到基因检测公司。 例如,国内真正具有全方位新型分子检测手段(包括mNGS)做病原诊断的公司只有几家龙头,包括华大因源、微远基因和金匙医学等,但市场上,揽收病原诊断业务的基因公司多如牛毛,随便一家三甲医院,候选名单至少5家以上。 此外,随着基因检测业务的不断细分,不同基因检测公司的业务专长不尽相同,单独一家很难覆盖所有类型的检测,还保证行业领先的检测水平。 “结盟”自然就成为不少基因检测公司的选择。 例如,迪安诊断是一家专注于提供仪器、试剂、耗材、软件等产品的检测公司,在肿瘤筛查和病原检测领域实际上没有太先进的检测技术,但它具有广泛的销售网络,它基于自己销售优势揽收了不少基因检测的单子,再外包给像微远基因、燃石医学等龙头企业,中间赚取20-30%不等的差价。 业务单子的相互输送,一方面增加了患者的经济负担,另一方面也为维权带来新的难度。 更有甚者,“三道贩子”、“四道贩子”比比皆是。 所以,在网上某就医问询平台,同一个肿瘤分型基因检测业务,不少患者或家属公开报价范围在8000元到20000元不等,价格偏差极其大。 ◆ 乱象之三,贩卖焦虑 激烈的市场竞争,进一步发挥了基因检测公司的“主观能动性”。 它们开始贩卖焦虑,向非适应人群拓展,逐步从医疗级向消费级进军。 目前市场上提供的消费级基因检测,有祖源分析、遗传特征相关,有跟易感疾病、健康风险、营养代谢、运动能力相关的,也有针对减肥人士和孕妇的,甚至还有酒精代谢能力、防雾霾抗污染力、儿童天赋等方面的检测。 两毫升唾液就能检测,解密身体奥秘,让孩子不要输在起跑线上… 各式各样的广告,简直是夺人眼球,层出不穷。 ◆ 乱象四五,报告造假、隐私泄露 据了解,目前不少基因检测项目的毛利率均在90%以上。 暴利之下,谁都想分得一杯“羹”,自然也就诞生各种各样的套路。 由于目前基因检测大多没有行业标准,通过什么数据库比对,依据什么标准判定,基于什么方法解读、检测结果的权威性等等,大多公司含糊其辞。 大部分的检测报告只有简短的几行字,或者几个简单的数据,其余大部分是固定模板,消费者基本难以识别真伪。 此前有新闻报道,某宝基因检测公司客服答复:“每个公司的测评和数据分析不一样,但大致都能反应一个人的基因特征”,因而,不少公司为了更大的暴利,就胆敢铤而走险,报告造假。 另一方面,捆绑销售、信息共享也层出不穷。 保险公司、保健品公司、医疗美容机构等目前都会有一些基因检测的捆绑业务来提高他们所谓的权威性,这也逐渐成了营销的核心模式。 不够严谨科学的基因检测,正在沦为不恰当的工具和不合规的营销手段。 百亿“大饼”待瓜分 根据《中国基因测序行业市场前瞻与投资战略规划报告》测算,2020年我国基因检测市场规模达158.6亿元,消费者规模达859万人。 预计到2022年,中国的基因检测的市场规模进一步扩大,将达到200.6亿元,消费者规模将为2984万人。 2020年至2025年期间,中国基因检测市场规模复合增速预计保持在20%以上。 亦即预计到2025年,市场规模将突破346亿元,消费者规模将超过5156万人。 图2 […]

半夏
肺癌患者为什么要做基因检测?这篇文章告诉你答案!

肺癌患者为什么要做基因检测?这篇文章告诉你答案!

二十年前,非小细胞肺癌仅分为腺癌、鳞癌等。随着医学的发展,肺癌基因谱改变了肺癌的分型。 非小细胞肺癌可以在分子水平,包括AKT1,ALK,BRAF,EGFR,HER2,KRAS,MEK1,MET,NRAS,PIK3CA,RET和ROS1等突变进一步定义。 靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病!相比化疗时代,提升了晚期NSCLC患者的生存时间,使晚期转移性肺癌患者的中位生存期提升至23〜27个月,5年生存率从不到5%提升到14.6%,翻了将近3倍! 指导靶向治疗的基因检测也被赋予了重要意义,基因检测已经成为肺癌患者接受靶向治疗的标准动作! 一、肿瘤基因检测是什么? 我们都知道,癌症是一种具有遗传倾向的疾病,跟基因突变有着千丝万缕的联系,而这些基因在某些程度上,也决定了癌细胞的生长与分裂,并且这种突变也可能会遗传。这时候就可以针对肿瘤的基因图谱进行测试,从而确定到底是发生了哪些突变,而这个过程就叫做基因检测。 肿瘤基因测试范围从简单到复杂。最简单的测试只检测一种基因中的一种类型的突变。比如仅在BRAF位置c.1799处寻找特定T到A置换突变的试验。 相反,最复杂的测试可以同时检测所有主要类型的基因改变,包括替换,重复,插入,缺失,插入,基因拷贝数变异和结构变体,包括倒位和易位。 从而导致了细胞生长和增殖的失控,最终导致了肿瘤的发生。找出突变的基因可以协助医生进行疾病诊断、治疗药物选择、辅助疾病复发监测、耐药及生存期评估。 二、为什么要做基因检测? 目前一些药物如靶向药物具有特异性针对某种肿瘤基因突变达到精准杀伤的效果,而不同肿瘤患者肿瘤驱动基因突变存在差异,因此通过基因检测,了解患者哪种基因发生突变,适合应用哪种药物,也就达到了“量体裁衣”的效果,做到了“精准医疗”。下面五个方面充分说明了基因检测在临床治疗中的必要性。 1. 指导肿瘤靶向药物的使用 国家卫健委颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020年版)》明确指出:抗肿瘤药物临床应用需在病理组织学确诊后或靶点检测后方可使用。 靶向药物,顾名思义就是能够精准打击发生特定基因突变的位点,杀死肿瘤细胞的同时,又不会杀伤周围的正常组织细胞。 但靶向药物也会出现耐药现象。 此时可以通过基因检测分析相关基因的突变状态,了解敏感突变和耐药突变,能够帮助医生为患者量身定制最优的靶向用药治疗方案。 2. 预测免疫治疗效果 免疫治疗作为目前肿瘤治疗领域的明星疗法,在多个复发或难治性的恶性肿瘤中都展现了十分强劲的治疗效果。 据 2019 美国癌症研究协会(AACR)年会报道,第一批使用免疫检查点抑制剂 Nivolumab 的晚期非小细胞肺癌患者,相比传统疗法 5 年生存率提高了近 5 倍! 然而,PD-1 抑制剂价格较为昂贵高昂,针对大部分实体瘤,有效率约为 20%,也就是说,它不是对所有肿瘤都有效。如果盲目使用,万一是无效的,患者也会背上沉重的经济负担。 这时候,就需要事先进行肿瘤基因检测,确定患者是否适用 PD-1 抑制剂,以免造成不必要的损失。 3. 看看肿瘤是否有遗传风险 我们都知道,肿瘤患者的部分突变是会遗传的。 因此,肿瘤患者需要检测一下是否携带遗传易感的基因突变,分析自己的肿瘤是否与遗传相关,从而知道家属是不是也有遗传的风险。如果有,可以让家人尽早采取针对性预防措施。 4. 评估肿瘤患者预后及复发风险 基因状态,也是影响肿瘤预后的重要因素。 例如:HER2 基因扩增的乳腺癌患者,预后比 HER2 基因无扩增者要差。 进行基因检测,可实现对肿瘤治疗效果的动态监测,更准确地估计患者的生存时间及复发风险。 5. 提示临床入组,最大化治疗希望 目前已获批准的靶向药物只占少数,还有更多在研药物处于临床试验阶段。利用基因检测技术,分析患者是否携带有正在进行临床试验的药物的相关基因,提供潜在的用药可能性,能够为肿瘤患者治疗带去最大化的希望。 国内不少患者“盲试”靶向药物,这是非常不可取的。基因突变和靶向药物必须匹配,患者才能获益,否则不仅无效,还会耽误最佳治疗时间,最后结果还不如化疗。因此,如果诊断为非小细胞肺癌,应该及时进行基因检测,小细胞肺癌由于靶向药物较少,所以基因检测的价值相对较小。 三、哪些人需要做肿瘤基因检测? 1. 肿瘤患者 手术前考虑靶向和免疫新辅助治疗的患者; […]

半夏
肿瘤患者注意!进行基因检测之前一定看看这篇文章!

肿瘤患者注意!进行基因检测之前一定看看这篇文章!

从根本上说,肿瘤是一种基因疾病,是细胞由于各种遗传因素或者后天刺激发生了突变,有一些突变改变了参与调节细胞生长和与组织环境相互作用的途径,促使细胞无法控制的恶性增殖,最终成为肿瘤。 关于肿瘤基因检测,很多患者对此知之甚少,针对病友们常见的关于基因检测的问题和误区,小编整理了以下内容供大家参考。   什么是癌症基因? 人的DNA是遗传物质的载体,而基因就是DNA中真正有含义的片段。癌友之所以会得肿瘤,其根本原因是由于身体因各种内部因素(细胞分裂)或外部影响(破坏DNA的致癌物)导致有害的基因突变产生并累积,最终导致了肿瘤。 什么是癌症的基因检测? 肿瘤细胞与正常细胞存在差异,最重要的不同就是癌细胞中存在很多基因变异:比如有的基因缺失、有的基因重复…,使得它从一个正常细胞变成异常细胞。 如果我们利用先进的医学技术把这些变异的基因找出来,并进行分析,就可以协助临床诊断、指导治疗选择、辅助监测疾病复发和耐药、预估生存期等。   所有的癌症患者都需要进行基因检测吗? 广义上讲,所有肿瘤患者均需要接受基因检测,因为癌症是基因突变导致的。 基因检测可以帮助患者寻找突变的基因,并以此来指导靶向药物的使用,提高治疗效率; 狭义上讲,根据指南推荐,不同的病种、不同的分期、出于不同的目的,不同的患者,适合分类对待。并不是所有的靶向药使用之前都需要进行基因检测。 国家卫健委之前颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018 年版)》,明确指出:抗肿瘤药物临床应用需在病理组织学确诊后或基因检测后方可使用。其中也罗列了需要和不需要癌症基因检测的常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。 如何选择基因检测方案? 目前医院和各大基因检测公司都有针对不同人群的各类套餐,总结如下:   单癌种基因检测 例如针对肺癌患者,已知的驱动基因包括EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKT、MEK、NTRK和MET,那么只检测这些常见突变的基因就可以了。 这种方案主要针对有明确已知驱动基因的癌种,如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、甲状腺癌等,优势在于价格便宜,性价比高。 问题在于检测位点不全,可能会造成遗漏,不能给出全面的用药指导。   全面基因检测 使用新一代基因测序技术,可同时检测上百个癌症相关基因及免疫指标。 最大优势是覆盖面大,一次就能综合了解所有情况,对于没有明确或常见驱动基因的癌种,也有机会匹配到药物,不遗漏任何一个治疗的机会。问题在于价格较贵。 不过,随着新测序技术越来越成熟,全面检测方案最终会替代单癌种检测,但目前还是二者共存的阶段。   做了基因检测就一定有靶向药物可用吗? 不一定。 首先,绝大部分的肿瘤并不是单纯的由突变导致的,所以很多肿瘤患者可能不存在突变的靶点; 第二,即便检测到突变的靶点,这个靶点现阶段可能没有获批的药物可以使用。 如果没有靶向药物可用大家也不要灰心,可以根据医生的建议选择其他的治疗方案,如化疗或放疗,同时,治疗过程中可以再次进行肿瘤基因检测,看看是否新出现可靶向治疗的突变。   肿瘤基因检测多少钱? 肿瘤基因检测价格一般取决于需要检测位点的数量,检测数量越多,价格越高,全基因检测应该是最贵的,不同的基因检测公司,定价略有不同,但是相差不会太多。   国内肿瘤单病种基因检测一般在几千元,全基因检测2万元左右,患者可以根据经济条件和肿瘤类型选择合适的基因检测类型,建议去正规的基因检测机构。 基因检测,选择什么样的标本最合适? 做基因检测,是检测肿瘤细胞的突变,因此需要获取肿瘤细胞。 临床上通常有三种方式: 1.肺癌手术中(或胸水中)得到肿瘤样品。 2.穿刺活检样品,通常是在局部麻醉下,使用很细的针刺入疑似肿瘤,来获取少量细胞用于分析。这样创伤很小,可以避免不必要的手术,对患者影响小。 3. “液体活检”。肺癌的液体活检,主要是指通过分析血液里的癌细胞或者癌细胞释放的DNA进行分析,判断肿瘤突变类型。 这之所以能成功,是因为晚期癌细胞,或者癌细胞的DNA,会经常跑到血液里面,现代技术有可能把它们捕获,进行分析。 我们一般推荐的优劣顺序是:最近手术或活检新取的组织标本>1-2年内的组织标本>最新的血标本>2年以上的旧的组织标本。 如何选择基因检测机构? 介绍了这么多检测靶点和检测技术,那么肿瘤患者究竟该如何选择一家靠谱的检测机构呢? 目前国内基因检测机构多达三千余家,拥有一批优秀的大公司,也存在大量小机构,甚至一个小实验室就可以为患者做癌症全基因检测,很有可能既花钱又耽误时间,结果什么都没检测出来,甚至得到错误的检测报告。 因此,进行基因检测第一步是找一家权威的检测机构。但是,对于外行人来说很难分辨出哪家才是真的靠谱。 不过,大家可以在选择前了解一下检测公司的资质,首先检测公司必须要具备CAP认证,其次同时具有CAP与CLIA双认证被视为临床检测行业内最高标准,在全球范围均获得认可。 总而言之,肿瘤基因检测有时会带来新的治疗希望和药物选择,常常能帮助医生更全面深刻地了解肿瘤,因此希望大家都能通过权威的检测获得合理的用药方案。

半夏
什么是“免疫组化和基因检测”?这是最通俗易懂的解释,网友:秒懂

什么是“免疫组化和基因检测”?这是最通俗易懂的解释,网友:秒懂

今日给亲们讲一下恶性肿瘤的免疫组化和基因检测。 目前抗肿瘤药品层出不穷,日新月异,针对不同类型肿瘤,针对不同靶点,针对一个指标的不同表达,每个临床试验的要求都不一样。 因此,还是非常有必要给大家普及一下免疫组化和基因检测的区别,各自的特点,以及对临床用药的指导意义。 考虑到大家医学基础知识高低不均,讲解的过于深奥反而更令人困惑不解。所以,本文采用生动形象的比喻手法以便大家更好的理解。如有不妥偏颇之处,还望谅解。      首先,免疫组化用于病理诊断。通过取得患者的肿瘤组织或细胞,例如穿刺活检、手术切除等方式,然后对肿瘤组织进行固定、切片、染色、分析等最终确定该组织性质——良性or恶性,以及具体肿瘤分型——什么肿瘤,哪个类型。      通常病理诊断分为两个部分,一个部分是形态学,另一个部分就是免疫组化。      说白了,病理组织先做形态学分析,这时候有一部分表现非常典型,教科书般的恶性肿瘤就可以被诊断了,而其他表现不典型,或者从形态学上不能明确的肿瘤,就需要做第二步——用免疫组化的方法,通过深深浅浅的染色来判断这块组织第一是不是恶性肿瘤,第二具体是哪一种恶性肿瘤。     免疫组化就是对已经病理白片进行染色,根据不同Marker表达的阳性还是阴性,染色深浅程度,不同Marker的表达程度高低不等,最终分析汇总而成的最终病理诊断结论。      通常病理报告在文字描述后会附有各种Marker的表达情况。      上图中第一行的前半句话“非小细胞肺癌伴坏死”——这是形态学表现的描述,而最后两行就是患者免疫组化的结果,各种阳性和阴性的结果组合最终诊断为肺腺癌。       这两张图中的第一张图——低分化癌,伴大片坏死——是形态学描述。 第二张图是患者免疫组化的结果,但由于肿瘤分化非常差,各种免疫组化的Marker表达互不能印证,因此最终也无法确定是哪一种肺癌。      由此,可以看出对于恶性肿瘤的最终病理诊断主要依据免疫组化的结果。而这个诊断的过程就好比拿着一份没有照片的工作简历去找人,免疫组化给的就是针对这个简历特点的文字概述——     形态学:内地超高人气一线演员    免疫组化示:男性(-),女性(+),汉族(-),维吾尔族(+),回族(-),单眼皮(-),双眼皮(+),血型AB(+),血型A(-),演员(+),导演(-),90后(+),80后(-),双子座(+),水瓶座(-),颜值水平(+++++)。     那么,形态学结合免疫组化表型符合迪丽热巴。     形态学:国外知名歌手     免疫组化示:男性(+),女性(-),欧洲(-),澳洲(-),美洲(+),在世(-),已故(+),白种人(-),混血黑人(+),血型A(-),血型O(+),处女座(+),天秤座(-),曲风古典(-,)曲风流行(+++),50后(+),80后(-),整容(++),白癜风(+++),歌唱水平(+++),太空步(+++++),粉丝痴迷程度(+++++)     那么,形态学结合免疫组化表型符合迈克尔·杰克逊。      希望以上两个“实例”能让各位小可爱更直观的理解免疫组化的大概其。          讲完了免疫组化,接下来说说基因检测。基因检测是在已经明确诊断为恶性肿瘤的基础上,在肿瘤细胞DNA的水平上针对不同位点进行的检测。通常来讲,基因检测主要用于指导用药。 譬如非小细胞肺癌的基因检测通常包括EGFR、Her-2、ALK、ROS-1、KRAS、BRAF、MET、RET、NTRK等等,每一个位点的突变分别对应着相关药品的使用。有大家比较熟悉的EGFR 19外显子缺失突变,可以使用奥希替尼等三代EGFR-TKI靶向药物;ALK-EML4融合,可以使用阿来替尼等ALK抑制剂;MET 14外显子跳跃突变,可以使用MET抑制剂赛沃替尼治疗等等。 另外基因检测的某些指标对该肿瘤的预后有一定的提示作用。比较常见的包括微卫星不稳定MSI或基因错配修复缺失dMMR,还有BRCA1/2缺失的患者。这为临床医生向患者及其家属交代病情,沟通治疗效果有一定的帮助和指导意义。 当然,这里需要说明的是,免疫组化在某些指标上,例如ALK、PD-L1等的表达上也可以检测的出来。只不过组织学的基因检测更为全面。在这一点上二者呈互为补充。 如果说免疫组化好比拿着没有照片的简历去找人,那么基因检测就像是找到了人(明确了病理诊断),然后根据其特点针对性的赋予特殊类型的工作(进行靶向治疗)。     基因检测报告:肺腺癌         1、EGFR基因:未见突变         2、ALK-EML4基因:未见融合突变         3、KRAS基因:未见突变         4、ROS-1基因:未见融合突变        5、MET基因:未见突变         6、BRAF基因:可见V600E突变         7、RET基因:未见突变         8、NTRK基因:未见突变         […]

半夏
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