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斩掉「癌王」历练修仙的「外挂」! Netrin-1实现胰腺癌小鼠长期生存, 人体试验已开启

斩掉「癌王」历练修仙的「外挂」! Netrin-1实现胰腺癌小鼠长期生存, 人体试验已开启

在各种武侠、修仙小说中,主角往往都要离开自己门派下山历练一遍,然后才能神功大成。而在癌症中有“癌王”之称的胰腺癌,同样也是要到肝脏历练过后,才能成为真正的“癌中之王”。 不过最近,罗切斯特大学找到了在历练中截杀胰腺癌的方法[1]。他们发现在转移到肝脏之前,胰腺癌会先释放携带信号分子Netrin-1的外泌体改造肝脏中的环境,为转移做好准备。在小鼠胰腺癌模型中,使用Netrin-1抗体治疗不但延长中位生存期,更是让1/3的小鼠实现了长期存活。 目前,人类的Netrin-1抗体NP137治疗胰腺癌的临床试验已经开启,在2023年3月完成了首位患者的给药[2]。 胰腺癌产生的外泌体携带Netrin-1分子,改造肝脏微环境,促进肝转移 胰腺癌可以说是最难以治疗的癌症,没有之一。造成胰腺癌难以治疗的原因主要有两个:一是起病隐匿,85%左右的胰腺癌患者发现时就是IV期;二是容易转移复发,即使发现较早可以手术的患者,也有80%左右会转移复发。 更关键的是,胰腺癌的转移过程就像门派弟子历练一样,还会习得很多原本没有的能力。研究显示在转移过程中,胰腺癌细胞的合成代谢、葡萄糖代谢等诸多同路会发生广泛的代谢重编程,提高胰腺癌细胞的生存能力,让其更加难以治疗。 不过对癌细胞来说,外出游历之路也很艰难,但作为“癌王”的胰腺癌为外出游历的癌细胞贴心的准备了一个“外挂”——信号分子Netrin-1。Netrin-1是很多癌症中都过表达的一个信号分子,是一种粘连蛋白样蛋白,在胰腺癌中可以抑制癌细胞的死亡。 更重要的是胰腺癌通常最先转移的部位是跟胰腺位置相邻、血脉相通的肝脏,而Netrin-1还可以对肝脏产生影响。研究发现胰腺癌在转移前就会分泌携带Netrin-1的外泌体,激活肝脏中的星形细胞,促进其分泌视黄醇。而视黄醇又会进一步上调转移到肝脏中的胰腺癌细胞的Netrin-1表达,增强转移癌细胞的存活性,形成一个正反馈。 两种不同的胰腺癌细胞都会产生携带Netrin-1(图中黑点)的外泌体 如果能打破这一正反馈,对胰腺癌的治疗应当很有帮助。研究人员在小鼠模型中测试了Netrin-1抗体治疗胰腺癌的效果。试验结果非常明显,Netrin-1抗体治疗不但大大减少了胰腺癌小鼠的肝转移负担,而且明显延长了小鼠的寿命: ● 接受PBS治疗的对照组小鼠最长存活46天,中位生存期37天; ● 接受Netrin-1抗体治疗的小鼠有1/3存活超200天,实现了长期存活,中位生存期56天。 Netrin-1抗体治疗减少小鼠肝转移负担(左),延长生存期(右) 目前,靶向Netrin的单克隆抗体NP137已经通过I期临床研究,证明了在人体中的安全性。后续针对胰腺癌的II期研究也已开始,在2023年3月完成了首例患者的给药。期待它能让“癌王”变得不再可怕。 除胰腺癌外,NP137治疗非小细胞肺癌、头颈癌、结肠癌、肝癌等多种其它癌种的研究也已开始,我们也将持续关注。 参考文献: [1]. Dudgeon C, Casabianca A, Harris C, et al. Netrin-1 feedforward mechanism promotes pancreatic cancer liver metastasis via hepatic stellate cell activation, retinoid, and ELF3 signaling[J]. Cell Reports, 2023, 42(11). [2]. https://www.netrispharma.com/actualites/netris-pharma-doses-first-patient-in-pancreatic-cancer-clinical-study-with-np137/        

半夏
国产技术“遥遥领先”! AI智能识别这类癌症准确度超99%, 高效筛查患者获益

国产技术“遥遥领先”! AI智能识别这类癌症准确度超99%, 高效筛查患者获益

最近,两款中国自主研发的抗癌药迎来高光时刻,登陆美国售价暴涨30倍,狠狠收割了一波美国资本。 而在癌症的预防上,中国技术也实现了“遥遥领先”。由阿里达摩院开发的大数据模型PANDA,仅需胸部或腹部的CT平扫就可以识别早期胰腺癌等胰腺病变,灵敏度和特异性分别高达92.9%和99.9%[1],首次让一般人群的胰腺癌筛查成为可能。 而且CT平扫可以说是医院里最常用的影像学检查之一,甚至一些体检套餐里都有。将来这些CT数据都可拿去让PANDA筛一下有没有胰腺癌,对患者几乎没有任何额外的成本。目前,已有1名G1期胰腺神经内分泌瘤患者通过PANDA获得了治愈的机会。 胰腺癌是当之无愧的“癌中之王”。哪怕科学发展到了现在,免疫治疗、靶向治疗、ADC等新疗法层出不穷,我们对于胰腺癌依然没有什么好办法,5年生存率只有12%。 但如果能在早期发现的话,胰腺癌也没有那么可怕。在一项针对胰腺癌高危人群的筛查研究中,通过筛查发现的胰腺癌患者中位生存期达到了9.8年,远长于筛查外发现的患者的1.5年(「癌症之王」胰腺癌中位生存突破9.8年! 患者们靠的是这个「秘籍」!)。 只不过胰腺癌的筛查,每年都要进行一次MRI和一次内镜超声,成本实在过于高昂,实在难以推广到一般人中。 相比之下,CT检查,尤其是无需造影剂的CT平扫就便宜多了,甚至很多体检套餐里都有胸部或腹部的CT平扫。但即使对于经验丰富的影像科医生来说,从CT平扫中识别早期的胰腺癌也极具挑战性,不过AI技术的发展让CT平扫筛查胰腺癌成为了可能。 针对胰腺癌位置隐匿,在平扫CT图像中无明显特征的问题,达摩院团队创造性的采用了“知识迁移”的训练方式,结合增强CT中胰腺癌的特征,建立了深度学习模型PANDA,可以检测胰导管腺癌(PDAC)、胰腺神经内分泌瘤(PNET)等8种不同的胰腺病变。在几个不同的验证队列中,PANDA都表现出来很高的灵敏度和特异性。 PANDA模型 在由108名PDAC患者、67名非PDAC患者和116名健康人组成的内部测试队列中,PANDA识别胰腺病灶的灵敏度和特异性分别为94.9%和100%,识别PDAC的灵敏度和特异性分别为92.6%和97.3%,其中识别I期患者和II期患者的灵敏度分别为97.1%和96.2%。 相比于影像科医生的平均水平,PANDA识别胰腺病变的灵敏度和特异性分别提高了14.7%和6.8%,识别PDAC的灵敏度和特异性分别提高了34.1%和6.3%。相比于15名胰腺影像专家读取增强CT,PANDA通过CT平扫识别PDAC的灵敏度和特异性也分别提高了13.0%和0.5%。 33位影像科医生读CT平扫(左)、15位胰腺影像专家读增强CT(中)和PANDA读CT平扫(右)对2例早期胰腺癌(上、中)和1例自身免疫性胰腺炎(下)的识别对比 由于胸部CT是临床中最常见的CT影像,研究人又测试了PANDA使用胸部CT识别胰腺癌的能力。在63名PDAC患者、51名非PDAC患者和378名健康对照的胸部CT影像中,PANDA识别胰腺病变的灵敏度和特异性分别为86.0%和98.9%,识别PDAC的灵敏度则高达92.1%。 而且,胸部CT有时并不能完整覆盖胰腺,胰腺的病灶有时会在CT视野之外。但PANDA依然可以通过胰管扩张等次要特征,识别出了75%的视野外PDAC病例。 PANDA可以通过胰管扩张等外部次要特征识别图像外的PDAC 接下来,研究人员又在两个真实世界队列中检测了PANDA识别胰腺病变的能力: ● 第一个队列共纳入16420人,PANDA识别胰腺病变的灵敏度和特异性分别为84.6%和99.5%,识别PDAC的灵敏度和特异性分别为95.5%和99.9%。其中,PANDA还发现了26例临床未发现的胰腺病变,受疫情影响仅一人同意进一步检查,最终经手术证实为G1期PTEN。   ● 第二个队列共纳入4110人,并采用了假阳性率更低的PANDA plus模型,在灵敏度不变的前提下,将胰腺病变和PDAC检测的特异性都提高到了99.9%。 真实世界队列中PANDA发现的胰腺病变 目前,PANDA已经在医院、体检等多场景被调用超50万次,假阳性率低至0.1%,完全满足在一般人群中开展胰腺癌筛查的要求。 而除了胰腺癌之外,达摩院的AI模型还在食管癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症的筛查上取得阶段性的进展。将来或许仅需1次普通的CT平扫,就可以筛查所有的癌症。 参考文献: [1]. Cao K, Xia Y, Yao J, et al. Large-scale pancreatic cancer detection via non-contrast CT and deep learning[J]. Nature Medicine, 2023: 1-11.      

半夏
一次筛查,带出两种早期癌症:美国护士幸运战胜癌王,根源竟是臭名昭著的「癌症基因」

一次筛查,带出两种早期癌症:美国护士幸运战胜癌王,根源竟是臭名昭著的「癌症基因」

患癌十分不幸,同时身患两种癌症则更加不幸。但如果这两种癌症还都处于早期,又可以说是不幸中的万幸。   美国新泽西州的护士Becky Dicker就是一个“万幸”的人,同时患有乳腺癌和胰腺癌,却都在早期发现。而她的“万幸”其实来自对肿瘤预防的重视。 Becky Dicker 生于“癌症家族”,主动预防癌症 Becky并非她家中第一个患癌的人,她的母亲、兄弟和叔叔都曾患过黑色素瘤。2010年时,Becky的姐姐又被诊断出早期乳腺癌,并在基因检测中发现了BRCA2突变,这才揭开了家里多人患癌的谜团。而Becky本人不幸也携带了BRCA2突变。 这一突变会大幅增加乳腺癌、卵巢癌,以及其它多种癌症的风险。好莱坞著名影星安吉丽娜朱莉就是因为发现了同系的BRCA1突变,主动预防性切除了自己的双侧乳腺和卵巢。 作为护士的Becky也做出了同样的选择,很快预防性切除了自己的卵巢,但预防性切除乳腺的手术却因为种种事情耽搁下来。不过Becky也因此参加了BRCA2乳腺癌筛查监测计划,每半年交替进行一次乳腺x光检查和乳腺MRI检查,12年来一切安好。 筛出乳癌,带出胰癌 时间来到2021年,在3月的一次例行乳腺MRI检查中,Becky的右侧乳腺被发现有一个肿块,后被确诊为导管原位癌。Becky对此并不震惊,只是为自己没能在发生乳腺癌前预防性切除乳腺感到有些失望。 很快,Becky决定在切除乳房后进行腹壁下动脉穿支重建术(利用腹部组织皮瓣重建乳房),并为此专门做了腹部增强CT,以确定使用哪根动脉来做重建,然而检查中却发现了另一个异常:Becky的胰头在增强CT中很亮,表明血流正常,但胰体和胰尾却是光滑黑暗的。 腹壁下动脉穿支重建术 为了以防万一,Becky又去拜访了一位胰腺癌专家,经内镜超声诊断为早期胰腺癌。在专家建议下,Becky接受了“三明治疗法”,先进行7轮化疗,然后手术切除了部分胰腺和脾脏,术后继续辅助化疗。 十分幸运的是,Becky的乳腺癌也在化疗中被同时消灭了。到2022年初,Becky从胰腺癌的手术和治疗中恢复过来,她决定立即进行乳腺的预防性切除和再造,把藏在体内多年的“定时炸弹”拆除。 后  记   到目前为止,Becky体内没有任何癌症的迹象,依然处于缓解状态。她十分感谢医疗团队帮她渡过难关,也将始终警惕下一个癌症的到来。 同时,作为一名医务工作者,Becky也希望能提高人们对癌症预防和早筛益处的认识,把救了自己两次的好运传递给更多人,让更多人明白在早期诊断的乳腺癌或胰腺癌并不意味着死刑。     参考文献: [1]. https://www.cancer.net/blog/2023-12/how-early-cancer-detection-and-diagnosis-saved-my-life-twice-survivors-story    

小D
全场通吃:它可以治疗16种癌症,两大「癌王」缓解率均超50%

全场通吃:它可以治疗16种癌症,两大「癌王」缓解率均超50%

一个药治16种癌,你相信吗?   最近,顶级医学期刊《柳叶刀肿瘤学》上就出现了这样一项研究,217名患有不同癌症的患者在接受同一种抗癌药厄达替尼的治疗后,整体的客观缓解率和疾病控制率分别达到了30%和74%,16个不同癌种中都观察到了疾病的缓解[1]。   这16种癌症中不乏非小细胞肺癌、乳腺癌这样的常见癌症,以及胰腺癌、胆管癌这样的难治癌症。而且胰腺癌和胆管癌这两个“癌王”使用厄达替尼后的客观缓解率均超过了50%,疾病控制率更是都在90%以上。 能治疗16种癌症的厄达替尼 精准医学给癌症的治疗带来了翻天覆地的变化,将以往按癌种治疗的模式更改为按靶点治疗。不论患者患有的是肝癌、肺癌还是其它什么癌,只要有特定的治疗靶点,相应的精准治疗药物就可能有效。 比如说FGFR抑制剂厄达替尼,目前已被批准用于FGFR突变的尿路上皮癌,但FGFR基因的突变并不仅存在于尿路上皮癌中,胆管癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等许多其它的常见癌症或难治癌症中也都存在这一基因突变[2]。 像厄达替尼的同门师弟,同样靶向FGFR的佩米替尼、英菲格拉替尼就已经获批用于胆管癌的治疗。而作为大师兄的厄达替尼自然也不甘寂寞,开展了一项囊括32个癌种的研究,其中包括胆管癌、高级别胶质瘤、胰腺癌、乳腺癌、非鳞状NSCLC、鳞状NSCLC等。 常见FGFR突变的肿瘤 研究共纳入了217名FGFR突变实体瘤患者,其中男性120人,女性97人。所有患者中位接受过2线先前治疗,只有10%的患者在参与试验前的最后一线治疗中获得缓解。 在厄达替尼治疗后,全部217名患者中有6人完全缓解,58人部分缓解,96人病情稳定,客观缓解率和疾病控制率分别为30%和74%,中位无进展生存期和中位总生存期分别为4.2个月和10.7个月。研究在16个不同的癌种中都观察到了疾病的缓解。 217名患者接受厄达替尼治疗后的最佳反应 其中,缓解率最高的是唾液腺癌,参与研究的5名患者全部缓解,客观缓解率100%。之后是胰腺癌、胆管癌和子宫内膜癌,客观缓解率分别为56%、52%和50%,疾病控制率分别为94%、97%和75%。此外,厄达替尼在非鳞状NSCLC、头颈鳞癌和乳腺癌中也有着30%以上的客观缓解率。 厄达替尼在不同癌种中的客观缓解率和疾病控制率 安全性上,研究中有100名患者发生了3级或以上的治疗相关不良事件,最常见的是口腔炎、手足综合征和高磷血症,22人因不良反应停止治疗。另外,研究中还发生了31例中枢性浆液性视网膜病变,但大多较为轻微,仅有1例导致3级的视网膜水肿。 不过研究人员也强调,在研究中有70%的患者虽然具有FGFR基因的突变,但对治疗没有反应。或许将来还需要进一步了解FGFR突变在实体瘤中的作用,以及厄达替尼对不同FGFR突变的抑制活性。 参考文献: [1]. Pant S, Schuler M, Iyer G, et al. Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2023, 24(8): 925-935. [2]. Krook M A, Reeser […]

小D
三药齐下,这十几个胰腺癌患者无瘤生存33个月了,其他癌种可参考

三药齐下,这十几个胰腺癌患者无瘤生存33个月了,其他癌种可参考

如果说我们在恶性肿瘤的治疗有什么突破,那就首先看看众癌之王胰腺癌的研究进展,如果我们能在胰腺癌的治疗上产生突破,那我们就能将相应的治疗思路用到其他恶性肿瘤。 胰腺导管癌是所有实体瘤死亡率最高的癌症,有15%-20%的患者有条件进行根治性手术,但即便是这部分接受了根治性手术的胰腺癌患者,大概有80%的病人在根治性手术后两年内复发,5年生存率仍然低于20%。对于胰腺癌来说,如果说我们寄希望搞出来一个什么新药,做到一劳永逸地根治胰腺癌,这可能是有点太过于理想化。但是我们可能通过不同的药物组合来达到好的治疗效果。下面这篇最近刊登的文献资料就报道了这种治疗理念。 一、神奇的鸡尾酒疗法组合 鸡尾酒疗法在艾滋病的治疗里显示出很好的治疗效果,就是通过多种药物组合来控制患者体内的病毒。美国约翰·霍普金斯大学的研究人员在胰腺癌开展了类似的研究。为可进行手术的胰腺癌患者提供三管齐下的联合免疫疗法。 首先说一下这三种组合药物都有啥,它们分别是胰腺癌疫苗GVAX、免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗、抗CD137激动剂抗体疗法urelemab。其中GVAX疫苗是这个研究小组开发的同种异体的人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)分泌型全细胞胰腺癌疫苗,看起来是比较绕口,但是大家就记住是一种疫苗就行了。CD137是一种T细胞共刺激受体,可介导抗原引发的T细胞的激活,增强存活、增殖和效应功能。在一些动物学试验证实针对CD137的urelumab具有安全性,且联合PD-1安全有效。 二、三种免疫药物组合治疗,治疗效果喜人 上面的内容我们介绍了临床研究使用的是什么药,但是这些药需要以适当的节奏来输注,恰当的时间和恰当的剂量,否则就可能达不到相应的治疗效果,或者安全性也不会很好。 研究的治疗方案,用药的时间点 如上图所示,符合临床可手术切除的胰腺导管癌患者被筛选入组,在手术切除之前2周接受一次新辅助治疗(也可以称之为第一次研究治疗)。各组病人用药如下: A组病人:化疗药物环磷酰胺 + 胰腺癌疫苗GVAX; B组病人:化疗药物环磷酰胺 + 胰腺癌疫苗GVAX + PD-1抑制剂纳武利尤单抗; C组病人:化疗药物环磷酰胺 + 胰腺癌疫苗GVAX + PD-1抑制剂纳武利尤单抗 + CD137抗体urelumab; 手术之后6到10周时间接受第二次研究治疗,各组病人的用药与新辅助治疗相同。然后过了4周之后,开始使用SOC辅助化疗,当SOC辅助化疗完成4周后,每28天进行第三次研究治疗,直到进行到第6次研究治疗后结束。详细的用药剂量大家可以参考上图或阅读本文的参考文献。 三组病人的无进展生存期和总生存期 上面的图示按照治疗划分的无病生存期和总生存期。在该临床试验的最新部分数据中,10名胰腺导管癌患者参加了联合治疗,中位无病生存期(治疗后未发现癌症的时间)为33.51个月,中位总生存期是35.5个月。如果仔细观察我们会看到,在无病生存期的曲线上拉的很开,但总生存期则可能往后才能拉开,也就是如果组合治疗的患者复发了,可能后面的生存期比较短。当然如果一直控制的很好没有复发则是显著受益。 三、讨论和启示 尽管整体的研究入组病人比较少,但是无进展生存期的差距还是非常显著。而且我们可以理解为三种免疫相关的药物“少一个都不行”。研究者表示这种治疗组合是值得在更大规模的临床试验中进行进一步研究。 当然细心的读者会注意到尽管是用了三种免疫相关的药物,但是治疗仍然使用了化疗药物,我们必须改变一些观念想去找免除化疗的治疗方案,至少对于胰腺癌来说真的没有。我们不能只靠化疗治疗癌症,但很多时候需要化疗来辅助和增强联合治疗的效果。 上面的治疗方案对于其他癌症患者也有启示意义,比如早期肺癌患者在做手术治疗之前的用药方案,从癌度微信群、癌度APP的群组里看到大家的治疗方案是五花八门,有化疗、有靶向药治疗、有免疫治疗等等。有些病人治疗后并没有达到肿瘤降期的目的,在胸膜还有转移灶的情况下就匆匆忙忙地手术了。后面又是各种靶向药的辅助治疗,如果这样还不如当做晚期肺癌来治疗。所以我们建议大家手术之前一定要广泛地了解国内外的治疗信息,有没有相应的组合用药方案可以达到完整切除肿瘤,降低手术后复发风险的目的。 恶性肿瘤的治疗没有什么后悔药。 参考文献: Thatcher Heumann et al, A platform trial of neoadjuvant and adjuvant antitumor vaccination alone or in combination with PD-1 antagonist and CD137 […]

玉米
mRNA疫苗攻克“癌中之王”胰腺癌!高效、廉价,跨时代的疫苗正创造更多奇迹!

mRNA疫苗攻克“癌中之王”胰腺癌!高效、廉价,跨时代的疫苗正创造更多奇迹!

不久前,著名医学机构MSKCC宣布,他们使用mRNA疫苗攻克了“癌中之王”胰腺癌[1]。16位可手术胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗联合T药的治疗,其中8名患者被诱导出明显的免疫反应,中位无复发生存期超18个月。 而自2021年来,每年对诺奖的预测中,mRNA疫苗也始终是热门候选人之一。从疫情前的默默无闻,到疫情后的医学界的新宠,mRNA疫苗到底还有多大的能量?它又能为癌症治疗带来哪些改变呢?   mRNA疫苗治疗胰腺癌 “活疫苗”和“死疫苗” 从小到大每个人都打过不少疫苗,也就是“预防针”,麻风腮、百白破、卡介苗等等。这些疫苗按照成分可以分成两个大类——“活疫苗”和“死疫苗”。 所谓“活疫苗”就是经过人工培育,毒力降低的病原体,在每个人左臂上留疤的卡介苗、很好吃的脊灰糖丸都属于这类。“活疫苗”接种后相当于一次危害很小的真实感染,病原体可以在体内复制繁衍一段时间,持续产生抗原,抗原的呈递过程也和真实感染一致,能产生较强的免疫力。 但是“活疫苗”也有失控的风险。在极少数情况下,尤其是一些免疫力较弱的患者,接种的“活疫苗”可能恢复毒力,反倒造成相应的疾病。像脊灰糖丸就有百万分之一的概率造成疫苗相关脊髓灰质炎[2]。 不同的疫苗种类 而灭活疫苗、重组疫苗这类“死疫苗”,不含活的病原体,不存在疫苗失控的风险。但这类疫苗只是一次性给予抗原刺激,而且抗原的呈递过程也与真实感染不同,免疫效果不如“活疫苗”。去年夏天美国爆发的脊灰疫情,就被认为和当地主要使用只能预防瘫痪,不能阻断传播的脊灰灭活疫苗有关[3]。 总体来说,“活疫苗”更有效,但存在一定风险;“死疫苗”更安全,但免疫效果差些。那有没有既有效,又安全的疫苗呢? 安全、有效、便宜,我全都要 1987年底美国科学家Robert Malone进行了一项实验,将mRNA和脂肪混合,让人类细胞从中吸收mRNA并表达出蛋白质[4]。当时,Malone就意识到这项研究意义非凡,他在实验笔记中写到:“如果细胞能从输入的mRNA中产生蛋白质,那就有可能将mRNA当做一种药物。” 紧随其后,法国科学家Pierre Meulien于1993年在小鼠中用mRNA诱导了特异性抗病毒免疫,mRNA疫苗正式诞生[5]。但由于mRNA稳定性差,当时生产mRNA的技术也不成熟,mRNA疫苗的发展一直十分缓慢。 直到2019年底,黑天鹅事件来袭,全世界急需一款新冠疫苗。传统疫苗动辄十年的研发周期给了mRNA疫苗一个出头的机会。当时除了中国可以凭借对SARS病毒十余年的研究拿出新冠灭活疫苗外,其它国家只能尝试研发mRNA疫苗、腺病毒疫苗这类新型疫苗。最终,正是德国BioNTech的mRNA疫苗成为全球首个新冠疫苗。 mRNA疫苗在人体细胞中表达抗原 从原理上来说,mRNA疫苗预防病毒感染确实有些独特的优势。mRNA疫苗接种后会进入人体细胞,在其中持续表达目标抗原,表达的抗原再通过细胞自身的抗原呈递系统激活免疫细胞,整个过程与病毒感染十分类似[6]。而且,mRNA自身还会激活I型干扰素反应,刺激抗原呈递细胞成熟,自己充当自己的佐剂。 同时,mRNA疫苗不含活的病原体,也不存在“活疫苗”恢复毒力的风险。而相比于腺病毒疫苗等其它新型疫苗,mRNA疫苗在生产成本上又占了很大便宜[7]。 肿瘤领域才是大本营 一般人提到疫苗,想到的都是预防传染病,而知道癌症疫苗疗法的就比较少了。 但对mRNA疫苗来说,情况恰恰相反,长期以来一直是肿瘤学家更对mRNA疫苗感兴趣。第一个拿出新冠疫苗的BioNTech公司,在疫情前一直研究的都是用mRNA疫苗治疗肿瘤。 在肿瘤治疗中,使用mRNA疫苗可以一次性涵盖多种肿瘤相关抗原或肿瘤新抗原,还能同时通过HLA-I类分子和HLA-II类分子呈递,激活更广泛的T细胞反应,给肿瘤来一个全方位多角度的立体轰炸[9]。 mRNA疫苗的生产过程 1998年,首个癌症mRNA疗法临床试验在乳腺癌患者中开展,到现在已经有数十个进行中的癌症mRNA疗法临床试验,囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种,其中一些已经取得了很好的疗效: Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌,已让6位难治性患者获得分子学缓解,中位生存期超22个月,是无反应者的两倍[9]; Moderna的个性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940与K药联合治疗黑色素瘤,相比K药降低了患者44%的复发或死亡风险[10],该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定; 针对癌胚抗原(CEA)的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌,III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75%和17%[11]。 再加上文章开头提到的治疗胰腺癌的效果,mRNA疫苗在癌症治疗领域已经多点开花。BioNTech公司创始人Ugur SAahin和Ozlem Tureci教授去年在接受BBC采访时也表现的十分乐观,他们认为治愈癌症已在掌握之中,他们基于mRNA疫苗的癌症疗法将在2030年前上市。   期待mRNA疫苗能给我们带来更有效的癌症疗法。     参考文献: [1]. Rojas L A, Sethna Z, Soares K C, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells […]

小D
阿法替尼再立功,有望联合KRAS靶向药治疗胰腺癌、肺癌、肠癌

阿法替尼再立功,有望联合KRAS靶向药治疗胰腺癌、肺癌、肠癌

如果恶性肿瘤是众病之王,那么胰腺癌就是众癌之王。胰腺导管癌(PDAC)是胰腺癌的主要亚型,占所有胰腺癌的90%,这种恶性肿瘤的五年生存率仅为11%。90%的胰腺导管癌存在KRAS基因突变,但是针对KRAS基因的靶向药一直进展缓慢。 最近针对KRAS基因G12C位点出现了几款靶向药,分别是Sotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849),但是这两款靶向药只针对KRAS基因的G12位点,但是只有2%的胰腺导管癌存在KRAS基因的G12C位点突变,KRAS基因的G12D(占比40%)和G12V(占比32%)在胰腺癌里最为常见。胰腺癌患者期待新的药物治疗策略。 MRTX1133,新的KRAS基因靶向药和用药思路 既然胰腺癌多数是KRAS基因的G12D突变,所以研究者就通过筛选找到了一种药物,他们将这款药给予了个MRTX1133的代号。在肺癌、胰腺癌、结直肠癌的体外试验都显示出一定的治疗潜力。在移植有胰腺导管癌的小鼠模型,MRTX1133在66名试验动物身上展现出肿瘤消退。 尽管有了新的发现,但是之前的临床数据还是让治疗前景不明朗。有研究发现,在KRAS基因G12C位点的获批靶向药中,整体的有效时间很短。如果通过EGFR靶向药联合使用,就可以逆转KRAS基因G12C的靶向药耐药。有一点让我们不好理解的是EGFR基因在KRAS基因的上游,下游的基因突变成了肿瘤的驱动基因,那么通过药物把上游阻断的意义何在呢? KRAS基因突变的信号通路 咱们一起看看上面的图示,KRAS基因在EGFR下游,BRAF基因在KRAS基因的下游,MEK基因在BRAF基因的下游。所以黑色素瘤的BRAF基因V600E突变,我们就通过使用针对BRAF基因的达拉非尼,联合针对MEK的曲美替尼一起阻断治疗,也就是在下游堵住那个发生突变的基因。之前我们曾经见过有针对KRAS基因的突变也使用这两种药物的,也就是既然KRAS基因突变了,那么就在下游两个关卡同时设堵,阻断肿瘤增殖的信号的传递。 但是如果KRAS基因突变了,使用KRAS基因的靶向药物治疗时,同时在KRAS基因的上游使用EGFR的靶向药阻断又有什么意义?还真别说,这个办法管用。 阿法替尼联合MRTX1133治疗胰腺癌的奇效 在之前有个试验揭示了可能的原因,就是如果KARS基因被抑制了,那么上游的EGFR基因就会上调,这样来驱动KRAS和其他关键基因恢复。这个像是通过上游更多的放水来补偿下游的信号被阻断。 这一项发布在《癌症研究》的文献使用KRAS基因的靶向药MRTX1133,联合抗ERBB家族的靶向药阿法替尼来治疗胰腺癌(EGFR和HER2都是ERBB家族的基因),当然目前是将人胰腺癌细胞移植到老鼠里开展的研究。 组合药物治疗让试验小鼠的胰腺肿瘤缩小 如上面的图所示,通过组合药物治疗小鼠里的肿瘤缩小的程度最大。MRTX1133和阿法替尼组合减少了活的癌细胞的数量,这种联合比KRAS基因下游不同的药物组合似乎更加有效果。 组合治疗改善试验动物的生存期 如上面的图所示,通过统计活体小鼠模型的生存时间,也可以发现MRTX1133和阿法替尼让小鼠活的更长,而单药MRTX1133和阿法替尼是无法达到这样的效果的。阿法替尼和对照啥也不用的情况其实是差不多的。但是一旦将MRTX1133和阿法替尼联合起来,效果就明显了。这两个药物的协同作用非常明显,预期也会很快开展人体的临床试验。 讨论和启示 我们希望这篇文章可以给到大家一些启发,首先是那些正在使用KRAS基因靶向药的患者(不管是肺癌还是肠癌),其实可以考虑将阿法替尼联合起来,以延缓或逆转靶向药的耐药问题。相比EGFR的蛋白大分子药物需要静脉输注,阿法替尼可以很方便地使用,而且考虑可以适度减低剂量避免不良反应。 对胰腺癌病友来说,如果说之前我们不推荐大家做基因检测,现在这篇文章至少改变了我们的一些观念,我们建议大家做个小基因套餐,先把KRAS基因是什么位点搞清楚,然后去找KRAS基因的靶向药,不管有没有批准的药物大家先去尽量找找,通过和阿法替尼组合来作为一个治疗的选择。当然这个决定只能自己下,因为这种组合治疗在国外还没开展人体的临床试验,所以医生是不会给您这么开处方的,当然他们手里也没有MRTX1133。目前胰腺癌患者的办法就是化疗、再化疗,然后…… 很多时候,癌度深刻理解肿瘤病人和家属,很多时候患者等不到药物完整获批纳入医保,他们确实没有更好的办法!如需参考更详细信息大家可以搜索下载本文的参考文献。 参考文献: Kevin Christian Montecillo. Gulay et al, Dual inhibition of KRASG12D and pan-ERBB is synergistic in pancreatic ductal adenocarcinoma, Cancer Research (2023).

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NEJM:Sotorasib治疗KRAS p.G12C基因突变胰腺癌最新进展

NEJM:Sotorasib治疗KRAS p.G12C基因突变胰腺癌最新进展

胰腺癌(PC)恶性程度较高,进展迅速,但起病隐匿,早期症状不典型,临床就诊时大部分患者已属于中晚期。近年来,胰腺癌的发病率在国内外均呈明显的上升趋势。国家癌症中心2021年统计数据显示,胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位,女性第11位,占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。 KRAS是胰腺癌中最常见的基因组改变,占90%以上的病例。激活该癌基因的突变可促进细胞生长、增殖和存活,并在致癌过程中具有重要作用。98%的KRAS突变发生在外显子2(密码子12),G12D和G12V是最常见的突变,其次是G12A/C/S(各2%)和G12L/F(<1%)。 由于KRAS突变在胰腺癌中的普遍性,靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至关重要。然而,开发有效的KRAS抑制剂是肿瘤学研究中最具挑战性的目标之一。 令人鼓舞的是,最近已开发出几种结合KRAS的小分子(例如Sotorasib、Adagrasib)在各种癌症类型中显示出良好的抗肿瘤作用。这给一小部分携带G12C突变的PC患者带来希望。 近日,一项单臂I/II期试验(NCT03600883)开展以评估Sotorasib治疗KRAS p.G12C突变胰腺癌患者的安全性和有效性(这些患者之前接受过至少一次全身治疗),最新的临床研究数据发布在NEJM上。研究人员发现Sotorasib在治疗KRAS-G12C突变的胰腺癌患者中也有良好的效果。 该研究第一阶段的主要目标是评估安全性并确定第二阶段的推荐剂量;在第二阶段,患者每天口服一次剂量为960 mg的Sotorasib。第二阶段的主要终点是集中确认的客观反应(定义为完全或部分反应);在两个阶段的合并人群中评估疗效终点,包括客观反应、反应持续时间、达到客观反应的时间、疾病控制(定义为客观反应或稳定疾病)、无进展生存率和总生存率、安全性。 研究人员招募了38名携带KRAS p.G12C基因突变的胰腺癌患者。这些患者中,55%在初次诊断时已处于癌症晚期(IV期),所有患者在入组时都患有转移性疾病,79%的患者已经接受过两次以上的治疗。 研究中,所有患者都接受了口服Sotorasib治疗。中位治疗时间为18周,66%的患者接受了3个月或更长时间的治疗,21%的患者接受了6个月或更短时间的治疗。2名患者在病情恶化后继续接受治疗,以获取更多的临床益处。36名患者(95%)因病情恶化等原因停止治疗,其中26人死亡或退出试验,没有接受后续的抗癌治疗;其余10名患者中的大多数接受了化疗。 从生存结果来看,中位无进展生存期为4.0个月,36.1%的患者超过了6个月;中位总生存期为6.9个月,19.6%的患者超过了12个月。 从疗效来看,79%的患者肿瘤有不同程度的缩小,21%的患者有部分反应,反应的中位时间为1.5个月,反应持续时间为5.7个月。截至数据统计日期,有2名患者继续接受治疗,持续治疗时间约为10个月。  在安全性方面,所有患者都有不同程度的不良反应,其中16名患者(42%)报告了研究者认为与治疗相关的不良反应;6例(16%)的严重程度为3级。最常见的3级治疗相关不良反应是腹泻和疲劳(各2名患者)。没有报告4级或5级治疗相关不良反应。  这项研究表明,Sotorasib治疗KRAS-G12C突变的胰腺癌症是有效且安全的。值得注意的是,研究中的大多数患者已经尝试过其它疗法,与之前的二线化疗相比,Sotorasib显示出更好的疗效。  另外,通过对接受KRAS  G12C抑制剂治疗的癌症患者的数据分析,研究者发现KRAS G12C和EGFR抑制剂联合治疗可以提高疗效。另有研究表明,KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗具有KRASG12C突变的结直肠癌患者,客观缓解率达到了43%。因此,Sotorasib联合其它药物治疗实体瘤在未来应该有更多好消息。  参考文献: Strickler J H, Satake H, George T J, et al. Sotorasib in KRAS p. G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(1): 33-43. 作者:医世象 铮铮

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突破!两款KRAS靶向药再登顶级期刊:客观缓解率实现突破,两类难治癌症迎来新希望

突破!两款KRAS靶向药再登顶级期刊:客观缓解率实现突破,两类难治癌症迎来新希望

2021年5月,全球首个KRAS靶向药Sotorasib获批用于KRASG12C突变阳性的非小细胞肺癌,一年后第2款KRAS靶向药Adagrasib也紧跟着获批同样的适应症,让KRAS基因“不可成药”的40年魔咒成为了历史。 2023年初,这两款KRAS靶向药又不约而同的登上了顶级期刊NEJM,向其它携带KRAS突变的癌种发起了挑战。 Sotorasib进军胰腺癌 要说跟KRAS突变关系最密切的癌症,其实并非两种KRAS靶向药第一个获批的非小细胞肺癌,而是有着“癌王”之称的胰腺癌。在胰腺癌中,接近90%的患者都携带KRAS基因的突变。面对几乎无药可治的“癌王”,不少人都把希望寄托在KRAS抑制剂上。 本次临床研究共纳入了38名KRASG12C突变的晚期胰腺癌患者,中位年龄65.5岁,男性占76%。其中,14名患者做过胰腺切除手术,30名患者接受过2线或更多线的先前治疗。 研究中,有30名患者在治疗后出现了不同程度的目标病灶缩小,8名患者被确认为部分缓解,中位缓解持续5.7个月。数据截止时,已有36名患者因疾病进展等原因停止治疗。中位无进展生存期和中位总生存期分别为4.0个月和6.9个月。 8名患者确认部分缓解 美中不足的是,胰腺癌中的KRAS突变以G12D和G12V为主,G12C只占1%~2%。不过有了Sotorasib在G12C突变胰腺癌中的成功,相信以后G12D、G12V等其它KRAS突变体抑制剂诞生后,也能在相应类型的胰腺癌中取得不错的效果。 Adagrasib攻坚结直肠癌 结直肠癌也是KRAS突变较为常见的一种癌症,大约50%的患者携带KRAS突变,其中KRASG12C占全部患者的3%~4%。此前,Sotorasib也曾挑战过结直肠癌,但没能达到预设目标,遭遇了滑铁卢。 本次Adagrasib的研究共纳入了76名KRASG12C突变的晚期结直肠癌患者,其中44人接受Adagrasib单药治疗,中位年龄59岁;32人接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗,中位年龄60岁。 接受Adagrasib单药治疗的患者中,客观缓解率23%,中位缓解持续4.3个月,中位无进展生存期5.6个月,中位总生存期19.8个月。 安全性上,93%的患者发生了治疗相关的不良反应,34%发生了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应,39%的患者因不良反应减少了药物剂量。 Adagrasib单药治疗,23%的患者部分缓解 而在接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗的患者中,客观缓解率46%,疾病控制率100%,中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别达7.6个月、6.9个月和13.4个月。 安全性上,所有患者都出现过治疗相关不良反应,16%的患者出现了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应,31%的患者因不良反应减少了Adagrasib的剂量。 Adagrasib联合西妥昔单抗治疗,客观缓解率46% 此前就有研究发现,结直肠癌会通过重新激活EGFR通路而对KRAS抑制剂产生耐药性,本次研究中EGFR抑制剂西妥昔单抗与Adagrasib联用也获得了比Adagrasib单药更高的缓解率和更长的缓解持续时间。目前,更大规模的研究已经开始,期待能获得成功。  

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NEJM:一次注入162亿免疫细胞,肿瘤病灶消失72%,TCR-T疗法引起轰动!

NEJM:一次注入162亿免疫细胞,肿瘤病灶消失72%,TCR-T疗法引起轰动!

近日,NEJM上发表的一种新型免疫疗法TCR-T疗法引起轰动!原文题目为“Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer”。 一位转移性胰腺癌晚期患者(KRAS G12D突变)在接受一次性注入162亿免疫细胞后一个月,患者体内的转移灶开始消退;6个月后,经过评估,患者的病灶竟消失了72%!似乎成功地阻止了患者晚期胰腺癌的进展。 这项研究之所以在医学界引起轰动,是因为目前大约90%的胰腺癌存在KRAS突变,其中最常见的亚型就是KRAS G12D,占到了41%!而针对这一具有特异性靶点的庞大患者群体,目前没有任何靶向药物获批! 现在,研究人员专门研发了靶向KRAS G12D的TCR-T疗法,将对胰腺癌大部分患者群体带来治愈的新希望。 –01– 全球首位获益的晚期胰腺癌患者 这是一位72岁的女性患者(CRI-4483),也是全球首位获益的晚期胰腺癌患者。 2018年,这位67岁女性患者被诊断为胰腺癌,随后先是进行了四个周期的 FOLFIRINOX 新辅助治疗(氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂),随后接受了保留幽门的开放性Whipple切除术,切除了一个边缘阴性且有2个淋巴受累的低分化腺癌(最大尺寸为4.5厘米)。 治疗后的疾病分期为IIB,接下来,该患者接受了另外四个周期的 FOLFIRINOX辅助治疗,随后接受剂量为50.4Gy的辅助放化疗,同时进行卡培他滨治疗。 治疗完成后,她得到了缓解,没有显示肿瘤再转移。 到了2019年,癌症就开始再次扩散,医生通过肺右下叶扩大结节的细针穿刺证实存在肺转移。 2020年,该患者参加了匹兹堡大学医学中心的肿瘤浸润淋巴细胞治疗临床试验(注册号,NCT03935893),申请参加了这种全新的免疫细胞疗法-TILs治疗,但在6个月内观察到肺转移瘤的生长,宣告失败。 在走投无路,等待死亡的时候,这位患者看到了FDA在2021年5月批准的一项单一患者新型免疫疗法的临床实验-TCR-T研究性新药申请。 抱着试一试的心态,这位女患者参加了。 在2021年6月,该患者正式进行了临床试验。研究人员先提取出患者的T细胞,在体外进行基因改造,制备出数量巨大的能够特异性识别患者体内的KRAS G12D突变癌细胞的TCR-T细胞,再将这支能够精准杀伤癌细胞的T细胞回输到患者体内。 在细胞输注前5天开始对患者使用托珠单抗(600 mg,静脉内给药)和环磷酰胺(每天每千克体重30 mg,静脉内给药,持续2天)的预处理方案。细胞输注后18小时,患者开始接受大剂量白细胞介素(600,000 IU/kg,每8小时静脉注射一次,共5剂)。 在接受治疗1个月后,该患者体内的转移灶开始消退;6个月后,经过评估,患者的病灶竟然消失了72%! 图1:针对付肠癌患者的 KRAS G12D 工程T细细胞制备,以及输注前以及输注后 85 天和176天时患者胸部的对比增强计算机断层扫描扫描结果 不仅如此,2023年1月《自然·医学》期刊上,全球知名的癌症中心-美国MD安德森癌症中心公布的新型过继性T细胞疗法,afami-cel的1期试验最新数据。原文题目为“Autologous T cell therapy for MAGE-A4+ solid cancers in HLA-A*02+ patients: a phase 1 trial” […]

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罹患“癌王”,多次复发、6次手术,80岁老人带瘤生存10余年,瑞金医院张俊团队揭秘生存密码!

罹患“癌王”,多次复发、6次手术,80岁老人带瘤生存10余年,瑞金医院张俊团队揭秘生存密码!

胰腺导管腺癌(PDAC)是最“臭名昭著”的实体恶性肿瘤之一,占“癌症之王”胰腺癌病例的80%~90%。即使PDAC患者有条件接受并进行根治性手术,中位总生存期(OS)也不超过20个月,只有少数PDAC患者存活期超过5年。 到底哪些因素影响着PDAC患者,并使患者可以长期存活呢? 近期来自瑞金医院张俊团队的专家治疗组对1名经历过多次复发并在10年内进行了6次手术的80多岁PDAC患者的肿瘤相关遗传特征进行了深入研究,以探寻PDAC患者长期生存背后的奥秘。 该文章发表在国际高影响力期刊Cancer Immunology, Immunotherapy杂志上。 多次复发、6次手术,八旬老人带瘤生存十余年 2007年,该老人(年龄为66岁)体检时首次确诊胰腺癌,经由瑞金医院外科医疗团队行扩大根治术摘除胰腺肿瘤; 2010年初,老人行胰腺癌术后常规复查,发现左肺结节,后续确诊为肺部转移,此后数年间出现结肠转移和多处肺部转移,患者经历多次复发并接受治疗,一共接受过6次手术。 2007年至2018年患者的疾病进程和临床结果 时至今日,老人仍旧带瘤存活,根据文献报道,该名八旬老年PDAC患者已经成为文献报道中存活时间最长的转移性PDAC患者之一。 罹患“癌王”,为何老人可以长期带瘤存活? 为了弄清楚为何该名患者可以带瘤存活如此之久,瑞金医院的医疗团队一共对院内8位接受治疗的PDAC患者(包括这位长期存活老年患者)的肿瘤病灶进行了包括全外显子组测序、多重免疫组化分析、RNA测序、TCR测序等在内的多项检测,以从多个维度探索胰腺癌的动态进展。 1. 关键基因突变影响患者生存期 目前在PDAC患者中最常报道的驱动基因为TP53、CDKN2A、SMAD4等,而在这位长期存活的老年患者的肿瘤组织中却发现了不一样的基因突变——KRAS-G12V突变。 KRAS基因突变是人类常见的癌症突变之一,此前有研究报道显示:同样是KRAS点位突变,但KRAS-G12D突变的胰腺癌患者预后相对较差,而此次发现的KRAS-G12V突变则和患者的良好预后和长期生存结果相关。 该名长期存活患者不论是肿瘤原发灶还是转移灶都有KRAS-G12V突变。 除了KRAS-G12V突变之外,对该患者的原发灶和转移灶进行分析后还发现了其他13个意义不明的罕见突变位点,这些新抗原突变频率很高,最高可以达到44%。 那么,这些新抗原的产生是否对患者的无进展生存期(PFS)产生影响呢? 研究人员将每个样本的新抗原克隆分数(NCF)进行了分析,结果显示:NCF确实和患者的PFS有关,样本中较高的NCF通常伴随着手术后较长的PFS。比如在2014年11月至2016年12月该名患者进行的3次手术后获取的样本中NCF均不断下降(30.89%、11.48%以及8.61%),也对应着患者的PFS的缩短(16个月、9个月和5个月)。这证实新抗原的产生确实和患者的无进展生存期存在密切联系。 2. 独特的免疫微环境 除了新抗原突变之外,研究人员还对患者的原发肿瘤病灶和转移肿瘤病灶进行了免疫微环境的检测,结果发现:有着较长生存期的患者的原发灶中几乎没有CD3/CD4/CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞,但是在转移灶中却发现CD3/CD4/CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞比例明显升高;同时促进免疫细胞活动的相关细胞因子在转移灶中的表达也普遍高于原发肿瘤。这可能是该患者获得长期生存的原因之一。 长期带瘤存活老年患者有着特殊的免疫微环境特征 研究人员表示,这是第一个报道的在多次复发和转移后仍旧存活超过13年的PDAC患者。通过对患者的肿瘤原发性和转移性病灶进行分析发现KRAS-G12V突变以及肿瘤免疫微环境可能是影响PDAC患者长期生存或取得更好的生存结果的关键。 这位长期生存的患者目前状态良好,有望通过回顾性分析结合随访进行前瞻性测试,从而探索和建立一套有前途的生物标志物来评估PDAC患者的预后并指导患者的临床管理。相信随着对长期带瘤生存患者的深入研究,结合临床建立精准决策机制,即使是“癌症之王”,患者也有望可以获得超长生存期。 参考资料: Wang C, Shi M, Zhang L, et al. Identification of KRAS G12V associated clonal neoantigens and immune microenvironment in long-term survival of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Immunol Immunother. […]

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用魔法打败魔法!溶瘤病毒治疗万癌之王胰腺癌ORR高达70%

用魔法打败魔法!溶瘤病毒治疗万癌之王胰腺癌ORR高达70%

溶瘤生物科技公司(TSX:ONC)于近日发布了1/2期GOBLET研究的晚期/转移性胰腺导管腺癌(PDAC)一线队列的中期结果。数据表明,在晚期/转移性胰腺导管腺癌中,pelareorep(一种新开发的溶瘤病毒)与PD-(L)1抑制剂和标准化疗具有协同作用。Pelareorep联合治疗具有70%的客观缓解率(ORR;n=10),几乎是历史对照试验中报告的平均ORR(25%)的三倍!该公司计划向监管机构提交胰腺癌数据,以确定获得批准的快捷途径。 1.胰腺癌治疗上的重重困境 胰腺癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一。胰腺导管腺癌(PDAC)不表达新抗原,因此限制了t细胞的启动和整体免疫反应。此外,胰腺肿瘤微环境富含免疫抑制因子,如Tregs、M2型肿瘤相关巨噬细胞、IL-10、转化生长因子-β (TGF-β)等。此外,胰腺肿瘤主要由纤维化组织和星状细胞组成,它们共同发挥着天然的物理屏障作用,使细胞外基质难以穿透。这些因素的综合作用限制了化疗和免疫治疗的疗效。一些化疗药物已被批准用于治疗PDAC,如吉西他滨、folfirinox和白蛋白结合型紫杉醇,但所有这些药物均有严重的副作用,且生存率较低。免疫检查点抑制剂对其他类型的癌症(如黑色素瘤)显示出显著疗效。这些药物的疗效仍在研究中,针对胰腺癌的临床试验正在进行中。但是,大多数患者仍表现为晚期疾病,尽管最近的治疗取得了进展,几乎所有患者最终都会死于他们的疾病。 2.何为溶瘤病毒免疫疗法           ——对pelareorep的介绍 晚期胰腺癌的一种新的选择是溶瘤病毒免疫疗法,它使用野生型或基因修饰的病毒选择性地杀死肿瘤细胞,并促进针对肿瘤的固有和适应性免疫应答。溶瘤呼肠孤病毒pelareorep是呼肠孤病毒3型Dearing株的专利分离物。癌细胞中病毒的选择性复制和溶解受到多种因素的影响,包括RAS和PKR信号通路的上游和下游介质。临床前和临床研究表明,几种化疗药物(包括紫杉烷类、吉西他滨和伊立替康)联合治疗可增强pelareorep的复制和溶解。 3. 溶瘤病毒免疫疗法的机制 抗病毒免疫反应有助于触发抗肿瘤免疫。对pelareorep的抗病毒免疫反应是通过检测dsRNA(通过toll样受体和模式识别受体)来介导的,dsRNA刺激干扰素(ifn)、炎性细胞因子的分泌,上调固有免疫应答基因如PD-L1和抗原处理基因如TAP1/2和hla。此外,固有激活导致T细胞和nk细胞浸润到肿瘤微环境(TME),启动TME,作为ici的辅助手段。在pelareorep联合吉西他滨的2期研究中,治疗中的原发性胰腺肿瘤活检显示,在癌细胞中,病毒复制、PD-L1上调和凋亡。 由于慢性病毒感染后,为了最小化免疫系统诱导的损伤,PD-L1在非肿瘤组织中上调,因此溶瘤病毒治疗后PDAC中PD-L1的上调可作为一种可诱导的防御机制,可用于ICI治疗。此外,可能的假设是PDAC中活跃的病毒复制可以促进良好的抗肿瘤免疫应答,并为ICI治疗“启动”PDAC(众所周知的免疫冷肿瘤)。 4. GOBLET1/2期研究的结果显示出 良好的ORR 溶瘤腺病毒已被开发并在临床前胰腺模型中进行了研究。GOBLET PDAC队列评估了pelareorep联合罗氏抗pd – l1检查点抑制剂阿替利珠单抗以及化疗药物吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇,该队列中10例可评估患者中有7例达到了部分缓解(截至截止日期,3例已确认,4例未确认)。另外2例患者达到疾病稳定,ORR和临床获益率分别为70%和90%。本研究未观察到联合用药的安全性信号。既往在SITC摘要中报告的ORR是吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇历史对照试验中平均ORR(仅为25%)的近三倍。 此外,PD-(L)1抑制剂仅对低于1%的高微卫星不稳定的胰腺癌患者有益。因此,GOBLET的中期结果强烈提示,当与检查点抑制和化疗联合使用时,pelareorep逆转具有免疫抑制作用的肿瘤微环境的能力产生了协同作用,从而大大改善了应答。 GOBLET的中期结果代表了一个关键的临床里程碑,为难以治疗的适应症提供了强有力的概念验证。除了这个潜在的PDAC机会外,溶瘤剂继续推进pelareorep在转移性乳腺癌中的注册研究。该公司针对 HR+/HER2- 转移性乳腺癌 BRACELET-1 的随机 2 期试验仍有望在 2023 年上半年得出总体缓解率、无进展生存期和不断发展的总生存期数据。 5.胰腺癌及其他晚期肿瘤将迎来新的黎明 现在说溶瘤病毒疗法已成为一种治疗癌症的方法并不为时过早。在溶瘤过程中诱导特异性抗肿瘤免疫是发挥抗肿瘤作用的共同特点,与免疫治疗相结合有望进一步提高溶瘤病毒治疗的疗效。通过赋予溶瘤病毒功能性转基因,未来将可获得一系列具有多种抗肿瘤功能的溶瘤病毒,并根据癌症的类型和分期选择合适的病毒组合。癌症患者可以自由选择溶瘤病毒疗法作为治疗方案的癌症治疗新时代即将到来。  

玉米
靶向抗癌药的“圣杯 ”:KRAS靶点的成药之旅

靶向抗癌药的“圣杯 ”:KRAS靶点的成药之旅

癌症即将成为人类预期寿命增长的最大阻碍:2040年,全球癌症负担将达到2840万例,比2020年的数据高出47%。 KRAS基因是人类恶性肿瘤中最常发生突变的癌症基因之一,大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变。从历史上来看,靶向KRAS突变一直十分富有挑战性,一度被认为是“不可成药靶点”,然而随着临床前实验进展以及第一个KRAS G12C抑制剂Sotorasib的快速开发,开启了KRAS药物治疗的新时代。 今天我们就一起回顾KRAS靶点的成药之旅,并探寻未来发展路径。 01 首次发现KRAS 1964年,JenniferHarvey博士观察到:感染莫洛尼氏白血病病毒(MLV)的大鼠会被快速诱导产生肉瘤;1967年,Werner Kirsten教授发现大鼠接种成红细胞增多症病毒后也会出现类似转化。因此,这些逆转录病毒转化基因被分别命名为Ha-ras和Ki-ras——其中“ras”是大鼠肉瘤的首字母缩写。 尽管早在1969年人们就已经创造了“癌基因”这一术语,但是直到1982年,人们在人类膀胱癌和肺癌细胞中首次发现了和Ha-ras和Ki-ras基因同源的DNA序列,才正式确认其为人类癌基因HRAS和KRAS。 1983年,人们在人类神经母细胞瘤中发现了ras的第三个家族成员:NRAS;1984年,人们在一位66岁的鳞状细胞肺癌男性患者肿瘤组织中首次发现了明确激活的KRAS突变G12R突变位点。这些最早期的研究都证实:KRAS致癌基因的激活和人类的癌症发生有着特殊且复杂的联系。 KRAS之所以被称为“癌症靶向药的圣杯”。 第一,在癌症患者群体中KRAS基因突变比例高,大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变; 第二,肿瘤生长强烈依赖KRAS基因突变路径但是正常细胞并不依赖这一途径,这就使其成为靶向药物治疗的一个完美选择。 KRAS药物发展历史大事件 02 KRAS介导信号通路 KRAS激活导致三个主要下游通路信号传导,分别为:MAPK激酶通路、PI3K-AKT-mTOR通路以及肿瘤侵袭和转移诱导蛋白1(TIAM1-RAC)和RAS相关蛋白(RAL)通路。 MAPK激酶通路:由RAS、RAF、MEK和ERK磷酸化组成,调节细胞周期和细胞增殖,在相关突变机制的作用下,可以促进细胞增殖和分化; PI3K-AKT-mTOR通路:PI3K通路在RAS突变中经常上调,从而促进细胞存活并增加其抗凋亡的能力; TIAM1-RAC和RAL通路:TIAM1-RAC通路参与细胞骨架重排和细胞迁移,RAL可促进细胞迁移以及RAS依赖性肿瘤生长。 靶向KRAS信号通路的药物设计 因此,在正常情况下,KRAS介导了细胞周期中几个关键环节。但是,当KRAS基因突变则可能通过多种激活路径促进癌症发生。 03 多种癌症中的KRAS突变 尽管有1/7的人类癌种中有KRAS突变,但是不同癌症中KRAS突变的频率并不相同。 其中,胰腺癌中KRAS突变频率最高,超过85%;其次是结直肠癌,大约40%,非小细胞肺癌和胆管癌,分别约为30%和20%。 呼吸消化系统癌症中KRAS突变率 肺腺癌:最常见的KRAS突变为KRAS G12C,占肺腺癌的14%,其次是G12V;值得注意的是在吸烟的肺癌中最常见的KRAS突变为G12C(44%),但是在不吸烟患者中G12D却是最常见的突变(56%); 胰腺癌:KRAS G12D和G12V是主要突变,分别占所有KRAS突变的40%和32%; 结直肠癌:右侧结直肠癌易发生KRAS突变,G12突变约占所有KRAS突变的65%,和胰腺癌一样,G12D和G12V是最常见的突变。 正是因为KRAS突变在多种恶性肿瘤中都存在,因此针对KRAS突变有望对多种癌症进行治疗。 另外,后续研究证实KRAS突变也会影响肿瘤微环境,KRAS突变被认为是导致胰腺癌普遍免疫抑制肿瘤微环境的关键因素。KRAS突变会促进免疫抑制细胞因子如CSF-1、IL-4、IL-6的释放,促进肿瘤免疫抑制环境的形成;KRAS突变也会诱导肿瘤炎症反应,从而诱导和增加癌细胞的突变频率。这些都证实KRAS突变可以独立或者和其他突变一起影响肿瘤生长、肿瘤微环境形成和肿瘤免疫治疗反应。 04 靶向KRAS治疗 既然KRAS在肿瘤发展中有着如此重要的作用,那么针对其相关通路进行治疗应该可以取得不错的效果,但历史并非如此一帆风顺:在相当长的时间内,靶向KRAS突变药物都未取得成功。这主要有以下3个原因: 首先,RAS分子和其他大量可用的细胞质GTP结合蛋白具有亲和力,这使得竞争性抑制剂的开发有着相当大的挑战性; 其次,RAS蛋白表面光滑,没有可药物表达或结合的位点; 最后,RAS有着多个上游和下游调节机制,这使得肿瘤可以绕过相关的信号通路从而产生耐药性。 ▉选择性抑制突变型KRAS 2013年,人们终于迎来了KRAS突变的开创性研究进展,来自KevanShokat博士的实验室的研究人员确认了KRAS G12C突变蛋白中开关II区域后面的变构结合位点,这种开关II变构结合位点仅见于G12C突变蛋白,从而使得其成为药物开发的目标。随之而来就是Ibrutinib和Dacomitinib等药物的开发。这些研究在取得进展的同时,也推动了相关临床试验活性药物的开发。 由sSotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849)领导的选择性KRAS G12C抑制剂的开发产生了直接而深远的临床影响。Sotorasib和Adagrasib都是口服生物小分子,它们在GDP结合状态下选择性且不可逆地结合KRAS G12C,将其锁定在其非活性构象中。 2种相关药物的结构 这两种药物尽管在跨肿瘤治疗中都观察到一定的反应,但是单一的疗法被证实在非小细胞肺癌中最有效。 目前,Sotorasib被批准用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者,但是仍旧缺乏靶向其他KRAS突变的药物。目前正在进行临床试验的药物包括靶向KRAS G12D的非共价抑制剂MRTX-1133以及阻断多个路径的RMC-6236,期待这些研究可以为KRAS其他突变通路的肿瘤患者带来新的治疗选择。 ▉抑制KRAS下游信号通路 除了直接针对KRAS药物开发相关药物外,目前也有几项研究针对KRAS突变下游信号通路进行研究。 MAPK通路中关键的一种酶——细胞周期蛋白D激酶,针对该治疗靶点的药物有Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib等。在一项1期研究中,Abemaciclib在KRAS突变NSCLC中显示出55%的疾病控制率和2.8个月的中位无进展生存期;除此之外,其余涉及KRAS通路的其他抑制剂,比如ERK抑制剂Ulixertinib(BVD-523)、Temuterkib(LY3214996)、Rineterkib(LTT462)和JSI-1187等药物,也在进行胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等肿瘤的临床试验。 ▉抑制上游信号通路 […]

玉米
免疫、化疗、放疗多模式下局晚期/临界可切除胰腺癌进展

免疫、化疗、放疗多模式下局晚期/临界可切除胰腺癌进展

临界可切除胰腺癌的新辅助治疗、局部进展期胰腺癌的转化治疗。肿瘤可能切除的患者获得R0切除率较低,最佳治疗策略一直存在争议。汇总2022ASCO与2022ESMO大会的两项研究进展,浅析未来多模式发展应用的可能方向。 ——胰腺癌流行病学和治疗现状—— 胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率,有机构预测,从2018年到2040年,胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%。2022年中国预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位,死亡率占第6位。是较为凶险的癌种,有“癌王”之称。 胰腺癌的治疗,目前还是以化疗为主:吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX方案。但晚期胰腺癌患者化疗的反应率较低,不足10%,总体5年生存率仅5%~10%,即使在早期切除患者,一年内70%的患者都会进展为转移性胰腺癌,亟待更为有效治疗手段的出现。 手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。外科手术尽力实施根治性切除(R0)。外科切缘采用1mm原则判断R0/R1切除标准,即距离切缘1mm以上无肿瘤为R0切除,否则为R1切除。 为有效提升胰腺癌患者的5年生存率,完成健康中国2030发展规划纲要,如何有效实现胰腺癌的手术切除率,成为研究热点。主要途径包括:临界可切除胰腺癌的新辅助治疗、局部进展期胰腺癌的转化治疗。肿瘤可能切除的患者获得R0切除率较低,最佳治疗策略一直存在争议。通过2022ASCO与2022ESMO大会上公布的两项笔者关注的研究,浅析未来发展方向,以飨读者。 ——2022 ASCO—— 2022年ASCO年会于2022年6月3日到7日在芝加哥以线上线下形式举办。ASCO年会是全球肿瘤领域权威的学术交流盛会,将展示当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。 # 免疫联合放化疗  临界可切除和局部进展期PDAC SBRT联合rucosopasem(GC4711)治疗局部晚期或临界可切除非转移性胰腺癌 背景 GC4419是一种高选择性、强效小分子歧化酶模拟物,可以模拟人类超氧化物歧化酶的活性,将超氧化物自由基分解为过氧化氢。由于超氧化物对正常细胞的损伤比癌细胞更大,而过氧化氢对癌细胞的毒性比正常细胞更大,歧化酶模拟物能够改变这一平衡,将超氧化物转化为过氧化氢,从而实现正常细胞和癌细胞对放射治疗的差异化效应。 GC4419需要在放射治疗前输注体内,可保护正常细胞并使癌细胞对放射治疗敏感。由于癌细胞比正常细胞更容易受到过氧化氢水平升高的影响,因此,利用歧化酶模拟物将多余的超氧化物转化为过氧化氢,有潜力提高放射治疗的抗癌效果。在多项临床前研究中已观察到,将歧化酶模拟物与高剂量放射治疗联合使用可提高抗癌疗效,这些证据支持了歧化酶模拟物联合放射疗法治疗实体瘤的生物学机制。 方法 这项1/2期临床试验是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验,在42例确诊为LAPC的患者中开展,评估了SBRT与歧化酶模拟物GC4419方案、SBRT与安慰剂方案的安全性和有效性。研究中,患者随机(1:1)分别,在SBRT前一小时静脉输注GC4419或安慰剂。 结果 GC4419治疗组的中位总生存期(OS)是安慰剂组的近2倍(中位OS:20.1个月 vs 10.9个月;HR=0.4)。 GC4419治疗组有29%患者病灶减少30%或更高的治疗缓解(部分缓解),而安慰剂组为11%(HR=0.4)。 在局部肿瘤控制(HR=0.3)、发生转移时间(13.9个月 vs 7.0个月)、无进展生存期(PFS;HR=0.4)方面也观察到阳性结果。 GC4419的耐受性良好,GC4419治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似。 汉化整理版 ——2022 ESMO—— 2022年ESMO大会于2022年9月9日-13日以线下(法国巴黎)结合线上的方式举行,ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展,将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。 # 免疫联合放化疗  临界可切除和局部进展期PDAC 抗PD-1单抗加化疗后同步低分割放射治疗临界可切除和局部进展期胰腺癌患者:一项II期临床试验 背景 胰腺癌是一种对放化疗敏感性差、切除率低的致死性恶性肿瘤。 该研究旨在观察白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨化疗+抗PD-1单抗联合同步放疗治疗潜在可切除的胰腺癌的疗效及不良反应。 方法 LAPC或BRPC患者在第1天和第8天分别给予吉西他滨1000mg/m2和白蛋白紫杉醇125mg/m2,第1天给予替雷利珠单抗200mg Q3W。 两个周期治疗以后,同时进行SIB的低分割放射治疗(高剂量场:50 Gy/10次,剩余部分:30 Gy/10次)。4个疗程后再次评估手术可能性。 主要研究结果时ORR和R0切除率。次要终点包括安全性、mOS、mPFS,ctDNA。 试验研究流程 治疗时间线 结果 从2020年5月到2021 10月,25名患者入选,中位年龄62岁。ORR为60%,DCR为100%。10例患者接受了切除,其中2例获得PCR,1例获得MPR。R0切除率为90%。 12个月OS率为79.4%,6个月PFS率为82.8%。 未观察到5级不良事件。2例(8%)均观察到3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少。 非血液毒副作用包括黄疸(16%)、ALT/AST水平升高(20%)、呕吐(16%)、皮疹(12%)。 结论 抗PD-1抑制剂加AG化疗,同时低分割放射治疗作为BRPC和LAPC患者的诱导治疗,具有显著的疗效和较好的安全性。 ——指南丨临界可切除胰腺癌治疗—— 两项研究各有不同,第一项研究是化疗诱导后进行放疗。第二项研究是化疗联合免疫后序贯低分割放疗,样本量都较小,且存在人种差异,不存在可比性。但也可以看到,布局胰腺癌,特别是临界可切除或局部进展期胰腺癌的试验探索逐步增多起来。近1个月的时间,一直查阅有关此方面的文献资料,只能说缺乏大样本对照研究的结果,导致目前放化疗和免疫的探索应用,都是各抒己见。最后,我们还是聚焦目前的临床指南推荐。 […]

半夏
抗癌疗效:PD-1并非万能,有时竟不如CTLA-4单抗!

抗癌疗效:PD-1并非万能,有时竟不如CTLA-4单抗!

PD-1抗体免疫治疗已经在绝大多数实体瘤中获得成功,各国批准的各类适应症也是接踵而至:晚期状态下的一线、二线治疗,早中期状态下的新辅助治疗和辅助治疗,局部晚期状态下的巩固治疗等等。 不过,依然有几大高发的实体瘤,对PD-1抗体几乎绝缘。比如: ● 乳腺癌中,只有三阴性乳腺癌中的一部分似乎对免疫治疗敏感,而三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的比例只有15%; ● 结直肠癌中,只有MSI-H或者dMMR的病人,对免疫治疗敏感,而这部分大约只占10%上下; ● 前列腺癌、胰腺癌,至今没有发现其中真正够得上比例的亚型,对免疫治疗敏感,堪称免疫治疗最难攻克的癌种。不过,前列腺癌本身有较多的内分泌治疗,疗效也很好,就算免疫治疗不起作用,也没啥太大的遗憾。 最难的还是癌王胰腺癌,本身治疗手段就少,好不容易出一个诺贝尔奖级的抗癌新思路,结果免疫治疗对它几乎没啥作用,实在是令人沮丧。 不过,希望还是要有的,努力奋斗、不屈不挠的精神也是要有的。学术界一直没有放弃研发胰腺癌的免疫治疗新方案,近日一项2期随机对照临床试验,发布了一个有趣的结果:在某些特殊的胰腺癌病人中,CTLA-4抗体伊匹木单抗可能比PD-1抗体更有效。 这个临床试验设计的非常巧妙,入组的是那些对铂类化疗相对而言敏感的病人,要求曾经接受过含有铂类的化疗,且疗效至少维持了4个月,之后出现了疾病进展(出现疾病进展后更换为其他治疗,再一次出现进展的病人也可以),然后入组到该临床试验,1:1分组,一组接受的是PARP抑制剂尼拉帕利联合PD-1抗体O药治疗,一组接受的是PARP抑制剂尼拉帕利联合CTLA-4抗体Y药治疗。 一共91位病人参与分组,46个人接受了O药联合尼拉帕利治疗,45人接受了Y药联合尼拉帕利,一共有84人疗效可评价: O药联合尼拉帕利组,6个月无疾病进展生成率是20.6%;而Y药联合尼拉帕利组,6个月无疾病进展生成率是59.6%,两者相差近乎3倍;而两组的中位总生存时间也是Y药组更长,分别是13.2个月和17.3个月。   既往历史数据显示这类一线化疗失败的晚期胰腺癌患者,二线治疗的6个月无疾病进展生存率大约在40%上下。尼拉帕利联合Y药组达到了60%,超过了历史数据;而O药联合尼拉帕利只有20%,甚至还不如常规治疗。 因此,未来在一线含铂化疗敏感的人群中,尝试进行CTLA-4抗体联合PARP抑制剂,是值得进一步探索的方向。 当然,胰腺癌的免疫治疗,除了PD-1和CTLA-4两个比较老的作用靶点之外,近年来在CXCR4抑制剂、OX40激动剂方面也有不俗的进步。 比如CXCR4抑制剂motixafortide联合PD-1抗体K药及后线化疗,用于一线化疗抵抗和耐药的晚期胰腺癌病人,可以实现34.5%的控制率;而在一线治疗的人群中,该组合方案可以取得高达63.2%的有效率。以下是一个治疗相对比较成功的案例: 胰腺癌的确是难治的,但是希望还是要有的。我们坚信随着生物医药技术的不断进步,在不远的将来,一定会诞生可以降伏胰腺癌的新药新方案。 参考文献: [1]. Niraparib plus nivolumab or niraparib plus ipilimumab in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer: a randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1009-1020 [2]. https://www.onclive.com/view/maintenance-with-niraparib-and-ipilimumab-demonstrates-pfs-benefit-in-pancreatic-cancer [3]. BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and […]

小D
一家人中有8位癌症患者,癌症遗传的概率到底有多大?

一家人中有8位癌症患者,癌症遗传的概率到底有多大?

近日,一则“家中8人患癌二胎妈妈也查出癌症”的消息登上热搜。 据浙江省肿瘤医院微信公众号刊文,36岁的朱女士刚刚生下二胎宝宝,还沉浸在喜悦之中的她偶然发现,一直定期观察的“甲状腺结节”突然变大,出于对疾病的敏感性,她立即到医院做检查。 果然不出所料,在进一步检查中她被确诊为甲状腺未分化癌,这是甲状腺癌中危险性极高、预后较差的一种。 一家人中,有8位癌症患者 令人惊讶的是,连同朱女士,她的家族中共有8位癌症患者。朱女士的父亲、哥哥、两位姑姑、叔叔、堂哥、堂弟都有癌症病史: 父亲胃癌、肾癌、肺癌、结肠癌病史; 哥哥淋巴瘤病史; 两位姑姑乳腺癌病史; 一位叔叔肝癌病史; 一位堂哥肺癌病史; 一位堂弟肺癌病史。 朱女士第一时间来到浙江省肿瘤医院,她不仅想确诊自己的病症,还想弄清楚家族癌症高发背后的原因。 浙江省肿瘤医院病理科医生苏丹在全面评估了解她的病史和家系肿瘤史后,已经推断这一家极可能患的是一种罕见遗传肿瘤综合征——李法美尼综合征(Li-Fraumeni综合征),详细的分子病理检测证明了她的判断。 苏丹医生解释,TP53基因突变导致的Li-Fraumeni综合征在遗传性肿瘤中比较少见,发病率通常为1/20000,它有一些特性:发病患者年纪比较轻、可发生多种不同系统肿瘤而形成肿瘤谱。 苏丹医生表示,“这8人患的都是一种罕见的遗传性肿瘤综合征。此外家族中其他10位直系亲属也做了相应位点的检测,发现了几位致病基因的携带者,意味着他们今后患者的风险明显增高。”① 李蔚海 摄 癌症遗传的概率有多大? 目前,人类对癌症的发生机制尚不完全了解,很多癌症的病因还不明确,但有些癌症已被证明具有明显遗传倾向。 1. 乳腺癌:女儿风险高2~3倍 河南省肿瘤医院乳腺科主任医师陈秀春2020年在健康时报刊文介绍,研究发现,在乳腺癌患者中,20%~25%具有家族聚集性,其中55%~60%属于遗传性乳腺癌,其占乳腺癌总体的5%~10%。 乳腺癌有遗传倾向,一般来说,母亲得乳腺癌,女儿得乳腺癌概率要比其他女性高出2~3倍。临床建议高危人群应定期自查,每年到医院进行一次体检,做到早发现、早诊断、早治疗。② 2. 卵巢癌:遗传多由基因突变引起 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇科主任医师吴小华2020年在健康时报刊文介绍,这类卵巢癌的主要特征就是家族聚集发病,而导致遗传性卵巢癌综合征的“真凶”则为BRCA1/2基因突变。 BRCA1/2这两种基因是“抑制”细胞癌变的重要基因,一旦发生突变,“抑制”癌变的阀门就被打开,进而导致较高的癌变风险。 研究表明,超90%的遗传性卵巢癌由BRCA1/2基因突变引起。对于有卵巢癌或乳腺癌家族史的女性,建议通过基因检测或有效的遗传咨询,确认有BRCA1/2基因突变的人群经专业医生评估可进行预防性切除,以避免罹患卵巢癌或乳腺癌的风险。② 3. 肝癌:子女是一级预防对象 河南省肿瘤医院肝胆胰外科副主任医师王谦2020年在健康时报刊文介绍,如果父母被查出肝癌,子女是一级预防对象,因为乙型肝炎病毒的垂直传播,易造成肝癌的家族聚集倾向。特别是携带乙肝病毒的母亲,其后代发生肝癌概率较高。 肝癌主要和感染相关。比如说一个家庭中,有一人得了乙肝或丙肝,其他家族成员就容易被感染,而肝癌的高危人群是慢性病毒性肝炎和各种原因导致的肝硬化患者。但是,患有肝炎的患者只要及时控制,积极治疗肝炎,阻断其发展进程,有助于避免肝癌的发生。 如果家中有肝炎患者,要定期接种疫苗,同时建议采用分餐制,避免家中餐具交叉使用,降低肝炎的传染。家有肝癌患者,其子女无论身体好坏都要进行全面的肝脏检查,如肝功能全项、B超等。② 4. 鼻咽癌:有明显家族遗传倾向性 杭州市肿瘤医院肿瘤放疗科主任医师邓清华2020年在健康时报刊文介绍,同一家族里同时有几个人患上鼻咽癌,分析原因,遗传是基础,是不可忽视的因素。研究发现,有鼻咽癌家族病史的人,患病概率比正常人要高20~40倍。 常规体检中有个项目是检查鼻子,很多人觉得不做也没关系,其实这可以筛查鼻咽癌。如果鼻咽肿瘤的位置不是特别隐蔽,有经验的五官科医生在检查时,基本上可以看到病变。目前临床上的EB病毒检测,也是鼻咽癌重要的辅助诊断手段。如果家族中有人曾经得过鼻咽癌,建议大家到医院做个鼻腔镜和EB病毒检测。② 5. 甲状腺癌:有一定遗传倾向 原空军总医院肿瘤医院院长夏廷毅2011年在健康时报刊文指出,甲状腺癌有一定遗传倾向,直系亲属中若有甲状腺癌患者,家族中其他成员应被列为高危人群,早到医院进行筛查,如果病情需要还可在B超引导下进行细针穿刺活检。③ 6. 肠癌:有家族性特点 中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科主任王锡山2021年接受健康时报采访时表示,结直肠癌发病确实有家族性特点。临床上也会见到父母及兄弟姐妹都患癌的情况。其中遗传性结直肠癌的发生率大约是5%。 有一种家族遗传性腺瘤病性结直肠癌,主要是因为一种叫APC的抑癌基因发生了突变,肠道会长许多息肉,患者到了三四十岁后,即使没有不良生活习惯,基本上都避免不了患结直肠癌;还有一种是非息肉性的家族遗传性结肠癌,没有临床标志,发病前看不出是非遗传性的结肠癌还是遗传性的结肠癌,根据家系调查来看,每一代中都有人发病,跟核酸修复基因的失活有关。④ 7. 胃癌:有家庭聚集现象 湖南省肿瘤医院肿瘤防治办公室主任廖先珍2019年在健康时报刊文介绍,遗传性弥漫性胃癌综合征(HDGC)是第一种被识别出的遗传性胃癌。 胃癌的家族聚集现象是由于编码E-钙黏蛋白的CDH1基因发生突变所致,其以常染色体显性方式遗传。平均发病年龄在38岁,男性患弥漫性胃癌的风险约为67%,女性约为83%,患者多伴有胃外肿瘤。⑤ 8.胰腺癌:有早现遗传现象 复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科主任医师虞先濬2017年在健康时报刊文表示,在临床上,胰腺癌可根据遗传背景分为两种,一种是家族聚集性,一种是散发性。而家族性胰腺癌是已经确定的遗传肿瘤综合征,约占所有胰腺癌的3%左右,其存在早现遗传现象,即在越是年轻的一代,其发病年龄越早,症状越重,预后越差。 对于家族性胰腺癌的临床诊断标准,大多数专家将其定义为在一个家族不存在其他恶性遗传性肿瘤的情况下,出现2个或者2个以上的家族成员发生有病理依据的胰腺癌。⑥ 最后,癌症确实是具有一定的遗传性和家族聚集性,这主要是由于致癌基因的遗传和家族成员相似的生活习惯导致。在日常生活中我们要对此现象有所警觉,发觉家族中此情况的一定要足够重视,做好癌症的预防和筛查工作,争取将癌症扼杀在摇篮中。

半夏
消化系统肿瘤免疫治疗进展

消化系统肿瘤免疫治疗进展

—消化系统肿瘤流行病学—   在整理有关消化系统的资料,想找一张汇总消化系统的结构图,搜索大半天,发现下图,美的不要不要的,遂增加了自己想为其窜一部幻灯的想法。但聚焦消化系统肿瘤,又因食管癌的免疫进展特别快,但战吗?战啊! 消化系统(维基共享资源) GLOBOCAN 2020 中国癌症数据 中国消化系统肿瘤数据 我国的消化道肿瘤发病率处于高位,在排名前10的高发肿瘤中,消化道肿瘤占了4个,分别为结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌; 我国的消化道肿瘤死亡率处于高位,在排名前10的死亡肿瘤中,消化道肿瘤占了4个,分别为肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌。 —胃癌免疫治疗进展— 胃癌,一直都是化疗占据主导的治疗地位。随着ICIs在临床中诸多实体瘤领域取得突破性进展,相较于进展迅速的肺癌和食管癌,异质性强的又具有亚洲特色的胃癌,免疫治疗进展缓慢,失败者多,成功者少。但也在艰难摸索中实现了晚期胃癌一线的治疗突破。我们再来回溯下整个免疫推进的历程。 晚期胃癌免疫治疗进展 晚期胃癌三线 纳武利尤单抗单药方案,在ATTRACTION-02研究中展示出在不加筛分PD-L1的全人群的OS获益,获得日本批准用于晚期胃癌三线治疗。 帕博利珠单抗单药方案,在KEYNOTE-059研究中,能够显著延长DOR,并OS获益,在美国获得批准用于PD-L1 CPS ≥1的晚期胃癌三线治疗。 晚期胃癌二线 KEYNOTE-061研究,PD-L1阳性人群,胃癌二线,帕博利珠单抗对比紫杉醇,OS不获益,失败。 晚期胃癌一线 纳武利尤单抗 ATTRACTION-04研究中,纳武利尤单抗联合化疗相比于化疗,PFS获益,而OS不获益,是个失利的试验。 CheckMate-649研究中,晚期胃腺癌(GC)、胃食管交界癌(GEJC)和食管癌(EC),纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可显著提高PD-L1阳性(PD-L1 CPS> 5人群为主要分析研究人群)患者的OS,并先后获得欧洲、美国的批准上市,也于 2021 年 8 月获得NMPA批准,联合化疗用于一线治疗 GC/GEJ/EAC(胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌),不限制 PD-L1 表达。 对于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之间的异同,整理如下: CM-649与ATTRACTION-04试验异同 O药算是在ATTRACTION-04失利以后,又通过人群筛分和中心选择,使得入组患者的免疫获益人群比例增加,出组患者后续治疗,特别是后续治疗中采用免疫治疗的患者比例大大降低。通过CheckMate-649研究,奠定了纳武利尤单抗胃免之王的美誉。而帕博利珠单抗的进展则要坎坷的多。 晚期Her2+胃癌一线 帕博利珠单抗 KEYNOTE-062研究,PD-L1阳性人群,胃癌一线线,帕博利珠单抗单药对比化疗,非劣效结果。帕博利珠单抗联合化疗,对比化疗,OS不获益,整体是失败的结果。 帕博利珠单抗加曲妥珠单抗和化疗在Her2阳性胃癌人群中OS中显示出明显的益处,在美国被批准作为Her2阳性胃癌患者的一线治疗(KEYNOTE-811,上述图片未展示)。 综上,纳武利尤单抗在胃癌领域,试验的布局还是稳扎稳打的。帕博利珠单抗,则是延续了大开大合的试验布局风格。基于胃癌三线的KEYNOTE-059的另外两个布局一线的队列试验,前移到胃癌一线,却出现了失败的结果,还是比较尴尬的,单药非劣效于化疗,单药联合化疗,PFS和OS都未显示出优效性的结果。好在在HER2阳性人群中,KEYNOTE-811研究有获益。整体而言,胃癌免疫探索还是非常艰难的,去除化疗,目前看是不可能的。而另辟蹊径的K药,在HER2阳性胃癌领域,会带来怎样的影响呢?拭目以待。   —肝癌免疫治疗进展—   相较于胃癌治疗的艰难拓展,在既往化疗和靶向药物治疗时代,药物进展更加缓慢的高度异质性的肝癌,免疫却带来了实质性的突破。T+A(度伐利尤单抗+贝伐珠单抗)依托IMBRAVE150研究的成功,打破了索拉非尼在肝癌领域的垄断统治地位,也改写了O药和K药在肝癌领域的命运。 肝癌领域,CM040、KN224为II期试验,基于当时的单臂研究加速批准,只在美国获批,在随后的 CM459和KN240,虽趋势向好,但没有达到统计学差异的预设值,失败告终。 目前是保留了K药二线适应症,否决了O药的二线适应症。而更为诛心的是,IMBRAVE150的横空出世,也让FDA否决了可乐组合(帕博利珠单抗联合仑伐替尼)在晚期IL肝癌领域的加速审批通道,可乐组合的LEAP-002 III期研究蒙上阴影。这是对K药的重磅打击。 而O药走的更命运多舛,基于II期研究的漂亮数据(CheckMate 040中,在未经sorafenib治疗的患者,nivo组OS达到20个月以上),直接上III期试验硬刚索拉非尼,而且是优效性设计,虽然整体OS获益是向好的,但最终没达到预设结果。如果当初步子走的稳一些,按照先设计为非劣效试验,取得阳性结果后再循序渐进,看能否转换为有效检验?会否也早已批准了适应症?毕竟在CM459研究中,ORR和毒副反应等数据还是很棒的。可惜,历史不容假设。 2021版的NCCN指南中已经完成新旧之王的交班,A+T成为唯一的肝癌一线治疗的优选方案,索拉非尼和仑伐替尼地位进一步下降,免疫联合抗血管生成药成为新的霸主,那目前,中国真实的临床实践中,仑伐替尼联合PD-1抗体因为起效快,也成为主要的治疗方案。但LEAP-002中LENVIMA单药治疗组的中位OS比先前报道的uHCC中评估LENVIMA单药治疗的临床试验中观察到的更长。KEYTRUDA plus LENVIMA的安全性曲线与之前报告的组合数据一致。 无疑对于目前上的仑伐替尼联合PD-1抗体造成了巨大的冲击。也是鉴于此,后续开展的晚期HCC一线的研究,众多企业都是非常谨慎的状态。 […]

半夏
聚焦2022 WCLC ,关于KRAS G12C的研究新突破你不来看看吗?

聚焦2022 WCLC ,关于KRAS G12C的研究新突破你不来看看吗?

KRAS是肿瘤的常见驱动基因,出现在近90%的胰腺癌,30-40%的结肠癌,和超过30%的肺腺癌中。然而,由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上,AMG510成功破冰,I期研究结果惊艳全场,为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻! 即将于8月6日至9日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大举行的2022年世界肺癌大会(WCLC)。作为肺癌领域的“年度盛典”,WCLC寄托着全球肿瘤学者的希望!针对KRAS更是进展许多,聚焦摘要、解读研究,快来一睹为快吧~   # Sotorasib与KRAS G12C抑制剂 联合使用疗效显著 一项动物研究证实Sotorasib与SHP2抑制剂(SHP2i)联合使用能够阻断RTK对RAS的信号传导,从而增强了抗肿瘤疗效。那么在临床实验中sotorasib与小分子SHP2抑制剂RMC-4630的联合使用效果和副作用又如何? 方法:一项临床实验中,给与NSCLC、CRC、其他实体肿瘤患者Sotorasib(960mg,QD)+RMC-4630治疗,在第1天、第2天按照100mg、140mg逐步增加剂量/或在在第1天、第4天按照100mg、200mg逐步增加剂量。 主要指标为安全性与耐受性;次要指标为每RECIST1.1的客观反应率与药代动力学。 21例患者既往接受了2项治疗,其中包括11例NSCLC患者、6例CRC患者、4例其他实体肿瘤患者。10例患者既往接受过KRASG12C抑制剂治疗,其中包括8例sotorasib治疗、2例adagrasib治疗。 结果:在完成剂量增加后,没有任何患者出现≥4级治疗相关不良事件(TRAEs)。71%的患者出现任何级别的TRAEs;最常见的是外周水肿和局部水肿(33%)、腹泻(29%)和疲劳(14%)。3级TRAEs患者有6例(29%)(腹泻2例;腹水、AST升高、结肠炎、呼吸困难、高血压、胸腔积液各1例)。2例患者出现TRAEs导致RMC-4630停用(腹泻1例、腹水1例),1例患者出现TRAE导致RMC-4630和sotorasib停用(AST增加)。 在入选的11例非小细胞肺癌患者中,3例(27%)有确诊的部分缓解(PR),其中2例在数据截止时仍有缓解,7例(64%)有疾病控制。在接受两种最高剂量RMC-4630联合索托拉西布治疗的4名KRASG12Cinhibitor-naïve非小细胞肺癌患者中,3名(75%)患者的PR得到确认,4名(100%)患者的疾病得到控制。1例患者在既往索托拉西后NSCLC进展,24周达到未确认PR,在30周时病情进展;1例卵巢癌患者的PR得到证实,肿瘤负荷减少81%;5/6的CRC患者实现了疾病控制,包括1例患者实现了26%的肿瘤负荷减少。药代动力学分析表明sotorasib和RMC-4630的平均暴露量与单药治疗研究中观察到的分布一致,没有发现有临床意义的药物-药物相互作用。 结论:sotorasib联合RMC-4630治疗KRASpg12c突变实体肿瘤患者是安全且可耐受的。在KRASp.G12C突变的NSCLC患者中,最显著的是那些KRASG12Cinhibitor-naïve患者。 为了进一步验证对KRASG12Cinhibitor-naïve型和KRASG12Cinhibitor-exposed型NSCLC患者治疗的有效性和安全性,剂量增强实验正在进行中。 # 新药GDC-6036初露锋芒 另一款代号GDC-6036的KRASG12C抑制剂也将在WCLC大会披露最新实验进展。GDC-6036早在多场临床前模型实验中展现出了强大的肿瘤生长抑制作用,目前一项I期临床剂量升级/扩展研究正在将GDC-6036作为单一治疗药物并与其他抗癌疗法联合使用,用于治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性实体肿瘤患者。 方法:Sacher的研究评估了GDC-6036的安全性(NCI-CTCAEv5)、药代动力学(PK)和初步抗肿瘤活性(RECISTv1.1),每天口服50、100、200和400mg,分21天周期服用,直至出现不可耐受的毒性或疾病发生进展。在接受≥1条既往治疗线后进展的NSCLC患者,纳入剂量递增组和400mg剂量扩大组。KRASG12C突变状态通过局部检测或下一代测序确定。在troughexposure的第1天,通过肿瘤活检的靶向2D-LC-MS/MS评估评估靶标接合。 结果:37名非小细胞肺癌患者被纳入研究,其中有27例患者接受剂量递增治疗——6名患者接受50mg剂量,5名患者接受100mg剂量,10名患者接受200mg剂量,6名患者接受400mg剂量,另外10名患者进行400mg剂量递增治疗。 剂量递增组中所有实体瘤患者均为未报告剂量限制性毒性。在非小细胞肺癌患者中,研究治疗的中位时间为3.5个月(范围:0-9.7个月),中位累积剂量强度为99%。17名患者(46%)停止了研究治疗,其中12名患者出现疾病进展、3名患者因医生决定、1名患者因撤销协议,1名因腹泻不良事件。 报告中≥20%的患者出现恶心、呕吐、腹泻和疲劳。GDC-6036相关的3级不良事件≥2例(5%),包括ALT/AST升高、腹泻;未出现GDC-6036相关的4-5级不良事件。 不良事件通过辅助措施得以控制。对于GDC-6036相关AE,13(35%)名患者需要进行剂量调整。在所有实体瘤患者中,50-400mg剂量的GDC-6036的平均半衰期为13-17小时。非小细胞肺癌患者的未确认总有效率(ORR)为43%(15/37),而各剂量水平已确认的ORR为37%(13/37)。在多剂量水平下,非小细胞肺癌患者的靶点参与率约超过90%。 结论:本次研究表明,在具有KRASG12C突变的NSCLC中,GDC-6036表现出可观的临床活性和高靶点参与水平。该研究还证实了50-400mg剂量的GDC-6036具有广泛治疗范围与可接受的安全性,具有可管理和可逆的不良反应,来自剂量扩大组的数据将在会议上公布。 # D-1553的I期临床:未来可期 D-1553是口服KRASG12C的生物可利用抑制剂,可选择性地和不可逆地结合KRASG12C突变蛋白在非活性GDP结合中状态。 方法:进行1期、开放标签、多中心研究(NCT05383898)以评估安全性、药代动力学(PK)D-1553对携带KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和疗效接受标准治疗。每日口服(QD)剂量600、800和1200毫克,以及每日两次(BID)剂量400和600毫克在3+3设计的剂量递增队列中进行评估;在剂量扩展队列中评估了600mgBID。 实验目标包括安全性、PK参数、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和根据RECIST1.1评估的反应持续时间(DoR)。 结果:截至2022年5月9日,共有79名NSCLC患者(70[88.6%]男性,中位年龄65[范围:30-86])入组。患者接受过中位数为2(范围:1-7)的系统性抗癌治疗,其中42名患者(53.2%)接受了≥2前线。在2022年5月9日数据截止时,中位随访时间为21.7周(范围:3-47)。在所有79名患者中,53患者(67.1%)仍在接受治疗,没有报告DLT未达到MTD。68pts(86.1%)有治疗相关不良事件(TRAE),其中大部分为1-2级。最常见(≥20%)的TRAE是AST升高、ALT升高、γ-谷氨酰转移酶升高,结合胆红素升高和贫血。未报告5级TRAE。之中所有剂量水平的73名患者可评估肿瘤反应,29名患者有部分反应(PR),38名患者病情稳定(标清);ORR和DCR分别为39.7%(29/73)和91.8%(67/73)。在3名可测量的CNS转移患者中在基线时,脑损伤获得了1个PR和2个SD。未达到中位DoR,但在29名响应者中有25名(86.2%)患者仍在进行中,其中14名患者的DOR≥12周。对于PFS,57(78.1%)名受试者尚未达到事件。DoR和PFS的更多细节将在会议上报告。 结论:D-1553耐受性良好,在经过大量预处理的KRASG12C突变型NSCLC中具有良好的抗肿瘤活性患者。该研究正在进行中,更多结果将在会议上公布。 # CodeBreaK100/101: 期待靶免联合下NSCLC的第一份报告 Sotorasib联合Pembrolizumab或Atezolizumab治疗晚期KRASp.G12C非小细胞肺癌的安全性/有效性的第一份报告

半夏
精准击破「癌症之王」!找准靶点,胰腺癌迎来高效、低毒靶向药

精准击破「癌症之王」!找准靶点,胰腺癌迎来高效、低毒靶向药

胰腺癌,作为万癌之王,一直以来是令人闻风丧胆的存在。绝大多数胰腺癌患者发现的时候就已经是中晚期,绝大多数中晚期胰腺癌患者仅有的治疗手段就是化疗,接受化疗治疗的中晚期胰腺癌患者中位生存期不足1年。 在过去的20多年里,靶向治疗、免疫治疗等各种新型抗癌药物和抗癌技术,遍地开花,大幅度提高了绝大多数晚期实体瘤的疗效,显著地延长了绝大多数实体瘤患者的生存期。但是胰腺癌却是一个例外,截至目前: PD-1抗体等免疫治疗对95%以上的胰腺癌患者无效; 唯一一个在胰腺癌中证实不俗疗效的靶向药是PARP抑制剂(奥拉帕利);但是奥拉帕利等PARP抑制剂,目前看来只对BRCA突变的胰腺癌患者有效,而BRCA突变在中晚期胰腺癌患者中阳性率只有5%-7%,言外之意超过90%的胰腺癌患者依然没有合适的分子靶向治疗药物可以用。 这种局面,近期被打破。85%-90%以上的胰腺癌患者都携带有KRAS突变,针对这部分患者,目前已经有各种各样的KRAS抑制剂,正在研发(详情请见:铁树开花:最难攻癌基因终于迎来神效靶向药)。   剩下的10%左右的KRAS突变阴性的胰腺癌患者,绝大多数携带NRG1突变,针对该突变,近期也迎来越来越多的靶向药。   首先,是广谱的HER家族抑制剂——阿法替尼。早在2019年,就有研究显示,阿法替尼治疗NRG1突变的实体瘤(肺癌、胰腺癌等等),具有不俗的疗效: 2例化疗失败的NRG1突变的晚期胰腺癌患者,接受了阿法替尼治疗,治疗后肿瘤均明显缩小、PET/CT提示肿瘤代谢降低、肿瘤标志物CA19-9明显下降、患者症状明显缓解;两例患者疗效分别维持5.5个月和超过5个月(截止作者发表论文时,治疗已满5个月,尚未出现疾病进展)。 上图是这两位患者治疗前后的PET/CT对比图:图A中治疗前肝脏弥漫的转移灶,治疗4周后几乎消退;图B中肝转移和多发的淋巴结转移,治疗4周后也明显缩小。   除了阿法替尼这个广谱的HER家族抑制剂,近日又有一款更高效、更低毒的双特异性抗体闪亮登场,这个药物名叫Zenocutuzumab。 所谓双特异性抗体,就像携带双弹头的高端弹道导弹,可以同时攻击两个靶子,只要癌细胞上表达任何一个靶子都会被命中且定点清除。Zenocutuzumab,是一个分别靶向HER2和HER3的双特异性抗体,研发出来主要是治疗NRG1突变的实体瘤,肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肠癌、胃癌、肝癌等等,主要携带NRG1突变,均有机会起效。 最初进入临床试验的3个病人,包括2个NRG1突变的化疗抵抗型胰腺癌和1个其他治疗失败(患者入组前接受过6种其他方案的治疗,均失败)的难治性肺癌患者。参加临床试验,接受了Zenocutuzumab治疗,两个胰腺癌患者肿瘤明显退缩,疗效维持时间均已超过1年,下图显示了其中1个患者治疗前后的CT和PET的变化: 至于那个肺癌患者,入组前不仅接受过化疗、抗血管生成药物等6种不同方案药物的治疗,脑部接受过多次放疗,而且已经接受过阿法替尼靶向治疗、出现耐药,入组接受Zenocutuzumab治疗后,肿瘤同样显著缩小,患者症状明显改善。 上图展示了患者治疗后肿瘤体积随时间的变化以及治疗前后胸部CT的变化:可以明显发现,患者左肺的病灶大面积缩小。 基于这样亮眼的早期疗效,目前Zenocutuzumab正在全球各地开展针对NRG1突变的各类实体瘤的大规模临床试验,如果疗效数据可以继续保持,有望在不久的将来,正式上市。     参考文献: [1]. NRG1 Gene Fusions Are Recurrent, Clinically Actionable Gene Rearrangements in KRAS Wild-Type Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.Clin Cancer Res. 2019 Aug 1;25(15):4674-4681 [2]. Zenocutuzumab, a HER2xHER3 bispecific antibody, is effective therapy for tumors driven by […]

小D
牢记四句话,早诊早治癌中之王:胰腺癌

牢记四句话,早诊早治癌中之王:胰腺癌

这个肿瘤 是善于伪装的高手 它能假扮成其他疾病 会打出各种“烟雾弹” 让人难以看清其真面目 它时常隐藏在人体深处 当你察觉到它的存在后 可能为时已晚 它便是高度恶性的消化道肿瘤 素有“癌中之王”称号的胰腺癌 胰腺癌的发病情况 绝大部分胰腺癌患者的发病年龄集中在40~80岁之间,老年患者发病风险显著高于年轻人。然而近年来,胰腺癌的发病也出现了年轻化趋势。 在过去25年中,全球胰腺癌负担增加了一倍;国家癌症中心最新数据显示,我国胰腺癌年发病率约为4.29/10万,较15年前大幅升高。而随着人口不断增长、社会老龄化加重以及西方化生活方式的普及,胰腺癌发病率预计在未来几年仍将持续升高。胰腺癌发病率升高的同时,其死亡率也一直居高不下。 由于胰腺是位于胃和脊柱之间,深藏于腹部深处的腺体,患者早期症状不典型,起病隐匿;多数患者确诊时已处于疾病晚期,丧失手术机会,导致胰腺癌预后差,多数患者确诊后生存期仅为1年左右。诊断困难,治疗效果差是胰腺癌被称为“癌王”的主要原因。 胰腺癌应该如何治疗? 既然胰腺癌如此凶险难治 难道确诊胰腺癌的患者 就真的只能等待死神的降临吗? 当然不是! 内科医生善用放化疗等手段 制约肿瘤进展转移 外科医生善用手术刀 将肿瘤精准切除 内外兼修 方可有所突破 对于诊断明确的早期胰腺癌患者,应采取根治性的手术切除,术后常规行辅助化疗。 对于交界可切除胰腺癌和局部进展暂不宜手术切除等胰腺癌,可采取术前新辅助治疗,以减轻肿瘤负荷、降低肿瘤指标(CA199等),使肿瘤降期后行手术切除。 而对于局部进展期不可切除或合并远处转移的患者,可采用姑息性化疗控制肿瘤进展,延长生存时间、提高生活质量。 对于可手术切除患者,根据肿瘤部位不同,采用不同手术术式。对于胰头部肿瘤,常规使用胰十二指肠切除术;对于胰体尾部肿瘤,常规采用胰体尾加脾切除术。 对于晚期患者,应根据患者体能状况,首选联合治疗方案,如FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇或吉西他滨联合替吉奥等,体能状态差者可选择吉西他滨或替吉奥单药方案。 一线化疗后进展的胰腺癌患者,可依据已使用过的药物、患者体能状态、合并症及不良反应等,选择非重叠药物开展二线化疗。 局部进展期或转移性胰腺癌患者应进行基因检测,有助于指导选择最佳药物治疗方案。 免疫治疗是当前肿瘤治疗最热门、发展最迅速的领域,免疫检查点抑制剂已成为某些肿瘤患者的新型治疗方法。 然而胰腺癌患者尚未从免疫治疗中获益,细胞毒性T细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)单抗或程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)单抗用于晚期胰腺癌的研究结果并不理想。目前,CD40激动剂、溶瘤病毒、转化生长因子-β(TGF-β)受体抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)疗法等免疫治疗方法在临床前研究已有初步进展。 此外,多药诱导化疗后联合消融放疗、肿瘤治疗电场等新兴治疗方式,也将为胰腺癌治疗带来福音。 如何早期发现胰腺癌? 早期发现和诊断是胰腺癌治疗的关键,早期患者手术治疗后可显著延长患者生存期,那应该如何早期发现胰腺癌呢? 首先,我们要明确 胰腺癌的高危因素 在我国,满足以下任何一项 即可认为存在胰腺癌患病风险: 1、年龄超过40岁且出现非特异性腹部症状 2、胰腺癌家族史 3、新发糖尿病,尤其是60岁以上患有非典型糖尿病或快速发展的胰岛素抵抗,且无家族史或肥胖症 4、慢性胰腺炎,特别是伴有癌前病变 5、导管内乳头状黏液性肿瘤 […]

半夏
抗癌利器「海扶刀」,灭癌“刀刀致命”:烫死癌细胞的精准治疗手段,患者值得关注!

抗癌利器「海扶刀」,灭癌“刀刀致命”:烫死癌细胞的精准治疗手段,患者值得关注!

高强度聚焦超声,光听这个名字,几乎没有哪个病友会把这玩意和抗癌联系起来,没准还以为是个啥工程基建领域的仪器设备;再看英文,High-intensity Focused Ultrasound,还是不认识;英文首字母的缩写,HIFU,尝试着发音——这不就是“海扶”嘛。 有的医院,为了生动形象地体现它抗癌的疗效,便于肿瘤病友理解,也会称它为“海扶刀”。 说白了,这玩意就是将高强度超声波聚焦到一个很小的范围内,产生强大的能量,然后将癌细胞“烫死”。 这就有点像电视剧里经常出现的桥段,找一块冰块做成凸透镜,然后将太阳光聚焦在一点上,从而引燃某个东西或者用来作为杀敌的武器。 下图展示的,就是一整套超声引导下进行海扶刀治疗的仪器平台: 海扶刀,诞生已经有二三十年的历史了,在治疗前列腺癌、胰腺癌、肝癌等多种实体瘤中积累了广泛的临床试验数据和宝贵的临床经验,是不少无法耐受其他创伤性较大的外科手术、介入治疗、射频消融等治疗的中晚期病友,一个无创、安全且有效的局部治疗手段。 治疗肝癌 早在2011年,美国《外科学年鉴》(美国外科学领域最权威的学术杂志)就报道过利用海扶刀治疗不可手术切除的中晚期肝癌的临床研究数据。 49名由于各种因素无法手术的肝癌患者,接受了单次的海扶刀治疗,患者肿瘤的中位大小是2.2厘米,最大的有8cm,治疗的成功率是79.5%,1年的生存率为87.7%,3年的成功率为62.4%。 下图展示了其中一位患者治疗前后肝脏肿瘤活性的大幅度减弱: 治疗胰腺癌   治疗胰腺癌方面,海扶刀在缩瘤、止痛并一定程度延长生存期方面,国内外都有不少数据。 2015年,西班牙巴塞罗那的Joan Vidal-Jove教授报道了利用海扶刀治疗43例中晚期胰腺癌患者的临床数据,治疗后局部有效率是82%,疗效维持的中位时间是8周。 此外,不少病友还同步接受了化疗等系统药物治疗,有2%的患者肿瘤活性完全消失。联合治疗导致1例患者出现严重胰腺炎,该患者还出现了严重的皮肤烫伤,通过外科植皮手术后好转。 该组患者的中位总生存期是13个月,与其他治疗的生存期数据基本相当。下图展示了1例通过海扶刀治疗后,胰腺肿瘤代谢完全消失,癌细胞彻底失去活性的成功案例,图中红框圈出的位置就是原来肿瘤的位置,现在完全没有FDG摄取: 最近,欧洲最权威的泌尿系统疾病相关学术杂志《European Journal of Urology》公布了利用海扶刀治疗1379例中高危前列腺癌的大型回顾性数据。 这组患者的中位年龄是66岁,PSA中位数是6.9ng/ml;中位随访32个月,有252位患者接受过不止1次的海扶刀治疗(由于疾病复发等原因),最终有92名(仅6.7%)患者海扶治疗后反复复发,不得不进行手术切除。 整组病人中,7年的局部肿瘤无进展生存率为69%。这样一个数据,与接受根治性手术或根治性放疗的疗效几乎相当。 综上所述,对于一些中晚期腹盆腔实体瘤患者,如果有局部治疗的需求和指征,却无法耐受手术、放疗、射频等其他手段,海扶是另一个不错的安全有效的抗癌利器。 参考文献: [1]. High-intensity focused ultrasound for hepatocellular carcinoma: a single-center experience. Ann Surg. 2011 May;253(5):981-7 [2]. Ultrasound Guided High Intensity Focused Ultrasound for malignant tumors: The Spanish experience of […]

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癌王新出3大王炸方案,其他瘤种也可借鉴

癌王新出3大王炸方案,其他瘤种也可借鉴

最近一个月,胰腺癌领域传来3大好消息,分别在靶向治疗、免疫细胞治疗和免疫检查点抑制剂领域取得了重大突破,带来了抗癌新方案。更重要的是,这些新方案所蕴含的抗癌理念和技术,可以被其他肿瘤所借鉴。 1 精选人群,老药新用 靶向治疗迎突破 过去的20多年,其他实体瘤纷纷迎来靶向治疗的新时代,各种靶向药“你方唱罢我登场”,更新换代更是不亦乐乎。但是胰腺癌里除了极少数携带BRCA突变的病人,可以尝试PARP抑制剂之外,一直没有合适的靶向药。 今年的美国临床肿瘤学会年会期间,秦叔逵教授公布了一项3期临床试验的结果,在KRAS野生型(大约占所有胰腺癌患者的15%-20%)的晚期胰腺癌中,加入EGFR抗体,可以显著延长患者的总生存期(从8.5个月延长到10.9个月,3年生存率从2.7%提高到13.9%)。详细的结果,咚咚已经做了报道:「中国方案」颠覆世界抗癌格局! ASCO年会突破性进展, 让癌患长期生存成为大概率事件! 胰腺癌患者中绝大多数人都有KRAS突变,因此一直以来胰腺癌靶向治疗的研发重点都是寻找新药或者新药组合阻断KRAS突变,这方面一直都在缓慢前行。 但是,别忘了还有近20%KRAS野生的患者,就像KRAS野生的肠癌,或许可以试一试EGFR抗体。这一次的突破,就是基于这样一种朴素的想法。 当然,想要让EGFR抗体起效,大多数专家推测EGFR的表达也很重要,因此在其他癌种里,尝试利用EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗EGFR高表达人群,也是一个重要的思路。 比如,今年3月JCO杂志报道了一组回顾性数据,6名EGFR高表达的食管癌和胃癌患者,接受了EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗,其中31人是联合化疗,总体有效率可达43%,中位总生存期最高达20.6个月(历史数据是11.2个月)。 综上所述,靶向治疗的精髓就是利用合适的分子标志物筛选人群,让携带某种致癌变异的病人匹配上最合适的药物。 2 私人订制,豪华设计 免疫细胞治疗逐步攻占实体瘤 除了靶向治疗,前阵子免疫细胞治疗的鼻祖之一,Steven Rosenberg教授还在NEJM杂志公布了利用私人订制的TCR-T治疗KRAS突变的晚期胰腺癌的好消息,详见:创造历史! “万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星: TCR-T免疫治疗新技术实现突破, 患者肿瘤消退72%! 这其实是一种豪华版TCR-T技术:首先通过基因测序鉴定出肿瘤患者身体内特异性的致癌突变,然后从手术切下来的肿瘤组织中分离中淋巴细胞,然后筛选出其中能特异性识别致癌突变的淋巴细胞。接下来,有两种思路: ● 一种思路是将这些淋巴细胞直接扩增活化,然后回输给患者,这种思路就是TIL技术; ● 另一种思路,考虑到这些能识别致癌突变的淋巴细胞,之所以具有追杀癌细胞的特异功能,是因为其具有特定的TCR,那么就可以想办法把这些TCR通过转基因的方式,传导到其他T细胞上,这样不仅原来的T细胞可以识别和攻击癌细胞,同时还培养了更多的同行,这就是TCR-T技术。 利用这类技术,Steven Rosenberg教授最近几年来已经先后在恶性黑色素瘤、胆管癌、肠癌、胰腺癌以及乳腺癌患者中进行了尝试,都有成功的案例。 比如,和上述胰腺癌成功案例几乎前后脚发布的乳腺癌的病例:42名其他治疗失败的晚期乳腺癌患者,入组了一项2期临床试验,平均每个患者的肿瘤里可以识别出112个致癌突变,其中67%发热患者肿瘤组织中分离出的淋巴细胞可以识别至少1个致癌突变。6名患者最终接受了TIL技术(同步联合K药)治疗,3人肿瘤明显缩小,其中包括1人肿瘤完全消失,此人已经无瘤生存活5年半。 下图是一例治疗后肿瘤几乎消失的图片: 3 免疫检查点抑制剂:除了PD-1抗体 还可以关注OX40激动剂 PD-1抗体O药联合化疗,近期被2期临床试验证实,在晚期胰腺癌中具有初步的、不俗的疗效,客观有效率可达50%,疾病控制率可达74%,1年生存率可达57.7%,显著高于35%的历史数据,详见:ASCO首日快讯丨全新KRAS抗癌药物再登场;免疫+化疗, “癌王”胰腺癌迎来高效方案! 其实,与上述数据一起公布的OX40激动剂,虽然在小规模数据中疗效似乎不如O药联合化疗,但是同样值得进一步关注。OX40激动剂联合化疗,疾病控制率也有78%,1年生存率达到了48.1%,也高于35%的历史数据。多一个可用的新药,总是好事。 除了胰腺癌,OX40激动剂在其他癌种里也有初步的数据:比如一款代号为PF-04518600的OX40激动剂,在剂量递增的I期临床试验中,单药治疗56例晚期实体类患者,其中多数患者既往已经接受过PD-1抑制剂,治疗失败,OX40激动剂治疗后疾病控制率可达56%,其中包括3人肿瘤明显缩小。 下面这个案例很有趣:病人入组接受单药OX40激动剂治疗后,包括腹腔转移灶在内的靶病灶略有缩小,疗效维持了一段时间,但是没有达到明显缓解的目标,这时候主管医生选择对其中一个肺转移灶进行了立体定向放疗,再一次复查发现:不仅是接受了放疗的肺转移灶明显缩小,而且包括腹腔转移灶在内的未照射病灶也明显缩小。这提示,OX40激动剂,与PD-1抗体一样,可以和立体定向放疗一起发挥协同作用。 参考文献 [1]. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Epidermal Growth Factor Receptor-Amplified Gastroesophageal Cancer: Retrospective Global Experience. […]

小D
「癌症之王」胰腺癌中位生存突破9.8年!患者们靠的是这个「秘籍」!

「癌症之王」胰腺癌中位生存突破9.8年!患者们靠的是这个「秘籍」!

胰腺癌可以说是各种癌症中最难治的一种。虽然近些年来随着治疗水平的提升,胰腺癌患者的生存率有所提高,但5年生存率依然只有11%,中位总生存期2年左右[1,2]。 不过最近,有一项研究中的胰腺癌患者,中位总生存期一下子达到了9.8年[3]。这一惊人成绩的获得并不是依靠什么“神药”,而是依靠我们老生常谈的两个字——筛查。   在胰腺癌筛查的系列研究CAPS1~5中,迄今为止已经发现了26例胰腺癌。其中19例是在筛查中发现,11人(57.9%)在诊断时处于I期,只有1人处于IV期。这19位胰腺癌患者的中位总生存期达到了9.8年,作为对比,另外7位在筛查外发现的胰腺癌患者,中位总生存期只有1.5年。 而且,在最新一期的CAPS5研究中,早期诊断率得到了进一步的提高。已发现的10位胰腺癌患者中,除1人是在退出筛查计划4年之后被诊断外,其余9位患者均在筛查中被发现,7人(77.8%)I期,II期III期各1人。 胰腺癌难治,除了它对各种疗法都不大敏感外,还有一个很重要的原因在于它难以发现,往往一发现就是晚期。据统计,胰腺癌患者中只有4%在确诊时还处于I期,60%都是IV期[4]。 如果通过筛查,在早期及时发现胰腺癌患者,能否有效的改善胰腺癌患者的预后?为此,约翰霍普金斯医学院从1998年开始CAPS系列研究。最新一期的CAPS5研究一共纳入了1461名胰腺癌高危受试者,包括: ○ 遗传性胰腺炎患者; ○ 黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers综合征)患者; ○ 具有胰腺癌家族史; ○ BRCA1、BRCA2、FAMMM、PALB2、HNPCC、PRSS1/2或CTRC种系突变携带者; ○ 计划接受内镜下胰腺评估的患者。 CAPS1~5系列研究 针对这些高危受试者,研究人员建议他们每年做一次胰腺MRI和内镜超声检查。除451名受试者仅接受了一次筛查外,其余1010名受试者中位随访了4年,共积累了4462人年的监测数据。 监测期间,有9名受试者在筛查中被诊断为胰腺癌,4人为IA期,3人IB期,1人IIB期,1人III期,除III期患者外均通过手术切除了肿瘤。 数据截止时,除一位IB期患者和一位III期患者在诊断后3.84年和1.4年后死亡外,其余7人均存活,中位总生存期已有3.84年。另外,研究中还有一人在退出监测4年后被诊断为胰腺癌。 CAPS5中共通过筛查发现9例胰腺癌,其中7例为I期 到目前为止,整个CAPS1~5系列研究共纳入了1731名受试者,积累了5041人年的监测数据,共26人被诊断为胰腺癌。这26位患者中: ○ 19位是在筛查中被发现的,包括11位I期患者、3位II期患者、4位III期患者和1位IV期患者,中位总生存期9.8年,5年生存率73.3%; ○ 另外7位在筛查外被发现,6人是IV期,中位总生存期1.5年。 CAPS1~5系列研究中,筛查中发现的胰腺癌患者(蓝色),生存期显著长于筛查外发现的患者(红色)   相比胰腺癌中位生存2年左右,I期诊断率4%左右的历史数据,胰腺癌筛查的效果无疑是十分明显的。早发现早诊断早治疗的威力比各种“神药”大多了。 这个研究唯一美中不足的就是所用的筛查方法较为昂贵,还需要用到内镜超声这样一个侵入性检查,限制了胰腺癌筛查的大范围应用。希望能有更为廉价便捷的筛查方法问世,帮助人们战胜“癌王”。     参考文献: [1]. Siegel, R. L., et al. (2022). “Cancer statistics, 2022.” CA: A Cancer Journal for Clinicians 72(1): 7-33. [2]. Pishvaian M […]

小D
CGOG大会圆满落幕,听沈琳教授分享晚期胰腺癌诊疗进展,二线治疗即将迎来新药上市

CGOG大会圆满落幕,听沈琳教授分享晚期胰腺癌诊疗进展,二线治疗即将迎来新药上市

上周,北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组(CGOG)年会顺利召开并落下帷幕,为肿瘤医生带来了国内外消化系统肿瘤最新研究进展。 在此之际,为向广大临床工作者进一步传递胰腺癌领域最新研究进展,施维雅(中国)肿瘤医学负责人李琛琛专访北京大学附属肿瘤医院沈琳教授,就晚期胰腺癌的治疗现状及进展进行分享。 化疗、靶向治疗同步发力, 晚期胰腺癌治疗选择有望逐步丰富 施维雅(中国)肿瘤医学负责人李琛琛:刚刚落幕的CGOG大会中报道的晚期胰腺癌治疗在靶向、免疫、化疗等方面都有了新的进展,能否请沈琳教授分享这些进展中的亮点内容?    沈琳教授: 近期在晚期胰腺癌领域的确有一些突破性研究进展: 靶向联合化疗 南京金陵医院秦叔逵教授牵头的Notable III期研究在今年ASCO大会口头报告中大放异彩。研究显示尼妥珠单抗联合吉西他滨可显著改善KRAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的总生存期(OS,10.9m vs 8.5m)和无进展生存期(PFS,4.2m vs 3.6m),这项研究也是开启胰腺癌精准治疗的新时代,将可成为KRAS野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者一线治疗的新选择[1]。 序贯化疗 一项由西班牙TTD组织发起的II期SEQUENCE试验针对未经治疗的转移性胰腺癌患者nab-P/Gem序贯mFOLFOX对比nab-P/Gem的治疗效果进行了分析。主要终点12个月的OS率证实了序贯治疗的显著疗效改善,ORR、PFS等疗效治疗也表现出了良好的临床获益,这也为临床治疗提供了新思路[2]。 诱导化疗序贯放化疗 放化疗联合也是晚期胰腺癌患者的既有的治疗选择,一项名为CONKO-007的III期研究评估了诱导化疗后序贯放化疗与单独化疗治疗不可切除局部晚期胰腺癌的疗效与安全性。结果显示,对于可手术的患者行诱导化疗后加用放化疗能明显提高R0切除率、环周切缘(CRM)阴性率,该研究中CRM阴性的患者其5年生存率为35.9%,R0切除的患者其5年生存率为27.3%,接受FOLFIRINOX方案的可手术患者亚组的长期生存率高达26.9%[3]。总体来说,对于诱导化疗之后,序贯放化疗和手术的方案是可行的。” 胰腺癌研究突破连连, 相关新药值得期待 施维雅(中国)肿瘤医学负责人李琛琛:除了您刚介绍的这些传统疗法的新进展,请问今年CGOG中还有哪些值得关注的新疗法?    沈琳教授:细胞免疫疗法和新靶点值得期待。 CAR-T在胰腺癌治疗中也初步展现了使用前景。由我院齐长松医生主要负责的针对Claudin18.2靶点的细胞免疫治疗系统性的I期研究,其中期结果发表于Nature Medicine。研究纳入了37例(包括5例胰腺癌)Claudin18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者。结果显示,该疗法在所有患者中的ORR为48.6%,DCR为73%[4]。胰腺癌患者的疗效虽然不如胃癌,但与传统治疗相比,还是很令人期待的。 本次CGOG还带来了胰腺癌转化研究的最新进展,包括对KRAS/FBW7/c-MYC等通路作为治疗靶点的展望。相信未来会有更多胰腺癌新药问世,丰富临床治疗选择。” 仍存困境:预后差、治疗手段有限, 胰腺癌患者亟需新治疗选择 最新研究结果为胰腺癌患者带来了更多的希望,但新研究结果落地临床仍需要一定时间。 施维雅(中国)肿瘤医学负责人李琛琛:请问就目前的临床实践而言,我国晚期胰腺癌的诊疗目前有哪些未被满足的需求?    沈琳教授:“就治疗而言,化疗仍是晚期胰腺癌治疗的基石。一线化疗方案以AG方案和FOLFIRINOX方案为主;二线治疗中伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙为CSCO指南中标准治疗方案推荐[5]。但目前转移性胰腺癌仍有着大量未被满足的治疗需求,一是生存状态差,现有治疗并没有改善胰腺癌的根本生存状况和生存质量问题, 二是后续治疗匮乏,如二线及后续治疗选择十分有限,靶向和免疫等新疗法在胰腺癌的治疗中获益不明显,医生和患者都非常渴望胰腺癌新药研发,彻底改善目前困境。” 新剂型胰腺癌化疗药国内上市, 晚期胰腺癌患者迎来新二线治疗方案 施维雅公司生产的伊立替康脂质体(易安达)于2022年4月12日在中国获批,近将惠及国内患者。伊立替康脂质体获批是基于NAPOLI-1研究,研究结果显示,接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者采用伊立替康脂质体+5-FU/LV治疗,患者中位总生存和中位无进展生存期均明显改善,一年OS为26%[6];且亚洲人群生存获益更明显,中位OS 8.9个月,延长5.2个月;中位无进展生存期(PFS)4.0个月,延长2.6个月,客观缓解率ORR(8.8% vs 0)有所提高,CA199应答率显著提高(32.0% vs 7.7%),不良反应可控[7]。此药物的上市将使国内患者二线治疗有了实质证据的选择。   专家简介 沈琳 教授   北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任 历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长 北京学者 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员 中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员 中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员 中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员 北京癌症防治学会理事会轮值理事长 […]

半夏
「中国方案」颠覆世界抗癌格局!ASCO年会突破性进展,让癌患长期生存成为大概率事件!

「中国方案」颠覆世界抗癌格局!ASCO年会突破性进展,让癌患长期生存成为大概率事件!

2022年,注定是我们抗癌历程中极不平凡的一年。 新冠疫情持续席卷,我们在今年4月经历了一场史无前例的疫情封城狙击战,而全球疫情也在持续蔓延,让原本百花齐放的抗癌进步似乎短暂按下了“暂停键”。2022年一季度,除了几个我们熟悉的重磅抗癌药物在不断斩获新的适应症以外,并没有什么真正让我们眼前一亮的革命性药物或治疗方案。 这让我们不得不产生疑惑:我们的抗癌技术,是不是真的被新冠疫情按下了暂停键? 所幸,我们的世界比我们想象的更加美好,研究者们也拥有更加强大的韧性。 就在这几天,2022年的全球癌症最顶尖的学术会议ASCO会议(美国临床肿瘤学会年会)召开。与前几届ASCO年会不同的是,今年终于选择了线下的方式召开这次盛会,预示着会有更多的重磅临床研究将在此次学术盛会中与全球医患分享。   就在这次的会议中,远超我们预期的抗癌进展纷至沓来,数个重磅临床研究甚至忍不住让参会人员自发起立长久鼓掌,这在过去的ASCO年会历史上都甚是罕见。一扫今年以来肿瘤治疗的颓势,摘要中展示出来的成果已证实:一些堪称里程碑式的癌症治疗突破,都在今年的ASCO年会上公布。 而更加让我们骄傲的是,今年的ASCO大会上,我们最顶级的药物与方案正在不断登场,已经成为了ASCO大会世界舞台上当之无愧的主角,“中国方案”正逐渐征服世界抗癌领域,而这些一骑绝尘的突破性方案,相信也将能在不久的将来大幅造福中国的患者。 今天,我们就将带领大家一同盘点,究竟是哪些突破性的“中国制造”疗法能在未来为我们的癌症患者带来重要的里程碑式的突破: 肝癌两大治疗突破,让肝癌患者的长期生存成了“大概率事件”   肝癌三联疗法初显惊艳疗效,一年生存率达85.8% TRIPLET研究:肝动脉灌注化疗(HAIC)联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的三联“豪华”方案挑战晚期肝癌,临床效果优异! 该研究分为两个阶段,共入组了57位初诊初治的晚期肝癌患者,接受肝动脉灌注化疗(HAIC)+血管抑制剂阿帕替尼+PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗6周期,随后采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 在第二阶段共31位参与临床的晚期肝癌患者中,有29位达到了临床研究评估标准。根据免疫治疗疗效评估标准,在29位患者中共有27位患者达到了病情缓解,其中24位患者病灶缩小30%以上,评估为部分缓解(PR),3位患者实现了完全缓解(CR),肿瘤完全消失! 此外,这部分患者的无进展生存期达到9.63个月,而6个月生存率达到93.1%,一年生存率达到了突破性的85.5%!这个数据与既往的其它数据相比,堪称突破性的进展,让肝癌患者的一年期生存成为大概率事件。 而在这个方案中更加值得大家关注的是,27位治疗有效的患者中,病灶全部出现了大幅退缩(24位患者被评估为病灶至少缩小30%的部分缓解,3位患者病灶完全消失),意味着这个方案的抗癌疗效非常强力!客观缓解率甚至与疾病控制率完全一致!都达到了87.1%的水平。这在抗癌药物的临床实验中是非常少见的,虽然它只是一个小规模样本的临床试验,但也足以说明这个“中国方案”具备的无限潜力。 放疗精准消灭转移病灶,肝癌治疗新思路,控制效果更惊艳   来自复旦大学附属中山医院放疗科的立体定向放射治疗(SBRT)联合信迪利单抗治疗复发性或寡转移性晚期肝癌患者临床研究,客观缓解率高达96%! 该研究共招募了25位复发性或寡转移性晚期肝癌患者。针对这些患者,临床采取了放疗+信迪利单抗治疗的方案。所有患者在临床开始的第1天就会对所有病灶进行放疗(SBRT)治疗,随后进行信迪利单抗的维持治疗。 截止到2021年12月28日,25例患者共32个病灶接受了SBRT+信迪利单抗治疗。值得一提的是,大多数患者既往接受过超过两种的局部治疗。 而这个临床的阶段性成果,则取得了一个非常重磅的数据:客观缓解率达到了96%!在25位患者中,仅有一位患者没有达到病情客观缓解(即病灶未缩小超过30%)。而这个临床的其它数据同样优秀:中位无进展生存期还未达到,1年无进展生存率达到了70%。如此令人鼓舞的客观缓解率数据(96%),为我们打开了一扇肝癌患者抗癌治疗的全新大门,期待这个临床更为详细的数据。 “抗癌明星”秦叔逵教授带来胰腺癌重磅进展,为患者带来更好的治疗效果   众所周知,胰腺癌向来被我们称为“癌中之王”,有着起病隐袭以及极难治疗的特点,患者的中位总生存期往往只有6-8个月。   在本次ASCO会议中,秦叔逵教授携胰腺癌突破性研究NOTABLE震撼ASCO大会,荣获了中国学者最高的学术礼遇,为秦叔逵教授喝彩,更为我们自己的中国抗癌方案喝彩!   本次秦教授牵头开展的临床研究NOTABLE旨在评估尼妥珠单抗(抗EGFR人源化单抗)联合吉西他滨治疗K-RAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的临床疗效和安全性。   该临床研究共纳入92例中国患者,其中尼妥珠单抗+吉西他滨组46例,安慰剂+吉西他滨组46例。临床结果显示:尼妥珠单抗+吉西他滨组的中位总生存期显著延长(10.9月比8.5月)。同时,尼妥珠单抗+吉西他滨组1年生存率达到43.6%,3年生存率达到13.9%;而对照组1年生存率仅为26.8%,3年生存率为2.7%。     从这个临床数据来看,尼妥珠单抗联合吉西他滨可较大幅度的延长K-RAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的生存期和无进展生存期,特别是对于那些未进行胆道梗阻治疗的患者更是如此。 对长期没有有效药物的胰腺癌患者来说,可谓“久旱逢甘露”,可喜可贺值得庆祝。 全新免疫治疗药物PD-1+CTLA-4复方抗体,多项癌症全面开花!   对于免疫治疗药物,相信大家已经非常熟悉了,PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂,CTLA-4抑制剂,以及最新的免疫药物Lag-3抑制剂等等。而对于它们的运用,与其它药物联合使用已经成为了目前的主流。免疫+靶向,免疫+化疗,免疫+放疗,都为我们的患者带来了非常多的获益。   在这其中,免疫+免疫也是免疫治疗非常重要的一个联用方向。而创新的中国药企们,已经开辟出了全新的免疫治疗联用方式:将两种不同免疫靶点整合到一类药物中,形成一个全新的复方免疫治疗药物。   来自中国药企康方生物的PD-1+CTLA-4抑制剂卡度尼利单抗(AK104)在本次ASCO年会中传来了不错的消息。北京时间6月5日,湖南省肿瘤医院王静教授在会议上正式公布了卡度尼利单抗(AK104)联合标准方案一线治疗复发或转移性宫颈癌的阶段性数据。   该临床共设置了三个试验组别,具体情况如下:     三个临床组别均取得了较为优异的成绩,A-15、A-10和B-10三个队列的客观缓解率分别达到了66.7%、68.8%和92.3%,疾病控制率分别达到了100%、93.8%和100% 。     对于免疫治疗的联合方案而言,最优92.3%的客观缓解率与最优100%的疾病控制率已经属于非常了不起的数据了。 与此类似的,在本次ASCO年会中亮相的还有来自齐鲁制药的免疫药物PD-1+CTLA-4复方抑制剂QL1706,针对62例没有接受过免疫治疗的患者,二线和三线治疗鼻咽癌的ORR分别为39.1%、38.5%,同样属于非常优异的临床数据。 关于本次ASCO大会中“中国方案”取得的癌症治疗突破进展还有不少,在所有会议报告中颇为夺目,有效率屡创新高。相信在未来,我们的“国产方案”有望带来更多的优秀药物与方案,在癌症治疗的世界舞台留下中国方案的一抹色彩!  

小D
创造历史!“万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星:TCR-T免疫治疗新技术实现突破,患者肿瘤消退72%!

创造历史!“万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星:TCR-T免疫治疗新技术实现突破,患者肿瘤消退72%!

胰腺癌被称为“癌中之王”,是最难治的一种癌症。虽然近些年来靶向治疗、免疫治疗、ADC药物等新型治疗方法发展迅速,但在胰腺癌领域的进展乏善可陈。 今日,普罗维登斯癌症研究所的Rom Leidner和Eric Tran等人在顶级医学期刊NEJM上发表了一个病例[1]。他们使用靶向KRASG12D的TCR-T治疗了一位转移性胰腺癌患者,让肿瘤缩小了72%,目前已持续缓解6个月。 KRAS是人类最早发现的癌基因之一,由于其特殊的结构,长期以来一直没有有效的靶向方法。甚至有科学家一度认为,KRAS是“不可成药”的。 近些年来,虽然有AMG-510、MRTX849等KRAS靶向药诞生,并在KRAS突变的肺癌中取得了不错的效果,但它们都是针对肺癌中常见的G12C突变。在胰腺癌、结直肠癌等其它常见KRAS突变的肿瘤中,KRAS的突变类型以G12D和G12V为主[2],目前依然缺乏有效的靶向方式。 2016年时,Eric Tran在一位转移性结直肠癌患者的肿瘤中,发现了针对KRASG12D突变的T细胞[3]。而且将这些细胞扩增回输后,患者体内7个肺转移灶全部消退。类似的方法能否应用到胰腺癌之中? 不同肿瘤中的KRAS突变类型 本次案例中的患者是一位71岁女性,她在4年前被诊断为胰头腺癌。 2018年时,她接受了4个周期的FOLFIRINOX新辅助化疗,并手术切除了肿瘤,之后还进行了4个周期的FOLFIRINOX辅助治疗和同步放化疗,但肿瘤还是在2019年转移到了她的双侧肺脏。 2020年时,患者还参与了一项肿瘤浸润淋巴细胞治疗试验,但还是没能控制住肿瘤。 2021年5月,FDA为这位患者特批了一项TCR-T的临床试验。研究人员分离获得患者自身的T细胞,向其中转入针对2种KRASG12D抗原肽的TCR分子。在环磷酰胺预处理后,研究人员把制备好的TCR-T细胞输入患者体内,并在18小时后给患者注射高剂量IL-2,以支持TCR-T细胞的扩增。 结果显示:患者的肿瘤在TCR-T输注1个月后缩小了62%,6个月后缩小了72%,仍在持续消退。而且,输注的TCR-T细胞在患者体内持续存在,3个月时能占到全部外周血T细胞的3.3%,并能对KRASG12D抗原肽产生反应,6个月时依然占外周血T细胞的2.4%。 肿瘤在TCR-T治疗后持续缩小,TCR-T细胞在患者体内持续存在 治疗过程中,安全性也十分良好。患者仅出现过一些预期毒性反应,比如与环磷酰胺预处理相关的恶心和骨髓抑制,以及与大剂量IL-2治疗相关的低血压、转氨酶升高、寒颤、发热和疲劳,没有出现与TCR-T相关的不良反应。 目前,研究人员已经开始了一项新的小型研究,以进一步测试通过TCR-T靶向“热点”突变的治疗方法。 参考文献: [1]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662 [2]. Hofmann M H,Gerlach D, Misale S, et al. Expanding the Reach of Precision Oncology byDrugging All KRAS Mutants[J]. Cancer Discovery, 2022. [3]. Tran E, RobbinsP F, Lu Y C, et al. T-cell transfer therapy […]

小D
J Natl Cancer Inst:近2万名患者的基因测序结果揭示胆胰肿瘤诊治新靶标

J Natl Cancer Inst:近2万名患者的基因测序结果揭示胆胰肿瘤诊治新靶标

▎临床问题: 胰腺癌(PC)与胆管癌(BTC)是否存在可以作为诊治靶标的基因组学改变? 化疗对于胰腺癌(PC)与胆管癌(BTC)的疗效有限,亟待开发新的治疗方案。近期学界已研究出针对晚期实体肿瘤的靶向诊治方案,但PC与BTC临床和基因组背景的突变频率仍不清楚。 一项来自J Natl Cancer Inst的研究通过真实世界患者的综合基因组测序(CGP)分析,揭示了胆胰肿瘤治疗新靶标的分子背景。 研究发表截图 ▎研究方案: 研究者对16913名PC患者及3031名BTC患者行CGP分析,并按年龄(≥40或<40)、微卫星不稳定性(MSI)、肿瘤突变负荷(TMB)(high ≥10 Muts/Mb或low <10 Muts/Mb)和选定的基因组改变频率进行分层,以评估成药基因改变频率及可作为潜在治疗靶标的基因组改变情况。 ▎主要发现: 各组均可见BRCA2、BRAF、ERBB2、CDK12、PIK3CA、FGFR2、EGFR和其他潜在靶点改变,特定亚组可见特殊富集:如缺乏KRAS突变的PC患者。 对于BTC患者,高TMB人群ERBB2扩增率明显上升(23.3% vs 13.7%),存在ERBB2扩增的BTC患者可见CDK12重排。 年龄小于40岁的PC患者可见FGFR2重排(4%),小于40岁的BTC患者则可见GATA6扩增(11.1%)和BRAF(2.8%)或FGFR2(5.6%)重排。 ▎展望: 综上所述,PC和BTC患者中均可发现明显的免疫治疗生物标志物和可靶向的基因改变,且缺乏KRAS突变的PC患者和儿童或青少年和青年成人(AYA)中这类改变更加明显,开展CGP测试或在胆胰肿瘤的诊治中具有积极意义。 参考资料: https://academic.oup.com/jnci/advance-article/doi/10.1093/jnci/djac106/6588083

半夏
胰腺癌的生存数据和一些简单知识

胰腺癌的生存数据和一些简单知识

胰腺癌号称癌中之王,是常见恶性实体瘤中非常恶性的肿瘤,治愈率非常低。 以下资料来自美国的SEER数据库,2011年至2017年的纳入的胰腺癌患者,计算5年生存率。 注意,SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期,而是SEER分期,分为了Localized,Regional和Distant,基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚,通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据图形如下: 结果显示: 早期胰腺癌的5年生存率42%。 中期胰腺癌的5年生存率14%。 晚期胰腺癌的5年生存率3%。 所有胰腺癌整体的5年生存率为11%,意味着只有大约1/10左右的患者确诊胰腺癌后能活过5年。还有一点,尽管这是2010-2017年的美国胰腺癌的生存数据,但美国是胰腺癌存活率最高的国家之一,大多数国家的胰腺癌的生存率会更低,甚至整体的胰腺癌5年生存率低于5%甚至3%,远不如美国的11%。 尽管如此,诊断胰腺癌后也要尽可能予以权威标准治疗,追求生机。 最后,提一些小知识和建议: 1. 胰腺癌早期几乎没有症状,出现症状大多数是中晚期,常见的症状如下:腹痛(经常向背部放射)、食欲下降、不明原因的体重迅速下降、乏力、皮肤和眼睛黄染、大便发白等。 2. 危险因素:吸烟、糖尿病、慢性胰腺炎、胰腺癌家族史、基因异常(当携带胚系BRCA2突变和林奇综合征时,胰腺癌的风险升高)、肥胖、老年患者。 3. 两种情况需要警惕胰腺癌:新诊断的糖尿病患者,有小部分是胰腺癌引起,需要排查;另一种是本身就有糖尿病的患者,血糖平常控制的不错,但是突然出现血糖显著升高,且难以控制,这时候也可能是新发胰腺癌导致,需要排除。 4. 预防措施主要是:戒烟、维持好健康体重、健康饮食。 5. 另外,胰腺癌的早期诊断确实是难点,早期胰腺癌采用B超检查的漏诊率不低,即使采用增强CT或者核磁,有时都可能漏诊。

半夏
OMG!血糖高显著升高癌症风险,现在开始改变生活方式!

OMG!血糖高显著升高癌症风险,现在开始改变生活方式!

奶茶、奶油蛋糕、甜品……光是听到这些,脸上都会出现笑容~然而,这些甜食也是血糖高的元凶之一。 近30多年来,我国糖尿病患病率显著增加。《中国2型糖尿病指南(2020年版)》指出我国以2型糖尿病(T2DM)为主,1型糖尿病(T1DM)和其他类型糖尿病少见,男性高于女性(2015至2017年全国调查结果为12.1%和10.3%)[1]。 2020年,JNCI发表了一篇有关T2DM与癌症发病率的文章。研究人员发现,在多变量调整模型事件中,T2DM与结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、肝癌、甲状腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌的较高风险相关[2]。 近期,一项研究表示在中国人群中,糖尿病也与癌症风险息息相关! 中国30年随访数据显示,糖尿病与癌症风险相关! 今年3月份,一项发表于英国癌症杂志的观察性队列研究(图1),探讨了自1986年以来被诊断患有糖尿病或糖尿病前期或葡萄糖耐量正常(NGT)的中国成年人的癌症预测因素,并持续随访长达30年。这不仅补充我国此方面研究数据的空白,更进一步细分研究了不同血糖状态对癌症进展的影响。 图1文章标题截图来源:British Journal of Cancer 1985年,研究团队从中国大庆的110660名居民中筛选了1700名不同血糖状态的参与者,他们被跟踪长达30年以获得癌症结果。所有参与者在入组时都没有癌症病史。此外,575名糖耐量异常(IGT)患者参加了一项为期6年的生活方式干预随机临床试验。 图2.研究设计与参与者 在27年(IQR:15-30年)的中位随访期间,三组共发现259例(15.2%)癌症病例。其中胃肠道及肝胆癌131例(50.6%)(其中胃肠道癌74例,肝胆胰癌57例),肺癌66例(25.5%),35例(13.5%)泌尿生殖系统癌症(包括20例妇科肿瘤),以及27例(10.4%)其他类型的癌症,包括骨癌、皮肤癌、脑癌、口腔癌和血液系统癌。NGT、IGT、新诊断为糖尿病(NDM)组的癌症发病率分别为6.06、6.77、7.18/1000人年(P=0.02)[3]。 图3.癌症的累积发病率。HR根据年龄、性别、吸烟状况和BMI进行了调整。白色圆圈代表糖尿病组,黑色圆圈代表IGT组,方块代表NGT组。HR,风险比;IGT,葡萄糖耐量受损;NDM:新诊断的2型糖尿病;NGT,正常葡萄糖耐受不良[3]。 研究团队调整年龄、性别、BMI和吸烟状况后发现,糖尿病组患癌风险与癌症发生显著相关(aHR=1.49,95%CI 1.08-2.04,P=0.015)(图3)。 仅在IGT组中,在控制年龄、性别、吸烟状况、BMI、SBP和生活方式干预后,多变量Cox分析显示血浆胰岛素AUC增加一个SD仍与癌症发生风险显著相关(aHR=1.39,95%CI 1.05–1.84,P=0.02)[3]。这表明在糖尿病前期阶段,长期暴露于高胰岛素血症可能更早发生。由于在IGT人群中高胰岛素血症可能在糖尿病发病前便已存在多年,因此可视为癌症发展的长期重要因素。 整理所有数据,研究团队得到了如下结论: 1.一旦IGT患者发展为糖尿病,患癌症的风险就会成倍增加,高血糖达到一定水平后会诱发更强的致癌作用。 2.研究结果强调只有预防糖尿病和消除高胰岛素血症/纠正胰岛素抵抗的完美结合才能有效预防癌症。 糖尿病患者福音: 这些措施可以预防癌症风险! 在前文提及576名IGT者的随机试验中,438人被分配到干预组,随机接受三种干预措施(饮食、运动或饮食加运动)中的一种,另外138人被分配到对照组。经过30年的随访,540名受试者(94%)接受了结局评估(对照组135名,干预组405名)。 在30年的随访期间,与对照组相比,联合干预组的糖尿病发病中位延迟为3.96年(95%CI 1.25-6.67;p=0.0042),心血管疾病事件更少(风险比0.74,95%CI 0.59–0.92;p=0.0060),微血管并发症的发生率较低(0.65,0.45–0.95;p=0.025),心血管疾病死亡人数较少(风险比0.67,0.48-0.94;p=0.022),全因死亡人数较少(风险比0.74,0.61–0.89;p=0.0015),平均预期寿命增加1.44年(95%CI 0.20–2.68;p=0.023)[3]。 研究结论概述为以下三点: 1.饮食干预旨在增加蔬菜摄入量并减少酒精和糖的摄入。 2.运动干预旨在增加休闲时间的体育活动。 3.饮食与运动联合的干预效果最好。 这也再次鼓励人们,健康的生活方式才是治愈疾病、减少患癌几率的最佳“良药”! 参考文献: [1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095. [2]Yang Hu,ScD,Xuehong Zhang,MD,ScD,Yanan Ma,PhD,Chen Yuan,ScD,Molin Wang,PhD,Kana Wu,MD,PhD,Fred K Tabung,MSPH,PhD,Deirdre Tobias,ScD,Frank B Hu,MD,PhD,Edward Giovannucci,MD,ScD,Mingyang Song,MD,ScD,Incident Type 2 Diabetes Duration and Cancer […]

半夏
CSCO胰腺癌指南内科治疗更新要点梳理 | 2022 CSCO指南会

CSCO胰腺癌指南内科治疗更新要点梳理 | 2022 CSCO指南会

根据2020年世界卫生组织(WHO)预测数据,全球胰腺癌发病人数为49.57万例,其中中国发病人数达12.50万例,约占全球总数的四分之一。此外,胰腺癌的治疗棘手,5年生存率不足10%,且80%-85%的胰腺癌患者为不可手术或转移性胰腺癌。 自上次CSCO胰腺癌诊疗指南于2020年更新后,新版《2022 CSCO胰腺癌诊疗指南》(简称《指南》)历时两年终于出炉。在本次指南会上,上海交通大学医学院附属仁济医院崔玖洁教授就《指南》中内科治疗部分进行了分享。“ 本次更新主要纳入了2020和2021年ASCO,2020和2021 ESMO,2021和2022 ASCO GI六大会议以及2020至今PubMed中发表的胰腺癌重要临床研究。医学界肿瘤频道”整理如下,以飨读者。 围手术期药物治疗进展 1.SWOG S1505:mFOLFIRINOX vs 吉西他滨/白蛋白紫杉醇(Gem/nabP)围手术期治疗可切除的胰腺导管腺癌(PDA)研究结果(随机II期临床研究),主要终点为2年总生存(OS)率(2020 ASCO): 初治可切除胰腺癌患者在术前12周和术后12周均接受mFOLFIRINOX或吉西他滨/白蛋白紫杉醇治疗; 结果显示,mFOLFIRINOX组与吉西他滨/白蛋白紫杉醇组的2年OS率分别为43.1%(22.4个月)和46.9%(23.6个月); 结论:围手术期mFOLFIRINOX和吉西他滨/白蛋白紫杉醇方案的疗效相似,安全性和手术切除率也相似。 2.ESPAC-5F研究:即刻手术对比术前吉西他滨联合卡培他滨或FOLFIRINOX或同步放化疗新辅助治疗临界可切除胰腺癌的四臂、前瞻性国际多中心随机II期研究(2021 ESMO): 可切除的胰腺导管腺癌患者随机接受吉西他滨+卡培他滨+手术(n=20)或FOLFIRINOX+手术(n=20)或同步放化疗+手术(n=16)或即刻手术(n=32)。主要研究终点为手术切除率; 结果显示: 即刻手术的切除率与新辅助治疗后的切除率(62%vs 55%)无统计学差异(P=0.668); 新辅助治疗对比即刻手术患者的一年生存率更高(77%vs 42%,P<0.001); FOLFIRINOX方案的患者一年生存率最高(84%vs 79% vs 64%); FOLFIRINOX方案的毒性反应发生率较高,但总体可控; 本研究每个组入组人数相对较少,但对于临界可切除胰腺癌患者,应考虑新辅助治疗。 3.APACT研究(术后辅助治疗)5年生存数据更新(2021 ESMO): APACT研究是一项比较nab-紫杉醇(Nab-P)联合吉西他滨(Gem)和Gem单药用于术后辅助治疗胰腺癌疗效及安全性的多中心、国际化、开放标签、随机化III期研究; 结果显示,主要终点(独立评审委员会评估DFS)在两组中没有显著差异(19.4个月 vs 18.8个月;HR 0.88;P=0.1824); 但Nab-P+Gem相比Gem单药治疗可改善胰腺癌患者的5年OS。两组中位OS分别为41.8个月和37.7个月;HR 0.80;P=0.0091,5年OS率分别为38%和31%。 4.Unicancer PRODIGE 24/CCTG PA6研究数据更新:比较mFOLFIRINOX与吉西他滨辅助治疗胰腺癌的安全性和有效性研究 结果显示,mFOLFIRINOX辅助治疗相比吉西他滨显著改善了胰腺癌的生存结局,可能是胰腺癌的有效辅助治疗方案; 单因素分析显示,完成所有周期治疗患者与未完成患者的5年OS率分别为41.9%和27.4%(P=0.002),且这一差异在两大治疗组内也存在; 该研究是目前患者生存期最长的胰腺癌辅助治疗研究。 晚期药物治疗进展 1.Zenocutuzumab治疗NRG1融合的晚期胰腺癌和其他实体瘤的疗效和安全性的I/II期研究(2021ASCO) 神经调节蛋白1(NRG1)是一种与HER3结合的配体,促进HER2/HER3异源二聚体和PI3K/AKT/mTOR信号的激活; 研究入组了存在NRG1基因融合的局部晚期、不可切除或转移性实体瘤患者,患者接受Zenocutuzumab治疗直至疾病进展。主要研究终点为客观缓解率(ORR); 结果显示,12例胰腺癌患者的ORR为42%,疾病控制率(DcR)为92%。这对于标准治疗失败后的晚期胰腺癌而言是非常好的效果; 获得客观缓解的患者多出现于治疗后两个月,且达到ORR患者的DoR时间较长。 2.吉西他滨+白蛋白紫杉醇vs吉西他滨+白蛋白紫杉醇+度伐利尤单抗(D)+Tremelimumab(T)一线治疗转移性胰腺导管腺癌的随机II期研究结果(2020 ESMO): 研究入组患者较多,样本量为180例; […]

半夏
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