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中位生存超3年半!恩沙替尼创ALK阳性NSCLC二线治疗生存记录

中位生存超3年半!恩沙替尼创ALK阳性NSCLC二线治疗生存记录

2024年3月5日,贝达药业召开新闻发布会,重磅公布了ALK抑制剂恩沙替尼二线治疗总生存期(OS)数据:   克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用恩沙替尼治疗,中位OS达到42.8个月,中位生存超3年半,创下了这一人群的生存记录。 而且,研究中有脑转移的患者中位OS也达到43个月,与无脑转移患者无显著差异,再次展现了恩沙替尼对脑转移的强大控制能力。 中位42.8个月,OS数据创新高 ALK突变是NSCLC中的“钻石突变”,发生率不高但疗效很好。不过作为一类靶向药,ALK抑制剂同样面临耐药的问题。以一代ALK抑制剂克唑替尼为例,接受克唑替尼一线治疗的患者大约有一半会在11个月后耐药进展。 为了解决克唑替尼的耐药,目前已经诞生了多个二代、三代的ALK抑制剂,如塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、洛拉替尼等。其中恩沙替尼是首个中国自主知识产权的二代ALK抑制剂。 在2019年公布的II期临床研究中,恩沙替尼已经展现了其对克唑替尼耐药患者的强大疗效:中位无进展生存期11.2个月,客观缓解率52%,疾病控制率高达93%。其中,脑转移患者的客观缓解率和疾病控制率更是达到了70%和98%。 经历了漫长的等待,在中位随访53.2个月后,这一研究的OS数据终于出炉,中位OS达到42.8个月,超过3年半。如果再加上此前接受克唑替尼治疗的时间,患者的整体生存期将会更长。 恩沙替尼二线治疗生存曲线 相比于其他类型的NSCLC,ALK突变NSCLC常见脑转移,而且和不良预后相关,所以对脑转移的控制能力也是衡量ALK抑制剂疗效的一个重要指标。 本次研究中有113名患者有脑转移,中位OS 43.0个月,而没有脑转移的67名患者中位OS 41.8个月,两者间没有显著差异,恩沙替尼让脑转移患者也获得了一致的获益。 恩沙替尼副作用大不大?早期患者能不能用?听听专家怎么说 在发布会上,浙江大学医学院附属第一医院周建英教授、南京大学医学院金陵医院宋勇教授、浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授、北京大学肿瘤医院赵军教授对一些患者关心的问题做出了解答。 问 1、恩沙替尼二线治疗的OS能够达到42.8个月,这一新数据会对ALK阳性NSCLC全程治疗的格局产生怎样的影响?   周建英教授:ALK突变在腺癌中发生的概率只有5%~7%,并不是很多。对于这些患者,既往的治疗格局是含铂化疗作为一线治疗,但数据都不是太理想。恩沙替尼这样的数据发布后,通过靶向治疗,可以让病人使用口服药物获得长生存。   ALK通路目前赛道非常多,有一代、二代、三代的ALK抑制剂。恩沙替尼是第一个民族企业原研的产品。它在二线数据中能够达到42.8个月这样的长生存时间,真正意义上可以把有靶向治疗的晚期肺癌变成一个慢性病。   第二,ALK融合的病人中最关键的致死原因是颅内转移。我们在恩沙替尼的二线数据中也能够看到,它对颅内转移的患者也能有非常好的OS数据,它入脑的浓度比较高。   第三,我认为在长生存的过程中,疗效很重要,安全性也不能忽视。   恩沙替尼用在二线治疗中,二线的患者相对一线的患者,体力状况和耐受能力会差一些,所以二线治疗的安全性我认为是非常重要的问题。恩沙替尼在二线治疗当中,3级不良反应发生率非常低,基本都是1~2级不良反应。也就是说患者在口服药物治疗获得疗效的同时,能够避免副作用的问题,患者的生活质量非常好。这也是患者获得长生存的一个关键点。   所以我想,恩沙替尼II期临床OS数据公布以后,在ALK融合肺癌的治疗中,它应该在同类药物中有一定的引领作用。恩沙替尼它是我们民族企业的产品,能够进入国家医保,具有性价比。有这样三点的话,恩沙替尼对ALK融合病人的长生存是非常不错的。   问 2、恩沙替尼在此项研究中的安全性表现如何?如果出现不良反应,患者能否尝试自行处理?有什么样的处理方法?   宋勇教授:在肿瘤的治疗上,一直都会重视疗效和安全性的平衡。尤其是ALK阳性的病人,ALK突变是一个“钻石突变”,它的发病年龄相对比较轻,有了靶向药之后这类病人就进入了慢病的行列,长生存的病人越来越多,而且很多病人都会返回到正常的生活和工作岗位上去,所以对不良反应的管理就尤为重要。   总体上讲,在已经上市的ALK抑制剂里面,恩沙替尼的安全性是非常好的,它的不良反应发生率,尤其是3级以上不良反应发生率相较其它ALK抑制剂要低。   恩沙替尼最主要的不良反应就是皮疹,少数病人会有几个水肿,还有非常少的病人会有肝功能的异常,这些不良反应总体上讲大多是1~2级的。比如说皮疹等皮肤不良反应,80%都是1~2级。遇到这些问题怎么办?我结合我的临床经验给大家一些建议:   首先作为医生,要鼓励病人面对疾病,面对不良反应,树立战胜疾病和克服不良反应的信心。   比如一个1级的皮疹,那是不需要停药的。如果是2级的皮疹,我们建议一定程度的短暂降低剂量。3级或以上的皮疹,我们就会建议病人暂时停药。恩沙替尼的皮疹有相当一部分是自限性的,随着治疗时间延长会逐渐减轻。   而且出现了皮疹也不可怕,我们有非常有效的处理方法,比如说糖皮质激素软膏、润肤剂、氯雷他定等抗过敏药等,一般情况下都能得到很好的控制。   所以总体上讲,不良反应并不是一件非常困难的事情,只要我们掌握科学的方法,有非常好的应对措施,我相信绝大多数病人都能非常安全的长期使用靶向药。   问 3、本次研究再次证明了合并TP53突变是ALK阳性患者的不良预后因素。对于合并TP53突变的这部分患者,目前有哪些治疗方案或研究进展? 周建娅教授:ALK阳性NSCLC中合并TP53突变的比例大约是20%~25%,这部分病人无论是ORR、PFS,还是OS,预后都是明显要差的。   在EGFR突变NSCLC领域,我们已经看到靶向药联合抗血管药物的研究探索。在ALK阳性NSCLC领域,也有阿来替尼联合贝伐珠单抗、克唑替尼联合贝伐珠单抗的研究探索。这几个研究都将证实靶向联合抗血管较历史数据提升合并TP53突变病人的ORR和PFS。   现在还有中山大学肿瘤防治中心的张力教授牵头进行的一个研究,用的是恩沙替尼联合贝伐珠单抗,目前已经入组了37例患者,我们期待今年能够完成入组,早日公布中国患者的数据。 […]

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「少见靶点」专家共识资料分享,肿瘤专家面对面交流,不错过任何治愈机会!

「少见靶点」专家共识资料分享,肿瘤专家面对面交流,不错过任何治愈机会!

   ? 你是癌症患者吗? 你的基因检测检测结果是阳性吗? 你有被定义为「少见突变」的基因靶点吗? 如果答案是肯定的,那么今天这篇文章真的很重要,它可能会改变你(或家人/朋友)的治疗结果!   少见靶点的你们,值得被看见!   咚咚肿瘤科专为大家准备了癌症少见靶点专门群。在这里,大家可以找到彼此,共享经验,商量对策,相互鼓励。   在这里,还有咚咚肿瘤科为大家保驾护航。针对群友们,咚咚为大家提供了这些独享帮助:   优先匹配优质的临床招募项目; 三甲医院肿瘤科主任答疑解惑; 第一时间掌握医保价格、赠药政策、新药获批资讯等; 咚咚平台尊享福利(速熠素/益生菌免费体验、特惠价等);   …… << 滑动查看下一张图片  >> 肿瘤科主任在群内为患者答疑解惑 在我们的携手助力下,这场抗癌之旅的困难势必大幅下降。因此,无论你是哪种类型的癌症患者,只要你具备下面的这些少见突变,均可以通过扫描下图中的对应二维码加入咚咚的「少见靶点专门群」。   在这里,找到彼此,获得帮助,治愈癌症! 少见靶点的癌症患者 应该如何定义? 从2000年开始,名为「靶向治疗」的风潮,席卷了传统的癌症治疗方式,带来了全新的希望。 以我国死亡人数最多的肺癌为例。EGFR突变是非小细胞肺癌患者最常见的突变。约46.7%的中国非小细胞肺癌患者都存在这个突变。围绕着它,我们的研究者们先后研发出了一、二、三代靶向药物,带来了不小的帮助。 但幸运的只有EGFR突变的患者吗?在EGFR以外,非小细胞肺癌还存在着ALK/ROS1/BRAF/KRAS/NTRK/MET/HER2/RET等一系列可靶向的驱动基因。 在肺癌中,这些突变发生的概率并不高,发生率均不超过10%,因此又被称作「少见靶点」。它们发生的概率加在一起,也达到了最高40%左右,是不可忽视的一类基因状态。 除了肺癌以外,乳腺癌、肝癌、胆管癌、恶性黑色素瘤等多种癌症均会存在这些「少见靶点」。 最重要的是,这些突变均有针对性的靶向药物可以使用!而不少癌友,甚至是医生,都会因为对「少见靶点」的认知不足而忽视它们的靶向药。 有时候,差之毫厘就会谬以千里!因此,咚咚肿瘤科为大家筹备了不同类型少见突变病友群,与同样突变的病友一起努力,帮助他人,同时也可拯救自己! 01 ALK基因融合突变   ALK基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为7%。他又被称作「钻石靶点」,可以使用的药物包括克唑替尼、阿来替尼、洛拉替尼等6类靶向药物,患者的中位无进展甚至可突破50个月! 02 ROS1基因融合突变   ROS1融合基因在非小细胞肺癌中的发生率约为2%。是近年来我们发现的一个全新的可靶向基因融合突变。目前,可以使用(或在研)的药物包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼等,中位无进展生存期约20~36个月左右。 03 BRAF基因突变   约2%-4%的非小细胞肺癌患者携带BRAF突变,此外黑色素瘤(50%)、胶质瘤(14%)、未分化甲状腺癌(7%)、结直肠癌(6%)和胆管癌(5%)等均可能存在这个突变。BRAF突变更多发生在恶性黑色素瘤中,但在肺癌中也有发生。目前达拉非尼、曲美替尼等靶向药物是其有效治疗方式。 04 KRAS基因突变   KRAS是非小细胞肺癌的一个重要驱动基因,约10.1%的中国患者携带这一突变。这个突变在靶向治疗中向来困难重重,又被称为「不可成药」的靶点。但近期,两个KRAS G12C抑制剂——AMG510和MRTX849已在临床前和初期临床试验中显示出良好的治疗效果,我们期待更多的临床数据更新与公布。 05 NTRK基因突变   NTRK基因包括NTRK1/2/3三种亚型,与ROS1突变类似,都是近年来新增的可靶向基因突变,在肺癌患者中的发生率较低,为1%-5%,乳腺癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌等癌症种类中均可能存在该突变,目前可以使用的药物包括恩曲替尼和拉罗替尼等。 […]

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黄金靶点,钻石突变:ALK抑制剂再造「治疗奇迹」,洛拉替尼进军肺癌二线治疗,中位病情缓解期达2年半!

黄金靶点,钻石突变:ALK抑制剂再造「治疗奇迹」,洛拉替尼进军肺癌二线治疗,中位病情缓解期达2年半!

今天的科普文章开始前,我们先给大家讲一个段子:   话说中国的乒乓球一直处于全球最顶尖的竞技水平。前些年,乒乓球大魔王张怡宁横空出世,在最初的一段时间里,她因为从未输过球而无法获得积分和世界排名…… 这件事的真实性尚不可考,但在我们的抗癌药物领域,是真的有一类靶向药物,因为药物疗效过好,无法获得中位无进展生存期数据。 在2022年的AACR(美国癌症研究协会)年会上,针对肺癌患者ALK突变的靶向药物洛拉替尼,给大家带来了一个不小的惊喜: 在洛拉替尼的三期临床研究CROWN中,研究者们针对ALK阳性的非小细胞肺癌患者进行了长达36.7个月的随访。而截止到数据公布日,使用洛拉替尼治疗的患者3年无进展生存率达到了64%!而中位无进展生存期由于临床疗效太好,仍未达到统计标准。 如此美妙的KM曲线,这就是ALK抑制剂的神奇魔力。 而就在最近,洛拉替尼再迈出一步。国内肺癌领域的顶流学者,上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队在2023年度世界肺癌大会带来了洛拉替尼的最新数据。这一次,洛拉替尼的运用来到了二线治疗,同样有着不俗的疗效。 黄金靶点,钻石突变,ALK抑制剂堪称肺癌「希望之光」   ALK融合突变常见于肺癌,是肺癌的一个“钻石突变”。它的发生率不是很高,大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说,检出ALK突变却是一件大好事,因为ALK靶向治疗的效果特别好。 在此前的J-ALEX试验中,207位ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者接受了一代ALK抑制剂克唑替尼或二代抑制剂阿来替尼治疗,两组患者的5年生存率均超过60%。这一生存率甚至超过了部分人群中高血压、糖尿病等慢性病,真正让癌症成为了一种慢性病。 而三代的ALK抑制剂洛拉替尼,不但在体外试验中对致癌的ALK突变有更好的抑制效果,还能覆盖ALK基因的常见耐药突变。更关键的是,ALK阳性的非小细胞肺癌患者,有25%~40%都会在确诊后2年内出现脑转移,洛拉替尼恰恰能有效通过血脑屏障,杀死颅内的肿瘤。   由此,洛拉替尼才为我们带来了文首那个惊喜——药物疗效太好,无法获得中位无进展生存期数据。   进军ALK突变患者二线治疗,洛拉替尼表现依然亮眼 说完洛拉替尼的优异疗效,我们今天的科普文章,目的是为大家带来洛拉替尼更新的数据。 在以往我们的报道中,洛拉替尼都是作为一线ALK靶向药物使用。我们都知道它对于ALK靶向治疗耐药后的患者也有着非常优异的疗效,但效果究竟有多好呢? 陆舜教授在世界肺癌大会(WCLC)上带来的报告,就给我们做出了解答。本次陆舜教授分享了一项洛拉替尼的II期临床研究,参与临床的患者均为一线ALK靶向治疗耐药后的非小细胞肺癌患者。同时,值得我们注意的是,以往被列为「禁忌」的无症状脑转移患者,也纳入了本次临床研究的范围内。 共有109位患者参与临床试验。其中队列1共67位患者,均属于使用ALK抑制剂克唑替尼后病情进展的患者,而队列2共42人,均为经其他ALK靶向药治疗后病情进展的患者。 在陆舜教授带来的数据分享中: 队列1患者的客观缓解率达到79.1%,而队列2患者的客观缓解率也达到了47.6%; 队列1患者的中位缓解时间达到31.7个月!队列2患者的中位缓解时间达到10.4个月。   我们可以看到,即便是二线治疗,洛拉替尼也带来了足够让我们惊喜的治疗数据。   ● 在无进展生存期方面,队列1患者的无进展生存期为26.3个月,队列2则为5.6个月;   ● 总生存期方面,在中位随访时间36.4个月时,队列1患者的中位生存期仍未达到,患者36个月生存率高达74%!而队列2患者中位生存期也达到21.9个月。 洛拉替尼再次展现出了疗效过好,无法获得中位生存期的惊喜。 最后,洛拉替尼针对脑转移患者,一直有着独特的优势。队列1和队列2患者的颅内客观缓解率分别为83.8%和50%,且颅内病灶中位持续缓解时间均未达到。 洛拉替尼如此出众的成绩,着实让ALK突变“钻石突变”称号的成色又提高了不少,我们共同见证了ALK突变的肺癌患者迎来了更多的治疗希望。也期待更多重磅抗癌药物出现,惠及更多的肿瘤患者,真正实现把癌症彻底转变为慢性病的终极目标!    

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肺癌「钻石靶点」再迎新突破!癌症疫苗三联使用,100%阻断肿瘤转移,治愈率70%!

肺癌「钻石靶点」再迎新突破!癌症疫苗三联使用,100%阻断肿瘤转移,治愈率70%!

非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗基本上分成互斥的两类,有驱动突变的患者可以使用相应的靶向药,没有驱动突变的患者可以使用免疫治疗。如果有驱动突变的患者去使用免疫治疗,大多数情况下非但不会增加疗效,还可能大幅提升副作用。 但在最近,波士顿儿童医院的一组科学家就找到了给有驱动突变的NSCLC患者进行免疫治疗的方法,有望实现真正的治愈[1,2]。 他们针对ALK阳性NSCLC,找出了其中具有免疫原性的ALK肽片段,将其制成疫苗。在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中,ALK疫苗与免疫检查点抑制剂和ALK抑制剂联用可以实现70%的治愈率,并能100%阻断肿瘤转移。 ALK蛋白 靶向治疗是NSCLC治疗的重要一部分,有效率高,疗效好,副作用小,但却存在获得性耐药的问题。 就算是被称为“黄金靶向药”的ALK抑制剂,一线使用阿来替尼或布格替尼的患者大多会在3年内耐药,耐药后虽可换用洛拉替尼,但一般也只能再控制疾病一年[3,4]。 与靶向治疗相反,免疫治疗的特点是有效率相对较低,但起效后长期获益明显。只是在有驱动突变的NSCLC中,由于肿瘤突变负荷低,免疫治疗难有很好的效果,阻碍了这两种方法的联用。 不过研究人员注意到,ALK突变似乎可以成为一个例外。 在ALK+非小细胞肺癌中,ALK蛋白几乎只由癌细胞表达,正常组织中基本不存在。更关键的是,ALK蛋白具有免疫原性: ● 在ALK+淋巴瘤患者中,存在针对ALK蛋白的免疫反应,并与疾病分期、肿瘤负荷和复发频率负相关[5]; ● 部分ALK+非小细胞肺癌患者体内存在高水平ALK自身抗体,并与较好的预后相关[6]; 有高水平ALK自身抗体的NSCLC患者预后更好 换句话说,ALK+癌细胞表面的ALK蛋白,本身就可以成为免疫系统攻击肿瘤的识别靶点,帮助控制肿瘤。 不过在ALK+非小细胞肺癌中,由于某些未知原因,ALK特异性T细胞反应不足以让免疫治疗产生明显疗效,那如果再加上ALK疫苗呢? 研究人员分析了ALK蛋白序列,将其中具有免疫原性的肽片段制成了ALK疫苗,在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中测试了ALK疫苗、ALK抑制剂(ALK-TKI)、免疫检查点抑制剂(ICI)之间不同组合的疗效。 单独使用ALK抑制剂洛拉替尼可以使小鼠体内肿瘤完全消失,但停药后又会再次复发;单独使用ICI不能使肿瘤缩小;而将ALK抑制剂与ICI联用,也无法推迟停药后的肿瘤复发。这与人类患者中的情况基本一致。 而接种ALK疫苗后,小鼠体内产生明显的抗ALK免疫,并可一定程度的控制肿瘤,当与ALK抑制剂和ICI联用时疗效更好。其中疗效最好的组合是ALK疫苗+洛拉替尼+CTLA-4抑制剂,接受该方案治疗的10只小鼠中有7只得到治愈,治愈率70%。 洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂的组合治疗效果最好,治愈率70% 另外,ALK+非小细胞肺癌也是非常容易脑转移的一类肿瘤,小鼠模型中不治疗的情况下脑转移发生率达到了100%,现有方案治疗下脑转移的发生率也很高,但加上ALK疫苗就能100%阻止脑转移的发生: ● 单独使用洛拉替尼,脑转移发生率87.5%; ● 洛拉替尼+PD-1抑制剂,脑转移发生率80%; ● 洛拉替尼+CTLA-4抑制剂,脑转移发生率44.4%。 但洛拉替尼+ALK疫苗、洛拉替尼+ALK疫苗+PD-1抑制剂、洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂,脑转移发生率都是0%。 含有ALK疫苗的组合均可100%阻止脑转移 研究人员认为,这一方法将可用于任何ALK+癌症,除了NSCLC还有淋巴瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌、胶质母细胞瘤和间质瘤等。特别是这些肿瘤有不少都会影响年轻患者,如果能通过ALK疫苗实现治愈将会更有意义。 参考文献: [1]. Mota I, Patrucco E, Mastini C, et al. ALK peptide vaccination restores the immunogenicity of ALK-rearranged non-small cell lung cancer[J]. Nature Cancer, 2023: 1-20. [2]. https://www.nature.com/articles/s43018-023-00592-1 [3]. Camidge […]

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罹患晚期肺癌的她,靶向治疗期间生下一个健康的婴儿

罹患晚期肺癌的她,靶向治疗期间生下一个健康的婴儿

近年来,随着城市化和工业化的加速发展,空气污染日益加重;社会经济水平提高,人们的生活方式和饮食习惯也发生了变化,这些因素都会影响肺癌的发生,肺癌年轻化逐渐成为趋势。另外,很多女性晚婚晚育,因此在怀孕期间发现肺癌的情况有所增加。 在临床试验中,怀孕女性通常不能入组。因此,我们对处于怀孕期间的患者使用靶向药的情况知之甚少。如果患者坚持要继续怀孕,靶向治疗是否会影响孩子的发育?最近有一项研究对此进行了报道,让我们一起来了解相关情况。 35岁的她,怀孕期间确诊为晚期肺癌 2021年9月24日,一名无吸烟史的35岁女性被转诊至厦门市第五医院呼吸科,她的症状是持续咳嗽和咳痰长达两周,腿部瘀斑持续十天。 当时她已经怀孕25周了。在怀孕期间定期进行的产科检查中未发现胎儿异常,但后来发现她患有妊娠糖尿病。 进一步的检查发现她有白细胞增多、贫血、血小板减少,C反应蛋白和降钙素原浓度升高。医生怀疑她患有急性下呼吸道感染,于是给她静脉输注了阿奇霉素,但是两天后她出现了下肢出血。 随后,患者被紧急送往急诊室,被诊断为弥散性血管内凝血伴低氧血症。胸部CT扫描发现她的双肺有多个炎症病灶和散在结节,右肺中叶和左肺下叶有斑片状实变,纵膈有肿大的淋巴结,同时肿瘤还转移到了胸椎。超声检查还显示肝脏和脾脏也有转移灶。值得庆幸的是,胎儿的超声检查结果正常。 两天后,患者病情加重,科室讨论后,医生怀疑可能是妊娠合并肺癌。2021年9月29日患者进行了超声引导下颈部淋巴结穿刺检查,结果证实为肺癌转移灶,ALK免疫组化检测呈阳性。 免疫组化检测显示ALK阳性 靶向治疗和妊娠并行 尽管患者拒绝进一步的基因检测,但ALK免疫组化阳性表明极可能有ALK阳性突变。患者开始接受ALK的第二代靶向药阿来替尼治疗,每日两次,每次600毫克,同时进行抗生素、输血和预防性抗凝治疗。 治疗五天后,患者症状得到迅速缓解,决定继续靶向治疗,同时坚持妊娠。 2021年10月8日出院后,患者将阿来替尼剂量减少至每日一次,每次600毫克。幸运的是,一个月后的检查发现肿瘤标志物的水平正常。 患者在接受靶向治疗期间顺利妊娠,胎儿发育正常。2021年12月24日,病人在妊娠39周后成功分娩了一个健康的男婴,身体状况良好,所有评估结果均正常。 靶向治疗期间影像学检查的结果 经过三个月的治疗后,患者进行了胸部CT检查,结果显示原发灶和转移灶都明显缩小,达到了临床上的部分缓解,只有骨转移似乎有些加重,而脑部的核磁检查没有发现转移。 在随访期间,患者病情仍然处于部分缓解状态,并且她生下的男婴也没有发现发育异常。 讨论和启示 这是第三个阿来替尼治疗期间正常生育的案例报道。出生时,母体血液中阿来替尼的浓度是新生儿血液的4.3倍,分别为299ng/mL和69.2ng/mL。阿来替尼在羊水和胎盘中的浓度分别为27.3 ng/mL和1136.25 ng/mL,而在母乳中的浓度为152 ng/mL。由此看来,药物会通过母乳排出,因此不建议给孩子喂母乳。 尽管这个治疗故事令人振奋,但我们仍希望癌症远离年轻人,远离我们每一个人。 . 参考文献: M. Shang, et al., The Safety and Efficacy for the Treatment of Alectinib in A Women with ALK-positive Lung Cancer Delivered a Healthy Male Neonate throughout Pregnancy: a case report, […]

玉米
药物降期,让ALK突变晚期肺癌患者也可以手术治愈

药物降期,让ALK突变晚期肺癌患者也可以手术治愈

很多比较年轻的晚期肺癌患者往往有ALK融合基因突变。对这类患者而言,除了按照晚期肺癌来治疗,还有没有其他更好的治疗手段呢? 目前已经有一些研究证实,化疗和免疫治疗可以让肿瘤降期,进而争取手术治疗的机会。但对于有ALK突变的肺癌患者来说,PD-1抑制剂的应答率很低,甚至很多时候还不如化疗。那么,有ALK突变的局部晚期肺癌患者,该如何争取手术治疗的机会? 靶向药让肿瘤降期 有大量的证据表明,靶向药可以让肿瘤病灶缩小或完全消失。如果肿瘤的扩散仅限于胸腔,那么进行“挽救性手术”就是可行的。 此外,ALK突变阳性肺癌患者手术之后,使用靶向药进行辅助治疗,可以降低术后的复发风险。尽管这个适应症还没获得相应的批准,但初步的结论证实用靶向药是安全的。 对于不能进行手术的有ALK突变的肺癌患者,一线使用ALK二代靶向药阿来替尼,能否争取进行挽救性手术的机会呢?我们一起来看看最新的这个研究。 ALK靶向药阿来替尼的新辅助治疗 这个研究共纳入了10个ALK突变阳性的晚期肺癌患者。他们被纳入研究之后就开始服用ALK靶向药阿来替尼进行新辅助治疗,用药的剂量是每天两次,每一次600毫克。这些患者在2020年1月至2021年12月间接受了手术。 肿瘤患者的临床分期和病灶缩小情况 这些患者在手术之前平均用了212天的阿来替尼(时间范围是42天到415天),通常在手术之前一周停药,在多学科会诊之后评估手术的可行性,然后进行挽救性手术。 所有这10个患者均接受了R0切除术,手术包括肺叶切除术八例,双肺叶切除和(左)全肺切除各一例。这样的手术并不容易,主要原因是血管周围纤维化或纵膈淋巴结组织增厚。没有患者出现主要的并发症,有三个患者出现了次级并发症。 手术检查癌细胞的坏死情况 50%的患者出现了完全病理反应,手术后的组织里没有发现活的癌细胞。90%的患者出现了主要病理反应,活的肿瘤细胞不超过10%。虽然随访的时间尚短,但仅有一个患者病情复发了,原因是该患者术后没有继续使用阿来替尼进行辅助治疗。 争取手术机会 根据研究者的结论,尽管手术存在一些技术困难,但是阿来替尼治疗晚期肺癌进行挽救性手术是可行的。 这个研究纳入的患者虽然是晚期肺癌,不过确诊的时候没有脑和骨等转移灶,肿瘤只是局限在肺部胸腔内,这种情况是大家需要了解的。 希望今天的文章能为那些ALK基因突变阳性的肺癌患者带来一些启发。好好利用靶向药,实现肿瘤降期,争取挽救性手术机会! 参考文献: Alessandro Leonetti, et al., Salvage surgery after first-line Alectinib for locally-advanced/metastatic ALK-rearranged NSCLC: pathological response and peri-operative results, Clinical Lung Cancer (2023)

玉米
解密:「万里挑一」!肿瘤完全消失的“超级响应者”是如何做到的?这些秘诀可能会帮到你

解密:「万里挑一」!肿瘤完全消失的“超级响应者”是如何做到的?这些秘诀可能会帮到你

相信不少医生和患者都会有这样的感受——癌症治疗充满了不确定性,有时候就像开盲盒: ●有的患者对抗癌治疗特别敏感,一经治疗癌细胞立刻全面消失; ● 而有的患者癌细胞则格外狡猾,不仅生长、转移的极快,而且可能对各种治疗都不敏感,顶着抗癌药物的压力“野蛮生长”。 这是我们在癌症治疗中面临的实际问题。癌症的成因极为复杂,不同的基因情况、免疫状态会导致完全不同的治疗效果。但有这样一类人,天生就是抗癌治疗的“赢家”,即便已经是晚期癌症,经过简单的治疗认可彻底治愈(临床治愈)。 他们可能有这些特征: 1 对治疗特别敏感(PD-1一针就神效); 2 疗效特别持久(别人平均管用几个月,他几年都不进展); 3 对很多治疗方案都敏感(化疗方案换了三四个,效果都很好); 4 长期生存(超过5年,甚至超过10年); ……   凭啥这些“超级幸运儿”可以长期生存?除了运气以外,可能还有着科学的规律和特征在其中。   深入研究这些抗癌幸运儿,可以给我们很多启示,有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。   通过分析这类患者的特征,我们可能找出真正实现患者长期生存的秘诀。 卵巢癌患者长期生存的秘密 近日,墨尔本大学彼得麦卡勒姆癌症中心的David D.L. Bowtell带领的研究团队,通过对126名具有不同生存期的晚期卵巢癌患者(特别是60名确诊后生存超过10年的患者)的原发肿瘤进行多组学分析,发现他们都存在的共同特征包括: ● 长期生存的患者同源重组修复相关基因突变率较高(BRCA1,BRCA2,RAD51C,ATM,PTEN,CDK12等),为77%左右,显著高于短期幸存者的38%。 ● 长期生存患者的TMB(肿瘤突变负荷)较高,总体生存期中位数为11.9年,同样显著高于短期生存者。 ● 长期生存的患者具备更高的活化CD4记忆T细胞和浆细胞的丰度。 简单说来,基因突变越多(同源重组修复相关基因更容易让癌细胞“暴露伪装”,从而被人体免疫发现目标),或是患者体内的免疫状态越好,都是长期生存的重要因素。 除了关于卵巢癌患者的状态分析外,在过往的临床中,“超级幸运儿”们可能还有这些特征: 惰性癌症,不思进取的“躺平”癌细胞让患者实现长期生存 每一位患者的癌细胞都不尽相同。有的患者癌细胞“活泼好动”,那么这位患者可能在原发病灶仅有1-2cm时就出现癌细胞的远端转移,成为晚期患者;有的患者癌细胞“埋头苦干”,体现在临床上则是可能出现5-10cm的“巨型肿瘤”。 自然,也有的患者癌细胞选择“躺平”,就是我们临床上所说的惰性癌症。在临床上,我们通常会使用肿瘤“倍增时间”来对恶性肿瘤进行评判(肿瘤体量增大一倍所需的时间)。 对大多数恶性肿瘤而言,倍增时间往往不足400天。但对于惰性肿瘤而言,则往往长得较慢,倍增时间可以超过400天,甚至达到1000天。 那么,怎么判断我们的癌症是否属于惰性癌症呢?临床上我们有一个比较常用的指标来进行辅助判断:Ki67。 Ki67是临床中判断肿瘤细胞活跃程度一个非常重要的指标,在患者的病理报告中都会有ki67的数值检测。ki67通常用百分数表示,范围在0%~100%之间。 在很多情况下,较高的ki67指数确实对患者的预后有负面的影响,ki67越高,说明恶性度越高。 以淋巴瘤为例,ki67在30%以下,可以认为是相对惰性的淋巴瘤,30%~80%之间,是侵袭性的淋巴瘤,高于80%是高侵袭性的淋巴瘤,其他癌症类型也大多如此。 当然,Ki67不是绝对性的“惰性癌症”判断指标。但根据Ki67的数值情况,患者们就可以一定程度上预判自己是不是属于可以长期生存的“超级幸运儿” 患者的癌症驱动基因,很重要! 靶向治疗,可以说是癌症治疗继放化疗后的又一项突破性疗法。根据癌症驱动基因突变的不同,患者们可以选择不同的靶向药物进行治疗,最终实现的疗效也就不尽相同。 而那些出现特定驱动基因突变的癌症患者,则属于“走了大运”的类型。 我们以大家最熟悉的肺癌为例。在非小细胞肺癌患者中,约20%~40%的患者存在EGFR驱动基因突变。 针对这个突变目前我们已经开发出了第一代EGFR靶向药物(易瑞沙、特罗凯、凯美纳等药物)、二代EGFR靶向药物(阿法替尼等)以及三代EGFR靶向药物(奥希替尼等)。 通过EGFR靶向药物的不断迭代,EGFR突变的肺癌患者中位生存期就已经超过了2年,部分患者甚至可以实现5年的长期生存(临床治愈)。 而另一部分更幸运的肺癌患者(约5%)则可能存在ALK驱动基因融合突变。在临床上,我们把肺癌患者的ALK突变称为“钻石突变”,拥有比EGFR基因突变更多的抗癌药物。包括从第一代的克唑替尼到二代/三代/四代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等药物。 在日本的一项临床实验中,医生发现在60例观察的ALK基因融合突变的晚期肺癌患者中,一线使用第二代ALK抑制剂(Alectinib或者Ceritinib)的患者,中位生存期高达416周,整整8年! 换句话说就是存在ALK基因融合突变的患者,其中一半至少可以生存超过8年,实质上距离彻底治愈已经非常接近了。 患者的免疫状态决定了他是否能成为“超级幸运儿” 2017年底,世界顶尖学术杂志《Nature》发表了一篇重磅研究论文,让患者的免疫情况在癌症治疗中备受关注。 科学家首先找到了82位生存时间超过6年,且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的“超级幸运儿”。 另外又找了68位与这些“超级幸运儿”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友,他们的中位总生存期只有9.6个月,这差不多也是整体人群中,胰腺癌患者的中位生存期水平。6年VS 9.6月,天壤之别。 […]

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中国患者的福利!民族原研ALK-TKI恩沙替尼一线治疗PFS达47.1个月

中国患者的福利!民族原研ALK-TKI恩沙替尼一线治疗PFS达47.1个月

ALK靶点作为肺癌的钻石突变,新一代靶向治疗药物的研发和上市,显著提升了治疗效果,延长了生存。   近日,ALK诊疗领域再传捷报,二代ALK-TKI恩沙替尼在亚裔人群中的无进展生存期(PFS)超过40“大关”,成为肺癌靶向治疗的突破性进展。   在2022MSK-CTONG中美联合研讨大会(MSK-CTONG Symposium 2022),广东省临床试验协会(CTONG)副会长兼秘书长、广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授公布了中国贝达药业研发的盐酸恩沙替尼eXalt3亚裔疗效数据,为ALK领域再添喜讯。   1 eXalt3中国数据更惊艳 中位PFS接近50个月 研究设计严谨,多次亮相国际舞台 eXalt3研究是全球、随机、III期临床试验,纳入了既往没有经过ALK-TKI或抗PD-1/PD-L1治疗的ALK融合晚期非小细胞肺癌患者,随机接受恩沙替尼或克唑替尼进行治疗。 作为中国原研的创新药物,该研究结果先后在JAMA Oncology杂志和2020年世界肺癌大会(WCLC)上报道,获得了世界学者的认可和高度关注。 2020年WCLC报道的结果显示,在ITT(意向治疗人群)中,恩沙替尼组独立评审委员会(IRC)评估的中位PFS显著优于克唑替尼组(31.3 vs 12.7个月,P<0.0001,HR 0.50);在改良ITT(mITT)人群中,恩沙替尼同样延长了中位PFS(未达到 vs 12.7个月,P<0.0001,HR 0.45)。 亚裔人群基线情况较差,恩沙替尼敢于迎刃而上 在MSK-CTONG Symposium 2022,该研究公布了亚裔人群的结果,为恩沙替尼的中国临床应用提供了更多的证据。研究中共纳入161例亚裔人群,中国患者占了93%。其中约1/4患者既往接受过化疗,接近40%的患者存在基线脑转移。 亚裔人群中展现压倒性PFS优势,缔造一线治疗疗效新高度 数据显示,ITT人群中,相较于克唑替尼,恩沙替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的中位PFS(IRC评估)延长了超过30个月,为41.5个月 vs 11.2个月,将疾病进展或死亡风险降低63%(HR 0.37,P<0.0001)。 在mITT人群中,无论是IRC或是研究者评估的PFS均有显著获益。无论有无脑转移,恩沙替尼都能带来获益。在无脑转移人群中,中位PFS达到47.1个月之长,突破了既往的疗效局限。值得注意的是,无脑转移患者的疗效更好,意味着恩沙替尼能够预防脑转移的发生。 对此该研究结果,eXalt3研究的主要研究者广东省人民医院吴一龙教授指出: “恩沙替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC,能够使超过一半的患者活过4年,甚至5年,这是很大的科学进步。此外,晚期NSCLC一线治疗的PFS达到47.1个月,也意味着晚期肺癌患者在服用恩沙替尼时可以持续4年以上的时间不复发,这在以前是非常难以想象的一件事情。”     让四分之三患者活过4年,谱写生存新长度 此外,在有效率方面,恩沙替尼组的客观缓解率(ORR)为80.82%,高于克唑替尼组,并且有15.1%的患者使用恩沙替尼治疗达到了完全缓解(CR)。令人满意的是,mITT人群中恩沙替尼治疗的4年生存率达到66.3%,无脑转移患者的4年生存率更是突破75%(75.7%),很好地助力ALK阳性患者走向长生存之路。 在安全性方面,恩沙替尼的患者耐受性良好,整体不良反应可控可管理。 2 从指南推荐到医保降价 恩沙替尼为ALK一线治疗带来优选 恩沙替尼作为中国原研ALK-TKI,打断了进口药物“一面垄断”的局面,以高品质的中国创新药物为国内临床诊疗带来新选择。凭借高质量的全球III期临床研究,eXalt3研究多次亮相国际舞台,包括2020年世界肺癌大会(WCLC)首次公布数据、《柳叶刀-呼吸病学》、JAMA Oncology等,研究结果得到了全球专家的认可和关注。 2020年11月在中国获批上市用于二线治疗,随后在2022年3月获批一线治疗适应症,为中国患者带来治疗新曙光。作为中国自主研发的创新药,恩沙替尼已经被纳入国家医保目录,在获批上市后药价迅速大幅度下降,提高临床药物可及性,让更多中国患者用得上、用得起好药。令人期待的是,贝达药业正在积极进行恩沙替尼新一轮的医保国谈,一线治疗适应症或有望新增纳入医保,惠及更多患者。 目前已经获得《2022年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、《IV期原发性肺癌中国治疗指南(2021版)》、《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》,并且《中华肿瘤杂志》也发布了恩沙替尼治疗ALK阳性NSCLC专家共识,丰富了恩沙替尼的临床治疗参考依据和用药管理。 3 战线前移,奋发前行,展望未来 恩沙替尼今后在肺癌领域的探索之路可谓任重道远、负重前行,在中国不断获批新适应症的同时,多项研究也正在积极开展。 基于eXalt3研究证实恩沙替尼在晚期NSCLC一线治疗的亮眼数据,恩沙替尼正在开展辅助治疗的III期临床研究,以期让早期NSCLC患者也能获益。此外,恩沙替尼治疗MET14外显子跳跃突变的初步结果发表在AACR期刊,初步结果令人满意。 总之,期待恩沙替尼能让更多ALK阳性中国NSCLC患者走向慢病时代,让晚期肿瘤也能活得长、活得好。    

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盐酸安罗替尼 | 国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物

盐酸安罗替尼 | 国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物

盐酸安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能有效地抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维生长因子受体和干细胞生长因子受体等激酶的活性,进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。 2018年5月,国家药品监督管理局(NMPA)批准盐酸安罗替尼上市。基于盐酸安罗替尼对进展或复发SCLC患者的良好疗效和安全性,2019年8月,NMPA批准其用于进展或复发的SCLC患者的三线治疗,盐酸安罗替尼成为了国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物。 目前,盐酸安罗替尼已获批多个适应症,如下: 1.用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者,在开始治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。   2.用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。  3.附条件批准用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌(SCLC)患者的治疗。 4. 附条件批准用于具有临床症状或明确疾病进展的、不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。 5. 用于进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。 规格:(1)12mg;(2)10mg;(3)8mg。 推荐剂量及服用方法 盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次 12mg,每日 1 次,早餐前口服。连续服药 2 周,停药 1 周,即 3 周(21 天)为一个疗程。直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。用药期间如出现漏服,确认距下次用药时间短于 12 小时,则不再 补服。  剂量调整  使用过程中应密切监测不良反应,并根据不良反应情况进行调整以使患者能够耐受治疗。 盐酸安罗替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。根据不良反应程度,建议在医师指导下调整剂量: 1. 第一次调整剂量:10mg,每日一次,连服 2 周,停药 1 周; 2. 第二次调整剂量:8mg,每日 一次,连服 2 周,停药 1 周(关于剂量调整方法请参考表 1~ 2 及【注意事项】)。如 8mg 剂量仍无法耐受,则永久停药。  发生非出血性不良反应时,首先应参照表 1 的总原则进行剂量调整。当发生出血的不良反应时则参照表 2 进行剂量调整。 要特别关注的不良反应 1. […]

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续写ALK靶向神话!阿来替尼真实世界数据出炉,疾病控制率高达91.3%,「肺癌神药」之名当之无愧

续写ALK靶向神话!阿来替尼真实世界数据出炉,疾病控制率高达91.3%,「肺癌神药」之名当之无愧

肺癌中的ALK突变,被人们称为“钻石突变”,因为它稀有但有效。在临床试验中,接受阿来替尼、克唑替尼等ALK靶向治疗的患者,5年生存率都超过了60%,甚至比高血压、糖尿病等常见慢性病的5年生存率都要高,ALK抑制剂也因此被人称为“黄金靶向药”。(参考:史上最强抗癌药物诞生! 超60%癌症患者实现“临床治愈”, 见证癌症转为慢性病的历史性时刻来了!)   不过临床试验中,为了保证结果的可靠性,经常会对入组的患者做出种种限制,太胖的不收,体能状况太差的不收等等。   但真实世界中的患者不会按照临床试验的入组要求生病,“黄金靶向药”在真实世界患者中的疗效还是如此优异吗?   近日,上海肺科医院的苏春霞教授和胸科医院的储天晴教授等人回顾性分析了在这两家医院就诊并使用阿来替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者,客观缓解率和疾病控制率分别达到了54.3%和91.3%,2年无进展生存率68.3%[1]。ALK抑制剂阿来替尼在中国的真实世界患者中一样有效。 ALK突变最早在淋巴瘤中被发现,2007年日本科学家Hiroyuki Mano等人首次证明ALK突变也是肺癌的一个驱动基因[2]。通常来说,非小细胞肺癌中大约有3%~7%携带ALK突变,其中较为年轻、不吸烟的肺癌患者中ALK突变的发生频率较高。   2011年,首个ALK靶向药克唑替尼被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌。而后阿来替尼、布格替尼等二代ALK抑制剂又陆续诞生,三代ALK抑制剂劳拉替尼也已问世。   其中,阿来替尼于2018年8月正式登陆中国,到现在已有4年时间。阿来替尼在中国的真实患者中表现如何?研究人员对2018~2020年间,到上海胸科医院和肺科医院就诊并使用阿来替尼的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者展开了分析。 研究一共纳入了127名患者,中位年龄50岁,87%从不吸烟,34.6%有脑转移。相比一般的肺癌患者,这些ALK阳性的肺癌患者确实相对年轻,而且不吸烟的比例很高。在治疗上,54.3%的患者是一线直接使用阿来替尼,34.6%在之前使用过一代ALK抑制剂克唑替尼,11%接受过其它治疗。   在接受阿来替尼治疗后,全部127位患者中53.5%的病情得到缓解,91.3%的患者病情被控制。44位脑转移患者中,6人颅内完全缓解,22人颅内部分缓解,还有11人的颅内疾病得到控制,颅内完全缓解率和颅内疾病控制率分别为63.6%和88.6%。   到数据截止时,中位随访20.2个月,共有35名患者的病情出现进展或死亡。阿来替尼的1年无进展生存率达到了77.4%,2年无进展生存率68.3%,中位无进展生存期尚未达到。阿来替尼无愧于“黄金靶向药”之名。 阿来替尼的1年和2年无进展生存率分别为77.4%和68.3%   进一步的分析还显示,在接受阿来替尼治疗的患者中,诊断为腺癌、一线使用阿来替尼或者疾病局限于胸部的患者,无进展生存期较长,而有肝转移的患者、存在TP53共突变的患者和之前使用过克唑替尼的患者,无进展生存期较短。   尤其是使用过克唑替尼的患者,中位无进展生存期只有17.2个月,疾病进展的风险是其它患者的3倍多,客观缓解率也只有20.5%,远低于其它患者的72.3%。 先前接受过克唑替尼治疗的患者,使用阿来替尼的效果较差   研究人员表示,阿来替尼在中国的真实患者中取得了与临床试验中相近的成绩,再次证明了阿来替尼治疗ALK突变非小细胞肺癌的有效性。另外,研究中发现的肝转移、TP53共突变和克唑替尼预处理三个阿来替尼治疗的不利因素,也为今后的阿来替尼的应用提供了指导。 参考文献: [1]. Tian X, Wang Y, Xu W, et al. Special issue “The advance of solid tumor research in China”: Multi‐omics analysis based on 1311 clear cell […]

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把癌症变成慢性病!肺癌脑转移,吃着靶向药也能健康生育儿女双全

把癌症变成慢性病!肺癌脑转移,吃着靶向药也能健康生育儿女双全

近年来,由于公众健康和体检意识的不断增强,以及生活习惯、环境卫生的改变,肿瘤诊断同时呈现老龄化(主要是老龄人口不断增多、人均预期寿命不断延长)和年轻化(年轻肿瘤患者的绝对数和比例也在缓慢提高)两种看似矛盾又真实存在的大趋势。 中青年肿瘤病友不断增多,也给肿瘤学界提出了一个特殊的问题:生育功能保存。毕竟,随着医药技术的不断进步,哪怕是晚期实体瘤患者,其生存期也得到了显著的延长,一小部分患者甚至可以实现长期生存。自然而然地,就有部分病友希望在“与癌共舞”的同时,能结婚生子,养育下一代。 事实上,不针对生殖系统和性激素分泌相关器官的手术、放疗,绝大多数时候是不影响生育功能的,而以化疗药为代表的全身药物治疗,大多数时候都具有潜在的生殖系统毒性。 目前已经比较明确的是,大剂量烷化剂和顺铂,其生殖系统的毒性尤其强烈。 然而一些新兴的靶向药、免疫治疗药物,是否会对生育功能有影响,相关的研究非常少见。绝大多数时候,出于伦理和安全性考虑,没有哪个国家、哪个组织允许给正在备孕和怀孕的病友使用抗癌药,自然这方面的数据就出奇的少。 不过,近期范德堡大学医学院的Travis Osterman教授报道了1例令人惊喜的案例:一个27岁的晚期ALK突变非小细胞肺癌脑转移女病友,在接受靶向药阿来替尼治疗和脑部放疗的同时,不仅成功控制住了肿瘤进展,还健康生下了1儿1女。 该病友是由于多发脑转移导致的癫痫发作而去医院就诊,并确诊为晚期ALK突变非小细胞肺癌脑转移,一开始的肺部病灶和脑部病灶如下图:   主管医生安排了脑部放疗,同时给予了ALK抑制剂阿来替尼标准剂量治疗,肿瘤明显缩小,疾病控制稳定。   这本来是一个波澜不惊、普普通通的病例。戏剧性的故事发生在确诊后的16个月,这位病友竟然“意外怀孕”了(年轻人嘛,情不自禁的时候,总是难免的),这下可把主管医生难住了——因为截至目前,并没有任何数据研究过阿来替尼对孕妇以及胎儿的安全性。 因此,主管医生召集了妇产科、药理科等在内的相关科室组成一个专家团队,仔细评估了方方面面的风险,同时如实把相关情况告知了病友及其家人。 综合考虑后,病友及其家人决定冒险把孩子生下来。 做完这个决定之后,整个专家团队安排了密集的产检和规律的多学科讨论;好在有惊无险,该病友最终在怀孕的第39周顺产了1名健康的男孩,截止目前该小孩子已经3岁,在生长发育的各个方面,都和同龄小婴儿没有显著差异,正在茁壮成长。 这个故事本来已经充满了戏剧性,然而这个病友还“得寸进尺”,既然吃着阿来替尼,并不影响她生儿子,这位病友在小孩子1岁多的时候,又怀上了二胎,自然又折腾了一遍她的主管医生和多学科专家团队。 这一次,她又成功了,在怀孕39周零3天,顺产了1名女孩。截至目前,这名小姑娘已经1岁,生长发育等方面,也没有出现任何异常。 不过,或许和连续生2个娃有点关系,这个病友在生完2胎3个月后,发现脑部出现了寡进展,主管医生把阿来替尼的剂量翻倍,同时对新增的脑转移病灶做了精准放疗,目前该病友疾病稳定,忙着抚养1儿1女快乐成长。 不得不感叹,国外的病友真剽悍。甚至还有更剽悍的:近期一项针对腹腔化疗的荟萃分析,纳入了12项相关临床试验,发现有19名原发腹膜癌女患者,在接受过腹腔化疗一段时间(中位间隔期是38.4个月)之后,顺利怀孕生子——16人是自然受孕、正常分娩,另外3人是通过试管婴儿等辅助生殖技术的协助,产下健康的胎儿。 不过,上述毕竟是小概率、小样本案例。对于有生育需求的中青年肿瘤病友,在接受放化疗等潜在具有生殖毒性的治疗之前,还是强烈鼓励大家提前冷冻精子、卵子等生育保存准备工作。 参考文献: [1]. Case report: two uncomplicated pregnancies on alectinib in a woman with metastatic ALK-rearranged non-small cell lung cancer. https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2022.100361 [2]. Fertility outcomes after treatment with intraperitoneal chemotherapy. J Obstet Gynaecol. 2022 May 25;1-9.  

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EGFR、MET、ROS1、HER2等靶向治疗,为肺癌患者挽回了多少时间?

EGFR、MET、ROS1、HER2等靶向治疗,为肺癌患者挽回了多少时间?

肺癌是目前世界上对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一,也是全球范围内与癌症相关疾病死亡率的主要原因[1]。其中,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌相关死亡的85%以上[2]。近些年来,随着EGFR、ALK、MET、NTRK等多种驱动突变的发现,相关靶点的靶向治疗也在不断发展,越来越多晚期NSCLC患者的无进展生存期或总体生存期得到改善[3]。   有研究表明,驱动突变与癌症确诊时患者的年龄相关,年龄较小的肺癌患者携带可靶向基因型的可能性更大[4]。那么,靶向治疗为部分具有可靶向突变的年轻NSCLC患者带来的获益,是否能够弥补他们相比于那些年龄较大且没有可靶向突变的NSCLC患者更早确诊所损失的时间?   有研究团队根据理想状态下的平均预期寿命、诊断NSCLC时的中位年龄、不同靶向治疗的中位缓解持续时间(DoR)或者中位总生存(OS)率等数据,计算了有/无可靶向突变的患者的中位诊断年龄之间的差异,以及他们的预期寿命和因NSCLC死亡时实际年龄的差值即生命损失年(YLL),据此了解针对每个驱动突变的靶向治疗可能对患者生命的改善情况,该部分相关的评估数据发表于Cancer Medicine[5]. 靶向治疗带来的生存期改善,依旧无法弥补发病年轻化带来的生命损失 该试验使用回顾性横断面研究,评估了截至2021年3月3日通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准并在美国国立综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南中推荐的,用于治疗NSCLC的所有靶向疗法以及化疗和免疫治疗方案。   研究人员通过PubMed进一步检索各治疗方案的临床试验结果,从中提取中位DoR/中位OS、患者中位年龄及中位诊断年龄等,并使用美国的总预期寿命作为平均预期寿命,分别计算并比较了有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间、靶向治疗改善后YLL的差异百分比(%)等。   研究结果显示,无论PD-L1状态如何,无可靶向突变的NSCLC患者的中位诊断年龄为71岁,中位DoR为1.2年,累计估计生存时间72.2年(中位诊断年龄+中位DoR)。   相比之下,具有NTRK、ALK、HER2、ROS1、RET、BRAF、EGFR和MET突变的患者中位诊断年龄分别为47.6岁、52.0岁、62.0岁、57.0岁、61.4岁、63.0岁、69.0岁和72.0岁,其中位DoR分别为0.9年、3.9年、0.6年、6.2年、2.2年、1.5年、3.1年和2.4年,累积估计生存时间分别为48.年、55.9年、62.6年、63.2年、63.6年、64.5年、72.1年和74.4年。   图2 有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间   此外,与没有靶向突变的患者相比,具有可靶向突变的患者往往更早被诊断。本试验中计算了具有NTRK、ALK、ROS1、EGFR、RET、HER2和BRAF突变患者较无可靶向突变患者更早诊断的年数,分别为23.4年、19年、14年、11年、9.6年、9年和8年。   据此,研究人员计算出了针对不同的突变类型,靶向治疗改善的因早死导致的寿命损失年(YLL)的差异百分比,即中位DoR/早诊断的年数×100%。以EGFR为例,其中位DoR为3.775年,相比无驱动基因突变患者早诊断11年,因此,靶向治疗所改善的YYL差异百分比为34.3%(3.775/11×100%)。   具体而言,ROS1、EGFR、RET、ALK、BRAF、HER2和NTRK突变患者接受靶向治疗所改善的YYL差异百分比分别为44.3%、34.3%、22.9%、20.5%、18.8%、6.4%和3.7%。也就是说,虽然靶向治疗取得了很大的进步,但存在驱动基因突变的NSCLC患者因早死导致的YYL负担仍十分严峻。   图3 针对各突变的靶向治疗改善后YLL的差异率   具备靶向治疗适应证,有时也并非真正的“幸运” 近年来,针对可靶向突变的靶向疗法的出现为晚期转移性NSCLC治疗策略的制定带来重要影响,提取这些具有可靶向突变患者的接受靶向治疗后获益的相关数据并进行统计与分析,对评估靶向治疗方案的进展是十分必要的。 本试验正是第一个评估接受针对各突变靶向治疗的晚期NSCLC患者的累计估计生存时间和改善后YLL差异率的研究。研究发现,患者中位DoR最高仅为6.2年(ROS1),而在最理想的情况下,ROS1基因突变患者的YLL只有不到一半(44.3%)能够从ROS1靶向治疗的获益中得到弥补。因此很明显,尽管靶向治疗已经取得了相当的进展,但具有可靶向突变的患者仍有相当数量的YLL。 当然,这项观察性研究仍旧存在一定局限性,所使用的临床试验数据也并未考虑到诸多现实世界的条件限制和影响,在分析结果上,总体高估了每种靶向治疗获益。然而在最乐观的情况下,尽管靶向治疗为许多具有可靶向突变的晚期NSCLC年轻患者生存获益铺平了道路,与那些没有靶向突变的老年NSCLC患者相比,他们仍承担着更大的YLL负担。 因此,这项研究提醒我们需要更加全面地看待具有可靶向突变的NSCLC患者,不能单一地因为可以使用获批药物进行靶向治疗就为患者打上“幸运”的标签。因为尽管和传统化疗相比,这些靶向治疗可以更好地延长生命,但是年轻NSCLC患者们的YLL并不能够被这部分获益所弥补。这些患者们在全球范围内累积的YLL对于他们自身家庭、对于群体和社会,都会有或长或短的多层面的影响。虽然晚期NSCLC靶向治疗已经取得相当的进展,但是在减轻年轻患者YLL负担、弥补YLL上,我们或许仍有更长的路要走。

半夏
少见突变非小细胞肺癌研究新进展

少见突变非小细胞肺癌研究新进展

目前认为恶性肿瘤是一种基因病。简而言之,肿瘤就是人的体细胞由于基因发生了突变导致的恶性、生长失控。 基因组和蛋白组学的技术突破不断驱动肿瘤生物学向前发展,肿瘤进入了精准治疗的时代。 目前发现的非小细胞肺癌驱动基因不断增多,相应的靶向药物也不断丰富。 ALK靶点的靶向药物目前是三代同堂,总体上二代药物疗效优于一代药物,特别是亚洲人群;三代的ALK-TKI也即将登陆中国。 总的来说,达拉非尼联合曲美替尼获批用于治疗BRAF V600突变转移性非小细胞肺癌的首选方案。 MET 14外显子跳跃突变和MET扩增可作为NSCLC的原发驱动基因;MET扩增可作为EGFR突变NSCLC继发/共同耐药基因。 晚期NSCLC一线化疗获益非常有限,二线化疗的ORR更短,仅有6.8% 免疫治疗的ORR很低 PD-L1表达水平和TMB水平并不与免疫治疗的疗效相关 METex14 NSCLC中的TMB低于未选择的NSCLC 克唑替尼治疗METex14 NSCLC的疗效略优于化疗和免疫治疗,但ORR仍较低。 Capmatinib在METex14突变一线疗效优异,安全性可控;对脑转移效果也很不错。  特泊替尼、赛沃替尼对METex14突变也具有不错的疗效和可接受的安全性。 针对RET融合突变,目前可以选择普拉替尼或者LOXO-292。

半夏
新“王”登基,首个三代ALK-TKI洛拉替尼中国获批,除超3年中位PFS,还交出了怎样的答卷?

新“王”登基,首个三代ALK-TKI洛拉替尼中国获批,除超3年中位PFS,还交出了怎样的答卷?

前不久,肺癌领域备受关注的“钻石突变”——间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性小细胞肺癌(NSCLC)迎来两件大事。 其一,ALK阳性NSCLC迎来了新药:新一代ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)洛拉替尼获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗,给中国ALK阳性NSCLC患者带来了更多治疗选择。 其二,一项新的记录被创造:在刚刚结束的2022年美国癌症研究学会(AACR)肿瘤年会上公布了洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验CROWN研究的最新随访结果,其超过三年的一线中位无进展生存期(PFS)及较高的颅内(IC)活性开创了ALK领域一线治疗的新纪录。 洛拉替尼究竟为何有着如此优异的成绩,CROWN研究的意义何在,洛拉替尼将对ALK阳性NSCLC的治疗格局产生怎样的影响,为临床实践者和患者带来哪些切实的改变。带着这些问题,医学界肿瘤频道有幸与首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授进行了深入交流。 匠心独具,结构创新——大环酰胺结构带来强效抑制 虽然同样是ALK-TKI,但各种ALK-TKI从结构开始便大有不同,这也从根源上导致了AlK-TKI疗效的不同。 张树才教授表示,一代ALK-TKI克唑替尼,在疗效方面有一定的局限性,其激酶抑制力不足,进而导致PFS结果不够出色。与之相比,二代ALK-TKI虽然延长了PFS,但在脑转移患者中的疗效仍有待进一步提高;且与一代ALK-TKI耐药情况不同的是,二代ALK-TKI耐药更多表现为基因突变性耐药,且耐药普更为广泛,耐药后更为难治,后续治疗效果有限。 为了探索疗效更优、入脑效果更好,同时可以解决二代ALK-TKI耐药的药物,三代ALK-TKI洛拉替尼应运而生。与前两代ALK-TKI不同的是,洛拉替尼在药物结构上进行了大胆的创新,引入了大环酰胺结构。与无环类化合物相比,大环结构更紧凑,增加了埋藏面积,几乎可以完全进入 ATP 结合位点的口袋中心[1]。“从结构上看,洛拉替尼紧凑的大环酰胺结构,以及更小的分子量,提高了抗肿瘤活性、抗耐药活性和中枢神经系统(CNS)穿透性,且IC50值更低,抑制性和选择性更强。”张树才教授说道。 图1. ALK 激酶结构域 ATP 结合口袋中的ALK-TKI *A:TAE684;B:克唑替尼 ;C:塞瑞替尼 ;D:阿来替尼;E:洛拉替尼 ;F:布格替尼 此外,与一代/二代ALK-TKI相比,洛拉替尼优化了亲脂性,减少了 P-糖蛋白(P-gp)的外排作用,且洛拉替尼不是 P-gp 的底物,血脑屏障透过率高,能够更有效地控制颅内病灶[2]。 无限生机,创造奇迹——CROWN研究中位PFS创ALK领域新纪录! 洛拉替尼的大环酰胺结构优势在CROWN研究得到了很好的验证。CROWN研究[3]是一项国际多中心、随机、Ⅲ期研究,目前仍在进行中,共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者,全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼(100mg QD;n=149)或克唑替尼(250 mg BID;n=147)治疗,同时按照是否存在中枢神经系统(CNS)转移及不同种族对患者进行分层。该研究的主要终点为盲态独立中心评估(BICR)的PFS。 虽然目前CROWN研究中洛拉替尼的一线中位PFS结果尚未达到,但已突破性延长至36.7个月以上,而克唑替尼组的一线中位PFS仅为9.3个月,因此张树才教授用“相差悬殊”一词形容了洛拉替尼组与克唑替尼组的中位PFS差距。此外,结合当前各二/三代ALK-TKI已发表的一线中位PFS数据来看,目前各二代ALK-TKI经BICR评价的一线治疗的中位PFS约为25个月左右,而三代ALK-TKI洛拉替尼的一线中位PFS在超过36.7个月的同时,PFS曲线并未见下行趋势,尚不可估量,实现了ALK一线治疗的新突破[3-6]。 图2. CROWN研究PFS数据 从另一个角度分析,在CROWN研究中,洛拉替尼与克唑替尼的中位PFS风险比(HR)值为0.27。从HR值来看,张树才教授认为,PFS的HR值越小,意味着治疗组相对于对照组的PFS获益程度越高,因此,HR值的高低可在一定程度上反应不同ALK-TKI的PFS的获益程度。与克唑替尼相比,洛拉替尼能够使ALK阳性NSCLC患者疾病进展或死亡的风险下降了73%,这一数据是目前上市ALK-TKI中最优数据,体现了洛拉替尼卓越的疗效。 强势入脑,直击脑转——洛拉替尼带来深度颅内完全缓解 脑转移是肺癌患者的噩梦,《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》[7]指出,肺癌脑转移患者的治疗应以治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量,最大程度地延长患者的生存时间为目标。因此,脑转移治疗过程中更应该关注能够体现颅内病灶得到深度控制的疗效指标,如完全缓解(CR)。张树才教授指出,对脑转移的控制是目前临床用药中重要的考量因素。 CROWN研究中,在基线有可测量脑转移的患者中,洛拉替尼组颅内客观缓解率(ORR)达83.3%,对照组为23.3%。洛拉替尼脑转移亚组CR率高达72.2%,对照组仅7.7%,张树才教授表示,洛拉替尼对于ALK阳性NSCLC颅内病灶的控制能力令人惊艳[3]。 值得注意的是,对112例基线无脑转移的患者随访3年时,仅1例出现颅内进展,3年无颅内进展生存率高达99.1%,也就是说,未伴脑转移患者的颅内进展比例不足1%。 张树才教授总结道:“洛拉替尼治疗意向治疗人群以及伴或未伴脑转移患者的至颅内进展时间(IC-TTP)均优于克唑替尼,这进一步表明洛拉替尼具有阻止脑转移发展以及颅内的保护作用。” 安全可控,权威推荐——洛拉替尼安全性良好,获权威指南一线优选推荐 对于能够高效入脑的药物,在治疗过程中不可避免会出现CNS反应,其CNS反应会成为医生关注的焦点。张树才教授表示,洛拉替尼的中枢神经系统相关不良事件绝大部分为1-2级不良事件,可以通过暂停用药和减量得到有效控制。此外,在长期随访过程中,洛拉替尼组未出现新的安全性信号,洛拉替尼组最常见的不良事件是高脂血症,发生高脂血症的患者可以服用降脂药进行干预。洛拉替尼组因不良事件而导致的永久停药率仅为7.4%,低于克唑替尼的9.9%。与此同时,洛拉替尼仅需每日一次给药,极大地方便了ALK阳性NSCLC患者进行长期管理[3],患者用药依从性得到了保障。 从生活质量(QoL)上看,洛拉替尼能有效改善患者整体QoL。CROWN研究中,对比克唑替尼组,洛拉替尼组的QoL 相比基线改善更明显,且在第2周期就已出现改善,并随时间推移一直保持。 目前,ALK-TKI“三代同堂”,如何排兵布阵以期获得最佳的治疗获益,一直是临床上争论的焦点。张树才教授表示,洛拉替尼目前已被写入美国国家综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南晚期ALK阳性一线首选推荐中。而洛拉替尼在ALK阳性NSCLC中的PFS显著获益是毋庸置疑的,随着洛拉替尼在中国获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应证,医生有了更强有力的武器,患者有了更多药物选择,未来中国ALK阳性NSCLC的一线治疗格局必将被改写,洛拉替尼有望成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选药物。 图3.NCCN NSCLC 指南 从CROWN研究可以看到,三代ALK-TKI洛拉替尼具有效果强大、血脑屏障通透性高的优点,对患者的肺肿瘤和脑转移瘤均有持久疗效。相信随着CROWN研究的持续进行,洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中的传奇将不断续写,希望后续随着洛拉替尼在国内的不断应用,能够积累更多临床数据,丰富医生的用药经验,给患者带来更多获益。   专家简介   张树才 教授 首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科二级主任医师/教授,博士生导师 北京抗癌协会副理事长 北京抗癌协会肺癌专业委员会主任委员 首都医科大学肿瘤学系肺癌学组组长 首都医科大学肿瘤学系肺癌首席专家 中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会副主任委员 中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员 北京市肿瘤治疗质控中心专家委员会副主任委员 中国健促会肺癌防治专项基金管理委员会副主任委员 […]

半夏
一文总结:肺癌17个新靶点和新靶向药物

一文总结:肺癌17个新靶点和新靶向药物

本文对肺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理,这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“First in class”靶点,和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点,并结合最新临床试验进展梳理。 1 ALK靶点机制 间变性淋巴瘤激酶(ALK)与众多受体酪氨酸激酶(RTKs)共享信号传导途径,异常激活后引起细胞向恶性转化并无序增殖。 2007年,日本肺癌患者中首次报道了ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4(EML4)基因融合的现象。该融合基因编码产生的嵌合蛋白,含有EML4氨基端和ALK羧基端,后者包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶结构域,该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路。 ALK融合基因存在不同变异,对ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK TKI)的敏感性可能因此存在差异。ALK融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关,目前研究进展较快的是非小细胞肺癌(NSCLC)领域。 相比于EGFR经典突变,ALK阳性(多表现为ALK重排)在晚期NSCLC中的发生率相对较低,占3%~5%,属于相对罕见的靶点,但却是研究非常活跃的靶点。随着ALK抑制剂的研究越来越成熟,ALK阳性晚期NSCLC正在逐步实现“慢病化”。 第一、二、三代针对ALK-TKI上市,极大地延长了ALK融合晚期NSCLC患者的总生存期。 已在中国上市的该类药物有第一代克唑替尼、第二代塞瑞替尼、阿来替尼及2022年3月刚刚获批的布格替尼,适应证为ALK阳性晚期NSCLC的一线及后线治疗。 首个国产的恩沙替尼已于2020年底获批作为二线治疗药物,近期又获得了一线治疗的适应证。美国TurningPoint Therapeuti治疗公司研发的第四代ALK抑制剂Repotretinib(TPX-0005)和TPX-0131正处于研究开发阶段。该药对ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤显示出强大的抗癌活性,能够较好地克服多种ALK耐药突变,包括ALK复合突变,并且具有优越的脑渗透性。 2 BRAF靶点机制 BRAF基因是一种原癌基因,位于染色体7q34,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是RAF家族的成员之一。 BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子,使MEK、ERK蛋白相继磷酸化,是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的BRAF蛋白增强了激酶的活性,其中具有致癌及治疗价值的是BRAF V600突变,主要包括V600E和V600K突变,引起下游信号活化而致癌。 BRAF突变一般与EGFR、KRAS等突变相互独立和排斥,并且不同时出现。按照作用靶点的不同,BRAF抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E(单靶点)特异性抑制剂两类。特异性BRAF V600E(单靶点)抑制剂,达拉非尼(Dabrafenib)对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性,可联合MEK抑制剂曲美替尼用于BRAF V600E突变的肺癌患者。 3 CD39靶点机制 CD39是一种细胞膜蛋白,是由胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶(ENTPD)基因编码的一种胞外核苷酸水解酶,属于ENTPD1家族,具有三磷酸腺苷(ATP)酶和二磷酸腺苷(ADP)酶活性,可将胞外ATP和ADP水解为单磷酸腺苷(AMP)。 CD39其参与催化产生的细胞外腺苷(ADO)在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷(ATP–adenosine)途径是TME中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的ATP可提供炎症信号,这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。 相反,细胞外ATP(eATP)水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生,其中CD39是eATP水解中的关键限速酶。CD39可结合eATP并将其转化为细胞外腺苷,抑制免疫反应。 研究表明,CD39在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象,CD39主要表达于内皮细胞和免疫细胞,其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿对肿瘤微环境(TME)起着至关重要的免疫调节作用。 CD39靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色,其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用,一方面是阻断CD39 ATP酶活性,可提高肿瘤微环境(TME)中有促炎和促细胞增殖作用的ATP水平,另一方面是抑制下游产物ADO的累积,进而降低调节性T细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。 4 CD70靶点机制 正常组织中CD70是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白,仅短暂地表达在活化的T细胞、B细胞及成熟的树突状细胞(DC)中。CD70受体为CD27,CD27作为一种协同刺激的T细胞受体,与0X40、4-1BB的共刺激还促进活化T细胞的存活,是T细胞启动和记忆分化的关键;CD70与CD27的作用可以促进T细胞和B细胞的活化、增殖及分化,调节免疫应答。 正常情况下CD70主要在活化的淋巴细胞表达,病理情况下CD70高表达于多种肿瘤组织,肿瘤细胞通过表达CD70结合T细胞受体CD27,慢性的共刺激导致T细胞表达PD-1、TIM-3等免疫检查点,从而导致免疫功能耗竭,可以诱导免疫逃逸。 因此,CD70可作为肿瘤治疗的潜在靶点,给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。鉴于CD70在肺癌、肾细胞癌、血源性肿瘤、中枢神经系统胶质瘤等多种恶性肿瘤中均异常表达,与肿瘤的发生发展及患者的预后密切相关,可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床诊断治疗及监测疾病预后的新靶点。 5 FGFR靶点机制 肿瘤微环境重要的组成之一,即肿瘤相关成纤维细胞;其与正常纤维细胞相比,是体积较大的纺锤形间充质细胞;活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控;同时,其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子(FGF)。 FGF作为FGFR的配体家族,由22个功能不同的配体组成,其中18个配体通过4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用,配体与受体结合可促进受体二聚化,激活下游信号传导通路,如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。 FGFR在多种细胞类型上表达。当FGFR发生突变或过表达时,会引起FGFR信号通路过度激活,并进一步诱发正常细胞癌变。 研究发现,多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的FGFR过表达和激活,它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。 FGFR作为受体酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一员,几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常,发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等;同时,在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。 因此,FGFR已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一,引起各国药物学家广泛关注。 6 FLI1靶点机制 Friend白血病病毒插入位点1(FLI1)是E26转化特异性因子转录因子家族的成员,主要在造血干细胞和血管内皮细胞中表达,作为转录因子,与多种基因启动子或增强子结合,参与多种基因与蛋转录与激活,如激活原癌基因BCL-2,抑制抑癌基因p53活性。 此外,FLI1还具有抑制造血细胞向红系分化的作用,降低红系相关转录因子GATA-1/2和TAL-1的表达。 FLI1最初是在Friend病毒诱导的小鼠红白血病细胞中发现的,近年来,越来越多研究显示FLI1在许多恶性肿瘤表达,如尤文肉瘤、小细胞肺癌、嗅神经母细胞瘤、恶性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等恶性肿瘤,参与其病理生理过程。 7 FRA1靶点机制 FOS相关抗原1(FRA1)属于FOS蛋白家族,主要与JUN家族蛋白形成AP-1复合物,从而发挥作用。 转录因子复合物AP-1是在生物过程中调节基因转录的关键因素,多种肿瘤相关基因表达受AP-1调控;作为转录因子AP-1家族成员之一,原癌基因FRA1在肿瘤的发生和发展方面逐渐受到关注。FRA1的调节发生在转录和翻译后修饰的水平,主要修饰方式是磷酸化。 […]

半夏
二代ALK-TKI——为ALK+NSCLC患者带来全面脑保护

二代ALK-TKI——为ALK+NSCLC患者带来全面脑保护

肺癌,已经成为严重威胁人类健康的恶性肿瘤。在初次确诊罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的患者中,约有10%~15%已经发生脑转移,在肺癌的完整病程中,更有高达20%-65%的患者会发生脑转移。尽管在晚期NSCLC患者中,ALK+仅占5%-7%,但有赖于该靶点较高的治疗价值,为ALK+NSCLC患者带来了较为显著的生存获益。使得ALK-TKI成为ALK+NSCLC患者一线治疗的首选方案。 1 二代ALK-TKI——显著降低 无脑转移NSCLC患者脑转移风险 NSCLC患者一旦出现脑转移,不仅生存时间大大缩短,伴随而来的中枢神经系统相关症状,会使得患者生活质量明显下降。因此,如何降低ALK+NSCLC患者脑转移发生率成为近年来学界研究的热点。针对于尚未发生脑转移的ALK+NSCLC患者,阿来替尼能否进一步降低或延迟脑转移的发生呢?2018年首次亮相的ALEX研究[1]相关数据给出了答案。 在ALEX研究中,纳入研究的303例患者经1:1随机分组,接受阿来替尼和克唑替尼治疗。在基线期和随后的每8周对所有患者进行脑部影像学检查。研究终点(按亚组分析:有/无基线中枢神经系统转移;有/无既往放疗史)包括无进展生存时间(PFS)、中枢神经系统(CNS)客观缓解率(ORR)、CNS转移进展时间。 图1 研究设计 研究数据显示,在基线无脑转移的ALK+NSCLC患者中,阿来替尼组患者中位无进展生存期(mPFS)达到了38.6个月,远高于克唑替尼组。同时,患者12个月CNS转移发生风险降低86%。上述结果足以证明,阿来替尼能够显著延缓患者脑转移的发生。 图2 ALEX研究PFS数据(基线无脑转移患者) 图3 基线无脑转移患者发生CNS进展情况 2 二代ALK-TKI—— NSCLC脑转移患者的靶向治疗选择 与此同时,ALEX研究还证实,阿来替尼不仅对基线无脑转移的患者效果显著,对于基线合并脑转移的患者,同样能控制颅内病灶、显著延缓CNS进展。对于临床医生而言,面对脑转移NSCLC患者,一款能够有效穿透血脑屏障进入颅内,长效控制脑转移,改善患者生活质量的药物是非常完美的。 在ALEX研究中,对基线存在CNS转移病灶的ALK+NSCLC患者接受阿来替尼与克唑替尼治疗的疗效与安全性进行了头对头比较。研究终点包括:PFS、CNS ORR和CNS进展时间。研究数据显示,阿来替尼治疗组患者的mPFS高达25.4个月,远超过克唑替尼治疗组的7.4个月。基础研究显示,与一代ALK-TKI相比,阿来替尼可以更好的穿过血脑屏障,在脑脊液中的药物浓度较高,因此临床上对患者颅内病灶的疗效更好。 图4 ALEX研究PFS数据及亚组分析结果(基线脑转移患者) 在2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上亮相的ALESIA研究[2],是由21个医疗中心共同参与完成的一项随机、多中心、开放标签的大型III期临床研究,旨在头对头比较亚洲人群中阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK+NSCLC患者的疗效与安全性。 研究结果显示,阿来替尼组和克唑替尼组分别随访16.2个月和15.0个月后,克唑替尼治疗组的mPFS为11.1个月,而阿来替尼组中mPFS尚未达到,阿来替尼与克唑替尼相比显著延长了患者的PFS。同时,亚组分析显示,阿来替尼组患者疾病进展或死亡风险降低了89%(HR 0.11,95% CI:0.05-0.28),且在所有亚组中,阿来替尼均为患者带来获益。 图5 ALESIA研究患者PFS情况 图6 ALESIA研究患者亚组分析 在CNS病灶客观缓解率(ORR)(IRC评估)方面,阿来替尼组125名患者中,不论基线是否存在可测量的CNS病灶,ORR与CNS病灶完全缓解率均明显高于克唑替尼治疗组。其中,对于基线存在可测量CNS病灶患者,阿来替尼治疗组ORR更是高达94.1%,显著高于克唑替尼组的28.6%。同时,阿来替尼组的缓解持续时间比克唑替尼组更长(HR 0.22,95% CI 0.12-0.40;p<0.0001)。 图7 ALESIA研究两治疗组患者CNS治疗反应 3 阿来替尼—— 治疗ALK+NSCLC的中国真实世界研究[3] 在上述两项研究中,阿来替尼依托其较好的血脑屏障穿透效果,在ALK+NSCLC患者的全面脑保护方面展现出较好的疗效与安全性。但现有研究中,依托我国患者的真实世界治疗数据极为缺乏,为探究二代ALK-TKI在我国ALK+NSCLC患者治疗中的疗效与安全性,李峻岭教授领衔开展了基于我国ALK+NSCLC脑转移患者的真实世界研究。 与既往阿来替尼的前瞻性临床研究不同,该项真实世界研究所纳入的65例ALK+NSCLC患者在接受阿来替尼治疗前均已存在基线脑转移,其中也包括经其他ALK抑制剂治疗后出现CNS进展的患者,且未排除存在CNS症状的患者。 研究者将患者分为三个队列:队列1为既往未接受ALK-TKI治疗的患者(n=20);队列2为一线克唑替尼治疗后颅内病灶进展,伴或不伴颅外病灶进展的患者(n=32);队列3为其他二代ALK-TKI治疗后仅CNS进展的患者(n=13)。 图8 阿来替尼在三个研究队列中的颅内病灶缓解情况 图9 中枢神经系统相关症状改善情况 该研究结果显示:在基线具有可评估CNS病灶(病灶直径≥1cm)的患者中,队列1颅内总缓解率(ic-ORR)为81.8%,这与先前ALEX研究中81%的CNS ORR保持一致。而在克唑替尼治疗后脑转移以及其他二代TKI治疗后脑转移患者中,阿来替尼亦具有较好的表现。队列2患者ic-ORR为76.5%,队列3患者ic-ORR为42.8%。CNS转移相关症状显著改善的患者比例分别为75%、78.6%和83.3%,且阿来替尼治疗组中,需要使用甘露醇或糖皮质激素以降低颅内压控制脑转移症状的患者的数量明显较少。此外值得注意的是,9例脑膜转移患者颅内疾病控制率高达100%,所有患者CNS转移相关症状均得到明显改善。 相对于脑实质转移,ALK+NSCLC患者发生“脑膜转移”的概率较低但患者预后更差。相关研究证实,脑膜转移患者如果不做治疗,mOS仅4-6周,放疗可以改善脑膜转移患者的症状,但并不延长生存时间。如何有效延长脑膜转移NSCLC患者的生存时间,成为近年来的研究热点。 李峻岭教授领衔开展的该项基于我国患者的真实世界研究,第一次报道了阿来替尼在ALK+NSCLC脑膜转移患者中的疗效。研究结果显示共有9例患者基线存在脑膜转移,其中7例患者确诊时有典型的脑膜转移症状。经阿来替尼治疗后,100%患者脑膜转移症状有显著改善,其中7例(75%)患者东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分改善至少1分。中位随访时间为16.8个月,脑膜转移患者的中枢神经系统转移病灶进展时间(TTP)为408天。   图10 脑膜转移患者经阿来替尼治疗前/后特征 该项真实世界研究,证实了阿来替尼在真实世界脑转移患者中,具有强大的中枢神经活性。不管有症状和无症状的ALK+NSCLC脑实质及脑膜转移患者均能从阿来替尼治疗中获益。 总结 上述研究中,共同探讨了ALK+NSCLC脑转移患者ALK-TKI靶向治疗的药物选择。其中,ALEX研究结果展现了对于基线无脑转移ALK+NSCLC患者,阿来替尼具有降低脑转移发生风险的优秀保护作用,HR达0.14;对于基线有脑转移患者,具有显著控制脑转移的治疗优势,PFS达25.4个月。在ALESIA研究中,阿来替尼对ALK+脑转移肺癌患者则显示出更为明显的疗效与安全性优势。通过上述研究结果,再次验证了阿来替尼具有全面脑保护的效果。为临床ALK+NSCLC患者治疗提供了循证依据。 专家简介   王慧娟 […]

半夏
【肺癌】EGFR、ALK、KRAS等驱动基因阳性非小细胞肺癌的免疫治疗进展

【肺癌】EGFR、ALK、KRAS等驱动基因阳性非小细胞肺癌的免疫治疗进展

肺癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤,根据肿瘤细胞的形态学特征,肺癌分可为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC占80%-85%[1-2]。分子病理学[3-5]证实,约73.9%的NSCLC患者有“驱动基因突变”,常见突变包括EGFR、ALK和ROS1等。随着针对特异性靶点药物的应用,晚期NSCLC的5年生存率已提高至21%,而局限期患者约为55%[6]。虽然靶向治疗药物可显著改善驱动基因阳性NSCLC患者的预后[6],但靶向药物耐药后,部分患者仍需要接受传统的含铂类药物的联合化疗。   免疫治疗是一种新兴的抗肿瘤治疗手段,可改善晚期NSCLC患者的生存,然而,仅约20%的NSCLC患者能从该治疗中获益[7]。目前,驱动基因阳性NSCLC患者能否从免疫治疗中获益是热点问题之一。NSCLC中的驱动基因与程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡配体(PD-L1)信号通路存在相互作用关系。研究数据[8-11]显示,免疫治疗可使部分驱动基因阳性NSCLC患者获益,提高患者的缓解率,并延长生存期。本文将对免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的应用进展进行综述。   一、免疫检查点抑制剂在EGFR突变NSCLC患者中的应用 1.1 EGFR突变与PD-L1表达的关系   EGFR是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。NSCLC中EGFR通路可以调控PD-L1的表达。在NSCLC细胞中,增加EGFR的激酶活性可以激活下游的相关通路,并促进肿瘤的发生。EGFR可通过MAPK/p-ERK1/2、ePI3K/Akt/mTOR和IL-6/JAK/STAT通路来影响肿瘤发生发展[12]。研究[13]表明,EGFR通路可通过调控p-ERK1/2p-c-Jun信号轴来促进肿瘤细胞PD-1和PD-L1的表达,进而介导肿瘤的免疫逃逸,促进肿瘤发展。Azuma等[14]对164个NSCLC患者术后组织标本进行免疫组化分析,结果显示,EGFR突变与组织PD-L1高表达显著相关,EGFR突变是调控PD-L1蛋白表达的一个独立因素。可见,在NSCLC中,EGFR突变可以上调PD-L1的表达。 1.2 免疫治疗在EGFR突变NSCLC患者中的疗效   在一项回顾性研究[15]中,PD-1抑制剂在PD-L1高表达的EGFR突变NSCLC患者中可取得较好的疗效,17例有EGFR突变且伴有PD-L1高表达的患者在接受PD-1抑制剂治疗后客观缓解率(ORR)为29.4%,中位总生存期(OS)达到26.4个月。但是,大部分临床研究亚组分析结果显示,单药免疫治疗EGFR突变NSCLC的效果并不理想。CheckMate012研究[16]显示,纳武利尤单抗治疗的EGFR突变患者生存期明显低于EGFR未突变患者[中位无进展生存期(mPFS):8.8个月 vs 1.8个月;中位总生存期(mOS):未达到 vs 18.8个月]。在KEYNOTE-001的研究[17]中,使用帕博利珠单抗(K药)治疗26例EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的NSCLC患者的ORR仅为4%,中位OS为120 d。 对于EGFR突变的NSCLC患者,免疫单药治疗的疗效有限,使得该部分患者在临床上较少采用免疫治疗,临床上也并不推荐对驱动基因阳性患者首选免疫治疗。但是,有研究结果显示,免疫联合治疗在EGFR突变NSCLC中可取得较好的效果。IMpower150研究[8]是一项纳入了1,202例NSCLC患者的多中心III期临床试验,共分为3个亚组:(A)ACP组:阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇;(B)BCP组:贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇;(C)ABCP组:阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇。在伴有EGFR突变的患者中,ABCP组的中位OS明显高于BCP组(29.4个月 vs 18.1个月,HR=0.6)。在一项II期临床试验[18]中,40例EGFR突变的NSCLC患者在出现靶向药耐药之后,接受阿特珠单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和卡铂治疗后疾病控制率达到100%,患者的mPFS为9.4个月,1年OS率为72.5%,mOS尚未达到。免疫治疗联合EGFR靶向药物在NSCLC的治疗作用亦有报道。TATTON评估了PD-L1抑制剂Durvalumab联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中的效果[19]。结果显示,TKI初治患者(11例)的ORR为70%;而在23例TKI经治NSCLC患者中,T790M阳性突变患者的ORR达到67%,而T790M未突变患者的ORR仅为21%。一项开放标签、多中心、多队列、Ib期/II期研究[20]显示,对于EGFR或ALK驱动基因突变的复发或转移性非鳞NSCLC患者,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼展现出一定的临床获益,ORR为18.6%,1年OS率达到57.2%。在2020美国临床肿瘤学会(ASCO)上,国内首个针对中国EGFR突变患者的前瞻性CT18研究,即特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790M阴性晚期NSCLC患者II期研究进行了相关报道,ORR达到50.0%,总体人群PFS达7.0个月[21]。目前,一项在TKI耐药的EGFR突变型转移性非鳞状细胞NSCLC受试者中进行的关于培美曲塞+铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗(MK-3475)的随机、双盲、III期研究(KEYNOTE-789)临床研究仍处于进行之中,结果尚未公布。   总之,EGFR突变患者对免疫检查点抑制剂单药治疗的反应较差,而免疫联合治疗方案可取得较好的疗效,且患者耐受性较好,这种联合治疗的方法为EGFR突变患者的治疗带来了曙光,也是未来的研究方向之一。 二、免疫检查点抑制剂在ALK阳性NSCLC患者中的应用 2.1 ALK融合与PD-L1的关系   ALK也是NSCLC患者一个重要的驱动基因,阳性率为3%-7%。有研究[14]报道,棘皮动物微管相关蛋白(EML4)-ALK阳性的肿瘤细胞中PD-L1表达水平较高,且EML4-ALK融合蛋白可上调肿瘤细胞中PD-L1的表达,而调低EML4-ALK后PD-L1的表达有所下降,说明NSCLC中该融合蛋白可调控PD-L1的表达水平。   2.2 免疫治疗在ALK融合NSCLC患者中的疗效   研究[22]显示,在伴有ALK融合的NSCLC患者中,如果PD-L1的阳性细胞表达率≥25%,免疫治疗也会有一定的效果。对于ALK融合的肺癌患者,在接受TKI治疗后,二线使用免疫治疗后的效果差于野生型的患者[23,24]。但是,在有ALK融合的肺癌患者中,不论其PD-L1的表达情况,一线使用免疫治疗或使用TKI后二线使用免疫治疗的患者的OS明显低于使用化疗的患者[10,25]。但随后的研究[11]显示,对于使用TKI药物后出现进展且伴有ALK融合的患者,二线使用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及铂类化疗药物,可延长患者的PFS。这些数据说明血管内皮生长因子抑制剂联合化疗具有免疫调控作用,可以增强免疫治疗的疗效,并提高这类患者的OS。   因此,对于有ALK融合的NSCLC患者,免疫治疗的效果有待进一步明确。但对于TKI治疗失败的NSCLC患者,免疫治疗联合化疗可能会延长患者的OS,使患者OS获益。   三、免疫检查点抑制剂在KRAS突变NSCLC患者中的应用 3.1 KRAS突变与PD-L1的关系   KRAS基因是NSCLC的另一个重要驱动基因,约20%的患者有KRAS基因突变,在吸烟的腺癌患者中更常见。KRAS基因突变可激活RAS-GTP酶,并影响肿瘤的增殖、迁移和血管生成等。既往的研究结果[9,26]表明,NSCLC中KRAS突变可激活下游的相关通路并促进PD-L1表达,进而产生免疫逃逸,影响肿瘤发展。来自我国的一项大型回顾性研究[27]分析了NSCLC患者组织中基因突变状态与PD-L1表达的关系,发现KRAS突变患者中PD-L1表达阳性率为47.3%[肿瘤比例评分(TPS)≥1%]。Karatrasoglou等[28]研究亦证实NSCLC中KRAS突变与PD-L1表达呈正相关。可见,NSCLC中PD-L1的表达可受KRAS突变状态调控,且两者在组织层面上呈正相关。   3.2 免疫治疗在KRAS突变NSCLC患者中的疗效   目前,对于KRAS突变的患者,治疗上通常采用化疗联合免疫或单免疫治疗的方式,而KRAS基因状态可以影响NSCLC患者对免疫治疗的疗效。Passiglia等[9]研究结果显示,伴有KRAS基因突变的初治NSCLC患者可以从Nivolumab治疗中获益,但未突变的患者并没有获益。Amanam等[29]回顾性分析了60例NSCLC患者,其中大部分为IV期腺癌(87%),KRAS外显子12突变(78%),接受免疫疗法的患者(占20%)的mOS约为28个月,高于未接受免疫治疗的患者(33个月 vs 22个月,P=0.31)。而Dong等[26]指出,KRAS突变状态与免疫治疗效果的相关性比较复杂。KRAS突变合并其他不同类型基因突变可能会影响免疫治疗疗效,KRAS突变常见的共存突变包括TP53、STK11。一项回顾性研究[30]分析了免疫治疗在174例KRAS突变肺腺癌患者中的效果,结论如下:如只有KRAS突变,患者对免疫治疗会有更好的效果;KRAS/TP53双突变的患者OS获益最大(ORR约为30%),而KRAS/STK11双突变的患者获益最少,提示KRAS/TP53共突变是指导免疫治疗的一个潜在预测指标。   从上述结果可以看出,NSCLC患者中KRAS基因与PD-1信号通路的关系比较复杂,目前大部分学者认为KRAS突变患者PD-L1表达更高,且KRAS突变患者较KRAS野生型NSCLC患者免疫治疗的效果可能更好,KRAS突变可能是NSCLC免疫治疗的一个重要预测指标,但目前仍缺乏大样本前瞻性多中心研究进行验证。 四、其他基因   其他相对少见基因包括RET、BRAF和ROS1等。RET基因主要编码一个受体酪氨酸激酶,该基因主要重排形成融合基因KIF5B-RET,RET重排在NSCLC中的发生率约为12%,是一个致瘤靶点[31]。在129例RET重排的NSCLC患者中,二代测序(NGS)发现41.1%(53/129)的患者伴有其他基因的改变,其中TP53突变最为常见(20/53, 37.7%),且PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)水平与OS率无相关性,患者mPFS在化疗、免疫检查点抑制剂(ICIs)和多靶点激酶抑制剂( MKIs)亚组之间无显著差异(mPFS:3.5个月、2.5个月和3.8个月),其中采用免疫抑制剂治疗的患者ORR仅为20%(2/10)[32]。 […]

半夏
秀!横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点 获FDA七指定 它为靶向耐药而生

秀!横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点 获FDA七指定 它为靶向耐药而生

FDA授予它突破性治疗指定的称号,用于治疗 NTRK 基因融合的晚期实体瘤患者; 授予它在未经治疗的 ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者突破性治疗指定; 授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者的快速通道; 授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者,既往接受过铂类化疗及 ROS1 TKI 治疗的快速通道; 授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者,既往接受过一种 ROS1 TKI 治疗,但未接受过铂类化疗的快速通道 授予它治疗NTRK 阳性的晚期实体瘤患者快速通道; 授予它孤儿药指定……   它是谁?又有怎样的魔力能横扫ALK/ROS1/NTRK三大“钻石”靶点?获得FDA多个肯定?接下来就跟随小编的步伐,一起揭开她的神秘面纱吧~ 四代药TPX-0005: 设计独特,可攻克耐药 TPX-0005(Repotrectinib瑞波替尼)是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂,对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用,可以有效针对多种获得性突变,包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和NTRK G595R突变等。 TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象,并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点,并有可能规避空间干扰,从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗,尤其是ROS1的融合和突变,TRK和ALK激酶。 (图源TP Therapeutics公司) 该药进行的一项名为TRIDENT-1的1/2期临床试验,用于TKI初治和TKI耐药的ROS1+晚期NSCLC患者以及ROS1+,NTRK +或ALK +晚期实体瘤。 治疗ROS1:初治、耐药均有效 中国患者疗效更好 初治组:初治(未接受过ROS1抑制剂治疗)的ROS1阳性患者71例,结果显示:整体缓解率(ORR)为79%, 完全缓解率(CR)为6%。值得注意的是,11例患者来自中国,中国患者的ORR为91%! 二线组:接受过1种ROS1抑制剂治疗(未接受化疗)的患者56例,ORR为36%,CR率为7%。11例患者来自中国,ORR为36%。 后线组:接受过2种ROS1抑制剂治疗(未接受过化疗)的患者18例,ORR为28%,CR率为6%,4例中国患者ORR为50%。 靶化耐药组:铂类化疗与靶向均耐药的患者26例,ORR为42%,CR率为4%,3例中国患者ORR为67%。 NTRK:十几种肿瘤一网打尽 泛癌种有效 2021AACR公布TRIDENT-1 NTRK […]

半夏
从三代ALK-TKI上市,浅谈ALK一线治疗格局更替!谁会笑到最后?

从三代ALK-TKI上市,浅谈ALK一线治疗格局更替!谁会笑到最后?

在肺癌驱动基因突变类型中,针对ALK这一钻石突变靶点,想必大家一定不陌生吧!它的发生率不是很高,大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说,检出ALK突变确是一件大好事,因为ALK靶向治疗的效果特别好。目前治疗ALK突变的肺癌靶向药共分为三代:(1)第一代:克唑替尼;(2)第二代:赛瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼;(3)第三代:劳拉替尼。 就在最近,辉瑞的洛拉替尼(曾用名:劳拉替尼)在中国获批上市,用于治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC。这是国内首款第三代 ALK 抑制剂获批!打破以往治疗僵局,钻石靶向药齐上阵,治疗ALK“三代同堂”! 这场ALK NSCLC一线治疗之战, 谁能拔得头筹? 洛拉替尼对线克唑,阿来也难敌其效? 据获批的洛拉替尼在今年的AACR年会上发表的CROWN研究结果显示,因其洛拉替尼疗效优越,目前还没有获得中位无进展生存期数据!中位随访时间36.7个月中与克唑替尼相比,洛拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%( HR 0.28,95%CI,0.19-0.41;p<0.0001;洛拉替尼ORR 为 77.2%,克唑替尼组为 58.5%。 PFS:NR(洛拉替尼)vs 9.3个月(克唑替尼),HR=0.27;3年PFS率:63.5%(洛拉替尼)vs 18.9%(克唑替尼)。   在ALK脑转移患者中,PFS为NR vs 7.2个月,HR=0.21,洛拉替尼对脑转移的疗效更好。 而作为NCCN指南和CSCO指南首推的阿来替尼,自2018年阿来替尼一线适应症在国内获批是基于全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究,该研究头对头比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。阿来替尼同样展现了较好的入颅脑的效果。基线有脑转移的患者。阿来替尼最近一次研究更新在2021年,ALEX研究进行了数据更新。阿来替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月,但小编了解到,其数据相较于洛拉替尼仍是忘尘莫及! 阿来替尼将疾病进展风险降低63%(洛拉替尼72%);基线无脑转移的患者,两组之间的PFS分别为38.6个月和14.8个月(洛拉替尼NR)。   恩沙替尼vs克唑替尼 还有就是一线治疗不得不提到的恩沙替尼,这是首个上市的国产ALK抑制剂,在2022年3月恩沙替尼新适应症上市申请获批,用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。 在一项名为eXalt3 是的随机、开放标签的全球多中心 3 期临床中,纳入了先前未接受过治疗的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者,按 1:1 分为恩沙替尼组和克唑替尼组。其主要终点为 BIRC 评估的 mPFS,次要终点包括 OS、全体患者及脑转移患者的 ORR、DoR 等。 恩沙替尼组和克唑替尼组中位无进展生存(PFS)分别为25.8和12.7个月(HR 0.51,95%CI 0.35-0.72)。也就是说,相对于克唑替尼,恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。 整体客观缓解率(ORR)恩沙替尼优于克唑替尼,分别为75%和67%;在颅内应答率方面来看,恩沙替尼也是碾压克唑,两组脑转移患者ORR分别为64%和21%。 截至 2020 年 […]

半夏
超群绝伦:洛拉替尼国内获批上市!CROWN研究PFS超三年,问鼎ALK一线治疗!

超群绝伦:洛拉替尼国内获批上市!CROWN研究PFS超三年,问鼎ALK一线治疗!

中国国家药监局(NMPA)公示显示,洛拉替尼(lorlatinib)片于4月29日在中国获批,用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。刚刚结束的2022年美国癌症研究学会(AACR)大会重磅更新了洛拉替尼Ⅲ期临床试验CROWN研究超36个月的随访数据[2],洛拉替尼超过三年的一线无进展生存期(PFS)及较高的颅内(IC)活性得到国内外广泛关注。   本文将详解CROWN研究主要结果,带您领略洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的风采,并邀请到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院陈公琰教授进行点评。 CROWN研究简介 CROWN研究(NCT03052608)是一项国际、进行中的、随机、Ⅲ期研究,2017年5月至2019年2月期间,共计296例既往未经治疗的晚期ALK阳性 NSCLC患者被纳入其中。全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼(100mg,QD;n=149)或克唑替尼治疗(250mg,BID;n=147),分层因素包括中枢神经系统(CNS)转移情况及种族。CROWN研究的主要终点为盲态独立中心评估(BICR)的PFS;次要终点包括总生存期(OS)、研究者评估的PFS、以及客观缓解(OR)、颅内(IC)-OR、至颅内进展时间(IC-TTP)、缓解持续时间(DOR)、IC-DOR(全部经BICR)、安全性(图1)。并且,早在随访至18.3个月时,洛拉替尼就展现出一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的显著PFS获益和较高的IC疗效优势。[1] 图1. CROWN研究设计 本次数据更新至CROWN研究随访至36.7个月,洛拉替尼一线治疗结果中的三大亮点不容错过![2,3] 亮点1:CROWN研究PFS超三年,洛拉替尼展现ALK一线治疗硬实力 本次数据随访截止至2021年9月20日,针对洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的PFS随访分别持续了36.7个月 vs. 29.3个月。此时,尽管洛拉替尼组的中位PFS尚未达到,但显著长于克唑替尼组,两组患者经BICR评估的中位PFS分别为:NR(95% CI, NR-NR) vs. 9.3个月(95% CI, 7.6-11.1);与克唑替尼组相比,洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了73%(HR=0.27;95% CI,0.18-0.39)(图2A)。这一结果与研究者评估的PFS相一致,两组分别为NR(95% CI,NR-NR) vs. 9.1个月(95% CI,7.4-10.9个月)(HR=0.19;95% CI,0.131-0.274)。 与此同时,无论患者基线伴(图2B)或未伴(图2C)脑转移(BMs),洛拉替尼组均观察到比克唑替尼组更优的PFS获益。值得注意的是,与克唑替尼相比,洛拉替尼在BMs患者中的优势或更为显著,患者疾病进展风险显著下降了79%;在无BMs患者中,这一比例为71%。 图2. CROWN研究中的PFS结果 亮点2:洛拉替尼强效抑制颅内病灶,预防颅内疾病进展 ORR达83.3%,CR率超72%!洛拉替尼无惧基线脑转! CROWN研究中,洛拉替尼组分别有37例vs. 112例患者伴 vs. 未伴BMs;这一比例与克唑替尼组高度吻合(克唑替尼组分别为37例 vs. 108例)。无论患者基线伴或未伴BMs,与克唑替尼相比,洛拉替尼均显著改善了患者的OR、IC-OR、DOR、IC-DOR。而对于基线存在≥1个可测量BMs灶的患者,洛拉替尼更是实力碾压克唑替尼,二者经BICR评估的IC客观缓解率(ORR)分别为83.3% vs. 23.3%;完全缓解(CR)率分别为72.2% vs. 7.7%(表1)。 表1. CROWN研究中经BICR评估的颅内缓解情况 超99%基线未伴脑转患者实现无IC进展,洛拉替尼展现“脑保护”软实力 经BICR评估,洛拉替尼治疗意向治疗人群(ITT,图3A)以及伴[图3B,HR=0.10(95% CI, 0.037-0.268)]或未伴[图3C,HR=0.02(95% CI, 0.002-0.14)]BMs患者的IC-TTP均优于克唑替尼。基线伴BMs亚组患者经洛拉替尼治疗后,仅有8/37例出现IC进展;反观基线未伴BMs亚组患者,仅1/112例出现IC进展,比例不足1%,这进一步表明洛拉替尼对于ALK阳性 NSCLC患者的脑部具有保护作用,能够预防脑转移的发生。 图3.BICR评估的至IC进展时间 亮点3:安全性良好,洛拉替尼一线治疗助力ALK阳性NSCLC患者长期高质量生存 洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的整体不良事件(AEs)发生率相似(100% vs […]

半夏
ALK阳性“非小肺癌”患者关注!恩沙替尼治疗专家共识发布,这些要点不容错过!

ALK阳性“非小肺癌”患者关注!恩沙替尼治疗专家共识发布,这些要点不容错过!

4月27日,《恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌专家共识》(以下简称《共识》)新闻发布会在线上召开。该共识由中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会牵头发起,恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)专家共识制定顾问专家组基于中国ALK阳性NSCLC患者治疗现状及临床实际需求进行共同编撰。日前,该《共识》已在《中华肿瘤杂志》正式发布。   与会专家线上合影 会议致辞 丁列明博士 贝达药业董事长   贝达药业董事长丁列明博士在致辞中指出,贝达的使命就是做好药,让老百姓生活得更好。2011年,贝达自主研发的第一个小分子靶向抗癌药埃克替尼获批上市,打破了进口药的垄断,至今已让30多万晚期非小细胞肺癌患者受益,基本解决了EGFR突变肺癌病人用药可及性问题,因其突出的创新和临床价值,荣获国家科技进步一等奖。2020年,作为中国首个针对ALK靶点的创新药,恩沙替尼获批上市,又一次打破进口药的垄断,填补这一领域的空白,并与埃克替尼一起,亮相国家“十三五”科技创新成就展,今年又获批一线治疗适应症。同时,恩沙替尼的全球多中心Ⅲ期临床研究顺利完成,数据优异,有望成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。 这次《共识》发表于中国最具权威性的肿瘤专业期刊《中华肿瘤杂志》,是令人振奋的好消息。《共识》基于中国ALK阳性非小细胞肺癌患者治疗现状及临床价值进行严格审评,高度评价恩沙替尼研究结果,推荐恩沙替尼是治疗ALK突变阳性非小细胞肺癌的不二选择。这是中国医药创新的又一重大成果,也是中国专家们共同努力的结果。随着《共识》的发布,必将进一步指导恩沙替尼的临床实践,为患者提供更合理的精准治疗。 张力教授   中山大学肿瘤防治中心 《共识》通讯作者、中山大学肿瘤防治中心张力教授在致辞中指出,ALK突变被称为钻石突变,在ALK-TKI的治疗下,ALK阳性NSCLC患者更容易获得长期生存。恩沙替尼作为中国自主原研的ALK-TKI,从患者长期生存的角度而言,顺应性更好。恩沙替尼引起的皮疹表现与其他ALK-TKI药物不同,为了便于临床应用和为患者提供更多的治疗选择,在中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会的指导下,专家收集汇总了恩沙替尼常见的不良反应,并结合临床实践制定了明确的不良分级及具体处理方案,以期为临床医师提供相应的参考依据。   相信这一《共识》的制定和发布,对中国自主知识产权新药更加科学合理地应用于临床实践具有重要的指导价值,也便于临床医生在个体化精准诊疗过程中更加科学严谨地评估药物疗效与风险。希望大家能够一起将《共识》推广给战斗在临床一线的肺癌同道,也希望未来恩沙替尼能造福更多肺癌患者。 《共识》阐述 杨云鹏教授   中山大学肿瘤防治中心 《共识》第一作者、中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授对《共识》的撰写背景、主要内容、指导价值及用药指导意见进行了讲解。   撰写背景    ALK融合突变的NSCLC患者比例相对较少,却能幸运地获得更好的疗效和更长的生存期。自2007年ALK作为驱动基因在NSCLC中被发现后至今,全球已有三代ALK-TKI药物。在中国已获批的ALK-TKI中,有一代的克唑替尼和二代的阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼。    其中,恩沙替尼为中国自主原研药,于2020年11月获批二线治疗适应症并在中国上市,成为中国第一个用于治疗ALK突变晚期NSCLC的国产1类新药。2021年12月,恩沙替尼又被纳入国家医保目录,成为ALK领域第一个进入国家医保目录的国产创新药。2022年3月,恩沙替尼一线治疗适应症获批。2022年4月,恩沙替尼拟开展的第三项适应症研究的临床试验申请获得NMPA批准。   主要内容    为了更好地指导临床合理有效使用恩沙替尼,《共识》应运而生,主要内容分为四个部分:第一部分“流行病学概述”主要介绍了肺癌及ALK突变的流行病学数据;第二部分“恩沙替尼结构/临床前数据”中指出恩沙替尼的结构是基于克唑替尼改造的,因此拥有更好的与ALK的结合力及血脑屏障穿透力;第三部分“恩沙替尼临床数据”中介绍了美国的Ⅰ/Ⅱ期研究、国内Ⅱ期研究和Ⅲ期eXalt3研究及其带来的临床意义;第四部分“恩沙替尼治疗相关不良反应及处理”结合临床实践对恩沙替尼的常见不良反应制定了明确的分级及具体处理方案。   指导意义    《共识》对恩沙替尼常见不良反应的分级及每个分级的主要不良反应的界定、推荐处理方式、药物剂量管理建议等都进行了详细说明,具有重要的临床指导意义。另外,《共识》对恩沙替尼的适应人群、推荐剂量和主要副作用都进行了说明,也能从另一方面提升患者获益。 专家代表解读 周建英教授   浙江大学附属第一医院 浙江大学附属第一医院周建英教授表示,作为恩沙替尼国内II期临床研究的主要参与单位,感受到二代ALK-TKI恩沙替尼具有3个重要特点。首先,在这项研究入组的患者中,有1例患者生存至今已近5年,可见恩沙替尼疗效优异,特别是作为民族原研的ALK-TKI,恩沙替尼的上市打破了进口ALK-TKI的垄断局面。其次,ALK阳性NSCLC患者脑转移发生率高,是导致患者死亡的主要原因之一,恩沙替尼入脑能力强,且能够覆盖多个耐药位点,对脑转移病灶疗效较好。最后,恩沙替尼的安全性也较好。在具备的上述3个特点的基础上,相信恩沙替尼有能力让ALK阳性NSCLC患者获益。 刘晓晴教授   解放军总医院第五医学中心 解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授指出,针对新上市的药物撰写相应的临床应用共识,对临床医生规范、有效、安全地开展临床实践治疗,具有重要的临床参考和指导价值。   首先,《共识》很好地明确了恩沙替尼的临床适应症,对临床治疗开展提供了清晰地指导。其次,恩沙替尼作为唯一一个原研ALK-TKI,已进入国家医保目录,整体可及性更好,便于患者使用。此外,恩沙替尼作为国内创新药,积累了很多中国肺癌患者的临床数据,为后续进一步挖掘其临床治疗潜力打下了坚实的基础。最后,《共识》对处理恩沙替尼的不良反应给出了非常明确和清晰的指导策略,对开展临床安全治疗提供了很好的保障和参考。 刘俊峰教授   河北医科大学第四医院 河北医科大学第四医院刘俊峰教授表示,目前,ALK阳性NSCLC辅助治疗的疗效不尽如人意。鉴于ALK-TKI在晚期患者治疗中的优异表现,近期,贝达药业联合国内肺癌专家开启了恩沙替尼辅助治疗的研究探索。   目前,在ALK-TKI辅助治疗的研究领域,还没有相关研究展开,也没有成熟的循证依据。然而在临床实践中,在患者的知情同意下,有少数患者开展了ALK-TKI围手术期辅助治疗,尽管患者数量很少,但从现有的临床经验中我们发现,ALK-TKI围手术期辅助治疗能够帮助患者达到降期治疗、降低术后复发转移风险以及延长生存期的治疗目标。因此,我认为开展恩沙替尼辅助治疗的临床研究具有重要的意义和临床价值。 答记者问 张力教授 恩沙替尼上市后获得了广泛关注,对此,张力教授表示,尽管ALK阳性NSCLC的靶向治疗疗效很好,然而由于患者发病年龄较轻,所以,仍然有很多治疗需求未能得到满足。因此,目前临床仍然亟需疗效更好,副作用更低的药物。 恩沙替尼国内II期临床研究显示,对于克唑替尼一线治疗耐药患者,恩沙替尼二线治疗疗效突出,特别是对脑转移患者的治疗令人惊艳;其副作用主要是一过性皮疹,处理比较简单,临床使用中患者接受度更高。这一研究结果已经在《柳叶刀·呼吸医学》、JTO等国际知名高水平期刊获得发表,获得了国内外同行的广泛关注和认可。 在恩沙替尼上市后,目前获得的临床治疗反馈来看,也获得了较好的评价。随着恩沙替尼进入医保,药物经济性更好,临床可及性大大提高。 万江先生   贝达药业资深副总裁兼首席运营官 针对恩沙替尼的定位和出海计划,贝达药业资深副总裁万江先生指出,2013年,《光明日报》头版刊登了《贝达药业的中国梦》,内容是贝达药业的第一个产品凯美纳在中国成功上市的故事,凯美纳是中国第一个原研自主创新EGFR-TKI,恩沙替尼是贝达药业的第二个自主创新药。 对于国产创新药,需要从疗效、安全性、经济性、公平性和可及性一共五个维度进行考量,只有具备上述五点,中国创新药才能在满足中国患者治疗需求的基础上,同时有机会走出国门、走向世界。 《共识》中,不仅涵盖了恩沙替尼二线治疗的注册临床研究,也纳入了恩沙替尼全球多中心一线治疗临床研究的数据,而eXalt 3研究的结果也已经在JAMA Oncology上获得发表。美国FDA对全球上市产品的要求之一是临床研究中需入组欧美患者,而eXalt 3研究入组的患者就有一半左右来自欧美。因此,随着这一研究结果的公布,相信在不久的将来,将会迎来恩沙替尼在中国以外的其他国家如美国上市的消息。 […]

小D
近2年NSCLC中国原创代表性研究,张力教授一文盘点

近2年NSCLC中国原创代表性研究,张力教授一文盘点

2022年4月23-24日,一年一度的“中国临床肿瘤学会(CSCO)指南大会”以线上、线下相结合的形式召开。在非小细胞肺癌(NSCLC)专场,中山大学肿瘤防治中心张力教授带来“2020-2021中国代表性NSCLC原创研究”的精彩报告。医学界肿瘤频道现将报告内容进行整理,以飨读者。 晚期NSCLC靶向治疗代表性II期研究 晚期NSCLC靶向治疗领域,经典突变、新药层出不穷;少见/耐药突变曙光初现。 EGFR经典突变   一项三代EGFR-TKI家族新成员伏美替尼治疗晚期EGFR T790M+ NSCLC的Ⅱb期临床研究,纳入了EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者220例,患者接受一代、二代EGFR-TKI治疗后进展或携带原发性EGFR T790M突变。 纳入患者接受伏美替尼80 mg QD治疗,主要研究终点为独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)。研究结果显示,ORR达74%,颅内ORR达66%,中位无进展生存期(PFS)达9.6个月。基于该研究,2021年3月伏美替尼获中国国家药品监督管理局(NMPA)附条件批准,用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 EGFR-TKIs耐药   一项吉非替尼+特泊替尼治疗MET扩增/过表达介导的EGFR继发耐药NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱb期研究,Ⅱ期研究部分纳入EGFR突变、T790M阴性、MET过表达/扩增,既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者。 纳入患者随机分到吉非替尼+特泊替尼组,或标准含铂双药化疗组。主要研究终点为研究者评估的PFS。研究结果显示,意向治疗分析(ITT)人群中,PFS和总生存期(OS)均为阴性结果。MET IHC3+/MET扩增亚组中,吉非替尼+特泊替尼对比含铂双药化疗显著延长患者PFS和OS。这项研究表明,EGFR-TKI耐药后T790M阴性,MET扩增(拷贝数≥5或MET/CEP-7比率≥2)人群可能从EGFR-TKI+MET-TKI双重靶向治疗中获益。 ALK经典突变 一项二代ALK抑制剂新成员恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK+NSCLC的Ⅱ期临床研究,纳入ALK融合阳性,一线克唑替尼治疗耐药的晚期NSCLC患者共160例,接受恩沙替尼225 mg QD治疗。 主要研究终点为IRC评估的ORR,研究结果显示,ORR达52%,颅内ORR达70%,中位PFS达9.6个月。基于该研究,2020年11月恩沙替尼获NMPA附条件批准,用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。 一项动态ctDNA检测解码恩沙替尼耐药的ALK依赖性与非依赖性路径的转化研究显示,ALK依赖性路径包含G1269A、G1202R、E1210K。ALK非依赖性途径中,TP53增加突变负荷,加速耐药发生。 少见突变(RET)   LIBRETTO-321研究评估了Selpercatinib(LOXO-292)在中国RET融合阳性实体瘤患者中的有效性和安全性。该研究纳入RET融合阳性,至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的实体瘤患者,接受Selpercatinib(LOXO-292)160 mg BID治疗。 主要研究人群包括NSCLC患者(n=47),经中心实验室确认RET融合阳性的 NSCLC患者(n=26),主要研究终点为IRC评估的ORR。研究结果显示,ORR达66%,颅内ORR达80%。基于该研究,Selpercatinib(LOXO-292)上市申请获NMPA受理,被中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE )纳入优先审评。 少见突变(MET ex14)   赛沃替尼关键性Ⅱ期临床试验纳入70例携带MET ex14跳跃突变,至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的晚期NSCLC或肺肉瘤样癌患者,接受赛沃替尼600 mg/400 mg QD治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示,ORR达42.9%,中位缓解持续时间(DoR)达8.3个月,中位PFS达6.8个月。基于该研究,2021年6月赛沃替尼获NMPA附条件批准,用于用于治疗接受全身性治疗后出现疾病进展或无法接受化疗的MET ex14跳跃突变的NSCLC患者。   耐药突变(EGFR 20ins)   一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究纳入EGFR 20ins的晚期NSCLC患者,分为计量递增组,扩增组与2期队列,主要研究人群为含铂化疗耐药后,接受Mobocertinib(TAK-788)160 mg QD治疗的114例患者。 研究结果显示,ORR达28%,中位DoR达17.5个月,中位PFS达7.3个月,中位OS达24个月。基于该研究,2021年7月Mobocertinib(TAK-788)获NMPA受理,被CDE纳入优先审评。 耐药突变(HER2)   吡咯替尼用于HER2突变NSCLC患者Ⅱ期临床研究纳入60例HER2突变,至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者,接受吡咯替尼400 […]

半夏
「钻石突变」神威再显:肺癌靶向药劳拉替尼疗效太好,3年仍未到达中位PFS

「钻石突变」神威再显:肺癌靶向药劳拉替尼疗效太好,3年仍未到达中位PFS

前几年网上有一个段子,说乒乓球大魔王张怡宁刚出道时,因为没输球无法获得积分和世界排名。段子只是段子,但在今年的AACR年会上,发生了一个类似的情况——一个抗癌药物因为疗效过好,无法获得中位无进展生存期数据。   这一药物就是3代ALK抑制剂劳拉替尼。在治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的3期CROWN中,劳拉替尼组患者的3年无进展生存率达到了64%,而作为对照的克唑替尼组只有19%[1]。另外,相比克唑替尼,劳拉替尼还降低了92%的颅内进展风险。   劳拉替尼 ALK融合突变常见于肺癌,是肺癌的一个“钻石突变”。它的发生率不是很高,大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说,检出ALK突变确是一件大好事,因为ALK靶向治疗的效果特别好。 在此前的J-ALEX试验中,207位ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者接受了一代ALK抑制剂克唑替尼或二代抑制剂阿来替尼治疗,两组患者的5年生存率均超过60%[3]。这一生存率甚至超过了部分人群中高血压、糖尿病等慢性病,真正让癌症成为了一种慢性病。 而三代的ALK抑制剂劳拉替尼,不但在体外试验中对致癌的ALK突变有更好的抑制效果,还能覆盖ALK基因的常见耐药突变[4]。更关键的是,ALK阳性的非小细胞肺癌患者,有25%~40%都会在确诊后2年内出现脑转移[5],劳拉替尼恰恰能有效通过血脑屏障,杀死颅内的肿瘤。 ALK抑制剂作用机制 CROWN研究一共招募了296位未经全身性治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者,其中149人使用劳拉替尼,147人使用克唑替尼。基线时,两组患者中位年龄分别是59.1岁和55.6岁,女性分别占56%和62%,分别有26%和27%的患者已经发生了脑转移。 在之前公布的数据中,劳拉替尼组患者的客观缓解率76%,70%的患者持续缓解超过1年,1年无进展生存率达78%。而克唑替尼组患者客观缓解率58%,只有27%的患者持续缓解1年,1年无进展生存率39%。 而随着时间的推移,劳拉替尼的优势得到了更充分的展现。本次数据截止时,两组患者分别中位随访了36.7个月和29.3个月。劳拉替尼组患者的3年无进展生存率达到了64%,中位无进展生存期仍未达到。而克唑替尼组患者的3年无进展生存率只有19%,中位无进展生存期9.3个月。 相比于克唑替尼,劳拉替尼让ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者病情进展或死亡的风险降低了72%。 由于劳拉替尼能更好地通过血脑屏障,在脑转移患者中劳拉替尼的优势更为显著,患者颅内进展的风险降低了92%。而在基线时有脑转移的患者中,劳拉替尼的颅内客观缓解率83%,颅内完全缓解率72%,而克唑替尼只有23%和8%。 安全性上,劳拉替尼组患者有76%的患者出现了3~4级较为严重的不良事件,高于克唑替尼组的57%。但只有7%的劳拉替尼组患者因不良反应终止治疗,反而低于克唑替尼组的10%。 劳拉替尼如此出众的成绩,着实让ALK突变“钻石突变”称号的成色又提高了不少。这一药物在国内已被纳入有效审评,预计将在年内登陆中国。希望劳拉替尼在国内的售价不会太高,惠及更多患者,更希望未来的癌症患者都能有效果很好的疗法,不必再羡慕“钻石突变”。 参考文献: [1]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20286 [2]. Garber K. ALK,lung cancer, and personalized therapy: portent of the future?[J]. 2010. [3]. Yoshioka H, HidaT, Nokihara H, et al. Final OS analysis from the phase III j-alex study ofalectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in […]

小D
靶向治疗不再是晚肺癌患者的专利 继EGFR-TKI后 ALK-TKI也冲向早期了

靶向治疗不再是晚肺癌患者的专利 继EGFR-TKI后 ALK-TKI也冲向早期了

2007年,日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排,打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌(NSCLC)中ALK阳性率为3%-7%,多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著,使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼,在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。   目前,ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗,但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年,但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%,治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日,贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床,该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月,我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例,我们再来回顾一下: 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性,因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史,并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节,并伴有纵隔淋巴结肿大,具有离散的 4R 和 10R(图 1)。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸,增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象,病理评估显示转移性肺腺癌,临床分期为IIIA(cT2N2M0)。   免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性,IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交(FISH)。FISH 中重排细胞的百分比为 […]

半夏
靶向治疗不再是晚肺癌患者的专利 继EGFR-TKI后 ALK-TKI也冲向早期了

靶向治疗不再是晚肺癌患者的专利 继EGFR-TKI后 ALK-TKI也冲向早期了

2007年,日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排,打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌(NSCLC)中ALK阳性率为3%-7%,多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著,使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼,在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。   目前,ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗,但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年,但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%,治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日,贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床,该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月,我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例,我们再来回顾一下: 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性,因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史,并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节,并伴有纵隔淋巴结肿大,具有离散的 4R 和 10R(图 1)。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸,增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象,病理评估显示转移性肺腺癌,临床分期为IIIA(cT2N2M0)。   免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性,IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交(FISH)。FISH 中重排细胞的百分比为 […]

半夏
直面脑转:当前ALK+ NSCLC 脑转移的治疗难点及治疗进展

直面脑转:当前ALK+ NSCLC 脑转移的治疗难点及治疗进展

ALK+NSCLC 脑转移发生率高、预后差,亟需改善治疗现状 作为发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一,肺癌严重威胁着广大患者的生命安全。非小细胞肺癌(NSCLC)在肺癌中占比约为85%,其发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。在所有分子亚型中,间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)被称为NSCLC中的“钻石突变”,突变率在5%-7%。而其被称为钻石突变的原因除了发生率低之外,更是因为ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现,使这部分患者的生存期可以得到大幅度的延长[1-3]。 尽管ALK-TKI能为ALK+NSCLC患者带来长期的临床获益,但其治疗过程中不可避免会出现脑转移。ALK+NSCLC患者基线脑转移患者比例较高,基线脑转移比例高达30%-40%;一代ALK-TKI对基线有脑转移的患者临床效果不佳,无法有效通过血脑屏障,使中枢神经系统(CNS)成为肿瘤生长的“避难所”,一线克唑替尼治疗后CNS转移的总发生率甚至可增加到约50%-60%[4]。 相比其他器官转移,脑转移严重影响患者预后,使患者的生活质量显著降低。诸多脑转移患者会有比较明显的脑转移相关症状如头痛、呕吐、乏力、视力受损或肢体运动障碍,对于患者的生活质量、神经认知功能和生存时间构成巨大威胁[5]。有研究显示,NSCLC脑转移患者的生存时间较短,中位生存期(OS)仅为7个月(95% CI 2.63-18.8)(表1)[6,7]。此外,诊断5年后,CNS疾病的累积风险可达70%,使CNS成为肿瘤进展最常见的部位[8]。 表1. 脑转移患者生存时间 长久以来,改善ALK+NSCLC患者,尤其是脑转移患者的生活质量,成为临床上亟待突破的治疗难点。ALK+NSCLC 脑转移亟需能够高效入脑的药物,以改善患者预后、延缓CNS进展、延长患者生存时间。 当前,ALK+NSCLC脑转移的治疗现状如何? 2021年,《Cancers(Basel)》杂志发表了一篇题为《Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis》的系统综述和Meta分析[9],对比了洛拉替尼(Lorlatinib)、布格替尼(Brigatinib)、阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼和含铂化疗治疗ALK+ NSCLC的疗效和安全性,同时对脑转移患者进行亚组分析。最终入选了八项研究,分别为克唑替尼 vs. 化疗(PROFILE1014、PROFILE1029),阿来替尼 vs. 克唑替尼(ALEX、J-ALEX、ALESIA),塞瑞替尼 vs. 化疗(ACEND-4),布格替尼 vs. 克唑替尼(ALTA-1L),洛拉替尼 vs. 克唑替尼(CROWN)。 该研究使用优选概率排名曲线(SUCRA,较高值代表更有利)对脑转移亚组进行排名评估,结果发现洛拉替尼的PFS最高(SUCRA = 88.3%),其次依次是布格替尼(SUCRA = 88.0%)、阿来替尼(SUCRA […]

半夏
NSCLC生物标志物大盘点,诊疗必备!

NSCLC生物标志物大盘点,诊疗必备!

在临床工作中,病理医师常参考世界卫生组织(WHO)/国际癌症研究机构(IARC)肿瘤分类研究肿瘤,临床医师则更常用美国国家综合癌症网络(NCCN)指南、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南、中国临床肿瘤学会(CSCO)指南等对肿瘤患者进行诊疗。   前者偏重组织学形态、组化及分子遗传,对于肿瘤进行精准诊断;后者对病理诊断的需求更偏重临床应用,这种差异常常体现在平时的多学科小组(MDT)会诊中。因此,熟悉临床肿瘤指南中对于病理的要求,有助于病理医师临床思维的提升,促进病理与临床之间的沟通理解。   NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织,其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平,造福肿瘤患者。NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南,得到了全球临床医师的认可和遵循。本文继续介绍最新版2022 v1版非小细胞肺癌(NSCLC)的NCCN指南中病理诊断部分(参考阅读:肿瘤诊疗指南中病理诊断要求——非小细胞肺癌2022NCCN v1篇(一))。 生物标志物 一般来说,以下描述的变异以不重叠的方式出现,尽管1%-3%的NSCLC可能同时存在多种变异。检测的生物标志物如下: 基因 检测方法 靶向药 EGFR突变 Real-time PCR,Sanger测序(理想情况下配以肿瘤富集),NGS(最常用) EGFR-TKIs ALK重排 FISH(首先广泛应用),IHC(筛查方法;ALK[D5F3]CDx可作为独立检测方法,无需FISH验证),NGS,靶向Real-time PCR(难以发现新融合伴侣) ALK-TKIs ROS1重排 FISH(可能会漏检FIG-ROS1变异体),IHC(筛查方法),NGS(DNA-NGS可能会漏检ROS1融合),靶向Real-time PCR(难以发现新融合伴侣) ROS1-TKIs BRAF突变 Real-time PCR,Sanger测序(理想情况下配以肿瘤富集),NGS(最常用),IHC(抗BRAF p.V600E的特异性单克隆抗体已商业化) BRAF抑制剂 KRAS突变 NGS、Real-time PCR和Sanger测序(理想情况下配以肿瘤富集) EGFR-TKIs敏感性降低;KRASG12C抑制剂(仅限KRAS pG12C突变) METex14突变 NGS(RNA-NGS更优) MET-TKIs RET重排 FISH(可能会漏检一些融合),靶向Real-time PCR(难以发现新融合伴侣),NGS(RNA-NGS更优) RET-TKIs NTRK基因融合 FISH(全面检测至少3个探针)、IHC(检测组织基础表达较高时不适用)、PCR和NGS(DNA-NGS可能漏检NTRK1和NTRK3的融合) TRK抑制剂   (1)表皮生长因子受体(EGFR)基因突变 EGFR是一种受体酪氨酸激酶,通常位于上皮细胞表面,在多种人类恶性肿瘤中过表达。   指南建议在诊断活检或手术切除样本上增加EGFR突变的分子检测,以确保EGFR突变结果可用于ⅠB至ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗决策。   最常见的EGFR突变(第19外显子缺失,第21外显子的pL858R点突变)与口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)治疗反应性相关。   […]

半夏
踔力奋发、笃定不怠:盐酸恩沙替尼胶囊(贝美纳®)一线治疗适应症获批上市

踔力奋发、笃定不怠:盐酸恩沙替尼胶囊(贝美纳®)一线治疗适应症获批上市

编者按: 3月21日,中国国家药监局(NMPA)官网发布的《药品注册证书》(药品批准文号:国药准字H20200009、国药准字H20200010)证明文件显示,贝达药业申报的盐酸恩沙替尼胶囊(贝美纳®)新适应症已在中国获批上市,被批准用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。   关于盐酸恩沙替尼胶囊(贝美纳®) 恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,由贝达药业及其控股子公司Xcovery共同开发。2020年11月,恩沙替尼在中国获批上市,适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。 此次一线适应症的新增,将提供给ALK阳性NSCLC患者全新优质生存的治疗方案选择。 证据充分,eXalt3研究奠定恩沙替尼一线地位 eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期临床研究,中国PI广东省肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授;全球牵头PI为Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, USA的Leora Horn教授。该研究旨在评估恩沙替尼对比克唑替尼对未经过治疗的(一线)携带ALK阳性NSCLC患者治疗的疗效和安全性。 2021年9月2日,全球顶尖学术期刊JAMA Oncology在线发布了eXalt3研究的结果(数据截止日期2020年7月1日),影响因子(IF)为31.777。 研究设计 eXalt3研究全球总计入组290名患者,其中中国入组140名患者,分为试验组和对照组。试验组为恩沙替尼225mg QD方案,直至疾病进展;对照组为克唑替尼250mg BID方案,直至疾病进展,两组之间不允许交叉。 主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS;关键次要研究终点为OS, ORR/DOR(overall and brain), TTF in the brain, QOL(EORTC, LCSS)。 研究结果 截至2020年12月8日,在意向治疗(ITT)人群中,恩沙替尼组患者的中位PFS(基于独立评审委员会IRC)显著长于克唑替尼组(31.3个月vs12.7个月),而在mITT人群中,恩沙替尼INV评估的中位PFS达到33.2个月,随访中位数为27.6个月。恩沙替尼组2年的OS率为78%,也证实了恩沙替尼组患者OS的良好趋势。患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。 安全性数据 研究展现出恩沙替尼具有良好的耐受性,常见不良反应为一过性皮疹,相比较内脏及血液毒性,具有易发现易处理的特点。 媒体之声,中国PI吴一龙教授观点汇总 eXalt3研究在JAMA Oncology在线发布后,引起了多家媒体的广泛关注和报道,该研究中国PI广东省肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授也受邀参与了多家学术媒体的采访。 吴一龙 教授 肿瘤学教授,博士生导师 IASLC杰出科学奖获得者 2018-2020年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会(WCLC )主席 广东省人民医院(GDPH)终身主任 广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长 广东省肺癌转化医学重点实验室主任 吴阶平基金会肿瘤医学部会长 中国医师协会精准医学专委会副主任委员 广东省临床试验协会(GACT)会长 中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)主席 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 中国临床肿瘤学会前任理事长,现指导委员会主任委员   恩沙替尼疗效肯定,安全可靠 吴一龙教授此前在接受【医悦汇】的专访中对恩沙替尼一线治疗研究数据及研究结果进行深入解读。 他表示,从eXalt3研究现有的数据中看到,恩沙替尼在脑转移的控制力是传统克唑替尼的三倍,对脑转移的控制力可以达到很好的高度。同时,安全性非常高,目前其在不良反应风险上并没有高于其他ALK抑制剂。此外,恩沙替尼对一些常见的耐药突变位点也有一定的抑制作用。 综合来看,恩沙替尼有非常鲜明的特色,作为中国自主知识产权的第一个ALK-TKI,具有强大的优势,相信恩沙替尼一线治疗适应证的上市会给临床提供非常好的治疗选择。 […]

半夏
踔力奋发、笃定不怠:盐酸恩沙替尼胶囊(贝美纳®)一线治疗适应症获批上市

踔力奋发、笃定不怠:盐酸恩沙替尼胶囊(贝美纳®)一线治疗适应症获批上市

编者按: 3月21日,中国国家药监局(NMPA)官网发布的《药品注册证书》(药品批准文号:国药准字H20200009、国药准字H20200010)证明文件显示,贝达药业申报的盐酸恩沙替尼胶囊(贝美纳®)新适应症已在中国获批上市,被批准用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。   关于盐酸恩沙替尼胶囊(贝美纳®) 恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,由贝达药业及其控股子公司Xcovery共同开发。2020年11月,恩沙替尼在中国获批上市,适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。 此次一线适应症的新增,将提供给ALK阳性NSCLC患者全新优质生存的治疗方案选择。 证据充分,eXalt3研究奠定恩沙替尼一线地位   eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期临床研究,中国PI广东省肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授;全球牵头PI为Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, USA的Leora Horn教授。该研究旨在评估恩沙替尼对比克唑替尼对未经过治疗的(一线)携带ALK阳性NSCLC患者治疗的疗效和安全性。 2021年9月2日,全球顶尖学术期刊JAMA Oncology在线发布了eXalt3研究的结果(数据截止日期2020年7月1日),影响因子(IF)为31.777。 研究设计   eXalt3研究全球总计入组290名患者,其中中国入组140名患者,分为试验组和对照组。试验组为恩沙替尼225mg QD方案,直至疾病进展;对照组为克唑替尼250mg BID方案,直至疾病进展,两组之间不允许交叉。 主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS;关键次要研究终点为OS, ORR/DOR(overall and brain), TTF in the brain, QOL(EORTC, LCSS)。 研究结果   截至2020年12月8日,在意向治疗(ITT)人群中,恩沙替尼组患者的中位PFS(基于独立评审委员会IRC)显著长于克唑替尼组(31.3个月vs12.7个月),而在mITT人群中,恩沙替尼INV评估的中位PFS达到33.2个月,随访中位数为27.6个月。恩沙替尼组2年的OS率为78%,也证实了恩沙替尼组患者OS的良好趋势。患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。 安全性数据   研究展现出恩沙替尼具有良好的耐受性,常见不良反应为一过性皮疹,相比较内脏及血液毒性,具有易发现易处理的特点。 媒体之声,中国PI吴一龙教授观点汇总   eXalt3研究在JAMA Oncology在线发布后,引起了多家媒体的广泛关注和报道,该研究中国PI广东省肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授也受邀参与了多家学术媒体的采访。 吴一龙 教授 肿瘤学教授,博士生导师   IASLC杰出科学奖获得者 2018-2020年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会(WCLC )主席 广东省人民医院(GDPH)终身主任 广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长 广东省肺癌转化医学重点实验室主任 吴阶平基金会肿瘤医学部会长 中国医师协会精准医学专委会副主任委员 广东省临床试验协会(GACT)会长 中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)主席 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 […]

小D
“检测”“药物”“管理”三驾马车并驾齐驱,破局ROS1+、ALK+ NSCLC临床诊疗难点

“检测”“药物”“管理”三驾马车并驾齐驱,破局ROS1+、ALK+ NSCLC临床诊疗难点

肺癌是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一,随着精准医学的不断发展,研究学者发现非小细胞肺癌(NSCLC)的发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。继 EGFR 之后,ALK、ROS1 已成为新的闪光靶点,逐渐被患者和医生关注和熟知,临床上对于肺癌ALK、ROS1靶点的治疗药物和治疗模式也在不断创新。   以多靶点药物克唑替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现,使 ALK融合阳性(ALK+)及 ROS1融合阳性(ROS1+)患者的生存期得到大幅度的延长。对此,“医学界”诚邀上海交通大学附属胸科医院姜丽岩教授、河北医科大学第四医院丁翠敏教授分享临床诊疗 ALK+、ROS1+ NSCLC 患者过程中的心得和感受,为广大临床医生带来个人学术见解。 ALK+、ROS1+ NSCLC的精准治疗应以检测先行 姜丽岩教授介绍,无论在欧美还是亚洲,ALK+ NSCLC的发生率均相对稳定,约为5%,同时患者相对年轻,平均年龄只有52岁。而ROS1+作为NSCLC中的一种罕见突变,在欧美人群和中国人群中的发生率均约为2%左右,且常见于女性、腺癌、非吸烟者和年轻晚期患者。   丁翠敏教授认为,当前肺癌少见/罕见靶点诊疗中所面对的主要问题是检测问题。《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南》中推荐,所有含腺癌成分的NSCLC,无论临床特征,均应进行分子学检测;对于从不吸烟、小标本(非活检)的肺鳞癌患者也应考虑进行分子学检测。   目前临床上常用的ROS1检测方法包括荧光原位杂交(FISH)、免疫组织化学法(IHC)、聚合酶链式反应(PCR)和二代测序(NGS)。但IHC的临床应用目前尚不成熟,缺乏特异性抗体指导检测;与之相比,FISH和PCR具有检测时间短、出结果快的特点,临床上更为常用,但存在仅能检测已知基因突变的缺点。   “肺癌患者往往需要明确多种靶点,因此我更推荐应用NGS进行肺癌基因测序。与其他检测方法相比,NGS既可以同时检测多种基因,也可以检测出未知融合突变的靶点。”丁翠敏教授说道。 ROS1+、ALK+NSCLC临床诊疗应靶向治疗、基因检测“两手抓” 克唑替尼一线治疗ROS1+、ALK+ NSCLC患者可实现长期生存 丁翠敏教授介绍,在传统化疗的时代,ALK+NSCLC患者的中位总生存期(OS)只有12.2个月。直到2013年,一代ALK-TKI克唑替尼在国内获批上市,相比化疗显著延长了患者的中位无进展生存期(PFS)和OS,开启了ALK+NSCLC靶向治疗时代,为广大ALK+NSCLC患者带来了生的希望。   姜丽岩教授对于ALK+、ROS1+ NSCLC患者的治疗有着十分丰富的临床经验,在她所治疗的肺癌患者中,ALK+、ROS1+ NSCLC患者的占比可达9%~12%。通过合理使用克唑替尼等靶向药物以及对患者进行全程化管理,她所治疗的ALK+、ROS1+ NSCLC患者的生存获益情况均较好。   令姜丽岩教授印象最深的是一例ALK+ NSCLC患者,该例患者经克唑替尼治疗后的OS已经超过八年。“该患者2013年底起接受化疗药物治疗,后出现颅内病灶进展换用克唑替尼。经克唑替尼治疗后,患者的颅内病灶很快得到控制,生活质量大大提升。在如此长期的治疗过程中,患者不可避免地出现下肢水肿,以及偶尔白细胞降低的不良反应,但通过规律的随访、检查及对症处理可得到控制和改善。直到现在,患者的颅内病灶仍然控制得非常好,安全性良好,生活质量较高。”   克唑替尼不仅是最早获批ALK+ NSCLC适应症的TKI,也是目前唯一*获批用于治疗ROS1+ NSCLC的TKI。作为克唑替尼的慈善赠药医生,丁翠敏教授积累了丰富的克唑替尼临床用药经验,她这样说道:“克唑替尼是我临床工作中最常处方的药物之一,其治疗ALK+、ROS1+ NSCLC疗效确切,缓解率高,毒副作用可控,安全性高,便于管理。目前我院较多克唑替尼经治患者的OS可超过5年,部分甚至高达7-8年,且患者目前疾病稳定,没有进展,生后质量很高,可正常参与社会各项工作、活动。”   可通过多种手段进行ROS1+、ALK+ NSCLC基因检测,以指导用药选择 丁翠敏教授强调,为准确指导靶向药物使用,临床上往往需要多次进行组织活检,尤其靶向治疗耐药后,精准检测有助于指导后续治疗方案选择。当前,组织活检仍是首先推荐的标本来源,临床研究中组织标本的来源多种多样,如经支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、淋巴结活检、支气管肺泡灌洗、体腔积液等方式。若组织标本不可获得,体液或血液检测可作为替代手段。她强调,为提高肺癌患者对于反复活检的依从性,需要注意肺癌分子学检测的取材方式。   丁翠敏教授介绍,支气管镜是呼吸科最常用的检测方式,适用于中央型病灶的活检取样,可与支气管内超声结合(如EBUS-TBLB、EBUS-TBNA);经自然腔道获取标本,侵入性更小;准确性可与纵隔镜相媲美。若患者有以下特殊情况,可换用其他检测手段: 对于伴胸水患者,可采用胸腔穿刺采集胸水进行细胞学检查或细胞蜡块,其效果几乎和组织标本等同;   如果有外周型病灶,需经CT引导经皮穿刺活检,尽管部分患者在这一过程中可能出现气胸、咳血等不良反应,但临床上针对上述并发症已有相关处置预案,患者的不良反应经对症处理后可改善;   若上述方法均无法实现准确取样、诊断时,考虑使用外科方法活检取样。 “一般经过积极地准备、仔细地阅片,大多数患者都能取到理想的标本,完成基因检测,进而指导治疗。”丁翠敏教授总结道。 患者全程化管理平台助力ROS1+、ALK+NSCLC患者全程获益 一箭双雕:患者全程化管理平台既能服务患者,也能指导临床研究 谈及患者全程管理平台的成立初衷,姜丽岩教授说道:“早在十年前,为简化真实世界临床研究数据收集流程,节省精力,我们成立了患者全程化管理平台。但目前,除了满足科研需求外,该平台在肺癌患者全生命周期管理过程中发挥着更大的作用。”   “我们的患者遍布全国各地,在不同时期管理好不同所在地的患者十分困难。而借助中国医药教育协会肿瘤专委会的肺癌规范化诊治中心(COE项目),患者在全程化管理平台上即可实现自由转诊,极大地方便了患者。 […]

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