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「少见靶点」专家共识资料分享,肿瘤专家面对面交流,不错过任何治愈机会!

「少见靶点」专家共识资料分享,肿瘤专家面对面交流,不错过任何治愈机会!

   ? 你是癌症患者吗? 你的基因检测检测结果是阳性吗? 你有被定义为「少见突变」的基因靶点吗? 如果答案是肯定的,那么今天这篇文章真的很重要,它可能会改变你(或家人/朋友)的治疗结果!   少见靶点的你们,值得被看见!   咚咚肿瘤科专为大家准备了癌症少见靶点专门群。在这里,大家可以找到彼此,共享经验,商量对策,相互鼓励。   在这里,还有咚咚肿瘤科为大家保驾护航。针对群友们,咚咚为大家提供了这些独享帮助:   优先匹配优质的临床招募项目; 三甲医院肿瘤科主任答疑解惑; 第一时间掌握医保价格、赠药政策、新药获批资讯等; 咚咚平台尊享福利(速熠素/益生菌免费体验、特惠价等);   …… << 滑动查看下一张图片  >> 肿瘤科主任在群内为患者答疑解惑 在我们的携手助力下,这场抗癌之旅的困难势必大幅下降。因此,无论你是哪种类型的癌症患者,只要你具备下面的这些少见突变,均可以通过扫描下图中的对应二维码加入咚咚的「少见靶点专门群」。   在这里,找到彼此,获得帮助,治愈癌症! 少见靶点的癌症患者 应该如何定义? 从2000年开始,名为「靶向治疗」的风潮,席卷了传统的癌症治疗方式,带来了全新的希望。 以我国死亡人数最多的肺癌为例。EGFR突变是非小细胞肺癌患者最常见的突变。约46.7%的中国非小细胞肺癌患者都存在这个突变。围绕着它,我们的研究者们先后研发出了一、二、三代靶向药物,带来了不小的帮助。 但幸运的只有EGFR突变的患者吗?在EGFR以外,非小细胞肺癌还存在着ALK/ROS1/BRAF/KRAS/NTRK/MET/HER2/RET等一系列可靶向的驱动基因。 在肺癌中,这些突变发生的概率并不高,发生率均不超过10%,因此又被称作「少见靶点」。它们发生的概率加在一起,也达到了最高40%左右,是不可忽视的一类基因状态。 除了肺癌以外,乳腺癌、肝癌、胆管癌、恶性黑色素瘤等多种癌症均会存在这些「少见靶点」。 最重要的是,这些突变均有针对性的靶向药物可以使用!而不少癌友,甚至是医生,都会因为对「少见靶点」的认知不足而忽视它们的靶向药。 有时候,差之毫厘就会谬以千里!因此,咚咚肿瘤科为大家筹备了不同类型少见突变病友群,与同样突变的病友一起努力,帮助他人,同时也可拯救自己! 01 ALK基因融合突变   ALK基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为7%。他又被称作「钻石靶点」,可以使用的药物包括克唑替尼、阿来替尼、洛拉替尼等6类靶向药物,患者的中位无进展甚至可突破50个月! 02 ROS1基因融合突变   ROS1融合基因在非小细胞肺癌中的发生率约为2%。是近年来我们发现的一个全新的可靶向基因融合突变。目前,可以使用(或在研)的药物包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼等,中位无进展生存期约20~36个月左右。 03 BRAF基因突变   约2%-4%的非小细胞肺癌患者携带BRAF突变,此外黑色素瘤(50%)、胶质瘤(14%)、未分化甲状腺癌(7%)、结直肠癌(6%)和胆管癌(5%)等均可能存在这个突变。BRAF突变更多发生在恶性黑色素瘤中,但在肺癌中也有发生。目前达拉非尼、曲美替尼等靶向药物是其有效治疗方式。 04 KRAS基因突变   KRAS是非小细胞肺癌的一个重要驱动基因,约10.1%的中国患者携带这一突变。这个突变在靶向治疗中向来困难重重,又被称为「不可成药」的靶点。但近期,两个KRAS G12C抑制剂——AMG510和MRTX849已在临床前和初期临床试验中显示出良好的治疗效果,我们期待更多的临床数据更新与公布。 05 NTRK基因突变   NTRK基因包括NTRK1/2/3三种亚型,与ROS1突变类似,都是近年来新增的可靶向基因突变,在肺癌患者中的发生率较低,为1%-5%,乳腺癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌等癌症种类中均可能存在该突变,目前可以使用的药物包括恩曲替尼和拉罗替尼等。 […]

小D
一文综述:胆管癌靶向治疗现状

一文综述:胆管癌靶向治疗现状

晚期胆道癌的五年存活率不超过5%。然而,针对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1和2、编码B-Raf蛋白的基因(BRAF)、表皮生长因子受体2 (HER2)和神经营养受体酪氨酸激酶基因(NTRK)融合突变的肿瘤的靶向治疗正在逐渐改变这种疾病的治疗模式。本文旨在为胆管癌的靶向治疗提供最新的科学依据。 # 1、FGFR靶点 FGFRs是一个由四个跨膜受体组成的家族,具有细胞内酪氨酸激酶结构域(FGFR1-4)。当FGFR受体被激活时,Ras/RAF/MEK、JAK/STAT和PI3K/Akt通路随后被激活。在大量肿瘤中,FGF信号中断与增殖、恶性细胞迁移和血管生成有关。BTC中FGFR受体最常见的变化是基因融合,在10-16%的肝内胆管癌患者中发生。点突变和基因扩增也被观察到,但这些改变在BTC患者中并不常见。 特异性和选择性FGFR抑制剂(如infigratinib、derazantinib、厄达替尼、佩米替尼、futibatinib和debio 1347)的研究目前正在进行中。这些药物大多数可以可逆地与三磷酸腺苷(ATP)口袋中的p环上的半胱氨酸残基结合。如果患者出现FGFR基因融合,选择性FGFR抑制剂在难治性晚期胆管癌患者中显示出显著的临床活性。到目前为止,已经批准了两种药物:佩米替尼(美国食品药品管理局(FDA)于2020年批准,欧洲药品管理局(EMA)于2021年批准)和infigratinib (FDA于2021年批准)。 针对FGFR受体的胆管癌患者的在研治疗方案是derazantinib。除了阻断FGFR受体,该药物还抑制其他激酶,如RET、VEGFR1、DDR和KIT。在开放标签的I/II期临床试验中评估了derazantinib的作用。研究纳入了29例肝内胆管癌患者,这些患者未接受一线化疗或治疗后耐药。derazantinib(300 mg/d)的总生存率为20.7%,肿瘤控制率为82.8%。 厄达替尼是四种FGFR受体的抑制剂。关于厄达替尼治疗FGFR突变胆管癌患者的疗效数据并不多。IIa期临床试验结果于2022年初公布。该研究纳入了来自亚洲国家的232名胆管癌患者。22例患者接受厄达替尼尼8mg,每日1次,每28天一次。OS为40.9%,中位DOR为7.3个月,中位PFS为5.6个月,中位OS为40.2个月。 # 2、IDH 1/2靶点 IDH 1/2是一种参与调控DNA代谢和修复的酶。IDH 1/2基因突变在大约20-25%的肝内胆管癌患者中发生,在其他局限性BTC患者中几乎检测不到。对于IDH 1/2基因突变的难治性晚期胆管癌患者,在III期临床试验ClarIDHy中,Ivosidenib与安慰剂相比显示了疗效。也是基于此,FDA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 # 3、BRAF/MEK靶点 丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶,简称MEK信号通路,参与细胞增殖和生存,是肿瘤发展过程中常见的突变。这一途径最有效的激活因子是BRAF基因的突变,该基因中最常见的突变是缬氨酸替换谷氨酸(V600E)导致的激活突变。尽管黑色素瘤和甲状腺乳头状癌的发生频率很高,但这种突变在BTC患者中的频率较低(1-6%),主要发生在肝内。 一项针对178例BRAF V600E突变患者(包括33例晚期难治性BTC)的ROAR II期临床试验,评估了BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗各种类型肿瘤的疗效。平均随访8个月,总有效率41%,中位无进展生存期7.2个月,中位总生存期11.3个月。这可能是这一小群患者的有效联合治疗方案。 # 4、NTRK靶点 NTRK基因编码Trk受体,它是酪氨酸激酶家族的成员,在激活时与MAPK信号通路相关。融合的NTRK基因可能成为某些癌症治疗策略的靶点。这种融合基因会激活Trk受体,从而刺激癌细胞的分化、增殖和存活。3.5%的肝内胆管癌患者存在NTRK基因融合。Trk抑制剂也可能对ROS1和ALK突变有效,这两种基因在胆管癌患者中的突变率分别为8.7%和2.7%。 在现阶段治疗BTC中很重要的Trk受体抑制剂是恩曲替尼和拉罗替尼。在经治的实体瘤患者组中显示了令人印象深刻的总体生存率(57-75%)和完全缓解率(7-16%)。目前,两款药物已获FDA批准,尤其拉罗替尼已经在国内获批上市。 # 5、HER2扩增 HER家族包括四种受体:表皮生长因子受体(EGFR/HER1)、HER2、HER3和HER4。大约5-15%的BTC有HER2突变,最常在胆囊癌和肝外胆管癌中表达。该分子通路的潜在工作靶点是HER2基因本身(称为ERBB2)的改变、HER2的扩增和过表达。靶向药物帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的抗HER2治疗对其他类型癌症患者的预后有显著改善,如乳腺癌和胃肠道肿瘤(胃癌和胃食管癌)。 一项IIa期、非随机、多中心MyPathway试验评估了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗靶向治疗具有获得性、潜在活性HER2基因突变的各种类型实体瘤患者的活性(篮式试验)。在一组32例化疗难治性胆道癌患者,伴有HER2基因扩增、过表达或两者兼有,总生存率为23%。 Neratinib(一种不可逆的HER1、HER2和HER4抑制剂)在HER2突变的晚期BTC患者中,总生存率为12%,可观察到胆囊肿瘤大小或肝外病灶减小。同时,中位总生存期为5.4个月,中位无进展生存期为2.8个月。 总的来说,BTC的治疗是肿瘤学中一个快速发展的领域,大量的临床研究显示了令人印象深刻的结果。目前,对于不能切除的晚期胆管癌患者的治疗仍主要依赖于高毒性化疗,以CisGem为一线治疗,FOLFOX为二线治疗。然而,通过下一代测序(NGS)所做的肿瘤基因图谱为检测突变(靶标)并将其划分为单独的分子亚群提供了机会。这改变了治疗这种癌症的范式,如果有靶向突变,患者有机会延迟累积化疗相关毒性,生存预后更好。

半夏
一文盘点:CSCO指南会值得关注的罕见靶点治疗进展

一文盘点:CSCO指南会值得关注的罕见靶点治疗进展

近年来,随着检测技术的进步,越来越多的罕见靶点被发现,而与之相对的罕见靶点新药取得了突飞猛进的进展,给罕见驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了福音。 但值得注意的是,罕见基因突变的NSCLC仍然存在未被满足的需求。 4月23-24日,在中国临床肿瘤学会(CSCO)指南会上,《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2022版)》(以下简称“2022版指南”)的更新重点公布。2022版指南的分子分型、治疗章节均有罕见靶点部分更新[1]。 本文就NSCLC罕见靶点检测与治疗更新,相关靶点的治疗格局盘点以及新药获批情况进行整理分享。 CSCO NSCLC诊疗指南- 罕见靶点更新部分[1] 分子分型部分:新增“MET 14号外显子跳跃突变检测(3类)”为不可手术III期及IV期NSCLC的I级推荐。 2022版指南 该修订基于MET 14号外显子跳跃突变靶向药在国内获批上市。 ▍解读: MET 14号外显子跳跃突变在肺癌患者中是一种少见的驱动基因突变。以往MET 14号外显子跳跃突变的肺癌治疗以化疗为主,但疗效并不理想,中位总生存期(OS)仅半年左右[1]。 2021年6月22日,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准MET抑制剂赛沃替尼获批上市,用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。此次获批是根据赛沃替尼治疗MET 14号外显子跳跃突变NSCLC的研究[2],其结果显示,独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为49.2%(95%CI 34.1%-62.3%),疾病控制率(DCR)为93.4%(95%CI 84.1%-98.2%)。 另外,II期VISION研究显示,在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中,Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%,其中初治(n=69)和经治(n=83)患者的ORR分别为44.9%和44.6%[10]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示,Capmatinib在初治患者(n=28)中的ORR为67.9%,在经治患者(n=69)中的ORR为40.6%[11]。 IV期EGFR 20外显子插入突变后线治疗:新增“Mobocertinib”作为III级推荐。 2022版指南 该修订基于EXCLAIM研究扩展队列和铂治疗后患者(PPP)队列。 ▍解读: EGFR 20外显子插入突变是EGFR突变中的罕见突变,在EGFR突变的NSCLC中发生率约为4%-12%[3],在整体NSCLC中发生率约为2%[4]。相比常见EGFR 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变,EGFR 20外显子插入突变对一代、二代EGFT-TKI不敏感。 本次新增的Mobocertinib是基于一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究[4]。该研究探索了Mobocertinib在含铂化疗经治的EGFR 20外显子插入突变转移性NSCLC患者中的治疗结果和安全性[4]。研究设计了包括剂量递增、剂量扩展队列(PPP队列)和一个单臂延展队列(EXCLAIM队列)。 根据2021美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上更新的疗效结果,截至2020年11月1日,PPP患者队列中,经IRC证实的ORR为28%(95%CI 20%-37%),研究者评估的ORR为35%(95%CI 25%-45%),中位缓解持续时间(DOR)为17.5个月(95%CI 7.4-20.3个月),中位PFS为7.3个月(95%CI 5.5-9.2个月),中位OS为24个月(95CI 14.6-28.8个月);EXCLAIM队列中,经IRC证实的ORR为25%(95%CI 17%-35%),研究者评估的ORR为32%(95%CI 23%-43%)。 安全性方面,主要不良事件是腹泻。目前,Mobocertinib于2021年9月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、EGFR 20外显子插入突变阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 值得关注的罕见靶点新药进展 除了纳入2022版指南的罕见靶点药物,本次CSCO指南会上还分享了一些罕见靶点药物的前沿进展。 BRAF V600突变:达拉非尼+曲美替尼 BRAF突变在NSCLC中发生率约为1%-3%[5]。然而对于这部分患者而言,含铂双药化疗效果差,预后通常不佳。 近期,达拉非尼联合曲美替尼获NMPA批准用于BRAF V600突变转移性NSCLC患者的治疗。这一组合疗法获批是基于BRF113928的研究结果。 BRF113928是一项多中心、多队列非随机开放标签研究[6],探索了达拉非尼±曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC的疗效。结果显示,在BRAF V600突变NSCLC的初治队列和经治队列中,达拉非尼+曲美替尼的ORR分别为61%和63%(IRC评估),中位DOR分别为未达到和12.6个月(IRC评估)。 HER2突变:吡咯替尼 一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究[8]探索了吡咯替尼用于HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入60例HER2突变、至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者,接受吡咯替尼400 mg qd治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示,ORR达30%(95%CI 18.8%-43.2%),且在有和没有脑转移的患者中ORR相似(25%vs 31.1%),中位PFS达6.9个月(95%CI […]

半夏
EGFR、MET、ROS1、HER2等靶向治疗,为肺癌患者挽回了多少时间?

EGFR、MET、ROS1、HER2等靶向治疗,为肺癌患者挽回了多少时间?

肺癌是目前世界上对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一,也是全球范围内与癌症相关疾病死亡率的主要原因[1]。其中,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌相关死亡的85%以上[2]。近些年来,随着EGFR、ALK、MET、NTRK等多种驱动突变的发现,相关靶点的靶向治疗也在不断发展,越来越多晚期NSCLC患者的无进展生存期或总体生存期得到改善[3]。   有研究表明,驱动突变与癌症确诊时患者的年龄相关,年龄较小的肺癌患者携带可靶向基因型的可能性更大[4]。那么,靶向治疗为部分具有可靶向突变的年轻NSCLC患者带来的获益,是否能够弥补他们相比于那些年龄较大且没有可靶向突变的NSCLC患者更早确诊所损失的时间?   有研究团队根据理想状态下的平均预期寿命、诊断NSCLC时的中位年龄、不同靶向治疗的中位缓解持续时间(DoR)或者中位总生存(OS)率等数据,计算了有/无可靶向突变的患者的中位诊断年龄之间的差异,以及他们的预期寿命和因NSCLC死亡时实际年龄的差值即生命损失年(YLL),据此了解针对每个驱动突变的靶向治疗可能对患者生命的改善情况,该部分相关的评估数据发表于Cancer Medicine[5]. 靶向治疗带来的生存期改善,依旧无法弥补发病年轻化带来的生命损失 该试验使用回顾性横断面研究,评估了截至2021年3月3日通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准并在美国国立综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南中推荐的,用于治疗NSCLC的所有靶向疗法以及化疗和免疫治疗方案。   研究人员通过PubMed进一步检索各治疗方案的临床试验结果,从中提取中位DoR/中位OS、患者中位年龄及中位诊断年龄等,并使用美国的总预期寿命作为平均预期寿命,分别计算并比较了有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间、靶向治疗改善后YLL的差异百分比(%)等。   研究结果显示,无论PD-L1状态如何,无可靶向突变的NSCLC患者的中位诊断年龄为71岁,中位DoR为1.2年,累计估计生存时间72.2年(中位诊断年龄+中位DoR)。   相比之下,具有NTRK、ALK、HER2、ROS1、RET、BRAF、EGFR和MET突变的患者中位诊断年龄分别为47.6岁、52.0岁、62.0岁、57.0岁、61.4岁、63.0岁、69.0岁和72.0岁,其中位DoR分别为0.9年、3.9年、0.6年、6.2年、2.2年、1.5年、3.1年和2.4年,累积估计生存时间分别为48.年、55.9年、62.6年、63.2年、63.6年、64.5年、72.1年和74.4年。   图2 有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间   此外,与没有靶向突变的患者相比,具有可靶向突变的患者往往更早被诊断。本试验中计算了具有NTRK、ALK、ROS1、EGFR、RET、HER2和BRAF突变患者较无可靶向突变患者更早诊断的年数,分别为23.4年、19年、14年、11年、9.6年、9年和8年。   据此,研究人员计算出了针对不同的突变类型,靶向治疗改善的因早死导致的寿命损失年(YLL)的差异百分比,即中位DoR/早诊断的年数×100%。以EGFR为例,其中位DoR为3.775年,相比无驱动基因突变患者早诊断11年,因此,靶向治疗所改善的YYL差异百分比为34.3%(3.775/11×100%)。   具体而言,ROS1、EGFR、RET、ALK、BRAF、HER2和NTRK突变患者接受靶向治疗所改善的YYL差异百分比分别为44.3%、34.3%、22.9%、20.5%、18.8%、6.4%和3.7%。也就是说,虽然靶向治疗取得了很大的进步,但存在驱动基因突变的NSCLC患者因早死导致的YYL负担仍十分严峻。   图3 针对各突变的靶向治疗改善后YLL的差异率   具备靶向治疗适应证,有时也并非真正的“幸运” 近年来,针对可靶向突变的靶向疗法的出现为晚期转移性NSCLC治疗策略的制定带来重要影响,提取这些具有可靶向突变患者的接受靶向治疗后获益的相关数据并进行统计与分析,对评估靶向治疗方案的进展是十分必要的。 本试验正是第一个评估接受针对各突变靶向治疗的晚期NSCLC患者的累计估计生存时间和改善后YLL差异率的研究。研究发现,患者中位DoR最高仅为6.2年(ROS1),而在最理想的情况下,ROS1基因突变患者的YLL只有不到一半(44.3%)能够从ROS1靶向治疗的获益中得到弥补。因此很明显,尽管靶向治疗已经取得了相当的进展,但具有可靶向突变的患者仍有相当数量的YLL。 当然,这项观察性研究仍旧存在一定局限性,所使用的临床试验数据也并未考虑到诸多现实世界的条件限制和影响,在分析结果上,总体高估了每种靶向治疗获益。然而在最乐观的情况下,尽管靶向治疗为许多具有可靶向突变的晚期NSCLC年轻患者生存获益铺平了道路,与那些没有靶向突变的老年NSCLC患者相比,他们仍承担着更大的YLL负担。 因此,这项研究提醒我们需要更加全面地看待具有可靶向突变的NSCLC患者,不能单一地因为可以使用获批药物进行靶向治疗就为患者打上“幸运”的标签。因为尽管和传统化疗相比,这些靶向治疗可以更好地延长生命,但是年轻NSCLC患者们的YLL并不能够被这部分获益所弥补。这些患者们在全球范围内累积的YLL对于他们自身家庭、对于群体和社会,都会有或长或短的多层面的影响。虽然晚期NSCLC靶向治疗已经取得相当的进展,但是在减轻年轻患者YLL负担、弥补YLL上,我们或许仍有更长的路要走。

半夏
少见突变非小细胞肺癌研究新进展

少见突变非小细胞肺癌研究新进展

目前认为恶性肿瘤是一种基因病。简而言之,肿瘤就是人的体细胞由于基因发生了突变导致的恶性、生长失控。 基因组和蛋白组学的技术突破不断驱动肿瘤生物学向前发展,肿瘤进入了精准治疗的时代。 目前发现的非小细胞肺癌驱动基因不断增多,相应的靶向药物也不断丰富。 ALK靶点的靶向药物目前是三代同堂,总体上二代药物疗效优于一代药物,特别是亚洲人群;三代的ALK-TKI也即将登陆中国。 总的来说,达拉非尼联合曲美替尼获批用于治疗BRAF V600突变转移性非小细胞肺癌的首选方案。 MET 14外显子跳跃突变和MET扩增可作为NSCLC的原发驱动基因;MET扩增可作为EGFR突变NSCLC继发/共同耐药基因。 晚期NSCLC一线化疗获益非常有限,二线化疗的ORR更短,仅有6.8% 免疫治疗的ORR很低 PD-L1表达水平和TMB水平并不与免疫治疗的疗效相关 METex14 NSCLC中的TMB低于未选择的NSCLC 克唑替尼治疗METex14 NSCLC的疗效略优于化疗和免疫治疗,但ORR仍较低。 Capmatinib在METex14突变一线疗效优异,安全性可控;对脑转移效果也很不错。  特泊替尼、赛沃替尼对METex14突变也具有不错的疗效和可接受的安全性。 针对RET融合突变,目前可以选择普拉替尼或者LOXO-292。

半夏
一文总结:肺癌17个新靶点和新靶向药物

一文总结:肺癌17个新靶点和新靶向药物

本文对肺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理,这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“First in class”靶点,和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点,并结合最新临床试验进展梳理。 1 ALK靶点机制 间变性淋巴瘤激酶(ALK)与众多受体酪氨酸激酶(RTKs)共享信号传导途径,异常激活后引起细胞向恶性转化并无序增殖。 2007年,日本肺癌患者中首次报道了ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4(EML4)基因融合的现象。该融合基因编码产生的嵌合蛋白,含有EML4氨基端和ALK羧基端,后者包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶结构域,该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路。 ALK融合基因存在不同变异,对ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK TKI)的敏感性可能因此存在差异。ALK融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关,目前研究进展较快的是非小细胞肺癌(NSCLC)领域。 相比于EGFR经典突变,ALK阳性(多表现为ALK重排)在晚期NSCLC中的发生率相对较低,占3%~5%,属于相对罕见的靶点,但却是研究非常活跃的靶点。随着ALK抑制剂的研究越来越成熟,ALK阳性晚期NSCLC正在逐步实现“慢病化”。 第一、二、三代针对ALK-TKI上市,极大地延长了ALK融合晚期NSCLC患者的总生存期。 已在中国上市的该类药物有第一代克唑替尼、第二代塞瑞替尼、阿来替尼及2022年3月刚刚获批的布格替尼,适应证为ALK阳性晚期NSCLC的一线及后线治疗。 首个国产的恩沙替尼已于2020年底获批作为二线治疗药物,近期又获得了一线治疗的适应证。美国TurningPoint Therapeuti治疗公司研发的第四代ALK抑制剂Repotretinib(TPX-0005)和TPX-0131正处于研究开发阶段。该药对ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤显示出强大的抗癌活性,能够较好地克服多种ALK耐药突变,包括ALK复合突变,并且具有优越的脑渗透性。 2 BRAF靶点机制 BRAF基因是一种原癌基因,位于染色体7q34,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是RAF家族的成员之一。 BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子,使MEK、ERK蛋白相继磷酸化,是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的BRAF蛋白增强了激酶的活性,其中具有致癌及治疗价值的是BRAF V600突变,主要包括V600E和V600K突变,引起下游信号活化而致癌。 BRAF突变一般与EGFR、KRAS等突变相互独立和排斥,并且不同时出现。按照作用靶点的不同,BRAF抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E(单靶点)特异性抑制剂两类。特异性BRAF V600E(单靶点)抑制剂,达拉非尼(Dabrafenib)对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性,可联合MEK抑制剂曲美替尼用于BRAF V600E突变的肺癌患者。 3 CD39靶点机制 CD39是一种细胞膜蛋白,是由胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶(ENTPD)基因编码的一种胞外核苷酸水解酶,属于ENTPD1家族,具有三磷酸腺苷(ATP)酶和二磷酸腺苷(ADP)酶活性,可将胞外ATP和ADP水解为单磷酸腺苷(AMP)。 CD39其参与催化产生的细胞外腺苷(ADO)在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷(ATP–adenosine)途径是TME中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的ATP可提供炎症信号,这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。 相反,细胞外ATP(eATP)水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生,其中CD39是eATP水解中的关键限速酶。CD39可结合eATP并将其转化为细胞外腺苷,抑制免疫反应。 研究表明,CD39在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象,CD39主要表达于内皮细胞和免疫细胞,其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿对肿瘤微环境(TME)起着至关重要的免疫调节作用。 CD39靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色,其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用,一方面是阻断CD39 ATP酶活性,可提高肿瘤微环境(TME)中有促炎和促细胞增殖作用的ATP水平,另一方面是抑制下游产物ADO的累积,进而降低调节性T细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。 4 CD70靶点机制 正常组织中CD70是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白,仅短暂地表达在活化的T细胞、B细胞及成熟的树突状细胞(DC)中。CD70受体为CD27,CD27作为一种协同刺激的T细胞受体,与0X40、4-1BB的共刺激还促进活化T细胞的存活,是T细胞启动和记忆分化的关键;CD70与CD27的作用可以促进T细胞和B细胞的活化、增殖及分化,调节免疫应答。 正常情况下CD70主要在活化的淋巴细胞表达,病理情况下CD70高表达于多种肿瘤组织,肿瘤细胞通过表达CD70结合T细胞受体CD27,慢性的共刺激导致T细胞表达PD-1、TIM-3等免疫检查点,从而导致免疫功能耗竭,可以诱导免疫逃逸。 因此,CD70可作为肿瘤治疗的潜在靶点,给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。鉴于CD70在肺癌、肾细胞癌、血源性肿瘤、中枢神经系统胶质瘤等多种恶性肿瘤中均异常表达,与肿瘤的发生发展及患者的预后密切相关,可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床诊断治疗及监测疾病预后的新靶点。 5 FGFR靶点机制 肿瘤微环境重要的组成之一,即肿瘤相关成纤维细胞;其与正常纤维细胞相比,是体积较大的纺锤形间充质细胞;活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控;同时,其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子(FGF)。 FGF作为FGFR的配体家族,由22个功能不同的配体组成,其中18个配体通过4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用,配体与受体结合可促进受体二聚化,激活下游信号传导通路,如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。 FGFR在多种细胞类型上表达。当FGFR发生突变或过表达时,会引起FGFR信号通路过度激活,并进一步诱发正常细胞癌变。 研究发现,多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的FGFR过表达和激活,它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。 FGFR作为受体酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一员,几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常,发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等;同时,在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。 因此,FGFR已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一,引起各国药物学家广泛关注。 6 FLI1靶点机制 Friend白血病病毒插入位点1(FLI1)是E26转化特异性因子转录因子家族的成员,主要在造血干细胞和血管内皮细胞中表达,作为转录因子,与多种基因启动子或增强子结合,参与多种基因与蛋转录与激活,如激活原癌基因BCL-2,抑制抑癌基因p53活性。 此外,FLI1还具有抑制造血细胞向红系分化的作用,降低红系相关转录因子GATA-1/2和TAL-1的表达。 FLI1最初是在Friend病毒诱导的小鼠红白血病细胞中发现的,近年来,越来越多研究显示FLI1在许多恶性肿瘤表达,如尤文肉瘤、小细胞肺癌、嗅神经母细胞瘤、恶性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等恶性肿瘤,参与其病理生理过程。 7 FRA1靶点机制 FOS相关抗原1(FRA1)属于FOS蛋白家族,主要与JUN家族蛋白形成AP-1复合物,从而发挥作用。 转录因子复合物AP-1是在生物过程中调节基因转录的关键因素,多种肿瘤相关基因表达受AP-1调控;作为转录因子AP-1家族成员之一,原癌基因FRA1在肿瘤的发生和发展方面逐渐受到关注。FRA1的调节发生在转录和翻译后修饰的水平,主要修饰方式是磷酸化。 […]

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《Nature Commnications》:人类癌症中最常见的基因突变排行榜

《Nature Commnications》:人类癌症中最常见的基因突变排行榜

人类疾病的引起大都是内因和外因结合的结果,内因即指基因,外因指的则是环境。   人类对癌症的认识经历了很长时间,从最开始按照发生在哪个器官对肿瘤进行分类,到现在按照肿瘤细胞的基因序列进行分子分型。 肿瘤发生的根本原因是:人体细胞发生了基因突变,导致细胞分裂和增殖失去了控制。 因此,从本质上说癌症是一种基因病。 但是,哪些基因在癌症中最常发生突变呢?你或许意想不到,这个基因问题在癌症基因组学快速发展的现在,仍然没有得到解答。 近日,美国弗吉尼亚大学和索尔克研究所的研究人员在 《Nature Commnications》  发表了题为:Cancer gene mutation frequencies for the U.S. population 的研究论文。   研究论文回答了一个非常基本的问题:人类癌症中最常见的突变基因是什么? 研究团队将基因突变信息与癌症患病率数据相结合,揭示了整个美国癌症患者人群中癌症的遗传基础。这项工作揭示了每个基因在癌症患者群体中发生突变的频率,这些发现可以帮助指导开发更有效的癌症治疗方法。 在这项新研究中,研究团队结合了基因组学和流行病学癌症研究的数据集,以确定所有癌症患者中有多少百分比会发生何种基因突变。   研究团队统计发现,癌症中最常见的基因突变是TP53(34.5%),其次是PIK3CA(13.5%),LRP1B(13.1%)。令人意外的是,只有11%的癌症发生了KRAS基因突变,这远低于之前认为的25%。排在前十位的还有APC、FAT4、KMT2D、KMT2C、BRAF。 癌症中最常见的突变基因TOP50 癌症中最常见的突变基因TOP25的具体数据 这是首次在所有癌症中评估基因突变的频率和比例,这些结果提示了我们需要重新评估应该将时间、精力和资源集中到哪些领域,这些发现可以帮助指导开发更有效的癌症治疗方法。 参考文献: https://www.nature.com/articles/s41467-021-26213

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肺癌六大罕见靶点最新研究进展,一文盘点

肺癌六大罕见靶点最新研究进展,一文盘点

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一,2020年我国肺癌新增约81万,死亡约71万[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺部恶性肿瘤的80%-85%,包括EGFR、ALK在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。除此之外,随着检测技术的改善,其他罕见的驱动基因的靶点逐渐被发现,如BRAF、NTRK、RET、MET、HER2、EGFR20外显子插入突变等,相应的靶向药物部分已经获批于临床,部分虽然仍在研究阶段,但也己取得了明显的疗效。本文将对这些携带罕见突变NSCLC的诊疗进展进行总结。 BRAF BRAF基因突变多发生于肺腺癌,占NSCLC的1%-3%。BRAF基因不同类型突变的特点及治疗有较大差异。BRAF V600E突变与吸烟史无必然关联,且可导致肿瘤的侵袭性更强,预后更差,应用BRAF抑制剂治疗有效[3]。 近期,《胸部肿瘤学杂志》杂志发表了一项研究随访5年后的数据,研究将纳入的BRAF V600E突变NSCLC患者分为经治组和初治组,均接受达拉非尼+曲美替尼的治疗,结果显示经治队列和初治队列的客观缓解率(ORR)分别为68.4%和63.9%,中位无进展生存期(PFS)分别为10.2个月和10.8个月,中位总OS分别为18.2个月和17.3个月[4]。另一方面,非V600E突变只在吸烟者中发现,BRAF抑制剂治疗无效[3]。目前临床上对于BRAF非V600E突变的患者仍缺乏高效的靶向治疗药物。 NTRK NTRK基因融合突变可在不同肿瘤中发生,尤以软组织肉瘤中多见,NSCLC中的发生率<1%[3]。目前,全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个,分别是拉罗替尼和恩曲替尼。一项研究报道了拉罗替尼在11例转移性肺腺癌中的疗效,其中7例可评估疗效,结果显示完全缓解1例,部分缓解4例,疾病稳定2例,与治疗相关的不良反应主要为1-2级。 还有一篇文献报告了恩曲替尼在NSCLC中的3个临床研究(STARTRK-2、STARTRK-1、ALKA-372-001)汇总结果,共纳入10例局部晚期或转移性NSCLC患者,ORR达到70%,其中6例患者治疗前存在脑转移,4例患者治疗后颅内病灶缩小[5]。NTRK基因融合的检测和TRK抑制剂的出现为NSCLC患者带来了新的曙光。 RET RET基因融合多见于肺腺癌中,在中国人中的发生率约1.6%[2]。目前中国国家药品监督管理局(NMPA)批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究结果表明,经治NSCLC患者的ORR为61%,中位PFS为17.1个月,中位OS未达到;在既往未接受系统治疗的患者中,ORR为70%,中位PFS为9.1个月,中位OS也未达到[6]。 MET MET通路异常有基因突变、扩增、融合和蛋白过表达等形式,在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[7]。在肺肉瘤样癌中,MET 14号外显子跳跃突变的发生率可能更高,达到约31.8%[8]。 近期,上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表了一项Ⅱ期研究的最新成果,展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。结果显示,MET抑制剂赛沃替尼能够给MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者带来ORR获益及较高的疾病控制率和生存期(OS)。同时,亚组分析结果显示,赛沃替尼也能给肺肉瘤样癌患者和脑转移患者带来获益[9]。 HER2 HER2基因在NSCLC患者中的突变率不高,仅为1%-4%[3]。目前还没有针对HER2基因突变NSCLC患者的标准治疗方案[3]。 EGFR 20外显子插入突变 研究发现,EGFR20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%,占全体NSCLC患者的2.3%[10]。针对EGFR20外显子插入突变,截至目前国内还没特异性靶向药物获批,治疗手段以化疗为主。2021年,美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准mobocertinib(TAK-788)用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者。此次批准是基于一项I/II期试验的积极结果,该试验的主要分析人群为铂类化疗预处理患者(PPP)队列和EXCLAIM队列。PPP队列包括114例经铂预处理EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者,EXCLAIM队列包括96例经治EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者。 结果显示,在PPP队列中,独立评审委员会评估证实的ORR为28%,DCR为78%,中位PFS为7.3个月;在EXCLAIM队列中,独立评审委员会评估证实的ORR为25%,DCR为76%,中位 PFS为7.3个月[11]。 此外,FDA还批准了一款双特异性EGFR/c-Met抗体Amivantamab (JNJ-61186372) 用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者,相信两药将会给罕见靶点EGFR20外显子插入突变NSCLC患者带来更多获益。 展望 NSCLC靶向治疗发展到今天可以说是取得了一定的成就,新型靶向药物的研发层出不穷。除EGFR外,新的罕见分子靶点不断被检测,对应的靶向药物亦不断研发,临床试验并已显示出令人兴奋的结果和光明的前景。相信随着研究的不断深入,人们可能会重新定义靶向治疗在肺癌治疗中的作用,且靶向治疗可能最终改变肺癌的治疗模式,为治疗方案选择有限的患者带来希望。   参考文献: [1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. […]

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NSCLC生物标志物大盘点,诊疗必备!

NSCLC生物标志物大盘点,诊疗必备!

在临床工作中,病理医师常参考世界卫生组织(WHO)/国际癌症研究机构(IARC)肿瘤分类研究肿瘤,临床医师则更常用美国国家综合癌症网络(NCCN)指南、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南、中国临床肿瘤学会(CSCO)指南等对肿瘤患者进行诊疗。   前者偏重组织学形态、组化及分子遗传,对于肿瘤进行精准诊断;后者对病理诊断的需求更偏重临床应用,这种差异常常体现在平时的多学科小组(MDT)会诊中。因此,熟悉临床肿瘤指南中对于病理的要求,有助于病理医师临床思维的提升,促进病理与临床之间的沟通理解。   NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织,其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平,造福肿瘤患者。NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南,得到了全球临床医师的认可和遵循。本文继续介绍最新版2022 v1版非小细胞肺癌(NSCLC)的NCCN指南中病理诊断部分(参考阅读:肿瘤诊疗指南中病理诊断要求——非小细胞肺癌2022NCCN v1篇(一))。 生物标志物 一般来说,以下描述的变异以不重叠的方式出现,尽管1%-3%的NSCLC可能同时存在多种变异。检测的生物标志物如下: 基因 检测方法 靶向药 EGFR突变 Real-time PCR,Sanger测序(理想情况下配以肿瘤富集),NGS(最常用) EGFR-TKIs ALK重排 FISH(首先广泛应用),IHC(筛查方法;ALK[D5F3]CDx可作为独立检测方法,无需FISH验证),NGS,靶向Real-time PCR(难以发现新融合伴侣) ALK-TKIs ROS1重排 FISH(可能会漏检FIG-ROS1变异体),IHC(筛查方法),NGS(DNA-NGS可能会漏检ROS1融合),靶向Real-time PCR(难以发现新融合伴侣) ROS1-TKIs BRAF突变 Real-time PCR,Sanger测序(理想情况下配以肿瘤富集),NGS(最常用),IHC(抗BRAF p.V600E的特异性单克隆抗体已商业化) BRAF抑制剂 KRAS突变 NGS、Real-time PCR和Sanger测序(理想情况下配以肿瘤富集) EGFR-TKIs敏感性降低;KRASG12C抑制剂(仅限KRAS pG12C突变) METex14突变 NGS(RNA-NGS更优) MET-TKIs RET重排 FISH(可能会漏检一些融合),靶向Real-time PCR(难以发现新融合伴侣),NGS(RNA-NGS更优) RET-TKIs NTRK基因融合 FISH(全面检测至少3个探针)、IHC(检测组织基础表达较高时不适用)、PCR和NGS(DNA-NGS可能漏检NTRK1和NTRK3的融合) TRK抑制剂   (1)表皮生长因子受体(EGFR)基因突变 EGFR是一种受体酪氨酸激酶,通常位于上皮细胞表面,在多种人类恶性肿瘤中过表达。   指南建议在诊断活检或手术切除样本上增加EGFR突变的分子检测,以确保EGFR突变结果可用于ⅠB至ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗决策。   最常见的EGFR突变(第19外显子缺失,第21外显子的pL858R点突变)与口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)治疗反应性相关。   […]

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肺癌罕见突变是什么?哪些药物可以治疗肺癌罕见突变?

肺癌罕见突变是什么?哪些药物可以治疗肺癌罕见突变?

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一, 我国每年肺癌新增约78. 7 万, 死亡约63. 1 万[1],严重危害人民健康。事实上,肺癌是一大类疾病,它可以分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC又分成腺癌、鳞癌、大细胞癌等。 随着基因检测的开展,对NSCLC的分子分型越来越明确,NSCLC的治疗早已已迈入精准治疗的时代。除了常见的EGFR阳性突变和ALK阳性突变,还有不少罕见突变,虽然同为NSCLC,因其突变的驱动基因不同,治疗方案也不尽相同。特别是罕见基因突变患者,由于诊断较难、治疗药物有限,患者就医难度更高、耗时更长,生存期也可能会受到影响。究竟哪些基因突变算NSCLC罕见突变?这些罕见突变如何治疗? 检出率不到5% 什么样的突变才算罕见突变呢?一般认为在某类癌症中,检出突变频率不到5%就算罕见。在NSCLC中,ROS1重排、RET重排、NTRK融合、MET14号外显子跳跃突变(MET ex14+)、BRAF V600E突变等等都算罕见突变[2]。 在这些突变中,RET基因融合在中国NSCLC人群中的发生率约1.6%,在NSCLC 患者中 MET exon14 跳跃突变约占3%-4%[1,3],看似比例不高,但是肺癌人群整体基数大,罕见突变的患者群体也有相当规模,这也导致了肺癌靶向治疗热度的升高。   有药可用的罕见突变 针对罕见靶点突变的NSCLC,是否有药可用?据了解,仅2021年美国食品药品监督管理局(FDA)批准了4款NSCLC罕见靶点药物,国内也获批了2款NSCLC罕见靶点药物,罕见突变NSCLC的治疗逐渐变得“不罕见”了。 RET基因融合多见于肺腺癌中,过去卡博替尼、凡德他尼、仑伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗RET融合型NSCLC有一定疗效,但效果一般,缓解时间并不长。2020年,FDA获批的两种专门应对RET融合型NSCLC的TKI药物——Selpercatinib和普拉替尼。两款药物疗效相近,也并列为RET融合型NSCLC治疗的优选方案。在中国,普拉替尼已经获批适应证,用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 虽然为罕见突变,但MET基因在肺癌靶向治疗中的地位至关重要,它有四种基因异常,包括点突变、扩增、融合和蛋白过表达,有些MET基因变异都可能影响治疗,像MET扩增可能是EGFR靶向药的旁路耐药机制。针对MET14号外显子跳跃突变,国外有MET抑制剂和同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体,国内也已经有药物获批上市了。相关研究证实,国内获批的MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌和其他NSCLC亚型患者中,都具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[4]。 ROS1融合阳性突变在NSCLC中的检出频率大约是1%-2%[2],多见于年轻女性及不吸烟或少吸烟的肺腺癌人群,且ROS1很少与NSCLC中的EGFR、KRAS、ALK或其他驱动基因重叠[3],目前患者可用药物相对较少。   尚无治疗药物或国内患者不可及的罕见靶点 BRAF V600E突变在黑色素瘤较为常见,但是在NSCLC中就属于罕见突变了,约占肺腺癌的3%-8%[3]。与其他肺癌的罕见突变相比,BRAF V600E的靶向治疗历史相对长一些,其策略也从黑色素瘤中套用到肺癌中。2016年FDA批准达拉非尼+曲美替尼联合治疗BRAF V600E阳性的NSCLC,但遗憾的是,目前在国内暂未获批适应证。 NTRK融合突变是多个实体瘤包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胆管癌及儿童实体瘤的驱动突变,靶向NTRK融合的药物疗效数据较少,且多为篮子试验,各项数据还未成熟。 HER2主要在乳腺癌组织呈高表达 , 近年来研究发现约 1%-2%的NSCLC患者存在HER2激活突变 , 其主要致病机制为HER2蛋白过表达、HER2基因扩增和HER2基因突变。尽管HER2被认为是治疗NSCLC的潜在靶标, 但目前尚无批准用于治疗HER2突变阳性NSCLC的药物。   检测是精准治疗的前提 虽然迫切的治疗需求让罕见突变的靶向治疗变得炙手可热,但是,在新药新疗法不断进步的同时,医生和患者在检测方面的意识并未同步进步。在一些医疗机构里,由于相关疾病认知和检测技术有限,有些罕见突变可能无法被识别。 目前,我国已经颁布了相关的基因检测指南共识[5],指导医生对患者进行检测和用药。基因检测技术的全面应用,是NSCLC罕见突变精准治疗的基础。建议所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的肺癌以及不能分型的晚期新发或术后复发的NSCLC患者常规进行基因检测。 此外,对于那些经小标本活检诊断为含有腺癌成分或具有腺癌分化的混合型鳞癌,或者年轻或不吸烟/少吸烟肺鳞癌患者,也建议进行基因检测,寻找可以靶向的突变,不然错过了靶向治疗的机会,就非常可惜了。 罕见突变靶点在NSCLC中的探索不断取得突破,越来越多的靶向药显著延长了晚期NSCLC患者的生存期和生活质量。但是,在肺癌的精准治疗领域仍然存在许多未知和挑战,期待未来有更多的新药问世,期待基因检测变得普及和规范,为罕见突变肺癌患者带来更多获益。   参考文献: [1]李国雨,何明.非小细胞肺癌罕见靶点靶向治疗最新研究进展[J].协和医学杂志,2021,12(2):268-274. [2]Guo YJ, Cao R, Zhang XY, et al. Recent […]

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靶向免疫梦幻联动,四药联合治疗BRAF, 2年OS率提高20%!

靶向免疫梦幻联动,四药联合治疗BRAF, 2年OS率提高20%!

BRAF是肿瘤中常见的驱动基因,在黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等均有发生。BRAF V600靶向治疗主要包含单药BRAF抑制剂达拉菲尼,以及双靶方案BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼。其中,达拉菲尼+曲美替尼的D+T方案已经成BRAF的标准治疗方案。而最近Secombit研究和DREAMseq结果的公布,让大家看到PD1/L1+BRAF抑制剂+MEK抑制剂的在BRAF领域的疗效。 靶免联合治疗BRAF V600 探索之路 达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAF V600E、MEK抑制剂,分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶 – 分别为BRAF和MEK1/2 – 在RAS /RAF /MEK /ERK途径中,达拉非尼抑制BRAF V600E激酶,导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增殖,使基因突变的BRAF V600E的癌细胞生长停滞,并导致细胞死亡,其与非小细胞肺癌(NSCLC)和黑素瘤等其他癌症有关。 2019年12月,该组合在国内上市,NMPA批准达拉非尼与曲美替尼治疗BRAF V600阳性晚期黑色素瘤。 2020年3月,该联合疗法获NMPA批准第二个适应症,为BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。 有很多证据表明将RAF抑制剂和MEK抑制剂与PD1/L1单抗联合使用将产生协同治疗效果。临床上,RAF抑制剂和MEK抑制剂的联合应用会引起高反应率,但持续时间相对较短。而PD1/L1单抗的应答率较低,但应答更持久。RAF抑制剂和MEK抑制剂联合用药与PD1/L1单抗的毒性在很大程度上是不重叠的,并且驱动毒性的机制不同。因此,三联方案可是一种具有临床应用前景的方案。 1.阿替利珠单抗+维罗非尼+考比替尼 IMspire150研究随机分配BRAF V600突变阳性的黑色素瘤患者接受维罗非尼及考比替尼联合或不联合阿替利珠单抗治疗。主要终点是研究者评估的PFS,次要终点是独立审查委员会(IRC)评估的PFS、ORR、DOR、OS及安全性。研究结果显示加用阿替利珠单抗后显示出较小的、具有统计学意义的获益,基于此FDA批准了此三联治疗方案用于不可切除或转移性BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者。但由独立审查委员会(次要终点)评估的两个队列之间的PFS差异无统计学显著性。 2.帕博丽珠单抗+达拉非尼+曲美替尼 KEYNOTE-022研究评估了达拉非尼+曲美替尼联合或不联合帕博丽珠单抗治疗疗效。研究者评估的PFS的主要终点无统计学显著差异,但非方案规定的随访时间更长的第二次分析显示,三联治疗与双联治疗相比,PFS有所改善。 在这些研究中,PD1/L1单抗的加入似乎均对ORR并无贡献;ORR范围为63%-72%,与RAF抑制剂及MEK抑制剂联合治疗的预期ORR一致。 O+Y联合D+T 2年OS率可提高20%! 美国临床肿瘤学会 (ASCO) 全体会议公布的 DREAMseq 第 3 期试验 (NCT02224781) 的数据结果,对于未经治疗的 BRAF 突变转移性黑色素瘤患者,通过调节免疫纳武利尤单抗+伊匹木单抗 (O+Y)和达拉非尼+曲美替尼的出场顺序,就可以使患者提高 20%的总生存率(OS)! DREAMseq是一项多中心Ⅲ期临床试验,患者按照1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗(O+Y)或达拉非尼+曲美替尼的不同顺序组合,主要终点是2年后的OS率。 (1)患者接受O药+Y药诱导治疗 12 周,然后接受O药维持治疗长达 72 周,并在疾病进展后继续接受达拉非尼和曲美替尼; (2)持续使用达拉非尼加曲美替尼,然后序贯Y药和O药治疗,随后在疾病进展时继续维持O药。 截至 2021 年 7 月 […]

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年末大盘点丨非小细胞肺癌靶向狙击(下)

年末大盘点丨非小细胞肺癌靶向狙击(下)

靶点,是近年来的热点话题!而对于拥有ROS1、BRAF、NTRK、c-MET等罕见突变的患者而言虽然选择非常有限,但这一年来也是进展不断,带给我们惊喜连连~今天,小编继续为您盘点! ROS1篇 ROS1作为众多细胞表面受体中的重要一员,其有多种变异类型:包括融合、点突变、扩增,其中融合是ROS1基因主要变异类型。 目前,用于ROS1突变治疗的主要有:克唑替尼、赛瑞替尼、恩曲替尼、劳拉替尼、洛普替尼等。 克唑替尼是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂;恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市,于2019年8月15日获FDA批准上市,用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。 ROS1融合阳性《2021版CSCO指南》: Taletrectinib双抑制克耐药, 研究还在路上 指南治疗一线只有克唑替尼的选择,二线也只能选择含铂双药化疗+贝伐珠单抗的治疗方式。面对如此选择有限的治疗方式,那么问题来了,如果克唑耐药怎么办呢? Talectrectinib是一款ROS1/NTRK抑制剂,在一项TRUST Ⅱ期研究中发现,当使用其作为一线治疗时,患者客观缓解率(ORR)为90.5%,疾病控制率(DCR)为90.5%;而对于一线克唑替尼耐药后的患者,客观缓解率(ORR)为43.8%;疾病控制率(DCR)仍可达到75%!对于难治的脑转移,6例脑转移患者中有5例病灶缩小达到客观缓解(PR),客观缓解率达到83.3%,疾病控制率高达100%! 恩曲强悍控脑 早在JCO上发表了一篇文章,根据ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2三项长期追踪的数据结果来看,试验共将对161例随访≥6个月的患者进行了评估,他们的平均中位治疗时间为10.7个月。结果显示,整体人群的中位PFS为15.7个月,12个月时的PFS率为55%。其中,24例基线合并CNS转移可测量病灶患者的颅内ORR为79.2% (19/24,95%CI,57.9%~92.9%),中位颅内PFS为12.0个月(95%CI,6.2~19.3个月),中位颅内DoR为12.9个月。疗效非同一般! 在最新的NCCN指南中: 将一线全身治疗前发现ROS1突变首选方案:克唑替尼或恩曲替尼; 其他方案:塞瑞替尼; 一线全身治疗时发现ROS1突变可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼; 一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 BRAF 突变 NSCLC中患者中,BRAF 突变(包括V600E和非V600E突变)比例为6%–8%,每年造成全球约90,000例患者死亡BRAF 突变患者中,V600E突变发生率最高,BRAF V600E突变发生比例约为55%。 D+T转战我国肺癌战场 今年,国家药品监督总局(NMPA)批准曲美替尼片联合甲磺酸达拉非尼(D+T)治疗BRAF V600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的新适应症上市申请拟纳入优先审评,为我国BRAF V600型突变的NSCLC患者带来了希望! 根据名为BRF113928研究,主要终点研究者评估的ORR(RECIST v1.1)安全性。 对比了BRAF抑制剂单药与BRAF+MEK双靶组合治疗BRAF V600E阳性晚期NSCLC的疗效。试验分为三个队列结果显示,队列A达拉单药治疗的ORR(客观缓解率)只有27%,而达拉+曲美(队列B)的ORR明显提高,达到了63%。中位DoR(缓解持续时间)方面,双靶组合较达拉略有提升(12.6 vs 9.9个月)。对于初治患者,达拉+曲美的ORR为61%,中位DoR未达到,提示无论是初治或是经治BRAF患者,双靶组合都能展现出不错的疗效。 最新的NCCN推荐指南(1)达拉菲尼+曲美替尼将一线全身治疗前发现BRAF V600E突变首选方案;其他方案:维莫非尼;一定条件下可用方案:初始的全身治疗方案(2)一线全身治疗时发现BRAF V600E突变。可维持原治疗或改用达拉菲尼+曲美替尼。 NTRK篇 在所有靶点中,NTRK无疑是最“好说话”的靶点,是全球首个被发现的不分癌种即可成药靶点! 今年10 月 28 日,恩曲替尼(Entrectinib)申报上市,NMPA将其拟纳入优先审评审批,用于 NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。除此之外,拉罗替尼与恩曲替尼也表现不俗。 拉罗替尼卓有成效 今年5 月26日,据CDE官网显示拉罗替尼(LOXO-101) 上市申请拟纳入优先审评,用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者,有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。 在今年的ASCO研究中,共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗,其中ORR为75%(95%CI 68-81)中位缓解持续时间(DoR)为49.3个月(95%CI 27.3–无法估计);中位PFS为35.4个月(95%CI 23.4-55.7);未达到中位总生存期(OS)。 恩曲替尼不甘示弱 柳叶刀曾发表文章汇总了三个I/ […]

半夏
肠癌诊疗期间,这些基因必须检测!

肠癌诊疗期间,这些基因必须检测!

结直肠癌在我国的发病率呈逐年上升的趋势,世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC) 数据显示,我国 2020 年结直 肠癌的新发病例数为 56 万例,因结直肠癌死亡病例达 29 万例。约 25%的结直肠癌患者在诊断时已出现远处转移,此外,25%的患者在治疗过程中发生转移,晚期患者预后较差,5 年生存率不足 15%。   结直肠癌的早期筛查及预防可以降低发病率、提高治愈率,相关分子标志物的检测是结直肠癌筛查的有效补充,同时对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面起到重要作用。 对 Ras、BRAF、错配修复/微卫星不稳定( MMR/ MSI) 等肿瘤相关分子标志物的深入研究及检测水平的发展,合理的检测技术及应用已经成为目前临床实践重要的组成部分。   结直肠癌分子标志物检测的适应证与时机 遗传性结肠癌筛查和基因诊断 Ⅰ~Ⅲ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐   Ⅳ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐 结直肠癌诊疗的相关生物标志物 以下是详细介绍分子标志物   一、常规分子标志物检测  1. RAS基因点突变   KRAS和NRAS是由RAS家族成员基 因 编 码 的 两 种 GTP 酶 蛋 白 ,参 与 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR)的信号转导,调控细胞生长、分化、增殖和存活。   […]

半夏
当O+Y加入BRAF战场,D+T能否继续稳坐一线治疗宝座?

当O+Y加入BRAF战场,D+T能否继续稳坐一线治疗宝座?

作为突变发生率最高的靶点,BRAF V600E突变发生比例约为55%。BRAFV600E靶向治疗主要包含单药BRAF抑制剂达拉菲尼,以及双靶方案BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼。而DREAMseq 、COMBI-D、COLUMBUS、CheckMate 067等研究的出现,也确定了在治疗BRAF领域中,双靶、双免的一线治疗地位! 免疫序贯靶向,黑色素瘤患者 2年OS率可提高20%! 近日,根据美国临床肿瘤学会 (ASCO) 全体会议公布的 DREAMseq 第 3 期试验 (NCT02224781) 的数据结果,对于未经治疗的 BRAF 突变转移性黑色素瘤患者,通过调节免疫volumab+ipilimumab (O+Y)和达拉非尼+曲美替尼的出场顺序,就可以使患者提高 20%的总生存率(OS)! DREAMseq是一项多中心Ⅲ期临床试验,患者按照1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗(O+Y)或达拉非尼+曲美替尼的不同顺序组合,主要终点是2年后的OS率。 (1)患者接受O药+Y药诱导治疗 12 周,然后接受O药维持治疗长达 72 周,并在疾病进展后继续接受达拉非尼和曲美替尼; (2)持续使用达拉非尼加曲美替尼,然后序贯Y药和O药治疗,随后在疾病进展时继续维持O药。 截至 2021 年 7 月 16 日,133 名患者参加了先O+Y组,132 名患者参加了先达拉非尼+曲美替尼组。 研究人员发现,经过10个月的治疗后,起始免疫疗法的OS获益优势逐渐明显,并显示出更长的缓解持续时间,以及更高的持续缓解率:先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的ORR 46% vs 43%;先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的DoR:NR vs 12.7个月。 在中位随访27.7个月期间:先免疫的2年OS:72%(95%CI,62~81%);先达美+达拉非尼+曲美替尼的2年OS:52%(95%CI,42~62% (P =0 .0095)!相较于先达拉非尼+曲美替尼靶向治疗患者,先免疫治疗的2年OS率提高了20%! 显然O+Y的组合可以产生更持久和持续的反应!相比之下,在达拉非尼+曲美替尼治疗进展后,在序贯O+Y组数据不如组别(1)疗效好! 在安全性方面,免疫治疗优先策略的≥3级毒性略高于靶向治疗优先策略,且免疫起始组患者发生3例治疗相关死亡(2例在免疫一线阶段,1例在达美+达拉非尼+曲美替尼二线阶段)。起始免疫的≥3级AE率为60%,起始达美+达拉非尼+曲美替尼的≥3级AE率为52%。 早在今年ESMO大会中,从更新的SECOMBIT Ⅱ期研究数据结果来看,更倾向于“双免序贯双靶”,在ASCO月会上公布的DREAMseq Ⅲ期研究也再次印证了这一观点! SECOMBIT旨在探讨靶向和免疫的最佳序贯模式,中位随访时间为32.2个月,A组(先达拉+曲美)的2年和3年OS率分别为65%和54%,B组(先O+Y)分别为73%和62%。A组的2年和3年PFS率分别为46%和41%,B组分别为65%和53%。 两两组合,D+T疗效 明显由于免疫组合 达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAF V600E、MEK抑制剂,分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶 – […]

半夏
警惕身上的定时炸弹!这类「黑痣」癌变风险非常高,最好及时切除

警惕身上的定时炸弹!这类「黑痣」癌变风险非常高,最好及时切除

中西审美多有不同,但对痣的审美却是其中相同的一个。在国内,位于眉心或嘴旁的痣被称作“美人痣”,常被评价为一个人容貌的点睛一笔。相传,杨贵妃就曾在眉心用朱砂笔点痣。 而在欧洲,人们认为在黑色的痣的衬托下,脸色会显得更加白皙,也让贵族中流行起了贴痣。 一位18世纪的法国作家曾记录到:“法国的夫人们并非不知道这些痣的用法,但它是年轻貌美的女孩的专属。而在英国,不管年轻年老、貌美貌丑,女性们除了睡觉都贴着痣。我曾经亲眼看见一位女士脸上贴着15个痣,甚至有70岁的老太太贴得更多。” 痣这个东西,其实是一种皮肤的良性肿瘤,跟恶性黑色素瘤有千丝万缕的关系。黑色素瘤最主要的致癌突变BRAF,在痣中也经常存在[1]。在电影《非诚勿扰2》中,李香山就是脚上的痣恶变成了黑色素瘤而死亡。 那黑色素瘤该如何预防?特别是自己身上的痣会不会跟李香山一样恶变呢? 梦露脸上的美人痣 黑色素瘤这种恶性肿瘤,在国内其实发病率不是很高,而在欧美非常高。这里面当然有人种的差异,但更重要的是文化上的差异。 在国内,主流是以白为美。很多人,尤其是爱美的女孩子,日常都会注意防晒。遮阳帽、防晒衣、防晒霜等防晒产品,一到夏天卖的都很火爆。 而欧美的审美却偏向小麦色的肌肤,认为是健康的标志。很多人会故意去晒太阳把自己晒黑,甚至一些健身房里会提供人造紫外线“日光浴”服务,帮助顾客加速晒黑。这一晒,皮肤颜色是“健康”了,黑色素瘤的风险也高了。 这样的差异也造成中国和欧美的黑色素瘤有很大不同。欧美人的黑色素瘤主要发生在躯干等阳光直射的位置,是紫外线照出来的。而中国人等有色人种的的黑色素瘤,大多与紫外线无关[2],发生的部位也经常是手脚、手指、脚趾等肢端位置(欧美人中肢端黑色素瘤仅2~3%)[3]。从这点来说,《非诚勿扰2》中李香山恶变的痣长在脚上,是很符合中国国情的。 欧美人很喜欢晒日光浴 肢端黑色素瘤的发生,与紫外线关系不大,但与一些机械作用的关系很大。 韩国的一项研究显示,肢端黑色素瘤经常发生在一些承受压力的部位,比如足跟和前脚掌内侧[4]。这些位置的痣可能还是尽早切掉比较好。还有研究显示,手脚的穿透性损伤和接触农用化学品与肢端黑色素瘤风险急剧升高有关[5]。 研究中177位韩国人足部黑色素瘤的位置分布 那肢端的痣是否恶变又该如何识别呢?目前常用的ABCDE原则和“丑小鸭”特征都是根据紫外线照出来的皮肤黑色素瘤总结的,在肢端黑色素瘤中并没有被验证过,不一定可靠。 而在肢端黑色素瘤为主的中国,我们更应该掌握的是CUBED原则[6]: ● 任何与皮肤颜色不同的病变(Color) ● 任何没有明确诊断的病变(Uncertain) ● 任何出血病灶,不论是直接出血还是渗液(Bleeding) ● 经过治疗后恶化或增大的病变(Enlargement) ● 任何2个月没有愈合的损伤(Delay) 参考文献: [1]. Kumar R,Angelini S, Snellman E, et al. BRAF mutations are common somatic events inmelanocytic nevi[J]. Journal of Investigative Dermatology, 2004, 122(2):342-348. [2]. Lopes F C P S,Sleiman […]

小D
“D+T”可用于BRAF V600E突变mNSCLC;转移性胆道癌或迎靶向疗法|肿瘤情报癌风险丨肿瘤情报

“D+T”可用于BRAF V600E突变mNSCLC;转移性胆道癌或迎靶向疗法|肿瘤情报癌风险丨肿瘤情报

要点提示 JCO:二代CAR-T产品为成人B-ALL治疗带来全新突破 Therapeutic Advances in Medical Oncology:阿帕替尼治疗转移性胆道癌具有一定前景 JTO:“D+T”用于BRAF V600E突变mNSCLC经治、初治均可获益 新药:首款地舒单抗生物类似药报上 01 JTO:二代CAR-T产品为成人B-ALL治疗带来全新突破 成人B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的预后较差,目前尚无获批的CD19嵌合抗原受体(CAR)治疗药物。研究者开展了一项自体CAT19-41BB-Z CAR T细胞(AUTO1)治疗复发性或难治性(r/r)成人B-ALL的多中心I期ALLCAR19研究。   官网截图   研究结果显示20例患者中的17例(85%)在第1个月时达到微小残留病灶阴性的完全缓解,17例患者中的3例在缓解期间接受了同种异体干细胞移植。6个月和12个月的无事件生存率分别为68.3%(42.4%-84.4%)和48.3%(23.1%-69.7%)。   末次随访时,在15/20例患者中观察到高水平扩增(Cmax 127,152拷贝/µg基因组DNA)和持久的CAR-T持续存在,伴B细胞再生障碍。 02 Therapeutic Advances in Medical Oncology:阿帕替尼治疗转移性胆道癌具有一定前景 对于一线化疗难治的转移性胆道癌(BTC),目前尚无标准疗法。阿帕替尼是一种VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂,在临床前模型中显示出对BTC异种移植瘤的活性。研究者进行了一项单臂II期探索性研究,以评价阿帕替尼在转移性BTC患者中的疗效和安全性。研究者表示:阿帕替尼表现出抗肿瘤活性,安全性可接受,值得进一步临床试验。   官网截图   研究结果显示20例患者治疗后接受疗效评价。客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为15.0%和60.0%。中位无进展生存期(PFS)为2.73个月(95%CI,1.74-3.72),6个月PFS率为27.3%(95%CI,8.7-45.9%)。   中位总生存期(OS)为4.81个月(95%CI,3.16-10.9个月),12个月OS率为36.4%(95%CI,16.2-56.6%)。最常见的3/4级不良事件为手足皮肤综合征[3例(13.6%)患者]和高血压[2例(9.1%)患者],未发生给药相关死亡。 03 JTO:“D+T”用于BRAF V600E突变mNSCLC经治、初治均可获益! 达拉非尼加曲美替尼在BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者中表现出强大的抗肿瘤活性。研究者报告了一项至少随访5年的Ⅱ期研究的更新生存分析和更新的基因组数据。   官网截图   BRAF V600E突变的mNSCLC经治(队列B)和初治(队列C)患者接受达拉非尼150 mg每日2次和曲美替尼2 mg每日1次治疗。数据截止时,B队列(57例)和C队列(36例)的ORR(95%CI)分别为68.4%(54.8%-80.1%)和63.9%(46.2%-79.%2)。   中位PFS(95%CI)分别为10.2(6.9-16.7)和10.8(7.0-14.5)个月,中位OS(95%CI)分别为18.2(14.3-28.6)和17.3(12.3-40.2)个月。   预治疗患者4年和5年生存率分别为26%和19%,初治患者分别为34%和22%,17例(18%)患者仍存活。最常见的不良事件为发热(56%)。探索性基因组分析表明,共存基因组改变的存在可能影响这些患者的临床结局;然而,这些结果需要进一步研究。 04 新药:首款地舒单抗生物类似药报上市 近日,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示,齐鲁制药的地舒单抗注射液申报上市,这是国内首款报产的地舒单抗生物类似药。在国内,地舒单抗可用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤以及多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中骨相关事件的预防。 官网截图 […]

半夏
2021.v5版非小细胞肺癌NCCN指南新鲜出炉!十大靶点治疗方案更新解读!

2021.v5版非小细胞肺癌NCCN指南新鲜出炉!十大靶点治疗方案更新解读!

文章来源:环宇达康国际医讯   NCCN全称美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network ),每年都会发布各种恶性肿瘤临床实践指南,已成为全球临床医师遵循和认可的临床治疗标准和参考,意义重大。 2021年6月,NCCN官网将非小细胞肺癌(NSCLC)的临床实践指南更新至第五版,主要是两大重磅抗癌新药JNJ-6372和AMG510接连提前获批上市,实现了EGFR 20ins和KRAS两大靶点0靶向药的突破,对肿瘤患者意义重大,指南及时将这些抗癌“特药”纳入指南,给病友们带来新的选择和希望。全球肿瘤医生网医学部为病友们整理了指南更新的最新治疗方案,希望给大家带来帮助。 NCCN指南:非小细胞肺癌需要检测的十大靶点 目前,非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR(19del和L858R)、EGFR 20ins、KRAS G12C、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、PD-L1十大靶点。 注: 最新版指南推荐的检测中,将敏感的EGFR突变阳性,分为EGFR突变阳性(19del和L858R),以及EGFR 20外显子插入突变阳性,此靶点之前没有专门获批的靶向药物,4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市,使得其成为可用药靶点,这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法,是医学届对于这部分患者的一项重大进步,具有里程碑式的意义! 最新版指南推荐的检测中,增加了KRAS G12C阳性突变,此靶点堪称史上“最难治”靶点,研发40年终于在今年迎来新药AMG510这款重磅药物上市。 肺癌NCCN指南十大靶点治疗方案更新解读 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor,ErbB-1或HER1)全称表皮生长因子受体。主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中,大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者,比例高达 50-60%。 常见突变:外显子19和21,占90%,称为经典型突变。 罕见突变:10%为外显子18和20的突变。 FDA批准的药物: 厄洛替尼(特罗凯) 阿法替尼(Gilotrif) 吉非替尼(易瑞沙) 奥希替尼(Tagrisso) 达克替尼(Vizimpro) amivantamab-vmjw(Rybrevant) NCCN指南推荐: EGFR(19DEL,L858R):NCCN指南推荐一线治疗首选奥希替尼,其他推荐为厄洛替尼,阿法替尼,吉非替尼,达克替尼以及厄洛替尼+雷莫芦单抗,厄洛替尼+贝伐单抗。 EGFR 20 ins插入突变:将amivantamab-vmjw纳入到铂类化疗后进展的EGFR 20 ins阳性患者的使用推荐中,给这部分患者带来了新的选择和希望。 2021年5月21日,FDA正式批准Rybrevant(amivantamab-vmjw,代号为JNJ6372)用于铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法,是医学届对于这部分患者的一项重大进步,具有里程碑式的意义! 除了刚刚获批的RYBREVANT,针对EGFR 20号外显子插入突变这一突变类型,近两年许多新药试验均在如火如荼地进行当中,给这部分曾经无药可治的患者带来了春天。目前多款国内和国际的明星新药正在招募,想申请的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部进行评估。 KRAS 作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因,早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点,但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里,没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此,人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 2021年5月29日,这一“魔咒”终于被打破!针对KRAS突变有效,让我们期待了两年的“全球首款KRAS革命性抗癌药Sotorasib(AMG-510)终于获得FDA批准,提前上市!用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者,这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时,这款药物也有了自己的大名–Lumakras。原文链接:里程碑!全球首款KRAS靶向药AMG-510(Sotorasib)震撼上市! FDA批准的药物:Sotorasib(Lumakras) […]

半夏
【科普】恶性黑色素瘤治疗进入靶向治疗和免疫治疗时代

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让恶性黑色素瘤不再“耸人听闻”!

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收藏!24 种肺癌靶向药,用法帮你总结好了

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这些靶向药的用法和注意事项,你都掌握了吗?

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激光,刀割,绳勒,盐腌!每一种神操作,都在引癌王上身

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擅自使用激光、刀割、绳勒、盐腌和冷冻等刺激色素痣,不但不能预防黑色素瘤,反而还会导致色素痣恶变

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肺癌EGFR基因靶向药物的耐药机制

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鉴定是否有一些融合突变出现,导致了对靶向药物的耐药

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黑色素瘤患者治疗,这几个基因需要检测

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决定晚期大肠癌治疗的因素有哪些?

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不同基因突变的患者怎么用药?

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肺癌找不到关键基因突变?小众突变也有春天

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现在癌症患者做基因检测已经越来越普遍,常见的肺癌基因突变,如ALK基因突变、EGFR突变等,都有明确的靶向药可以使用。

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“双剑合璧”治疗黑色素瘤!诺华双靶组合疗法在华获批新适应症

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三个月内在中国获批的第二个适应症

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“效”无止境!肺癌最新八大基因靶向药物汇总更新!

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文章作者:韩颖 2020 ASCO大会圆满闭幕,又带来了一波新药信息,在肺癌常见八大驱动基因用药上,有哪些治疗进展呢?目前各大靶点的靶向药物最优的药物是哪种,一起学习一下。 EGFR靶点 今年ASCO,晚期非小细胞肺癌在EGFR突变靶点上进展颇丰,出现了几种新的三代EGFR-TKI及多种抗血管+TKI联合用药模式,并提出针对寡转移病灶进行TKI+放疗的综合治疗理念,让目前EGFR的用药队伍变得迅速壮大。 在难治EGFR 20ins上,四大靶向药物疗效披露:波奇替尼失败,奥希替尼加量处理获得有限有效率。TAK788和JNJ372有效率较高。   ALK靶点 今年ASCO,ALK方面的进展有限但很有意思,阿来替尼公布了最终的OS结果,布加替尼展露出三线保底能力。塞瑞替尼和布加替尼的一项小型研究,也初步证明了TKI+放疗综合治疗的价值。 ① 一线数据: ② 二线数据: ③ 三线数据: MET靶点 今年ASCO报道了三大巨头MET靶点的药物数据,横比一下。国产的沃利替尼数据也相当地可看,目前上市受理中,期待。 ROS1靶点 今年ROS靶点并无更新,看一下既往各类药物数据。 RET靶点 今年ASCO,RET靶点报了两个高效新药,BLU667和LOXO292。 BRAF靶点 BRAF靶点今年ASCO也无进展。看一下既往药物数据。 KRAS靶点 KRAS靶点今年无进展,看一下这几年报道的药物数据。 HER2靶点 今年HER2靶点,出现了一个强势的后线保底HER2靶药DS-8201,有效率为61.9%。

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重磅!诺华达拉非尼+曲美替尼在中国获批上市,治疗BRAF突变黑色素瘤

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适用于治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

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同是BRAF突变,V600E和V600K突变靶向免疫治疗疗效均不同

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BRAF V600突变,靶向?免疫?

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肺癌八大基因耐药后应对方案,一目了然!

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耐药不可避免,应对方案必须要有

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