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抗癌没有终点,3大原因让癌症患者更易再次患癌

抗癌没有终点,3大原因让癌症患者更易再次患癌

对每个人来说,患癌都是一件不幸的事,而多次患癌可以说是不幸中的不幸。然而,这样不幸中的不幸却并不少见: ● 中国抗癌协会康复分会会长史安利女士曾先后患左侧乳腺癌、结直肠癌和右侧乳腺癌; ● 咚咚平台上曾有一位击退了3种癌症的咚友:抗癌意志能有多坚韧?这位咚友击退了三种原发肿瘤! ● 去年年底,一位“超级抗癌斗士”凭借身患12种肿瘤登上了国际顶级期刊Science Advance:亿里挑一! 科学家发现「超级抗癌斗士」: 身患12种肿瘤, 她进化出「抗癌超能力」, 或可帮助人类实现抗癌技术大突破! ● 甚至在日本一项早期肺癌的研究中,10年随访期内原先的肿瘤无一复发,但却有26人患上了新的癌症:这些肺癌患者实现10年0复发,生存率100%,其中的奥秘在于…… 癌症患者更容易患新的癌症吗?统计数据也给出了肯定的答案。根据美国21世纪初一项统计,当时癌症患者大约占美国人口的3.5%,但在新诊断的癌症病例中,有16%来自癌症患者的二次患癌[1]。 现在随着癌症治疗水平的进步,癌症患者的生存期越来越长,癌症患者二次患癌的问题也会变得更加严重。是什么让癌症患者更易患癌?癌症患者又有什么预防措施呢? 原因一:肿瘤本身 免疫系统是我们人体防御肿瘤的一道屏障,而肿瘤为了突破免疫系统的封锁也会使出浑身解数,表达免疫抑制分子、招募免疫抑制细胞等等。肿瘤为了自己生存对抗免疫系统的行为,也给了其它肿瘤机会,最典型的一个例子就是头颈癌。 研究显示,头颈癌可以通过分泌VEGF、IL-10等免疫抑制因子,募集Treg细胞等途径抑制免疫,大多数头颈癌患者在治疗后都存在多方面的免疫缺陷[2]。而在各癌种中,头颈癌患者也是最容易二次患癌的之一,很可能就跟头颈癌的免疫抑制作用有关。 食管癌细胞释放外泌体,压制全身免疫 原因二:共同的危险因素 癌症的危险因素有很多,比如遗传、肥胖、某些病原体感染、吸烟、饮酒等等。这些危险因素的作用十分广泛,并不局限于某一种癌症。当这些危险因素导致了某种癌症时,其它的组织细胞可能也已接近癌变,只是被抢了先。 比如说,吸烟是肺癌的最大的危险因素,绝大多数肺癌患者都吸烟或有吸烟史。除肺癌外,烟草还与口腔癌、咽癌、膀胱癌等许多其它癌症的风险增加有关。肺癌患者中,也能观察到这些其它烟草相关癌症发病率的明显增加[3]。 与之相似,BRCA1/2突变是乳腺癌、卵巢癌等多种癌症的共同危险因素。患有BRCA1突变或BRCA2突变乳腺癌的女性,在之后10年内发生卵巢癌的风险分别高达12.7%和6.8%,其中I期患者25%的死亡是随后发生的卵巢癌造成的[4]。 另外,HPV感染是宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌、口咽癌等多种癌症的共同危险因素。研究也发现,发生了某种HPV相关癌症的患者,患其它HPV相关癌症的风险会升高0.75~12.69倍[5]。 原因三:治疗的副作用 除了共同的危险因素外,各种抗癌治疗的副作用也是导致癌症患者容易再次患癌的重要原因。 像传统的放化疗,放疗的电离辐射、化疗药中的烷基化类和铂类,都是直接损伤DNA来杀死癌细胞的。这些抗癌治疗都难免会让正常的细胞发生基因突变,进而增加患癌风险[6]。而乳腺癌的内分泌治疗,也会增加子宫内膜癌的发病率[7]。 相对来说,靶向治疗、免疫治疗等新兴抗癌疗法作用更加精准,对正常细胞损伤较小,理论上造成二次癌症的风险也较低,但有一个例外,那就是PARP抑制剂。 PARP抑制剂采用的是合成致死机制,通过抑制DNA损伤修复途径,让本就存在BRCA1/2等DNA损伤修复基因缺陷的癌细胞突变致死,但这一机制也使它会广泛增加正常细胞的突变发生率。在接受PARP抑制剂治疗的癌症患者中,可以观察到髓系白血病和骨髓异常增生综合征的发病率明显升高[8]。 此外,很多癌症患者在治疗中,都会出现白细胞减少的情况,需要使用“升白针”升白。但作为一类刺激白细胞增殖的药物,“升白针”的应用也会微弱增加癌症患者发生髓系白血病和骨髓异常增生综合征的几率[9]。 需要说明的是,无论是放化疗、内分泌治疗、PARP抑制剂还是“升白针”,总体上看都是利大于弊的,没必要因为害怕二次患癌就拒绝这些治疗。 烷化剂类化疗药破坏DNA,在杀死癌细胞的同时也容易造成正常细胞基因突变 癌症患者怎么预防二次患癌? 说起癌症的预防,除了健康饮食多运动以外,最关键的就是定期体检,最好筛查。这也同样适用于癌症患者预防二次患癌,而由于癌症患者本就需要定期复查,往往能比普通人做的更好。而且,癌症患者二次患癌也有一些特定的规律,可以帮助我们更有针对性的预防。 在时间上,血液肿瘤往往来的更早,发病高峰在首次患癌后的5~10年,之后缓慢下降。在白血病之前,癌症患者往往还会先出现骨髓异常增生综合征[1]。而二次癌症中的实体瘤则要迟来很久,大多发生在首次患癌的10年以后[1]。 在癌种上,由于不同癌症的肿瘤性质、常用治疗等不同,之后容易发生的二次癌症也会有所不同,癌症患者可以进行一些针对性的预防。在极端情况下,比如BRCA1/2乳腺癌后卵巢癌风险极高,甚至可以进行预防性的卵巢切除。 加州大学曾经统计过美国癌症患者二次癌症类型,非霍奇金淋巴瘤和膀胱癌是最易发生二次癌症的癌种,而二次癌症中最常见的是肺癌,具体情况如下图所示: 不同癌种后常见的二次癌症类型 需要说明的是,近些年来癌症的治疗方式发生了翻天覆地的改变,尤其是免疫治疗的应用可能会对二次癌症的发生率有很大影响,以上数据仅供参考。至于免疫治疗具体会怎样影响二次患癌,恐怕仍需要十几年乃至几十年的研究。 参考文献: [1]. Travis L B. The epidemiology of second primary cancers[J]. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 2006, 15(11): 2020-2026. […]

小D
为什么卵巢癌患者要做基因检测?

为什么卵巢癌患者要做基因检测?

卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌被称为三大妇科恶性肿瘤,严重危害女性健康。其中,卵巢癌的发病率居于第三位,而死亡率居首位,被称为“妇癌之王”。 由于卵巢癌发病隐匿,筛查手段有限,超七成患者发现时已是晚期,死亡率高。但随着治疗手段的更新、人们健康意识的增强,攻坚卵巢癌之路一直在向前推进。   今天,我们来讲一下卵巢癌基因检测的事情。   1.为什么卵巢癌患者要做基因检测? 首先,可以帮助卵巢癌患者及其一级亲属评估遗传风险,有助于提前制定预防策略; 其次,进行BRCA1/2基因等分子检测有利于选择精准化或个体化的治疗,包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗; 最后,检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。   2.什么是BRCA和HRD? HRD全称同源重组修复缺陷,如果肿瘤细胞为HRD阳性状态,也就是说肿瘤细胞中的DNA双链无法修复,这种情况下再使用PARP抑制剂阻断DNA单链修复,会形成“合成致死”效应,导致肿瘤细胞死亡。   3.哪些人需要做基因检测?检测什么? 什么时候检测? 为评估遗传风险,卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测,包括BRCA1/2基因,HRR基因等,有助于提前制定预防策略。 初治卵巢癌患者: 国内外权威指南一致推荐所有卵巢癌患者在初次病理确诊时须采集肿瘤组织进行BRCA1/2检测。   在没有BRCA1/2突变的情况下,HRD状态可能提供有关PARP抑制剂治疗获益程度的信息,有条件的患者同时进行HRD检测。 铂敏感复发的卵巢癌患者:   无论有无基因突变均可在化疗结束后,经主诊医生评估选择PARP抑制剂或抗血管生成药物进行维持治疗。   对于化疗不耐受或化疗过敏的患者,在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因,HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗,包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。 铂耐药复发的卵巢癌患者: 在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因,HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗,包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。   检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。     4.基因检测用什么样本? 遗传咨询为目的患者: 为评估遗传风险,卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测,包括BRCA1/2基因。 治疗选择为目的患者: 建议使用肿瘤组织检测BRCA体系突变和HRD及其他基因突变,通常需要外周血验证是否为胚系突变,是否有遗传风险。 肿瘤组织,可以使用手术或穿刺获得。   肿瘤组织检测可同时获得胚系及体系BRCA1/2基因突变信息,肿瘤组织检测与血液检测相比能够识别出更多的从PARP抑制剂治疗中受益的患者,如果在治疗过程中没有进行肿瘤组织检测,那么大约7%的体系BRCA突变患者会被遗漏。   5.怎么看基因检测报告? 以BRCA基因检测报告为例。 突变类型:基因检测报告中会根据基因突变强度分为五级。   如果突变类型为4级突变(可疑致病突变)和5级突变(致病突变),就是常说的BRCA突变,与患者预后和PARP抑制剂的疗效具有强相关性,可能从PARP抑制剂获益。   6.基因检测阳性意味着什么?怎么指导后续治疗? BRCA基因突变阳性的卵巢癌患者对以铂类药物为基础的化疗较未突变者有更高反应率。   BRCA1/2基因突变阳性的肿瘤应用PARP抑制剂后获益更显著,有助于选择合适的PARP抑制剂。 HRD阳性患者与HRD阴性患者相比,对铂类以及PARP抑制剂有更好的响应。 如最新研究显示,在HRD阳性的卵巢癌中,奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗可以延长无进展疾病生存期达到37.2个月,是HRD肿瘤治疗史上最长无进展疾病生存期,同时,将卵巢癌一线维持治疗的优势获益人群从20%提高到50%。尼拉帕利在 HRD 人群的疗效优于 HRD […]

半夏
JAMA子刊:BRCA1/2致病性突变与7种癌症风险升高相关

JAMA子刊:BRCA1/2致病性突变与7种癌症风险升高相关

▎临床问题: 除了乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌外,哪些癌症类型及其临床特征与BRCA1和BRCA2致病性突变有关? BRCA致病突变基因检测在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌诊疗中的重要性已被广泛认可。还有其他哪些癌症类型及其临床特征也与BRCA致病突变有关,尚不清楚。来自JAMA Oncol的一项研究检测并评估了BioBank Japan的DNA样本和临床信息,以确定BRCA1和BRCA2致病性突变相关的其他癌症类型及其临床特征。 研究发表截图 ▎研究方案: 该研究在2003年4月至2018年3月期间,纳入了来自一个基于医院的多机构登记处BioBank Japan的63828名常见癌症类型患者和37086名对照的DNA样本和临床信息,在2019年8月至2021年10月期间进行数据分析。研究最终纳入65108名患者[诊断时的平均年龄,64.1岁;27531(42.3%)女性]和38153名对照组[登记时的平均年龄,61.8岁;17911(46.9%)女性],通过基于多重聚合酶链式反应的靶序列方法鉴定BRCA1和BRCA2编码区和2bp侧翼内含子序列中的种系致病变异,通过比较每种癌症类型的患者和对照组之间的致病变体携带者频率,评估(可能的)致病性变异与每种癌症类型的相关性。 ▎主要发现: 与BRCA致病突变相关被定义为比值比(OR)>4.0、P<0.0001,BRCA1中的胆道癌(OR=17.4;95%CI 5.8-51.9)、BRCA2中的食道癌(OR=5.6;95%CI 2.9-11.0),以及BRCA1中的胃癌(OR=5.2;95%CI 2.6-10.5),此外还有BRCA2中的4种既定的癌症类型(OR=4.7;95%CI 3.1-7.1)。 BRCA1和BRCA2分别与2种和4种其他癌症类型有关联。根据亲属中报告的癌症类型数量的增加,胆道癌、女性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的携带者增多。 ▎不足与展望: 这项病例对照研究结果表明,BRCA1和BRCA2的致病性变异与7种癌症类型的风险相关,提示BRCA1和BRCA2基因检测具有更广泛的临床意义。 参考资料: [1]https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2791277    

半夏
BRAC突变克星PARP抑制剂,通杀早晚期TNBC!| 2022 CSCO BC系列

BRAC突变克星PARP抑制剂,通杀早晚期TNBC!| 2022 CSCO BC系列

三阴性乳腺癌(TNBC)因其治疗缺乏靶向受体,和其他分型的乳腺癌相比,TNBC具有侵袭性强、转移风险大、临床预后差等特点,使其成为近年来研究的热点和临床攻克的难关。 昨日,我们介绍了在《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2022版》(CSCO BC 2022)中,抗TROP2-ADC戈沙妥珠单抗首登晚期TNBC治疗Ⅱ线推荐(点击跳转原文)。 今天我们聚焦这个新增推荐,横跨早晚期TNBC,对抗BRCA突变乳腺癌的主力军——PARP抑制剂奥拉帕利! 在2022版指南中,关于奥拉帕利主要有2大更新: ● 早期TNBC: 早期新辅助治疗后后未达到pCR伴BRAC突变的TNBC,术后奥拉帕利辅助强化更优(Ⅱ级推荐) ● 晚期TNBC: 对于紫杉醇治疗失败患者,新增奥拉帕利方案(Ⅲ级推荐) 早期TNBC: 3年iDFS 率提高8.8%! 01 现时,有近91% 的乳腺癌患者在疾病早期确诊,约5%患者存在BRCA突变。高达30%具有高危临床和/或病理特征(如BRCA突变)的患者在最初几年内复发。对这部分高危早期患者而言,新治疗方案的研发迫在眉睫。 本次指南对早期乳腺癌新辅助治疗后后未达到pCR伴BRAC突变的TNBC,增加了奥拉帕利的推荐,主要基于OlympiA研究的积极结果。 这项研究探究了使用奥拉帕利或安慰剂对TNBC患者(80%以上存在BRCA 突变)进行辅助强化治疗的疗效。结果显示,奥拉帕利组患者的3年iDFS率提高了8.8%(85.9 % vs. 77.1%);3年OS率提高了3.7%(92 % vs. 88.3%)。并且无论患者HR状态、BRCA基因状态、既往是否接受含铂化疗,奥拉帕利组均取得明显优势,且不良反应可控。 OlympiA研究为新辅助治疗后未获得pCR的患者有了新的治疗选择——若患者存在BRCA基因突变,可以选择奥拉帕利。这类患者目前有两种选择,奥拉帕利或卡培他滨,那么究竟如何进行选择呢? 针对转移性乳腺癌患者的OlympiAD研究提供了很好的参考:对于三阴性乳腺癌新辅助化疗后未获得 pCR且伴有BRCA突变的患者,术后奥拉帕利辅助强化治疗可能优于卡培他滨。同时OlympiAD研究还是奥拉帕利用于治疗晚期TNBC的重要证据。 晚期TNBC: 进展风险降42%! 02 在三阴性晚期乳腺癌治疗中,对于紫杉醇治疗失败患者,Ⅲ级推荐中新增了奥拉帕利方案,这一新增则主要基于OlympiAD研究。 这项国际随机多中心的III期临床研究,旨在比较奥拉帕利与标准化疗方案在具有BRCA1/2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性。研究纳入302例既往接受≤2线包括蒽环和紫杉类化疗,BRCA 1/2突变HER2阴性晚期乳腺癌患者,主要终点为PFS。 结果显示,奥拉帕利较化疗可显著延长PFS,两组中位PFS7.0个月 vs. 4.2 个月(HR=0.58,P=0.0009);客观缓解率(ORR)分别为 60% vs. 29% ;完全缓解(CR)率分别为 9% vs. 2%;奥拉帕利组的不良反应也相对更轻。 但基于在中国仍未有相应适应证和临床研究结果,奥拉帕利在今年仅进入Ⅲ级推荐。希望随着国内临床研究的推进,奥拉帕利能造福更多乳腺癌患者! 关于奥拉帕利  奥拉帕利是全球及国内上市的首个PARP抑制剂,也是首个阻断同源重组修复缺陷(HRD)细胞/肿瘤DNA损伤应答(DDR)的靶向治疗药物。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂相结合的PARP阻断DDR机制,导致复制叉停滞、崩溃并产生DNA双链断裂(DSBs),使癌细胞死亡。PARP药物的这类作用机制被称为“合成致死理论”,在一系列PARP依赖性肿瘤类型中获得了持续的阳性结果。 2018年8月,奥拉帕利在我国上市,一线维持治疗BRCA突变的晚期卵巢癌患者;2021年6月扩展新的适应症,治疗BRCA1/2突变的转移性去势抵抗前列腺癌。目前,奥拉帕利已经在全球斩获了多项适应症,包括去势抵抗前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、输卵管癌、腹膜癌。 在乳腺癌治疗领域,在2018年1月12日,FDA批准奥拉帕利用于治疗既往经治进展的gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者,正式向晚期乳腺癌发起挑战。 而在2021年ASCO大会上,基于重磅研究OlympiA,奥拉帕利写入第五版2021NCCN指南,改变了现有的早期乳腺癌临床方案。  

半夏
还在用化疗就out了!!三阴乳腺癌最新靶向/免疫/疫苗进展一览

还在用化疗就out了!!三阴乳腺癌最新靶向/免疫/疫苗进展一览

乳腺癌已成为我国发病率最高的恶性肿瘤,其中三阴乳腺癌(TNBC)最为棘手。患者被确诊时一般年纪较轻,且病情已常为晚期。因为对内分泌和靶向治疗都不敏感,多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月,且复发转移率高,毒性反应较重,常有患者对化疗不耐受、预后较差。近年来,通过科学家们的不断努力,三阴乳腺癌的靶向和免疫治疗领域已有了突破性进展。让我们一起来看看吧~ 01 新靶点 #1 PI3K PI3K是一组质膜相关脂质激酶,激活后可以对肿瘤细胞产生生物学效应,PI3KCA基因也是三阴乳腺癌中最常见的突变基因之一,突变频率约为25%。 因此,PI3K的下游因子AKT和mTOR或许将成为靶向治疗的新靶点。2020年ESMO乳腺癌会议上,公布了新靶点AKT抑制剂ipatasertib治疗晚期或转移性TNBC的LOTUS II期临床试验结果:ipatasertib+紫杉醇组的中位总生存期(OS)为25.8个月,而安慰剂+紫杉醇组为16.9个月(HR,0.80;95%CI,0.50-1.28)。 ipatasertib组中位OS超过两年,比安慰剂组长9个月,这是晚期或转移性TNBC治疗上的一个突破。ipatasertib已在中国获批临床,拟开发用于AKT1/2/3突变的阳性实体瘤。 目前PI3K/AKT/mTOR抑制剂的联合应用也在临床前研究中显示出一定的疗效。如何最大的发挥PI3K/AKT/mTOR抑制剂的作用将成为下一步研究的方向。 PI3K/AKT/mTOR信号通路 #2 BRCA BRCA是与遗传性乳腺癌发生直接相关的基因,包括BRCA1、BRCA2。BRCA编码的蛋白能影响dsDNA的同源重组修复(HRR)、参与细胞周期调控、基因转录调节等。当肿瘤细胞受到化疗药物介导DNA损伤时,若细胞中的BRCA基因发生缺失突变,便不能发挥HRR功能,细胞死亡。多数TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变。 PRAP是DNA单链损伤修复的关键酶,能识别并结合到DNA断裂位置,通过碱基切除途径参与DNA单链损伤修复过程。 如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变,PARP抑制剂的敏感性也会随之增强,从而达到抗肿瘤的目的。 奥拉帕利(olaparib)就是一种PARP抑制剂。2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验,已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。 试验结果表明,与化疗组相比,奥拉帕利显著延长了患者的PFS(无进展生存期),将疾病进展或死亡风险降低了42%(HR 0.58; 95%CI 0.43-0.80; P = 0.0009,中位PFS:7.0 vs 4.2个月)。 存在可测量病灶的患者服用奥利帕利(n = 167),客观缓解率(ORR)达到了52%(95%CI 44-60),而化疗组(n=66)的ORR仅为23%(95%CI 13-35)。此外,奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8%,而化疗组仅为1.5%。 奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势,且已在中国大陆上市。PARP抑制剂相比化疗能不能有更显著的优势还有待进一步探索。 #3 TROP-2 TROP2是一种糖蛋白,最初被描述为滋养细胞的表面标志物,但随后科学家发现TROP2在许多实体瘤中表达增高,而在正常组织中表达降低,再加上TROP2是定位在细胞膜上的蛋白,因此TROP2在肿瘤治疗领域中成为了一个很好的靶点。它通过几种信号传导途径调节癌症的生长,侵袭和扩散,并在干细胞生物学和其他疾病中也发挥作用。 戈沙妥珠单抗是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物(ADC)。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设,是泛癌种的使用药物。在2020年4月22日,戈沙妥珠单抗获得FDA加速批准,用于三线及以上转移性三阴乳腺癌,成为首个上市的Trop-2靶向药物。 该获批是基于ASCENT是一项全球性随机3期试验,旨在对468例复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者评价戈沙妥珠单抗与单药化疗 (艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨,由医师选择) 相比的疗效和安全性。主要终点为未脑转移患者的无进展生存(由盲法独立集中复核确定),次要终点包括总生存、客观缓解率、安全性。 结果发现,戈沙妥珠单抗与化疗相比: 中位无进展生存:5.6月vs1.7月(95%置信区间:4.3~6.3、1.5~2.6) 进展或死亡风险:减少59%(风险比:0.41,95%置信区间:0.32~0.52,P<0.001) 中位总生存时间:12.1月vs6.7个月(95%置信区间:10.7~14.0、5.8~7.7) 总死亡风险:减少52%(风险比:0.48,95%置信区间:0.38~0.59,P<0.001) 客观缓解率:35%vs5% 3级或以上治疗相关不良事件包括:中性粒细胞减少(SG vs 化疗组:51% vs 33%)、白细胞减少(10% vs […]

半夏
SOLO-1研究5年随访数据更新;ADC药物将联合PD-1抑制剂进军晚期NSCLC一线治疗丨肿瘤情报

SOLO-1研究5年随访数据更新;ADC药物将联合PD-1抑制剂进军晚期NSCLC一线治疗丨肿瘤情报

要点提示 THE LANCET Oncology:奥拉帕利可延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者无进展生存期(PFS) JCO:术后低剂量放疗可为人乳头瘤病毒(HPV)相关口咽癌(OPC)患者带来更好的生存获益 新药:DS-1062联合K药一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)Ⅲ期临床试验即将开展 新药:普特利单抗申报第2项适应证 01 THE LANCET Oncology:奥拉帕利可延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者PFS 对于晚期卵巢癌患者,寻找可延长患者生存甚至治愈的治疗方案仍有很大需求。SOLO-1研究初步数据分析显示,PARP抑制剂奥拉帕利可显著延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者的PFS。10月26日,国际知名肿瘤期刊THE LANCET Oncology发表了SOLO-1研究5年随访最新研究数据。   研究将纳入患者按2:1分配接受奥拉帕利(n=260)或安慰剂治疗(n=131),奥拉帕利组的中位治疗时间为24.6个月(IQR 11.2-24.9),中位随访时间为4.8年(IQR 2.8-5.3);安慰剂组中位治疗时间与中位随访时间分别为13.9个月(IQR 8.0-24.8)与5.0年(IQR 2.6-5.3)。   奥拉帕利组的中位PFS为56.0个月(95%CI 41.9-未达到),安慰剂组为13.8个月(95%CI 11.1–18.2;HR 0.33,95%CI 0.25–0.43)。奥拉帕利组中有57名(22%)患者出现贫血,2名(2%)患者出现中性粒细胞减少,安慰剂组有22名(8%)患者出现贫血,6名(5%)出现中性粒细胞减少,两组患者分别有55名(21%)与17名(13%)患者出现严重不良反应事件,但在治疗期间或停药30天内未发现不良反应导致死亡。   该研究表明,奥拉帕利可以显著延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者PFS,为患者带来长期获益。 02 JCO:术后低剂量放疗可为人乳头瘤病毒(HPV)相关口咽癌(OPC)患者带来更好的生存获益 放疗可用来治疗HPV相关OPC,但同时会产生明显的毒副反应。近期,Journal of Clinical Oncology报道了一项比较HPV+OPC患者经口手术(TOS)术后接受减少剂量或标准剂量放射治疗(RT)疗效的研究。 研究对359名接受TOS治疗且符合研究条件的患者进行分组,A组(低风险组,n=38);B组(中风险组,50 Gy,n=100);C组(中风险组,60 Gy,n=108);D组(高风险组,66 Gy联合顺铂,n=113),并进行了中位时间35.2个月的随访。结果显示,A、B、C、D组患者2年PFS率分别为96.9%(90%CI 91.9%-100%)、94.9%(90%CI 91.3%-98.6%)、96.0%(90%CI 92.8%-99.3%)、90.7%(90%CI 86.2%-95.4%)。 03 新药:DS-1062联合K药一线治疗NSCLC Ⅲ期临床试验即将开展 10 月 25 日,第一三共和阿斯利康共同宣布与默沙东达成第 2 项临床试验合作,将启动Ⅲ期临床以评估Trop-2靶向ADC药物Dato-DXd(DS-1062)与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合疗法一线治疗不伴有可靶向基因突变的 PD-L1 阳性晚期/转移性 NSCLC。本次合作的达成是基于该联合疗法在 TROPION-Lung02 […]

半夏
捕获生命奇迹,卵巢癌患者的十二年抗癌长跑

捕获生命奇迹,卵巢癌患者的十二年抗癌长跑

前言: 2021年4月30日,百汇泽®获国家药品监督管理局(NMPA)附条件批准上市,用于治疗既往接受过至少两线化疗、伴有胚系BRCA(gBRCA)突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。 近日,百济神州自主研发的抗癌新药PARP抑制剂百汇泽®(通用名:帕米帕利胶囊)中国上市会在上海盛大召开,三百余位来自国内妇科肿瘤领域的权威专家、临床医生及学者齐聚一堂,共同见证了这一重要历史时刻,并就国内复发性卵巢癌的诊疗现状、治疗策略及创新诊疗格局展开分享与讨论,以期推动本土创新医药成果更好地造福国内患者。 在上市会的医患面对面环节,一位多次复发后使用帕米帕利达到CR、坚持抗癌12年的卵巢癌患者姚阿姨作为患者代表,精神饱满地登上了舞台,面对众人坦然地分享了自己的治疗经历,让人倍感鼓舞。 1 卵巢癌患者之痛 生命不息,化疗不止 卵巢癌是恶性程度最高的妇科肿瘤之一,发病隐匿且进展迅速,约70%的患者诊断时已是晚期,临床上主要的治疗手段就是手术及铂类药物化疗。更闹心的是,卵巢癌极易复发,经过初次的手术和化疗后,约70%的患者会在3年内复发。而且随着复发次数和化疗次数的增加,肿瘤对铂类药物的敏感性也越来越差,最终会发展为铂耐药复发。 铂耐药复发的患者治疗方案往往还是其他非铂类的化疗药物,选择及其有限。而化疗作为一把双刃剑,消灭肿瘤的同时也在慢慢累积毒性,让患者身体越来越差,出现恶心呕吐、白细胞和血小板减少等问题,极大地影响了患者的生活质量和身心健康。因此也有卵巢癌患者自我调侃道,这就是“生命不息,化疗不止”。 2 为铂敏感和铂耐药患者 带来“去化疗”新选择 近年来,随着PARP抑制剂的出现,一部分铂敏感的卵巢癌患者,可以在含铂化疗后使用维持治疗,大大延缓肿瘤复发的速度。但是仍有不少卵巢癌患者,已经处于铂耐药的阶段,难以再次使用铂类化疗,自然也不能从维持治疗中获益。 帕米帕利作为新一代PARP抑制剂,打破了卵巢癌传统治疗的困境,为既往经过二线及以上化疗、伴有胚系BRCA(gBRCA)突变的复发性卵巢癌患者,带来了“去化疗”的全新治疗选择,为铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌患者开启了靶向治疗的新时代。 本次大会名誉主席、中国工程院院士、华中科技大学同济医院马丁院士在开场致辞中表示:“百汇泽®是中国首款获批用于治疗铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌患者的PARP抑制,它的上市是对百济神州强大科技创新能力的认可,相信百济神州将成为支撑国家‘健康中国2030’目标实现的中坚力量。” 浙江大学医学院附属妇产科医院谢幸教授与山东大学齐鲁医院孔北华教授共同担任了本次大会主席。 谢幸教授指出:“临床医生需要像百济神州一样有担当的企业作为战友,共同致力于抗癌新药的研发与创新,共同积极推动我国抗肿瘤事业发展,为中国乃至全世界的恶性肿瘤患者带来更多曙光。” 山东大学齐鲁医院孔北华教授表示:“对于多次复发的卵巢癌,化疗疗效变差且患者难以耐受,新一代PARP抑制剂有三大作用机制‘低耐药性、高透膜性、高捕获性’,这些特性也转化成了亮眼的临床数据,大幅度提高了疗效,为晚期卵巢癌患者带来更长的复发间隔、更好的疾病控制和生存获益。” 3 独特机制带来更高的缓解率 和更长的缓解时间 独特的药物设计让帕米帕利具有更突出的疗效。在一项编号为NCT03333915的I/II期临床试验中,纳入了113例既往接受过至少两项标准化疗、伴有gBRCA突变的高级别上皮性卵巢癌(包括输卵管癌或原发性腹膜癌)患者。 其中,晚期铂敏感卵巢癌患者的客观缓解率(ORR)达到了惊人的68.3%,中位缓解持续时间(DoR)长达13.8个月;即使是晚期铂耐药卵巢癌患者,ORR为31.6%,中位DoR为11.1个月,接近铂敏感患者的水平。 复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授对帕米帕利的治疗突破表达了充分肯定,他表示:“临床研究结果显示,百汇泽®在后线治疗中突破了传统化疗的局限,有望为铂敏感及铂耐药患者带来更长的复发间隔、更好的疾病控制和生存获益,正在成为复发性卵巢癌患者除化疗外的治疗新选择。” 4 助力奇迹 姚阿姨的十二年抗癌长跑 姚阿姨,作为一个治疗12年的资深卵巢癌患者,经历了多次的复发-治疗-复发,深知卵巢癌患者之痛。尽管化疗为姚阿姨带来了肿瘤显著缓解的疗效,但是副作用也是一个不落。化疗后的恶心呕吐、失眠和烦躁不安,严重影响了姚阿姨和全家的生活。终于在一次严重的紫杉醇过敏后,姚阿姨濒临崩溃,宁可放弃治疗也不想再化疗了。 “经过多次手术、多线化疗,给患者带来了很大的创伤,毒副反应越来越严重,心理也饱受煎熬。”负责治疗姚阿姨的浙江省肿瘤医院朱笕青主任团队非常理解和同情她的状况,不断为姚阿姨探索更好的治疗方案。在帕米帕利开展临床试验的时候,第一时间找到了姚阿姨,介绍如果顺利入组用上帕米帕利,就不用再化疗了。 可能是否极泰来,姚阿姨顺利地入组用上了帕米帕利,肿标CA125也出现了明显下降,稳定在个位数。更重要的是,姚阿姨的生活质量有了明显的改善,吃得下睡得香。尽管姚阿姨治疗期间仍然出现了3级贫血这样的不良反应,但是主治医生通过监测及时应对,输血处理并调整了后续用药剂量。减量使用的帕米帕利不仅耐受性更好,疗效也毫不逊色,姚阿姨的肿瘤很快达到了“CR“,也就是肿瘤完全缓解,到现在已经有3年了! 姚阿姨的故事让我们相信,有了像帕米帕利这样的创新药物,越来越多的中国卵巢癌患者有了更大的可能和机会,去捕获自己的生命奇迹,奔跑在5年10年甚至更长的抗癌道路上。  

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她来了!这份靶向治疗福利赶紧收藏!

她来了!这份靶向治疗福利赶紧收藏!

近期,卵巢癌治疗的喜讯可算不断,百汇泽®(帕米帕利胶囊)日前在国内获批上市,为既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA(gBRAC)突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者带来了“无化疗”治疗选择。   而随即,为了帮助卵巢癌患者个性化地使用创新治疗药物,尽快找到有效的化疗替代治疗方案,智算科技联合保险公司开发了“BRCA检测靶向治疗关爱保障计划”于今日启动,为卵巢癌患者带来重磅福利!   1 抗击“沉默杀手”的“利刃”   卵巢癌被称为“沉默的杀手”,是严重影响妇女生命健康的三大恶性肿瘤之一,其死亡率高居妇科恶性肿瘤之首,多数患者确诊时已是晚期。根据全球癌症统计报告,2020年我国约有55,000例女性被确诊为卵巢癌,约37,500例女性死于卵巢癌。尽管含铂化疗对于卵巢癌治疗是一种有效的治疗方式,但是因为卵巢癌极易复发,在经过初次治疗后,患者3年复发率达70%左右。   由于复发导致反复治疗过后,癌细胞就很可能发展出对铂类药物的耐药性,从“铂敏感卵巢癌”变为“铂耐药难治卵巢癌”,治疗的难度会不断增大,甚至到最后“无药可用”。而且在不断化疗的过程中,化疗药物的副作用也会明显影响患者的身体状态和生活质量。还有一些患者则可能从一开始就对铂类药物过敏,或者身体条件本来就差,不能耐受化疗的副作用。   因此,只靠化疗药物抗击卵巢癌,还是远远不够的。好在这些年来,卵巢癌的治疗有了疗效出色的新药——PARP抑制剂,由百济神州所开发的帕米帕利(药品名:百汇泽®)就是国内第四款获批上市的PARP抑制剂。不同于国内已有PARP抑制剂作为铂敏感复发性卵巢癌的治疗药物,帕米帕利着眼于铂敏感和铂耐药卵巢癌的治疗研究,使更多卵巢癌患者能够获益。   研究显示:使用帕米帕利的患者的客观缓解率(ORR)为64.6%,也就是有近三分之二的患者肿瘤明显缩小,甚至有近10%的患者(8例)肿瘤完全消失;中位缓解持续时间(DoR)达到14.5个月,说明帕米帕利的疗效平均能持续超过一年;中位无进展生存期(PFS)15.2个月,帕米帕利的治疗让患者病情在这段时间内不会进展。   而治疗23例铂耐药卵巢癌患者,帕米帕利的ORR也仍然有31.6%,中位DoR和PFS分别是11.1和6.2个月,让这些病情严重、治疗更加棘手的患者也能从中获益,表现亮眼。   作为中国首款获批用于治疗涵盖铂敏感以及铂耐药的复发性卵巢癌患者的PARP抑制剂,不管是铂敏感还是铂耐药,帕米帕利单独使用,“无化疗”的效果都相当好,且安全性可接受。基于此,5月10日,获批后的帕米帕利已在苏州大学附属第一医院开出了国内首张处方。   2 更“准”、更“轻”、更“好”的福利来袭   为了帮助更多卵巢癌患者个性化地使用创新治疗药物,尽快找到有效的化疗替代治疗方案,智算科技联合保险公司开发了“BRCA检测靶向治疗关爱保障计划”。这个计划又有什么特别之处呢?   根据ASCO 2018年的研究表明,相比常规医疗服务流程,额外提供全病程的管理服务,能够使得晚期肿瘤患者治疗的费用降低21.4%,死亡风险降低38%。因此此次的保障计划特别新增一个由病案经理(执业护士/师)配合主诊医师为癌症患者提供院外的全病程管理服务,协同检测、药物、护理、器械等医疗资源,帮助患者获得最佳的治疗效果。   也就说,患者加入该计划后,以1,000元不到的年费,即可获得由保险公司打包支付患者的免费BRCA基因检测、病程管理、部分百强医院的就医安排以及本计划目录内药品器械最高累计50万元理赔报销等费用,为患者大大减轻就医负担!     那如何能获得这更“准”的治疗方案、更“轻”的疾病负担、更“好”的就医体验呢?        拨打联系电话:400-820-1301,或微信搜索“智保肿瘤关爱计划”,了解更多保障详情,获取保障。  

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重磅!百济神州原研PARP抑制剂帕米帕利获批上市!有望让卵巢癌患者“不再化疗”

重磅!百济神州原研PARP抑制剂帕米帕利获批上市!有望让卵巢癌患者“不再化疗”

在即将到来的世界卵巢癌日,我们要给与疾病努力抗争的卵巢癌患者,带来一个最新的好消息: 5月7日,由百济神州开发的卵巢癌新药PARP抑制剂百汇泽®(通用名:帕米帕利胶囊)正式通过国家药品监督管理局(NMPA)附条件批准,用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA(gBRCA)突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者! 致死率高、容易复发、治疗困难的卵巢癌,可是威胁女性健康的一大杀手,所以多一种新药获批,就给抗击卵巢癌多提供了一种选择。而作为PARP抑制剂类靶向药物,帕米帕利用于卵巢癌有着独特的优势,能够实现安全、高效、“无化疗”的治疗,对患者是全新的治疗选择。 1 多见且难治,卵巢癌需要新疗法 根据全球癌症统计报告,2020年我国新发的卵巢癌约有5.5万例,而死亡患者约有3.75万例,这么高的死亡/确诊比例,就说明了卵巢癌治疗的难度[1]。 卵巢癌之所以不好对付,一方面是因为它缺乏早期的明显症状,大多数患者都在中晚期确诊,肿瘤扩散的范围已经比较大,很难彻底杀灭;另一方面则是因为卵巢癌极易复发,在经过手术和化疗的初次治疗后,患者3年复发率达70%左右。 虽然大多数卵巢癌对铂类药物为主的化疗很敏感,开始治疗之后肿瘤会明显缩小,但卵巢癌实在太容易“卷土重来”了,一般在上一轮化疗结束后,6-12个月内就需要再次化疗[2],而且复发间隔会越来越短,肿瘤对铂类药物的敏感性会越来越差。 这样一轮一轮治疗下去,癌细胞就很可能发展出对铂类药物的耐药性,从“铂敏感卵巢癌”变为“铂耐药难治卵巢癌”,治疗的难度会不断增大,甚至到最后“无药可用”。而且在不断化疗的过程中,化疗药物的副作用也会明显影响患者的身体状态和生活质量。还有一些患者则可能从一开始就对铂类药物过敏,或者身体条件本来就差,不能耐受化疗的副作用。 因此,只靠化疗药物抗击卵巢癌,还是远远不够的。好在这些年来,卵巢癌的治疗有了疗效出色的新药——PARP抑制剂,帕米帕利就是国内第四款获批上市的PARP抑制剂。不同于国内已有PARP抑制剂作为铂敏感复发性卵巢癌的治疗药物,帕米帕利着眼于铂敏感和铂耐药卵巢癌的治疗研究,使更多卵巢癌患者能够获益。 2 破解治疗三大难题 帕米帕利体现良好疗效 如何克服耐药性、延长持续缓解时间、同时兼顾改善患者生存质量是卵巢癌治疗上面临的三大挑战。研究显示帕米帕利在药物作用机制上具有三点显著的与众不同之处: ○ 目前已知唯一一款非药物泵(P-gp)底物 ,有望克服P-gp过度表达引起的耐药问题[3]; ○ 具有高透膜性的特点,更易穿透细胞膜,保持细胞膜内的有效药物浓度,从而改善临床持续缓解时间; ○ 对PARP1和PARP2酶表现出高选择性且对PARP酶具有高捕获性[4]。 在临床实战当中,帕米帕利的表现也确实非常好,支持这次获批的一项临床II期研究,结果在去年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上发布[5],这也是对帕米帕利疗效的国际级认可。 这项研究总共入组了113例存在gBRCA突变的卵巢癌患者,其中90例是晚期铂敏感患者,23例是晚期铂耐药患者,都已经接受过至少两轮化疗,特别需要有效的新药。 治疗90例卵巢癌患者,帕米帕利交出了如下的疗效数据: 客观缓解率(ORR)64.6%,也就是有近三分之二的患者肿瘤明显缩小,甚至有近10%的患者(8例)肿瘤完全消失;中位缓解持续时间(DoR)达到14.5个月,说明帕米帕利的疗效平均能持续超过一年;中位无进展生存期(PFS)15.2个月,帕米帕利的治疗让患者病情在这段时间内不会进展。 帕米帕利治疗铂敏感卵巢癌患者时,大多数患者的肿瘤明显缩小 而治疗23例铂耐药卵巢癌患者,帕米帕利的ORR也仍然有31.6%,中位DoR和PFS分别是11.1和6.2个月,让这些病情严重、治疗更加棘手的患者也能从中获益,表现亮眼。 作为中国首款获批用于治疗涵盖铂敏感以及铂耐药的复发性卵巢癌患者的PARP抑制剂,不管是铂敏感还是铂耐药,帕米帕利单独使用,“无化疗”的效果都相当好,且安全性可接受,在调整方案后,易于管理。 复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任兼该试验主要研究者吴小华博士表示:“疾病复发在晚期卵巢癌患者中十分常见,由于化疗疗效有限且毒副作用大,PARP抑制剂在后线治疗中已成为一项常用疗法。这项关键2期临床试验数据令人欣喜,展现了帕米帕利能为铂敏感或铂耐药患者带来具有临床意义且持久的缓解。我们相信帕米帕利获批能为这些患者和家属带来新的治疗希望。” 也正因为帕米帕利的表现优秀,目前百济神州还在开展帕米帕利单药治疗,或者与其他药物联合使用的多项临床研究,治疗领域涉及卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、胶质母细胞瘤等肿瘤,覆盖中国、日本、美国、欧洲等多个国家地区的超过1100名患者。   如果这些临床研究也取得突破,那相信就会有更多的患者像卵巢癌患者一样,用上帕米帕利这款安全高效的国产新药,在抗击癌症的战场上多一份胜利的希望!     参考资料: [1]. Globocan2020. Summary statistic 2020. [2]. Pignata S,Cecere S C, Du Bois A, et al. Treatment of recurrent ovarian cancer[J]. […]

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ESMO样本量最大研究!BRCA突变只能用靶向?免疫同样受益!

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BRCA突变的BTC患者可能受益于免疫检查点抑制

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女儿卵巢癌,竟是父亲体内这个致病基因遗传而来!

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前列腺癌,“传男又传女”!

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骨肉瘤靶向治疗盘点,你不可不知!

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FDA的年末惊喜:奥拉帕利再获青睐,开创“癌中之王”胰腺癌靶向治疗里程碑

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FDA批准了奥拉帕利用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗

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从轰动全球到进入中国,尼拉帕利在大陆获批上市!

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“中国速度”让更多国内患者获益

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一家七兄妹全得癌症!当心这八种癌可能会遗传下一代!

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癌症本质是基因病,具有家族聚集现象

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双喜临门:奥拉帕利造福更多患者,BTK抑制剂获突破性疗法认定

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PARP抑制剂有望突破BRCA基因突变局限

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明星抗癌药尼拉帕利, 大幅延缓卵巢癌复发周期, 期待国内上市

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对于卵巢癌患者来说,不管BRCA突变与否,尼拉帕利都能带来显著获益

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又传捷报!奥拉帕利成功获BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗“通行证”

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3年内无疾病进展患者比例:奥拉帕利组60%,安慰剂组27%

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徐兵河教授专访:晚期转移性乳腺癌治疗迎来新希望

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乳腺癌治疗现状:取得成就,但仍面临挑战

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临床招募丨解决癌症“定时炸弹”BRCA突变,国产新药正当时!

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不限癌种,只要有BRCA致病突变

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FDA今日又批一个PARP抑制剂治疗乳腺癌

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Talazoparib是迄今为止,FDA批准的第4款PARP抑制剂。

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十年磨一剑,奥拉帕利正式登陆中国,卵巢癌治疗迎来重大突破

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从量变到质变,几款革命性的抗癌药物在今年约好了一般集中上市

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卵巢癌治疗迎来新转机,这种靶向新药即将获批!

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首个用于铂敏感复发性卵巢癌靶向药物奥拉帕利片纳入优先审评通道

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什么?有些癌症是可以遗传的!

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部分病友确诊恶性肿瘤后,会非常紧张地问医生两个问题:这个病会传染么?这个病会遗传么? 一般情况下,为了消除病友的紧张和焦虑,同时绝大多数情况下也是属实的,医生会回答:癌症不会传染,癌症也不会遗传,请您放宽心,配合治疗。 但是,如果较真起来,以上的说法还是有一些例外情况的:   癌症不会传染!   从来没有见过说病人A的癌细胞跑到了健康人B的身上,从而B也得了和A一样的癌症,从来没有过! 但是有一部分癌症是由病毒或细菌慢性感染导致的,而这些病毒和细菌可能会传染——比如导致肝癌的乙肝病毒、丙肝病毒,导致宫颈癌的HPV病毒,引起鼻咽癌的EB病毒等。   癌症大多数不会遗传!   但是,的确存在少数(5%-10%)的癌症是由于明确的、可遗传的基因突变导致的。 比如某乳腺癌病友携带BRCA基因胚系突变,那么她的女儿将有可能遗传这个突变基因(当然不是100%啦)。万一她的女儿的确不幸地遗传了这个基因,那么她女儿一生得乳腺癌的概率将高达70%以上。关于BRCA基因突变与癌症的关系,咚咚肿瘤科已经发过专门的文章:美丽人生从基因健康开始:BRCA与防癌筛查 BRCA胚系突变一般常见于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌,如果有家族病史的,可以查下这个基因。而且有部分其他癌种也会出现BRCA体细胞突变(万癌之王的“完全治愈”:癌症基因的治愈钥匙),如果铂类化疗敏感,可以查下BRCA突变,用相应的PARP抑制剂靶向药,现在也有临床试验招募,具体可以联系咚咚助手小紫微信号dongdonglczm。 今天,我们要隆重介绍另外一个和癌症密切相关的可遗传的疾病:Lynch综合征。   1:什么是Lynch综合征? 由下面4个基因胚系突变导致的一连串相关的癌症及其他疾病,被称为Lynch综合征。 这4个基因是:MSH2、MLH1、PMS2、MSH6。这4个基因都和DNA错配修复有关,因此统一称为DNA错配修复基因,简称MMR基因——有没有发现什么地方很眼熟? 对的,我们讲了半天的dMMR检测、MSI检测这类PD-1疗效预测,其实测的也是这4个基因。 dMMR检测的这四个基因直接对应的蛋白,基因检测套餐中的dMMR检测就是直接检测基因(如果有对照也可以检测是否胚系突变)。MSI检测特殊一点,是检测这几个基因上的位点,比较好解读。 这4个基因有任何一个发生了缺失突变,对于病人而言,他是幸运的,意味着他有更大的可能性能从PD-1抗体中获益。但是老天又是公平的,有上述任何一个基因缺失突变的,他的直系亲属该紧张了,要担心这个病人会不会是Lynch综合征,以及自己是不是这4个基因也有问题。 这里重点解释一下“胚系突变”以及“体细胞突变”。所谓胚系突变,就是从娘胎里带来的基因突变,这种突变在全身所有的细胞都有(正常细胞和癌细胞都有);而体细胞突变,一般特指的是癌细胞自己产生的突变,正常细胞是没有这种突变的。 那么,如果我们把肿瘤送去基因检测,测出来A突变;然后我们又把正常细胞(比如抽血送点白细胞去)测一下,发现没有A突变;那么这个A突变就是体细胞突变;如果正常细胞也有,那么A突变就是胚系突变。 4个MMR基因,假如至少有1个发生了胚系突变,那就是Lynch综合征。   2:Lynch综合征与癌症的关系? 假如真的发现自己患有Lynch综合征,到底有多大的概率会得癌呢,会得什么癌呢?下面这张图,列出了清清楚楚的数据:   Lynch综合征的患者:75岁前,出现癌症的风险在50%-80%之间——其中MLH1和MSH2这两个基因最凶险,得癌的概率高达75%以上。 其中最主要的癌症就是:肠癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌等消化系统肿瘤,子宫内膜癌、卵巢癌等生殖系统肿瘤,肾癌、膀胱癌等泌尿系统肿瘤,以及乳腺癌、脑瘤等其他实体瘤。   3:什么样的病人应该筛查Lynch综合征? 目前我们鼓励在所有确诊的子宫内膜癌以及年轻的、有家族史的肠癌患者中进行Lynch综合征的筛查,有家族史的卵巢癌也可以考虑筛查。 一般来说,肠癌做病理或者免疫组化时会做dMMR检测(部分医院会升级做MSI检测),如果有突变缺陷或者MSI高度不稳定可以考虑PD-1抗体治疗。同时,启动对正常细胞的MMR基因分析,如果正常细胞也有MMR基因突变,然后再排除一下特殊情况,基本可以确诊就是Lynch综合征。然后酌情对直系亲属进行检查,提前预知癌症风险,提前做好定期的体检和干预。   参考文献: Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a […]

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13次化疗+靶向药,肝转移胰腺癌被“完全治愈”

13次化疗+靶向药,肝转移胰腺癌被“完全治愈”

2015年秋天,一位来自迈阿密的44岁房产经理人Doron Broman被确诊为胰腺癌而且已经发生肝脏转移。 当得知自己只有几个月的生命后,Broman经过在网上查找的讯息,决定前往位于波士顿的Dana-Farber癌症中心治疗。Dana-Farber的医生推荐了FOLFIRINOX(亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂)这种最强的化疗药物组合来治疗Broman的胰腺癌。 就这样,Broman从迈阿密到波士顿每两周飞一个来回进行化疗。让所有人惊奇的是,在非常短的时间里,Broman胰腺上的肿瘤以及肝脏上的转移瘤迅速缩小。 连Dana-Farber的医生都觉得是奇迹:“这是一个无与伦比的治疗效果。在几个周期的化疗后,肿瘤几乎完全消失了。这让我们不禁去想他的肿瘤有着什么样的分子改变,能让他对FOLFIRINOX化疗方案如此敏感。” 于是肿瘤专家们开始寻找这个肿瘤DNA代码里不寻常的分子改变或突变,尤其是当某个病人对一种其他人都不甚敏感或完全不敏感的抗癌药物有着超强响应的时候。我们把这类患者称作“特殊响应者”。在精准医疗时代,对“特殊响应者”的肿瘤进行DNA测序或许可以查明哪些特殊的突变使得患者的肿瘤对某些药物异常敏感。 经Broman同意,肿瘤专家们为他的肿瘤活检样本进行了全外显子测序,并且在他肿瘤的DNA中找到了一个在BRCA2基因里的有害突变。当女性遗传获得BRCA2致病突变(即胚系突变),会增加其乳腺癌和卵巢癌的患癌风险。但是,Broman并不是通过遗传得来这个BRCA2基因突变——这个突变只是在他的人生中随机发生在胰腺细胞中的一个随机事件(即体细胞突变)。 BRCA2突变会扰乱了细胞修复DNA损伤的能力,而这个干扰可以导致细胞的自我毁灭。具有BRCA2突变的肿瘤细胞对铂类化疗异常敏感,因为铂类化疗药物正是用来造成细胞DNA损伤从而杀死癌细胞的。而Broman的FOLFIRINOX化疗方案中正好有奥沙利铂,这或许可以解释为什么Broman的肿瘤可以如此成功的被化疗击退。 在经过了13个周期的FOLFIRINOX方案化疗以后,Broman经历了脱发,外周神经感觉异常等铂类化疗的不良反应,除此之外,Broman一切都很好。随后Broman的医生团队决定用奥拉帕利——一种叫做PARP抑制剂,用来阻止DNA损伤修复的靶向药来替换Broman的治疗方案。 医生介绍:“奥拉帕尼已经被批准用于治疗BRCA2胚系突变的卵巢癌。但是目前还没有研究数据来说明奥拉帕尼在BRCA2体细胞突变的肿瘤中能有多好的疗效。” 所以,Broman停止了化疗,开始每天口服奥拉帕利。他自述奥拉帕利对他没有任何不良反应。经过了6个月的奥拉帕利治疗,CT影像和磁共振影像都没有看到肿瘤复发的痕迹,血液中胰腺癌的肿瘤标志物也在正常范围。医生的计划是让Broman一直服用奥拉帕利,只要它能够控制肿瘤,反正副作用很小。 Broman表示:“我感到非常幸运。我的情况比我预想的要好得多。我的头发长回来了,我感觉非常好,我很健康,每天走12英里,一周走6天。我的朋友们都无法相信这是真的。” Broman最近还去了欧洲旅行,还去了他出生的地方以色列。 医生们说,Broman的例子证明了患者可以从精准医学的研究中,通过检测靶向患者肿瘤的分子特征,获得明显受益甚至“完全治愈”。   参考资料: www.dana-farber.org/insight

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重磅靶向药Niraparib临床开启,显著延长癌症患者无进展生存期

重磅靶向药Niraparib临床开启,显著延长癌症患者无进展生存期

“明星抗癌药-Niraparib(尼拉帕利),已经在国内多家医院开展临床试验,癌症患者有机会免费使用,还能免费检测遗传基因” 这几年,肿瘤治疗领域有多项突破,诞生了多个重磅抗癌药,比如针对多种肿瘤都有效的PD-1抗体,针对肺癌EGFR突变的AZD9291,针对NTRK基因融合的LOXO-101…… 今天,我们再来介绍一个明星抗癌药-Niraparib,最早由美国TESARO公司研发。中文名暂定为尼拉帕利,国内代号ZL-2306,目前由中国再鼎医药(上海)有限公司推进临床进程。 Niraparib是近几年来研发最成功的靶向药物之一,也是在咚咚肿瘤科临床招募平台中,最为特殊的靶向药之一。 不同于近几年来抗癌药物主要聚焦在PD-1、EGFR、ALK、NTRK等肿瘤突变,Niraparib主要针对于女性高发的卵巢癌。在既往的临床试验中,Niraparib可以说为卵巢癌患者带来了革命性的治疗突破。 说起Niraparib,大洋彼岸的美国患者们并不陌生:因其在临床试验中优异的表现,显著延长了卵巢癌患者的疾病无进展生存期,美国FDA已经批准Niraparib上市用于卵巢癌患者的治疗。 与优异疗效对应的,Niraparib也遵循了新药上市高额药价的惯例。对国内患者而言,Niraparib目前仅能通过自费进行购药治疗,而它的治疗价格让人大跌眼镜: 10万元人民币/月,没错,一年的治疗费用约为120万元人民币。对大多数卵巢癌患者而言,这都是一笔不可承受之重。 所幸在咚咚招募平台,顶尖药物对卵巢癌患者打开了大门:目前,Niraparib正在开展国内临床试验,符合条件的患者有机会免费使用Niraparib。这对癌症家庭沉重的经济负担而言,也是可以考虑的一个备选方案。   Niraparib针对卵巢癌,延长近4倍无进展生存期   卵巢癌是女性第七大易患的癌症。早期患者无明显症状,大部分患者发现就是晚期,可用的药物不多。目前,以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段,效果很不错,但不少患者在两年内会出现复发,肿瘤卷土重来。 耐药对所有患者而言都是一场噩梦,如何解决药物耐药,是研究者们最关心的问题。 而Niraparib,最重要的特点就是可以延缓耐药,可持续治疗卵巢癌患者。 2017年3月份,基于一个超过553人的大型三期临床试验1,美国FDA正式批准Niraparib用于对含铂化疗敏感的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。对于一直缺少新药的卵巢癌患者来说,这可谓是一个重磅的消息。   临床设计: 招募553位铂类治疗有效的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,包括203位BRCA突变和350位BRCA不突变的患者,按照2:1的比例接受Niraparib或者安慰剂治疗,研究药物的起始剂量300mg/天治疗。   临床数据: 在携带BRCA基因突变的患者中:使用Niraparib组的无进展生存期是是21个月,而使用安慰剂组的患者只有5.5个月,Niraparib提高近4倍无进展生存期,降低了73%的疾病进展风险,太惊艳了,具体数据如下图: 在没有BRCA基因突变但有同源重组缺陷(HRD)的患者中:Niraparib组的中位无进展生存期是12.9个月,而安慰剂组只有3.8个月,Niraparib提高了9.1个月; 在没有BRCA突变的患者中:Niraparib组的中位PFS是9.3个月,而安慰剂对照组是3.9个月,也延长了5.4个月。   副作用: Niraparib最常见的治疗相关3/4级不良事件包括血小板减少(33.8%)、贫血(25.3%)和嗜中性粒细胞减少(19.6%),不良反应均可通过剂量调整得到控制,安全性可控。 总的来说,Niraparib对于所有卵巢癌患者的维持治疗,不管有没有BRCA突变,效果都非常好,可以明显延缓化疗耐药的时间。 另外,据了解,Niraparib还将在小细胞肺癌开展临床研究,未来也会开展多个联合PD-1抗体的临床试验,探索联合治疗是否可以给更多的肿瘤患者带来福音。   国内多家医院已开始临床试验,癌症患者有机会免费用药   对于任何一种抗癌新药,想要进入中国市场,按照国家政策,必须在中国患者中进行临床试验,验证疗效,哪怕这些药物在美国/欧洲/日本等国家都已经上市。 Niraparib就处在这个阶段,美国已经上市一年了,疗效也已经确定了,现在正在国内进行临床试验,招募卵巢癌患者,对这个新药感兴趣的卵巢癌患者可以先看看大概的入组要求: 1:铂敏感复发高级别浆液型卵巢癌(或输卵管癌、原发性腹膜癌),铂敏感指的是患者一线铂类化疗后,超过6个月不复发。 2:除了高级别浆液型,其他卵巢癌也可以参加,不过要求有BRCA突变(临床试验会免费检测,建议铂敏感卵巢癌都可以报名试试)。 对于大部分卵巢癌(超过九成都是高级别浆液型)来说,这个临床试验可以不看BRCA表达就能用药,而且可以在临床试验中免费检测遗传相关的BRCA基因状态。 Niraparib是所有卵巢癌患者都应该了解的重要新药,对于符合以上条件的卵巢癌患者而言,参与Niraparib的临床试验,通过全新药物进行治疗可能会是一个更好的选择。 咚咚招募平台为Niraparib的临床试验创造了免费临床入组的绿色通道,符合条件的患者,可以直接添加咚咚助手小紫的微信号dongdonglczm进行咨询,咚咚将免费为患者安排最近的医院入组临床试验。 参考资料: [1] Mirza, M. R. et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N […]

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没有BRCA突变的卵巢癌患者也能用靶向药了!

没有BRCA突变的卵巢癌患者也能用靶向药了!

4月6日,FDA批准了PARP抑制剂rucaparib用于铂类化疗敏感的上皮性卵巢癌,输卵管癌和原发性腹膜癌复发后的维持治疗。重点是,不用看BRCA是否突变,基本大部分卵巢癌都能用上PARP抑制剂了! 其实在更早之前,三月份最新的卵巢癌NCCN指南中,已经明确说明,三种已经上市的PARP抑制剂都可用于铂敏感卵巢癌的维持治疗,无论BRCA基因表达。 铂敏感:末次铂类化疗后至复发>6个月 90%以上卵巢癌是上皮来源,上皮性卵巢癌化疗的有效率一般超过90%,可以说大部分卵巢癌都是对铂类化疗有效的。卵巢癌如果手术化疗做的好,超过半年不复发也是常态,可以说指南是推荐大部分卵巢癌患者,用PARP抑制剂作为维持治疗,延长无病生存期。临床试验数据也证明了这一点。 rucaparib这次批准是基于最近刚出结果的III期临床试验ARIEL3。这项试验招募了564名复发的铂敏感高级别卵巢癌患者。这些患者被随机分在rucaparib组或安慰剂组。 结果显示,使用rucaparib,600mg每天两次,全部患者的中位无疾病进展生存期为10.8个月,而安慰剂组只有5.4个月。有效率rucaparib组为18%,而安慰剂组只有8%。 对于那些具有BRCA突变的患者,rucaparib治疗的中位无疾病进展生存期为16.6个月,而安慰剂为5.4个月。而对于没有BRCA基因突变的患者,试验观察到了相似的无疾病进展生存率。 最常出现的3级以上用药相关不良反应为贫血(19%),转氨酶ALT/AST升高(10%),中性粒细胞减少(7%),乏力(7%),血小板减少(5%),呕吐(4%),恶心(4%)。 PARP抑制剂的不良反应主要是血液和胃肠道方面,这也和它的作用机制有关。 PARP是单链DNA修复酶,当使用PARP抑制剂时会导致肿瘤细胞断裂的DNA不能被修复,进而杀死肿瘤细胞。 如果BRCA基因突变的肿瘤细胞,没有BRCA蛋白可以修复双链DNA的断裂,使用PARP抑制剂则效果显著。但是,有BRCA基因突变的卵巢癌太少了,于是研究人员又提出另一种设想,铂类也会破坏双链DNA,如果肿瘤不能修复铂类导致的双链DNA的断裂,也同样不能修复PARP抑制剂导致的单链DNA断裂。现在,这个设想被临床试验数据证实了。 关于PARP抑制剂针对有BRCA突变其他肿瘤的临床试验也在开展中,我们会持续关注。   参考文献: Ledermann J, Oza AM, Lorusso D, et al. ARIEL3: a phase 3, randomised, double-blind study of rucaparib vs placebo following response to platinum-based chemotherapy for recurrent ovarian carcinoma (OC). Presented at: 2017 ESMO Congress; September 8-12; Madrid, Spain. Abstract LBA40_PR.

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PD-L1联合靶向药奥拉帕利,晚期卵巢癌控制率81%!

PD-L1联合靶向药奥拉帕利,晚期卵巢癌控制率81%!

刚刚结束的2018妇科肿瘤年会上捷报频传。名为MEDIOLA的II期临床试验交出了令人振奋的结果[1]:总共入组32名三期或四期的卵巢癌病人,使用PD-L1抗体durvalumab联合靶向药奥拉帕利,试验根据用药后12周疾病控制和安全评价作为研究观察的初始终点。 23名患者(72%)有效,其中包括6名肿瘤完全缓解/消失的患者,17名肿瘤部分缓解/显著缩小的患者。还有3名患者肿瘤稳定/没有再长大,所以总体的控制率达到了81%。 而这些患者是铂类化疗曾经敏感,后又复发的卵巢癌患者。有的患者已经使用2到3种不同的治疗手段均告失败。但这些患者都有一个共同特点,就是都有BRCA基因突变:22名患者有BRCA1突变,10名患者有BRCA2突变。 这种联合治疗不仅有效率高,副作用还相当的少。在34名患者做出的安全性分析当中,发生率最高的3级以上副反应是:贫血(4名患者), 脂肪酶升高(3名患者)。最常见的免疫相关副反应是甲状腺功能低下(5名患者)和皮疹(4名患者)。可见副作用确实很低而且很容易发现和控制。 由于之前的基础研究显示,在肿瘤细胞中抑制PRAP基因能够提高肿瘤细胞PD-L1的表达;另有研究表明奥拉帕利诱导的肿瘤细胞DNA的破坏可以增强免疫系统对肿瘤的识别。这些也正是这一临床试验的设计依据。 更有意义的是,通过分析这组患者用药前PD-L1的表达和肿瘤浸润淋巴细胞发现,患者的临床疗效与PD-L1表达及淋巴细胞浸润并无统计学联系。但研究者同时也发现了BRCA和淋巴细胞的高浸润的患者倾向于客观有效或疾病稳定。 药物的具体使用方法是[2]:奥拉帕利口服300mg每天2次;在第5周的时候联合使用durvalumab 静脉注射1.5g,每4周注射一次。 基于好的疗效和安全性,此项试验将继续扩大规模,共募集100位患者。而且,BRCA野生型无突变的患者也会纳入研究进行疗效观察。同时,durvalumab联合奥拉帕利作为1线方案治疗卵巢癌的全球多中心的III期临床试验将会在2018年第3季度末开展。 其实MEDIOLA临床试验[2]不仅在卵巢癌患者中进行临床试验,另外的三个分组分别是治疗后复发的小细胞肺癌,BRCA突变的Her2阴性的转移性乳腺癌,以及胃癌。我们希望另外三个病种的试验尽快开展,早日得到结果,为患者的治疗带来新的选择和希望。   参考文献: [1] Drew Y, de Jonge M, Hong S-H, et al. An open-label, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): Results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (OC) . Presented at: SGO Annual Meeting; March 24-27, 2018; New […]

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Veliparib+拓扑替康:肿瘤完全缓解

Veliparib+拓扑替康:肿瘤完全缓解

PARP抑制剂联合治疗,是最近抗癌领域内的一大热点;上周咚咚肿瘤科,已经总结了几大最热门的联合方式(详见:贝伐联合PARP抑制剂:抗癌控制率91%)。 不过,上述联合方式中,PARP抑制剂的搭档都是靶向药或者免疫治疗药物。不少病友提出了一个尖锐的问题:PARP抑制剂本身就不便宜,再联合一个靶向药,或者联合PD-1抑制剂,这每个月的花费也太高了……能不能联合一点便宜的,疗效也不错的?! 当然,也是有的。比如,今天要说的PARP抑制剂联合化疗。Veliparib是一个研发了多年,尚未上市的PARP抑制剂(目前已经上市的PARP抑制剂有三个:奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼),一直在乳腺癌、卵巢癌以及BRCA突变的实体瘤中做临床试验,但是整体的疗效与其他三个药物相比,优势并不明显。 因此,Veliparib打起了联合治疗的主意。PARP抑制剂的作用机制,是阻断癌细胞的DNA错误修复;为了制造“双连击”,PARP抑制剂的最佳搭档也应该选择一个能干扰或者破坏DNA结构或者DNA复制的药物。拓扑替康,是一个DNA拓扑异构酶抑制剂,作用机制就是在DNA复制的过程中捣乱,从而导致癌细胞的分裂和增殖受阻——这下好了,从理论上预测,Veliparib联合拓扑替康,应该是不错的搭配。 然而,最初的小规模试验提示Veliparib联合标准剂量的拓扑替康(每周期连用5天),副作用非常大,尤其是骨髓抑制。因此,需要对两者连用的具体剂量和时间间隔,进行深入、细致的探索。 美国梅奥医院的Scott H. Kaufmann教授,主持了一项临床研究,设计了下面的治疗方案:Veliparib联合拓扑替康,4周为1个疗程;每个疗程,拓扑替康用3次,分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天;每个疗程,Veliparib用9天,分别在疗程开始后的第1-3天,第8-10天,第15-17天,每天吃两次;两个药具体的剂量,则从小剂量开始逐步加量,进行摸索。 这项I/II期临床试验,一共入组了58名复发难治的晚期实体瘤患者,其中主要是卵巢癌患者,其他的肿瘤还包括腹膜癌、子宫内膜癌、宫颈癌和小细胞肺癌。最终摸索出来的最佳治疗方案是:Veliparib联合拓扑替康,4周为1个疗程;每个疗程,拓扑替康用3次,分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天,每一次的剂量是:3mg/m2;每个疗程,Veliparib用9天,分别在疗程开始后的第1-3天,第8-10天,第15-17天,每天吃两次,每次300mg。主要的副作用是:骨髓抑制(白细胞降低、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等)和乏力。 疗效方面:51名患者疗效可评价。1名卵巢癌患者,肿瘤完全消失;4名患者,肿瘤明显缩小;另外22名患者肿瘤稳定,且疗效保持超过4个月以上。携带BRCA突变或者DNA错误修复能力缺陷的患者,疗效更好!   参考文献: [1]A Phase I Clinical Trial of the Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitor Veliparib and Weekly Topotecan in Patients with Solid Tumors. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1590

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