brigatinib

在肺癌的突变靶点中，ALK基因融合突变占5%，由于发病率相对低，它也被业界称之为“钻石突变”。随着越来越多ALK靶向药物的出现，该疾病已经可以达到长期生存“慢性病”状态。不过，现有药物在治疗过程中又不可避免的发生耐药、脑转移等各种情况，患者仍有尚未满足的治疗需求。 目前国内ALK通路的治疗现状是怎样的？近日，武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）布格替尼（Brigatinib）国内获批，作为ALK-TKI的又一“强势选手”，该药上市后将给国内患者带来哪些临床获益？未来ALK-TKI赛道将迎来哪些变化？靶向药物扎堆，国内药企开发应该如何避免同质化……本文特邀同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任周彩存教授为大家一一揭晓。 周彩存教授 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任 一 布格替尼国内获批 国内ALK-TKI新增强势选手 据国家癌症中心统计，2015年我国新发肺癌患者例数达73.3万，死亡例数60.0万，居所有恶性肿瘤之首。其中，80%以上的患者为非小细胞型肺癌（NSCLC）。约75%的患者在发现时已处于中晚期，5年生存率较低。 虽然ALK突变在NSCLC中发病率低，但由于我国人口基数大，ALK+NSCLC每年新发病例数也接近35000例。其中，年轻、不吸烟的肺腺癌患者占比较多。基于我国人群的研究发现，在年龄小于51岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率高达18.5%；也有研究发现，在年龄小于40岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率近20%。 2022年3月25日，武田中国宣布，旗下肺癌领域创新药物安伯瑞®（布格替尼片）正式获得国家药监局批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 截至目前，国内共有5款ALK抑制剂获批上市，包括克唑替尼，色瑞替尼，阿来替尼，恩莎替尼，以及刚刚获批的全新ALK抑制剂布格替尼。 肺癌领域靶向药物越来越多，各种药物的出现“乱花渐入迷人眼”。尤其是对于ALK突变患者，众多的ALK-TKI上市为患者带来了长生存的获益，不过也还存在一些待解决的问题。 据周彩存教授介绍，尽管一代ALK抑制剂展现出比化疗更好的疗效，患者预后改善，延长了无进展生存时间（PFS），不过，该药在后续使用过程中不可避免的发生耐药的情况、消化道副作用较大。 而且，一代药物最大的问题是不能透过血脑屏障。数据显示，30%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在初诊时就已发生脑转移，75%的患者在治疗两年之内会出现脑部进展，生存和生活质量受到严重影响。当肿瘤转移到脑部，通常预示着病情已经发展到晚期，很多患者的生存期短。   如今新的二代ALK抑制剂的出现，大大延长了患者的生存期，帮助ALK基因突变的肺癌患者跨过五年生存大关。这类药物不仅远超传统化疗，同时也不输大热的免疫新药疗法。   二 全新ALK-TKI抑制剂 综合实力不俗 2011年，第一代ALK抑制剂克唑替尼上市，开启ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗的时代。此后，靶向药物逐渐成为肺癌的主要治疗药物之一。随着多种二代ALK抑制剂的问世，同初代药物相比呈现出三大特征：一是治疗的安全性更高；其次，二代药物已经能够透过血脑屏障；三是克唑替尼治疗失败后能克服它的耐药性。 在众多二代ALK-TKI里，布格替尼综合实力并不俗。在国内ALK阳性非小细胞型肺癌治疗方面，布格替尼有望成为目前的一线主流药物。 公开资料显示，布格替尼主要作用于ALK融合突变，其独特的二甲基氧化磷（DMPO）结构加强了与ALK蛋白的结合力，增强了药物活性，也为药物透过血脑屏障并保持脑部血药浓度创造了有利条件，同时可广泛抑制多种ALK融合类型及耐药突变。基于未被满足的临床需求，武田的布格替尼在国内获批，无疑给更多ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者带来生命新希望。 根据国际多中心Ⅲ期临床研究ALTA-1L结果显示，对于接受布格替尼治疗的患者，经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组克唑替尼中位PFS11.1个月（HR=0.48，P＜0.0001），研究者评估中位PFS达到30.8个月vs对照组9.2个月（HR=0.43，P＜0.0001），布格替尼相比对照组降低57%的疾病进展或死亡风险。 布格替尼针对脑转移治疗数据非常突出，ALTA-1L结果显示对于基线有脑转移的患者确认客观缓解率（ORR）为78％，对照组26%；对于颅内病灶缓解的患者有长达27.9个月的持续缓解时间，对照组9.2个月。布格替尼延长基线伴脑转移患者无进展生存，经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组5.6个月（HR=0.25，P＜0.0001），相比对照组显著降低疾病进展或死亡风险75%。 布格替尼一线治疗基线脑转移患者的4年OS率71%，降低死亡风险57%（对照组4年OS率44%，HR=0.43，P=0.02）。同时使用布格替尼的不良反应多为轻度，长期使用安全性可耐受。   基于疗效与安全性的保障，布格替尼是首个经临床研究证实，在改善或维持患者生活质量上与对照组相比有显著差异的ALK抑制剂，帮助更多患者实现生存时间和生活质量的双重获益。 此外，周彩存教授介绍，临床数据显示，在克唑替尼失败后，再使用二代产品的情况下，布格替尼的疗效相对更为出色。  “无论从中位无进展生存时间（PFS）来讲，无论90毫克组还是180毫克组，它的PFS都是最长的，PFS可以达到/超越一线使用克唑替尼疗效。所以第二代靶向药中，在克唑替尼失败以后，我觉得应该首选布格替尼。”周彩存教授表示。 同时，现有数据也表明，在阿来替尼等二代ALK-TKI出现耐药后，使用布格替尼的患者，依然能够看到不俗的疗效。 作为一款全新ALK-TKI，布格替尼于2017年首次在美国获批上市，用于克唑替尼治疗后疾病进展或克唑替尼不耐受的晚期ALK阳性NSCLC患者。2020年5月，FDA批准其一线治疗ALK阳性转移性NSCLC成人患者，其适应症进一步扩展。目前，该药已在全球40多个国家及地区获得批准，并获得FDA突破性治疗药物认证和孤儿药认证。 布格替尼由于疗效优异，且较目前市面上二代产品更有优势，并且与三代产品比较也依然不逊色。 另据了解，因在延长患者生存、控制脑转移、改善生活质量等方面疗效显著，布格替尼已被《NCCN肿瘤学临床实践指南》列为一线优选用药，并列入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》。而在此次国内正式获批上市前，布格替尼就在国内试点落地。2021年8月8日，布格替尼获得海南省药监局批准，作为患者临床急需用药正式在海南自贸港博鳌乐城国际医疗旅游先行区落地。   三 二代ALK-TKI仍是主流 专家呼吁国内药物研发加强创新合作   随着二代ALK-TKI不断涌现，且综合疗效优于一代产品，市场上的主流ALK抑制剂逐渐被二代产品占据。越来越多的二代产品获批，又陆续进入医保目录，当前国内这一领域主要用于一线治疗的药物也是二代ALK-TKI。 经新浪医药梳理，在武田的布格替尼上市前，国内已上市的ALK-TKI已经全部进入医保目录。周彩存教授表示，后续随着布格替尼上市后进入一线市场，并拿到医保的入场券，预计国内外在该领域的诊疗差距会再进一步缩小。随着临床使用量增大后，也利于ALK-TKI药物后续的临床数据参照和改良开发。 目前国内正进行ALK抑制剂产品研发的制药企业还有齐鲁制药、复创医药、正大天晴、泽璟生物等。然而对比之下，国内药企在这一领域相对“内卷”。国内ALK阳性晚期非小细胞肺癌开发主要集中在二代的Me too药物，即色瑞替尼。 对此，周彩存教授认为，尽管Me too药物研发成本低，但是利润空间基本上也没有多少，药企之间相互竞争，实际上不利于这个领域的发展。他呼吁药企应该和专家一起寻找二代、三代耐药机制，找到相应的靶点，研发出更好的服务于临床的第四代，或者是第五代ALK抑制剂。周彩存教授表示，不管是外资企业还是内资企业，都应该加强与研究团队、转化研究机构等合作，竭力满足临床未被满足的需求。

介绍五种可用于治疗EML4-ALK的靶向药

时值盛夏，新冠依然不退，环境错综复杂，各种时事笼住了世界本来的样貌，亦遮住了人们的视线……   世界经济在停滞，但抗癌道路永远向前。已经过去的5月，FDA新药审批速度依旧给力，陆续批准了7个抗癌疗法，实属罕见。   本期，咚咚将这7种抗癌疗法一一梳理，以飨读者   1 卡马替尼 首个FDA批准的MET抑制剂   科学家在很早之前就发现MET ex14 跳跃突变是肺癌的一个可药靶点，但限于药物研发进度，一直用ALK抑制剂克唑替尼来救急。MET抑制剂研发蛰伏多年后，今年终于有多项数据和新药物问世，正式打开了MET靶点的肺癌甚至是全癌种领域的临床应用。   2020年5月6日，FDA加速批准MET抑制剂卡马替尼上市，用于一线及先前接受过治疗局部晚期或转移性MET ex14 跳跃突变的NSCLC患者。这是FDA批准的首个用于治疗NSCLC患者特异性MET ex14 跳跃突变的MET抑制剂。   此项获批是基于一项II期临床GEOMETRYmono-1。研究入组了97名（28名初治， 69位经治）带有ex14 跳跃突变的NSCLC患者。 结果显示：在28例初治患者中，ORR为68%，其中4%为完全缓解，缓解持续时间（DOR）为12.6个月；在69例经治患者中，ORR为41%，DOR为9.7个月。 2 LOXO-292 首个RET特异靶向新药上市 与MET靶点一样，RET突变和癌症发生的关系早已清楚，但开发RET高特异性的靶向药技术难度很大，进展缓慢。长期以来，市面上都缺乏特异性的RET靶向药。携带RET突变的患者还是主要靠化疗或者多靶点的靶向药，不仅疗效欠佳，而且副作用较大。 2020年5月8日，FDA加速批准RET特异性抑制剂LOXO-292（selpercatinib）上市，用于治疗RET基因突变或融合的NSCLC、甲状腺髓样癌（MTC）和其它类型甲状腺癌的患者。值得一提的是，这是FDA批准的首个特异性的RET抑制剂。 FDA对LOXO-292的批准基于一项涉及三种类型肿瘤的患者的临床试验LIBRETTO-001的结果，具体数据如下图所示： 3 阿替利珠单抗单药一线治疗NSCLC PD-L1单药方案首次在肺癌获批 肺癌一线治疗一直是“兵家必争之地”，各免疫药都摩拳擦掌，跃跃欲试。在阿替利珠单抗获批之前，已有帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、双免疫疗法与各种组合疗法，让人眼花缭乱。但一直没有PD-L1单药方案。 2020年5月18日，美国FDA批准阿替利珠单抗扩展适应症，单药一线治疗PD-L1高表达的、EGFR/ALK突变阴性的NSCLC患者。这是阿替利珠单抗在NSCLC领域获得的第四个适应症，也是首个肺癌PD-L1单药方案。 这次获批是基于多中心、随机、开放标签的临床试验IMpower110的结果。研究募了572名NSCLC患者，并将其按照1：1随机分配为A、B两组。其中，A组为阿替利珠单抗实验组，B组为对照组（化疗组）。 结果显示：相比于化疗，接受阿替利珠单抗治疗的高PD-L1表达患者的总生存期（OS）得到了显著改善，阿替利珠单抗组患者的中位OS为20.2个月，含铂化疗组为13.1个月。中位无进展生存期（PFS）在阿替利珠单抗组为8.1个月，而含铂化疗组为5.0个月。 4 双免疫疗法两度获批肺癌一线治疗 去化疗还是弱化疗，因人而异 上个月，美国FDA一口气批准了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的两种双免疫疗法，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗，堪称双免疫疗法的进击！ 2020年5月16日，美国FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于PD-L1≥1%的NSCLC患者一线治疗。这是全球首个肺癌一线治疗的双免疫疗法。 此项获批是基于代号为CheckMate-227的大型对照III期临床试验。 结果显示：在中位随访时间超过3年的情况下，双免疫一线治疗能使PD-L1≥1%的转移性NSCLC患者持续获益。在该治疗群体中，接受双免疫治疗的患者3年OS率为33%，显著高于化疗组的22%。 2020年5月27日，FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及两个周期的含铂双药化疗方案，用于EGFR/ALK阴性的NSCLC患者的一线治疗。并且该疗法不受PD-L1表达的限制，所有鳞癌及非鳞癌患者均适用。 此次双免疫疗法及两个周期的含铂双药化疗方案的获批是基于Ⅲ期CheckMate-9LA研究结果。 结果显示：同化疗相比，双免疫+两周期化疗方案显著提高了患者的中位生存期（15.6个月 vs 10.9个月）。而且无论PD-L1是阴性还是阳性，无论是鳞癌还是非鳞癌，都可以从中获益。 双免疫组合的两种使用方式的获批，为晚期肺癌患者带来了一种新的治疗选择，避免持续化疗，为“去化疗”和“弱化疗”提供了新的思路，颠覆了肿瘤免疫治疗的既有理念。 5 Brigatinib一线治疗ALK阳性NSCLC 对脑转移患者的疗效显著 携带ALK突变的NSCLC患者，可用的靶向药众多，疗效一个个都比较出众，在真实世界中，大量患者可活过8年以上，从这个意义上来说，ALK突变的NSCLC患者是幸运的。更重要的是，ALK抑制剂的研发还在继续向前。 2020年5月23日，FDA批准Brigatinib用于治疗ALK阳性的NSCLC患者的一线治疗。值得一提的是，2017年4月FDA已经批准其二线治疗ALK阳性NSCLC，所以Brigatinib的适应症目前是用于治疗ALK阳性的转移性NSCLC患者。 […]

Brigatinib曾获得FDA授予的突破性疗法认定和孤儿药资格

“ FDA批准新的ALK抑制剂Brigatinib上市，针对克唑替尼耐药的肺癌患者，有效率55%，控制率86%。 得了癌症，是不幸的。但相比较而言，有靶向药可以吃的患者，是“幸运”的。 对于晚期肺癌患者来说：有EGFR突变，可以用易瑞沙、特罗凯和9291这些效果很好的靶向药，舒舒服服的过2年；有C-Met、ROS-1、RET等基因问题的患者，也可以吃不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 不过，有一小撮患者（占肺腺癌的3%-5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等药可用。效果简直一个比一个好，很多患者可以很容易的实现无瘤状态，而且据说已经有第四代的ALK抑制剂在开发了，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病很不是梦。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 这不，五一节之前，FDA又送给了ALK融合的肺癌患者一份大礼，又有新药了。 4月29号，美国FDA加速批准了日本ARIAD公司研发的抗癌新药——Brigatinib（又叫AP26113）上市，适应症是克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，剂量每天180mg。 FDA是基于一个数据非常出色的二期临床试验批准Brigatinib上市，临床试验代号ALTA： 临床设计 招募222位ALK阳性而且使用克唑替尼之后耐药的晚期非小细胞肺癌患者，随机分成两组，A组患者每天口服90mg；B组患者前七天每天口服90mg，接下来每天口服180mg。 临床数据 A组的客观缓解率是45%，1名患者肿瘤消失；B组的客观缓解率是55%，5名患者肿瘤完全消失。AB两组的疾病控制率都超过了80%。尤其值得一提的是，对于脑转移的患者来说，A组42%的患者颅内肿瘤有明显缩小，而B组有67%的患者颅内肿瘤缩小。 副作用 最常见的3级以上的不良反应（A/B）为：肌酸磷酸激酶升高（3%/8%），高血压（4%/5%），肺炎（3%/5%），皮疹（1%/4%），脂肪酶升高（3%/2%），局限性肺炎（2%/3%）。 对于ALK融合的肺癌患者来说，使用第一代ALK抑制剂克唑替尼的有效率很高，不过，部分患者在用药1年之后就会出现耐药，需要换药了。至于耐药的原因，有的患者是因为出现了ALK的耐药突变，比如L196和G1202位点，还有些患者是因为出现了脑转移（克唑替尼入脑能力比较弱）。 耐药并不可怕，有新药可以克服就行。对于这些克唑替尼耐药的患者来说，可以继续使用新的ALK抑制剂，比如诺华的色瑞替尼(Ceritinib)、罗氏的Alectinib等，当然也包括今天的这个Brigatinib。这些新药可以克服很多的克唑替尼的耐药突变（下图），也有很好的入脑能力，可以很好的控制脑部的新发病灶。 对于ALK突变的肺癌患者，Brigatinib是一个重磅的新药。只希望价格可以便宜点，造福更多的患者！   参考资料： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-brigatinib-for-alkpositive-nsclc [2]www.jto.org/article/S1556-0864(16)32884-2/pdf 

上一期，萝卜给大家介绍了EGFR突变的晚期肺癌，如果合并脑转移，除了手术、放疗、化疗、贝伐和PD-1抗体之外，还可以尝试新药：AZD3759。 文章发出去以后，没有EGFR突变的晚期肺癌病友不干了：我们没有EGFR突变，怎么办？有没有新药？ 本期就来谈谈肺癌里第二常见的突变：ALK基因重排、ROS-1基因重排。对于这类病人，已经有不少靶向药上市了：克唑替尼、色瑞替尼、alectinib以及五一小长假的前一天刚刚上市的brigatinib等。 除了这几个药，还有一个对脑转移病灶控制能力不错的、号称是“第三代ALK/ROS-1抑制剂”的Lorlatinib，这个药上周被美国FDA授予“突破性新药”资格认定，将在同等条件下，享受上市审查的绿色通道。萝卜医生，今天就来讲讲这个药。 Lorlatinib，小名PF-06463922，还没有正式的中文名，根据音译，很多病友把它称为劳拉替尼，差不多这么回事吧，也不知道药厂最后会不会采纳。目前在研发当中的ALK抑制剂很多，各有千秋。值得一提的是，最早上市的第一代抑制剂克唑替尼是辉瑞公司生产的，但是去年罗氏公司宣布其所生产的alectinib，在疗效上完全碾压克唑替尼；为了挽回颜面和市场竞争中的优势地位，辉瑞公司强力推出了这个劳拉替尼；当然，brigatinib是半路杀出的程咬金啦。ALK抑制剂的江湖“兵家必争“、”兵荒马乱“呀，给大家看一行汇总的图： 上图中列出了各种ALK抑制剂具体的靶点，以及对常见的耐药突变的敏感性。从上图上可以看出，如果单独比较战胜各种敏感和耐药突变的能力方面，前几天已经上市的brigatinib是最强大的，几乎可以克服目前已知的全部敏感突变以及全部耐药突变，简直战斗力爆表，也正因此，这个药已经获批上市了，而lorlatinib刚刚获得“突破性新药“资格认定，尚未正式上市。 但是，劳拉替尼也有自己独特的优势：对付脑转移似乎更有一套。I期临床试验中，共有54例患者接受Lorlatinib治疗，其中41例为ALK突变的肺癌，12例为ROS1突变的肺癌，另外1例突变状态不确定；20例患者接受过一种靶向药治疗，27例患者接受过至少2种靶向药治疗；39例患者在基线时伴有脑转移。 对于这样一组非常难治、高频脑转移的晚期肺癌病人，劳拉替尼的疗效是不错的：接受过一种靶向药治疗失败以后的病人，有效率是57%；已经接受过两种靶向药治疗均失败的病人，有效率是43%。39例合并脑转移的病人：28%的病人脑转移灶完全消失，39%的病人脑转移明显缩小，67%的病人脑转移得到了控制，不再继续增大。 副作用方面：乏力，高胆固醇血症，谵妄，皮肌炎，低磷血症，呼吸困难，肝肾功能损害等，一般都能控制。其中，比较严重的副作用，主要是：高胆固醇血症，需要口服降脂药控制。 这个药物，目前已经进入三期临床试验，让我们拭目以待。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-lorlatinib-breakthrough-designation-for-nsclc [2]Lorlatinib Is Active in Drug-Resistant NSCLC. Cancer Discov. 2016 Aug;6(8):OF1. doi: 10.1158/2159-8290. [3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03052608?term=lorlatinib&recr=Open&rank=1