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FDA连发6条黑框警告:「天价抗癌药」治癌还是致癌?

FDA连发6条黑框警告:「天价抗癌药」治癌还是致癌?

1月19日,FDA正式要求目前美国已上市的6种CAR-T细胞治疗产品,全部要在说明书上添加新的“黑框警告”信息,提示存在继发T细胞恶性肿瘤的重大风险。   其实在去年7月,FDA就已经注意到CAR-T治疗后继发T细胞肿瘤的风险,在去年11月底正式开启调查。截止到2023年12月31日,已经统计到22例在CAR-T治疗后发生T细胞恶性肿瘤的案例[1]。   这些案例涉及目前已上市的6种CAR-T疗法中的5种,大多发生在CAR-T治疗后2年以内。   更关键的是,目前已完成肿瘤基因测序的3个病例全部在肿瘤中检测到了CAR基因,提示CAR-T产品很可能参与了肿瘤的发展,甚至就是CAR-T细胞恶变形成的肿瘤。   美国已上市的6种CAR-T均被发布黑框警告   CAR-T为什么会癌变?   CAR-T与其它抗癌疗法不同,它是一个“活的抗癌药”。在进入人体后,CAR-T细胞依然会不断增殖,长期存在于患者体内。首批接受CAR-T治疗的患者中,98%在11年后依然能在体内检测到CAR-T细胞。   这些在人体中长期存在的CAR-T细胞,一方面提供了持久的抗癌能力,让肿瘤难以复发;但在另一方面,进入人体后的CAR-T其实也脱离了医生的掌控,会不会恶变可以说全凭CAR-T自己的“良心”。   而目前已上市的CAR-T疗法,全部采用病毒转导的方法构建,通过病毒将识别癌细胞的CAR基因转入T细胞内。CAR基因最终会整合进T细胞的基因组中,但整合到基因组中的什么位置是完全随机的。   在2018年,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院就报道了一例及其特殊的CAR-T治疗案例[2],这位患者CAR-T细胞中CAR的整合位置正好破坏了TET2基因,大幅增加了CAR-T的增殖能力,并表现出了远超其他患者CAR-T的抗癌能力,很快就让这位患者完全缓解。   CAR的插入破坏了TET2基因   后续一项更大规模的分析显示,CAR-T细胞中CAR的整合位点和CAR-T的疗效相关,整合位点能促进T细胞增殖的CAR-T疗效更好[3]。但这样的整合位点也有可能增加CAR-T癌变的风险,造成CAR-T后继发的T细胞肿瘤。   CAR-T癌变风险有多高?   从整体上来看,CAR-T治疗后发生继发性T细胞肿瘤的风险还是很低的。目前美国大约已经有2.7万人接受过CAR-T治疗,只报告了22例治疗后的T细胞肿瘤。   而且,除了目前3例经基因检测在癌细胞中发现CAR的病例外,其余19例不一定和CAR-T治疗相关,因为癌症患者本就有较高的发生第二原发癌的风险。   据统计,B细胞非霍奇金淋巴瘤患者发生T细胞淋巴瘤的风险是一般人群的4.7倍[4],霍奇金淋巴瘤患者发生非霍奇金淋巴瘤的风险是一般人群的10倍以上[5]。而且患者原先接受的放化疗也会增加其它细胞癌变的风险。   霍奇金淋巴瘤患者发生第二原发癌的风险(包括实体瘤和血液里)   作为百万价位的天价抗癌药,CAR-T疗法目前主要还是用于无药可医的患者。在这种情况下,即使存在引起继发性T细胞肿瘤的微小风险,CAR-T依然是利大于弊的。而且目前已经有科学家在开发更加安全的CAR-T疗法。   比如意大利一组科学家就在他们开发治疗神经母细胞瘤的CAR-T中加入了能被药物控制的“自杀基因”,万一副作用过强或者CAR-T发生了癌变,都可以使用药物启动CAR-T中的自杀基因,杀死患者体内的CAR-T[6]。   将来,随着类似的“可控CAR-T”占据主流,CAR-T治疗带来的继发T细胞肿瘤风险或将不再是问题。     参考文献: [1]. Verdun N, Marks P. Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy[J]. […]

半夏
破而后立!全新CAR-T疗法出炉,各类血液癌症均有效,准备进入临床

破而后立!全新CAR-T疗法出炉,各类血液癌症均有效,准备进入临床

随着精准医学的发展,癌症的治疗也越来越精细,突变的基因不同、阳性的抗原不同,那都是不同的癌症,要接受不同的治疗。   而最近,宾夕法尼亚大学开发出了一种可以治疗几乎所有血液肿瘤的CAR-T疗法,无论是B细胞肿瘤、T细胞肿瘤还是髓系肿瘤都可以治[1]。在小鼠中,这一CAR-T疗法仅需3周就可以根除白血病细胞。 CAR-T疗法已经是血液肿瘤免疫治疗的一个主要方法了。针对不同的血液肿瘤,现在也已经有了许多种靶向不同靶点的已上市或在研CAR-T疗法,比如: ● 治疗B细胞白血病/淋巴瘤的CD19 CAR-T; ● 治疗多发性骨髓瘤的BCMA CAR-T; ● 治疗T细胞白血病/淋巴瘤的CD7 CAR-T; ● 治疗急性髓系白血病的CD33 CAR-T; …… 基本上,针对每一类血液肿瘤,都要开发一类相应的CAR-T疗法。但其实,几乎所有的血液肿瘤都有一个共同的靶点——CD45。理论上,靶向CD45的CAR-T可以治疗几乎所有血液肿瘤。 但问题在于,除了各种血液肿瘤细胞,很多正常的血细胞和造血干细胞也会表达CD45,就连CAR-T自身也有CD45分子表达。简单的靶向CD45,一方面可能对患者造血系统造成严重破坏,另一方面还存在CAR-T自相残杀的问题。 如何靶向CD45杀死癌细胞,又不影响患者自身的造血组织?这个问题看似无解,但其实解法早就有了。最为经典的白血病治疗方法骨髓移植,就是先用大剂量化疗彻底摧毁患者的造血系统,再通过骨髓移植重建。 靶向CD45的疗法同样可以采取这样推倒重建的策略。 使用经CD45表位编辑的CAR-T和造血干细胞治疗血液肿瘤 而基因编辑技术的发展,让摧毁-重建的过程有了更多的可能性。宾夕法尼亚大学的科学家先是对CAR-T细胞做了表位编辑,让CAR-T细胞自己的CD45分子不能被针对原版CD45的CAR识别,相当于给CAR-T发了个“良民证”。 而后,科学家们又对健康的造血干细胞做了同样的表位编辑,再将携带改版CD45的CAR-T细胞和造血干细胞植回患者体内。这样,患者体内所有的癌细胞携带的都是原版CD45,会被CAR-T清除,而携带改版CD45的造血干细胞能完整的重建患者的造血系统。 在小鼠模型中,经过表位编辑的CD45 CAR-T仅需3周就能清除人类急性髓系白血病细胞,并使小鼠对其产生持久的免疫力。在体外试验中,CD45 CAR-T也能成功靶向恶性的B细胞、T细胞和髓系细胞。 CD45 CAR-T可以治疗小鼠AML,而CD19 CAR-T不行 同时,在植入了CD45 CAR-T的小鼠体内,经过CD45编辑的人类造血干细胞也能正常定植,并发挥正常的造血功能,产生带有改版CD45的B细胞、T细胞和髓系细胞,这些新产生的改版CD45血细胞的功能也没有受到影响。 目前,研究人员正在进行进一步的毒理学研究更多的临床前研究,为接下来的临床研究做准备。 在这一通用CAR-T疗法进入临床前,血液肿瘤患者还是只能使用传统的针对特点靶点的CAR-T。咚咚现在正好有一批淋巴瘤CAR-T疗法的临床试验,具体情况如下图所示,感兴趣的朋友可以和我们联系:   参考文献: [1]. Wellhausen N, O’Connell R P, Lesch S, et al. Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy[J]. […]

小D
免疫治疗也能「紧急刹车」:CAR-T细胞搭载抗癌自杀基因,疗效与安全性兼顾的疗法来了!

免疫治疗也能「紧急刹车」:CAR-T细胞搭载抗癌自杀基因,疗效与安全性兼顾的疗法来了!

化疗副作用太大怎么办?可以暂时停药; PD-1副作用太大怎么办?可以暂时停药; 靶向药副作用太大怎么办?可以暂时停药; CAR-T副作用太大怎么办?抱歉,这个真没法停。 不过最近,意大利科学家开发了一款可以停药的CAR-T疗法——GD2-CART01,如果使用中发生了细胞因子释放综合征等严重不良反应,可以通过注射药物让杀红眼的CAR-T一键镇静,避免更大的损伤[1]。之后CAR-T细胞也会缓慢恢复增殖,再次开始抗癌。 这款CAR-T靶向神经母细胞瘤标志物GD2,搭载了第三代CAR-T自杀基因。 首次临床试验中,27位接受治疗的神经母细胞瘤患儿有9人完全缓解,8人部分缓解。在其中一位完全缓解的患儿上,研究人员还使用rimiducid成功激活CAR-T的自杀基因,近乎清零了外周血中的CAR-T。 以CAR-T为代表的细胞治疗,相比于PD-1、化疗等药物治疗,除了价格高昂外最大的一个缺点当属难以控制了。 别的抗癌药如果发生严重副作用,大不了我可以先暂停治疗,避免更大的损伤。而作为“活的抗癌药”,CAR-T输入人体后可谓鱼入水鸟入林,根本不可能再给它取出来。万一发生严重的不良反应,最多也就是用激素、托珠单抗等药物控制一下。 为此,科学家们在开发GD2-CART01时,特地向其中加入了自杀基因,以备万一发生严重副作用,可以杀死CAR-T,控制不良反应。 GD2-CART01的首次临床试验共招募了27名难治性神经母细胞瘤患儿,中位年龄6.7岁,所有患者都成功制备并输注了CAR-T。 6周后,27名患者中有9人完全缓解,8人部分缓解,5人病情稳定,完全缓解率33%,客观缓解率63%。 中位随访1.7年后,9名完全缓解的患者中依然有5人保持完全缓解。全部27名患者的3年总生存率为40%,无事件生存率27%。 GD2-CART01的治疗效果 安全性上,有20名患者在输注CAR-T后出现了细胞因子释放综合征,大多较为轻微。只有1名患者出现了3级细胞因子释放综合征,但也在使用托珠单抗后迅速得到缓解。 研究中还有一位患者出现了意识改变。保险起见,研究人员使用rimiducid启动了他体内CAR-T的自杀基因,不过最终诊断显示他的意识改变是与治疗无关的脑出血导致的。 注射rimiducid后,这位患儿外周血中的CAR-T细胞数量急剧下降,并在第二剂rimiducid后持续保持在低位。6周后,他体内的CAR-T再次开始扩增,30个月后仍可检测到CAR-T存在,并保持完全缓解。根据研究人员检测,再次扩增的CAR-T依然能被rimiducid控制。 患儿体内CAR-T数量在注射rimiducid后迅速下降,6周后再次开始增殖 目前,研究人员正在进一步评估GD2-CART01在高危神经母细胞瘤多模式治疗中的作用。而向CAR-T中引入自杀基因,装上“暂停键”的技术,或许能给更多的患者带来更安全的CAR-T疗法。 参考文献: [1]. Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(14): 1284-1295.  

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癌症治疗2023新方向!2个新靶点,4款新药物,肺癌胃癌患者值得关注

癌症治疗2023新方向!2个新靶点,4款新药物,肺癌胃癌患者值得关注

2018年,免疫治疗获得诺奖,成为最热门的的抗癌疗法。不过近几年,靶向治疗又再次回到了抗癌舞台的中心,不但在传统的单抗类靶向药上衍生出了双特异性抗体、抗体偶联药物等新型靶向治疗方法,还涌现了一批新的治疗靶点。 1 胃癌新靶点CLDN 18.2 CLDN 18.2是胃粘膜中的一种紧密连接蛋白,正常情况下负责将相邻的胃粘膜上皮细胞紧紧锁在一起,防止胃中的食物和消化液从细胞间隙漏到人体内环境里。 而在肿瘤中,CLDN 18.2广泛存在于胃癌、胰腺癌、胆道癌等多种消化道肿瘤中,参与肿瘤的增殖、分化和迁移[1]。目前已有几种靶向CLDN 18.2的治疗方法。 Zolbetuximab是首个CLDN 18.2靶向药。在不久前的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上,德克萨斯大学的David Wang博士公布了Zolbetuximab联合mFOLFOX6化疗治疗晚期胃癌的研究结果[2]。 相比于单独使用mFLOFOX6化疗,Zolbetuximab的加入将晚期胃癌患者的中位无进展生存期从8.67个月延长到10.61个月,中位总生存期从15.54个月延长到18.23个月,患者的死亡风险和进展风险均下降了25%。 Zolbetuximab联合mFLOFOX6,降低晚期胃癌患者25%死亡风险 我国创胜集团也有一款自主研发的CLDN 18.2靶向药TST001,具有更强的ADCC活性和CDC活性,能更好的引发免疫反应清除肿瘤。在CLDN 18.2阳性胃癌患者中,一线TST001联合化疗取得了73.3%的客观缓解率和100%的疾病控制率[3]。 15例可评估患者在TST001治疗后,大部分肿瘤不同程度缩小,11人客观缓解 此外,国内科济药业还有一个靶向CLDN 18.2的CAR-T疗法CT041。在晚期胃癌患者中,CT041获得了57.1%的客观缓解率和75%的疾病控制率,6个月生存率达到了81.2%[4]。 CT041治疗后6个月,仍有80.1%的患者存活 2 肺鳞癌靶点mTOR 非小细胞肺癌一直是靶向治疗的重点领域,EGFR、ALK、ROS1等诸多靶点都在非小细胞肺癌的治疗中大放光彩。不过,能受益于靶向治疗的主要是非小细胞肺癌的一个亚型——肺腺癌,而另一个主要亚型肺鳞癌,却只有极少患者可以使用靶向治疗。 虽然肺鳞癌中EGFR等传统治疗靶点突变的很少,但大约有三分之一的肺鳞癌患者具有KEAP1/NRF2通路的突变。这一突变可以增加癌细胞对放疗、化疗、靶向治疗甚至免疫治疗的耐受能力,变得“百毒不侵”,也让相关患者变得难以治疗,生存期很短。 去年,一款名叫Sapanisertib的药物显示出对KEAP1/NRF2通路突变患者的治疗潜力,它靶向KEAP1/NRF2通路下游的mTOR分子,在晚期难治性肺鳞癌患者中取得了27%的客观缓解率和8.9个月的中位无进展生存期[5]。目前,Sapanisertib联合PD-1治疗晚期NRF2突变肺鳞癌的研究也在进行之中。 Sapanisertib治疗NRF2突变肺鳞癌患者的效果 参考文献: [1]. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18. 2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy[J]. Biomarker Research, 2022, 10(1): 1-21. [2]. Shitara K, […]

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来了!最新医保目录价格公布!14种全新抗癌药纳入医保价格大幅下降,这类患者有福了!

来了!最新医保目录价格公布!14种全新抗癌药纳入医保价格大幅下降,这类患者有福了!

人民至上!生命至上!   每一年医保目录的更新与价格的公布,都是所有癌症患者最为关注的重磅消息。而近几年不断更新扩大的抗癌药物医保目录和价格,已经把曾经的“天价抗癌药”变为“平价抗癌药”,让昂贵的抗癌药物飞入“寻常患者家”。   就在2023年1月18日,国家医疗保障局召开新闻发布会,公布了2022年国家医保药品目录调整结果。调整将于2023年3月1日起开始执行,也就是说从3月1日开始,癌症患者们就可以正式享受新的医保目录和价格了! 本次调整中,共有111种药品新增纳入目录,包括了肿瘤、抗感染、罕见病,以及最新纳入医保的新冠感染治疗用药等。此次谈判和竞价新准入的药品价格平均降幅达60.1%。预计未来两年之内会为患者减负超过900亿元。   今年的医保谈判,最大的悬念无疑是究竟有多少新的抗癌药物可以纳入医保,另外现有的重磅抗癌药物能否延续去年的势头,继续新增抗癌适应症。   谜底揭晓并没有让大家失望:在全新医保目录中,共有14种全新抗癌药物全新纳入医保,同时有10款抗癌药物新增了医保适应症,为更多患者带来新的希望。   我们同步搜集展示了本次新纳入医保范围的14个抗癌新药的适应症:     另外,大家关注的另一个重点:PD-1抑制剂的医保适应症有没有增加,医保后价格到底是多少?我们也为大家带来了答案:本次我们重点关注的国产PD-1抑制剂等药物,也有全新的重磅适应症纳入医保范围。   值得一提的是,本次医保目录更新依然延续了去年的剧情,进口PD-1全军覆没。   本次续签的PD-1抑制剂全新适应症具体包括:   PD-1价格优势继续“狂飙”,适应症继续拓展,最便宜全面的PD-1在中国   此次医保目录更新最大的惊喜,就是国产PD-1抑制剂继续拓宽适应症范围,让更多癌症患者可以享受医保的光芒照耀。   随着近几年医保目录的不断更新,PD-1抑制剂进入医保已经不是新鲜的消息了,早在2020年,几个重磅的国产PD-1抑制剂就已经纳入了医保目录范围。   如今我们关注的重点,已经由PD-1抑制剂是否纳入医保目录转向了有多少新的PD-1抑制剂适应症纳入医保范围。   好在长达4个月的医保谈判持续给力,今年的全新医保目录,在PD-1抑制剂的癌症适应症上,给我们带来了大大的惊喜:   4款国产PD-1共9个新增适应症,大大增加了免疫治疗惠及癌症患者的深度与广度。新增适应症囊括了肺癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌以及MSI-H/dMMR的实体瘤等多种中国高发的癌症种类。   值得一提的是,在新的医保目录发布后,替雷利珠单抗以9个医保适应症暂时领跑四大国产PD-1抑制剂。且得益于多个医保适应症的“交叉覆盖”,在医保覆盖的癌症治疗领域,替雷利珠单抗还创造了这些突破:   ● 肺癌领域,实现了肺癌三大适应症全面纳入医保,初治及经治疗非小细胞肺癌患者医保全覆盖。(替雷利珠单抗独家覆盖了不可手术的非小细胞肺癌患者,同时独家获批联合白蛋白紫杉醇方案一线治疗肺鳞癌的医保适应症) ● 肝癌领域,成为了唯一一个不限定经治方案,各线治疗均可实现医保覆盖的PD-1抑制剂。 ● 突破了癌种限制,成为独家纳入医保目录中针对MSI-H/dMMR实体瘤的PD-1抑制剂,涵盖了结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌等多种实体瘤,都可以实现医保报销,这称得上是癌症医保目录拓展的一大重要突破。   除了暂时领跑的替雷利珠单抗以外,特瑞普利单抗、信迪利单抗及卡瑞利珠单抗也各有斩获,实现医保覆盖的新突破。   就在医保目录与价格公布的这一刻,覆盖范围最广、最便宜的PD-1在中国诞生了!它将惠及到更多更广泛的癌症患者群体。   肺癌、乳腺癌成为医保目录更新最大赢家,医保药物趋于“全覆盖”   作为中国发病与死亡率最高的两种癌症,在本次医保目录的更新中成为了最大赢家,迎来了不少全新的抗癌药物与适应症。   肺癌 ● 新增2个ALK靶向药物(洛拉替尼、布格替尼); ● 新增1个MET靶向药物(赛沃替尼); ● 新增扩展BRAF […]

小D
单抗、ADC、CAR-T:同靶点不同机理,抗癌到底哪家强?

单抗、ADC、CAR-T:同靶点不同机理,抗癌到底哪家强?

随着生物医药技术的进步,近年来越来越多的抗癌靶点被发掘出来。与此同时,针对同一个抗癌靶点,不同作用机制的抗癌药物也如雨后春笋般涌现。 比如HER2扩增是乳腺癌、胃癌、肠癌等多种实体瘤中常见的致癌变异,针对这个明星靶点: 既有小分子酪氨酸激酶抑制剂(关闭致癌蛋白的发动机); 也有单克隆抗体直接阻断致癌蛋白和癌细胞之间罪恶连接; 还有以该靶点为导航后面挂着数量庞大化疗药的抗体偶联药物(ADC); 以及靶向攻击这个致癌蛋白的CAR-T…… 一时间,携带这类靶点的病友,有了众多的选择,那么到底哪一种作用机制的抗癌药,疗效更好、安全性更可控呢? 一般而言,小分子酪氨酸激酶抑制剂都是口服化合物,使用方便、副作用较小但是容易耐药; 大分子单抗,一般需要静脉注射,同时多数时候需要联合化疗一起使用,疗效方能发挥最大化; ADC药物同时兼具单抗和化疗药物的优点,副作用从理论上将更小,从而是近年来研发的热点; CAR-T细胞回输,操作比较复杂,有可能导致严重的不良反应,但是一旦起效,在部分病人身体内疗效维持的时间可以非常持久,甚至让少数患者达到临床治愈,因此也吸引了众多企业界和学术界的关注。   除了HER2这个明星靶点,另一个在消化道肿瘤和胸部肿瘤中常见的抗癌靶点——Claudin18.2,近期也迎来了多种作用机制的抗癌药物井喷式的临床试验数据。   本文重点介绍一下这个新起的抗癌明星靶点及其多种机制的抗癌药物,以此作为一个实际的案例,来说明不同作用机制抗癌药物的异同和取舍。   01 首先是针对Claudin18.2的CAR-T,这是一种免疫细胞治疗;需要取足够的患者的外周血,分离产生T淋巴细胞,然后体外进行基因改造,使这些T细胞获得能够特异性识别高表达Claudin18.2这种致癌蛋白的肿瘤组织的能力;此后,患者经过1-2轮的清髓化疗,把自身骨髓内的淋巴细胞清除掉,然后再将在体外经过基因改造和功能活化的T细胞,静脉输液的方式回输给病人。 靶向Claudin18.2的CAR-T,目前研发最成熟的是一款国产的产品,其详细的抗癌数据,咚咚已经做过专门的报道,参考文章:「永不失效」的抗癌药:CAR-T细胞可在人体存活超10年 简而言之,这款CAR-T治疗晚期难治性消化道肿瘤有效率为48.6%,其中那些接受了治疗剂量的晚期胃癌患者,客观有效率高达61.1%(其中部分患者甚至是PD-1抗体治疗失败后的难治性患者);而整体的非血液学3-4级不良反应发生率大约在10%上下,主要是腹痛、溃疡、出血和胰腺炎等。 02 除了CAR-T,靶向Claudin18.2最明星的产品,当然是技术路线最成熟,相对而言最容易研发的单抗。 靶向Claudin18.2的单抗,其实六七年前就已经闪亮登场,造成过学术圈的轰动(参考:ASCO2016 l 新药IMAB362:胃癌生存期延长近1倍),这个明星药物,在过去的6年多里,经历了被天价收购、多个II期临床试验探索最佳人群和剂量,最终于近期迎来了第一个决定性的、全面胜利的III期临床试验(临床试验名字也取得很吉利:SPOTLIGHT)。 这项3期随机对照临床试验入组了565例Claudin18.2高表达的初治的晚期胃癌、食管胃结合部癌,1:1随机分组,一组接受标准的双药化疗,一组接受靶向药IMAB362(现在已经有正式的大名,zolbetuximab)联合化疗治疗,结果显示: 靶向药的加入,显著延长了患者的无疾病进展生存期(10.61 vs 8.67月)和总生存期(18.23 vs 15.54月),3年生存率从9%翻了一倍多到21%。 客观有效率方面,两组是相似的,分别是60.7%和62.1%(这是一线治疗的数据,且主要是化疗的加成)。不良反应方面,大约有13%的病人由于无法耐受该靶向药的副作用而提前停药。 03 除了CAR-T和单抗,这个靶点也有很多公司正在研发ADC。 不久前召开的美国临床肿瘤协会消化道肿瘤年会上,就公布了一款ADC药物的早期临床试验数据。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院长是这款新药的首要研究者,一共入组了27例其他治疗失败的晚期难治性胃癌和胰腺癌患者,其中胃癌13例,胰腺癌14例。其中8例患者是Claudin18.2阳性的晚期胃癌患者,接受ADC药物治疗后,客观有效率高达75%,3级不良反应发生率11%,无4-5级严重副作用。目前来看这款ADC药物的数据激动人心,期待更进一步的大规模验证。 综上所述,针对致癌突变或致癌蛋白驱动的晚期实体瘤患者,针对致癌靶点,可以研发多种多样的抗癌药物,其抗癌活性、不良反应各有千秋,未来将给广大病友带来更多的治疗选择和生存希望。  

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大规模临床数据出炉!明星靶点CAR-T疗法延续辉煌:完全缓解率近4成,疗效大幅提升8倍!国内有望近期上市

大规模临床数据出炉!明星靶点CAR-T疗法延续辉煌:完全缓解率近4成,疗效大幅提升8倍!国内有望近期上市

2021年,BCMA靶向的CAR-T疗法Abecma(ide-cel)获FDA批准上市,成为首个治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法。 不过当时获批主要依据的是一项II期临床研究,并非最终的III期试验。近日,ide-cel的III期临床结果出炉,疗效一如既往的优秀[1]: 在386位参与试验的患者中,接受ide-cel治疗的患者39%完全缓解,客观缓解率71%,中位无进展生存期13.3个月;而接受目前标准治疗的患者只有5%完全缓解,客观缓解率42%,中位无进展生存期4.4个月。相比目前的标准治疗,ide-cel降低了一半的疾病进展或死亡风险。 多发性骨髓瘤是血液恶性肿瘤中第二常见的,仅次于非霍奇金淋巴瘤。虽然随着免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38抗体的应用,多发性骨髓瘤的治疗已经有了很大的改善,但依然难以治愈[2]。大多数患者还是不断的在治疗-缓解-复发中循环。 当免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38抗体三类药物都使用过后,也就是常说的“三类暴露”患者,可供选择的治疗方法就十分有限了,目前的标准疗法只有3~5个月的中位无进展生存期和13个月以内的中位总生存期。 B细胞成熟抗原(BCMA)是多发性骨髓瘤细胞上的一个标志物,也是治愈多发性骨髓瘤的一个希望。目前已经有很多在研的BCMA靶向治疗的方法,如治疗性抗体、ADC药物等,但最成功的还是CAR-T疗法。 各种靶向BCMA的方法 Ide-cel就是一个靶向BCMA的CAR-T疗法。在本次III期临床研究共纳入了386名三类暴露多发性骨髓瘤患者,254人被分配接受ide-cel治疗,132人接受目前的标准治疗。Ide-cel组中,249人完成了白细胞分离,由于CAR-T制备失败等原因,225人最终输注了ide-cel。 研究显示,ide-cel组254名患者中,98人完全缓解,83人部分缓解,客观缓解率71%,完全缓解率39%;而标准治疗组132名患者中,只有7人完全缓解,48人部分缓解,客观缓解率42%,完全缓解率5%。 中位随访18.6个月后,两组共有242名患者病情进展或死亡。其中,ide-cel组中位无进展生存期13.3个月,6个月和12个月时的无进展生存率分别达到了73%和55%。而标准治疗组只有4.4个月的中位无进展生存期,40%和30%的6个月和12个月无进展生存率。 相比于目前的标准治疗,ide-cel让三类暴露的多发性骨髓瘤患者病情进展或死亡的风险降低了51%。   Ide-cel的无进展生存曲线显著优于标准疗法 安全性上,ide-cel组和标准治疗组分别有99%和98%的患者报告了不良事件,93%和75%的患者发生了3级或4级不良事件。最常见的不良反应是中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。 另外,ide-cel组有88%的患者出现了CAR-T疗法的常见不良反应——细胞因子释放综合征(CRS),但大多较为轻微,只有5%发生了3级或以上的CRS。CAR-T相关的神经毒性也较为少见,发生率15%,只有3%的患者出现了3级或以上的神经毒性。 目前,国内传奇生物也有一款与ide-cel类似的BCMA靶向CAR-T疗法CARVYKTI,近期也刚宣布在III期临床中达到主要终点。期待他们的竞争能让国内的患者用上更便宜的CAR-T。 参考文献: [1]. Rodriguez-Otero P, Ailawadhi S, Arnulf B, et al. Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma[J]. New England Journal of Medicine, 2023. [2]. Dimopoulos M A, Richardson P, Lonial S. Treatment options for patients with […]

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医保谈判进行时!天价CAR-T,能否拓宽天花板?

医保谈判进行时!天价CAR-T,能否拓宽天花板?

  一年一度“医保目录”大考隆重拉开帷幕。 2022年,国谈490个申报药品中,344个通过初步审查,与2021年271个相比,申报和通过初步形式审查的药品数量都有一定增加,而且本次调整明显向罕见病、儿童等特殊人群适当倾斜。 其中就包括“天价抗癌药”,药明巨诺的CAR-T瑞基奥仑赛注射液。 2021年我国首款“天价抗癌药”CAR-T产品阿基伦赛注射液通过了初步形式审查,但最终没能坐上谈判桌,折戟于医保谈判。 大家期望的“天价谈判”大戏并没有如期上演。 留下的悬念,今年更贵的CAR-T产品将上演“二战医保”的好戏! 全球CAR-T进展 CAR-T治疗,又称嵌合抗原受体T细胞治疗,通过基因工程技术将T细胞激活,并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体),将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”,回输患者体内,用于治疗疾病。 作为一种“活的”药物,它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。 CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别,它对肿瘤细胞的杀伤更为精准,在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。 目前,全球已有8款CAR-T疗法获批上市,分别是首次在中国上市的瑞基仑赛注射液、阿基仑赛注射液和首次在美国上市的Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、abecma、西达基奥仑赛。 除了百时美/蓝鸟的Abecma、南京传奇的西达基奥仑赛为BAMA靶点,其余皆为CD19靶点。 2021年,阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市,2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市,国产的CAR-T疗法已然进入井喷收获期。 可以说,CAR-T的问世,颠覆了迄今为止存在的所有形式的癌症治疗(手术,放疗,化疗,靶向,免疫治疗)。 表1 全球已上市CAR-T细胞疗法盘点 本次,承担测试医保谈判“天花板”和支付方式创新的任务的瑞基奥仑赛注射液,在2022年上半年业绩为:共开具77张处方,完成64位患者的回输,实现销售额6600万元。 从药明巨诺主动申报医保谈判的举动来看,是希望通过“以价换量”,快速打开中国市场。 毕竟在患者自付和商业保险支付能力不足的中国市场,昂贵的销售价格极大地影响了瑞基奥仑赛中国市场的开拓。 通过国家医保谈判取得医保报销资格,较大幅度地降低患者的自付比例,并与商业保险形成支付组合拳,有可能成为瑞基奥仑赛在国内市场打开局面的关键。 天价CAR-T, 多少钱有望进入医保? 医保支付的年治疗费用为30万元,按目前三甲医院肿瘤药物的报销比例约为70-85%来计算,药物的年治疗总费用天花板在35-43万元之间。 如果按过往天花板经验来考虑,则预计瑞基奥仑赛的降价幅度在63%-67%。 比往几年的平均降幅稍微高一点,貌似是有望实现目标。 如果“特事特办”,瑞基奥仑赛能够抬高天花板,例如医保年治疗支付费用拓宽到50万元,那么瑞基奥仑赛的年治疗费可以在58-71万元之间,降价幅度在45%-55%之间。 这方面最大的担忧是CAR-T并非对应适应症的唯一治疗方式,只不过CAR-T的临床疗效更佳。 以目前淋巴瘤的治疗费用对比,淋巴瘤首次平均治疗费用约为20.5万元,首次复发44.0万元,复发两次及以上62.5万元,而骨髓移植的价格大概为50万人民币,单抗治疗费用约40万/年。 如果以符合中国国情的考虑,CAR-T定价在50万元上下,可能会比较符合预期。 更进一步,如果探索出医保报销与商业保险的组合支付方式,对国产创新药支付环境属于重大边际改善。 若降价后的CAR-T, 市场规模如何? 根据目前CAR-T疗法主要获批的适应症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM),大概测算一下CAR-T在中国的市场空间。 根据国家统计局第七次全国人口普查数据,中国人口数量约为14.14亿元,ALL、NHL、MM的发病率大概为0.00074%、0.005702%和0.00121%,可以测算出大致的患病人群。 考虑复发难治(含晚期)患者才使用CAR-T,而这三者复发难治(含晚期)患者的比例分别是50-60%、20%-50%和80-90%。 再结合CAR-T的渗透率在30-50%,若CAR-T单价为50万元/年计算,中国市场空间大概是90-169亿元。 目前中国已上市的两款CAR-T,大概实现销售规模在1亿元上下,畅想一下,降价进入医保后,有望可以换100倍以上的市场用量。 降60%的价,换100倍规模的前景,似乎是一笔划算的市场买卖。 小结 面对疾病,患者最怕两件事,一是没药,二是没钱! 如果可以让普通家庭用上“一针治愈”癌症的新兴疗法,那将会是广大肿瘤患者的福音。 我们衷心希望CAR-T疗法能顺利纳入医保,让更多患者实现“临床治愈”。  

玉米
今年即将国谈的药,卖的好不好?

今年即将国谈的药,卖的好不好?

国家医保局自成立以来,已经开展了四次医保目录准入谈判,累计使250种药物通过谈判进入医保目录,平均降幅超50%,2021年累计为患者减负约1500亿元。医保目录在动态调整的基础上也正不断的进行尝试,今年又有一系列创新药、罕见病药进入医保目录初审名单。 今年医保目录初审名单中的药物,有些已经在医保名单中,有些第一次进入初审名单,有些甚至刚刚获批上市就开始探索医保之路。本文将从本次初审名单中选择部分重点药物,从他们既往销售数据中推测其未来发展趋势。 01 PD-1 先来看看万众瞩目的PD-1。恒瑞、信达、百济神州、君实的PD-1此前都已经进入医保目录,本次为增加新适应症再次参加谈判。从PDB药品综合数据库整体医药市场数据中可以看到,这几款药物自上市以来销售表现均可圈可点。 初审名单中部分PD-1整体医药市场销售金额(单位:百万元) 数据来源:中国医药工业信息中心PDB药品综合数据库 百济神州的替雷利珠单抗自2019年12月26日批准上市以来一直保持着稳定的上升趋势。8月30日百济神州公布的2022年度半年报中显示,2022年第二季度白泽安销售额较第一季度环比增长20%,H1中国市场销售额达12.51亿元,同比增长56.3%。 2018年12月17日,我国首个国产PD-1单抗,君实生物的特瑞普利单抗获批上市。但是从销售表现来看,特瑞普利单抗一直表现平平。8月30日君实生物发布的2022年半年报中显示,受疫情影响2022年H1特瑞普利单抗销售收入约2.98亿,正逐步进入正向循环。 信迪利单抗注射液于2018年12月24日批准上市。图中可以看出,信迪利单抗是这四款PD-1中销售趋势最理想的。根据8月26日信达生物发布的2022年中财报数据,达伯舒Q2在中国的收入为7360万美元,较2021年第二季度下降30%,环比Q1下降14%。 卡瑞丽珠单抗于2018年12月27日获批上市。通过数据可以发现,卡瑞丽珠单抗销售势头迅猛,远超另几款国产PD-1,但是2021年其销量略有下降。在2022年恒瑞半年报中并未披露卡瑞丽珠单抗销量。 本次替雷利珠单抗申请的医保支付范围新适应症为晚期肺癌二/三线、食管鳞癌二线、鼻咽癌一线以及 MSI-H/dMMR 实体瘤,此外还更改了一项目录内适应症的联合用药方案;特瑞普利单抗申请的新适应症为鼻咽癌一线和食管鳞癌一线;信迪利单抗申请的新适应症为食管鳞癌一线和胃及胃食管交界处腺癌一线;卡瑞利珠单抗申请的新适应症为鼻咽癌三线及以上、鼻咽癌一线、食管癌一线以及鳞状非小细胞肺癌一线。可以看出,申请新适应症十分集中,竞争激烈程度可想而知。 本次医保谈判入选的PD-1企业不止这四家。与去年目录相比,本次名单中新增复宏汉霖的斯鲁利单抗,康宁杰瑞/思路迪的恩沃利单抗与康方生物的 PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利单抗,而几款进口PD-1均未出现在初审名单。未来PD-1市场格局将变得越发扑朔迷离。   02 CAR-T & ADC 再来看看CAR-T与ADC药物。作为曾经的“天价药”,本次进入初审名单的CAR-T药明巨诺瑞基奥仑赛注射液于2021年9月在国内获批上市。据CPM新药研发数据库药品集采价格信息,2021年12月广东省瑞基奥仑赛注射液的挂网价格为1290000元/5ml。 PDB药品综合数据库整体市场数据显示,自获批以来,2021年瑞基奥仑赛注射液的销售金额为30797000元,约24支。据药明巨诺2022年上半年财报披露,今年上半年共开出77张瑞基奥仑赛注射液处方。 今年进入初审名单的ADC药物包括首次进入初审的罗氏恩美曲妥珠单抗、武田维布妥昔单抗和去年已经谈判成功的荣昌生物的维迪西妥单抗。从PDB药品综合数据库整体医药市场数据中可以看出,相较另外两款ADC,去年成功进入医保对维迪西妥单抗有着重要意义。 初审名单中ADC整体医药市场销售金额(单位:百万元) 数据来源:中国医药工业信息中心PDB药品综合数据库   03 罕见病药物 本次医保目录初审名单中的罕见病药物达19款。包括用于黏多糖贮积症的注射用拉罗尼酶和艾度硫酸酯酶ß注射液、用于戈谢病的注射用伊米苷酶、用于法布雷病的注射用阿加糖酶β与用于多发性硬化的奥法妥木单抗和富马酸二甲酯肠溶胶囊等等。 初审名单中部分罕见病药物整体医药市场销售金额(单位:百万元) 数据来源:中国医药工业信息中心PDB药品综合数据库 国家医保局启动今年价格谈判工作时曾明确表示向罕见病药物与儿童药适当倾斜。随着准入条件的放宽,罕见病药物进入医保的速度逐渐加快,企业参与谈判的积极性也愈发高涨。去年,谈判成功的7个罕见病药物平均降幅达65%,大大提升罕见病患者用药的可及性。 总结 从这些创新药、罕见病药物过去的销售数据中可以看出,还有较大市场空间有待挖掘,但内卷情况也十分明显。进入医保虽然会在一定程度降低药物的利润,但对于药企抢占市场先机尤其重要。最终哪些药物能成功进入今年的医保目录,我们将持续关注。

半夏
ESMO深度:CAR-T治疗迎来革命性突破,抗癌明星靶点刷屏,癌症控制率71.4%

ESMO深度:CAR-T治疗迎来革命性突破,抗癌明星靶点刷屏,癌症控制率71.4%

紧密连接蛋白claudin,是一个大家族,有十几个结构和功能相似的蛋白质,其中的明星分子是claudin18.2,claudin6以及claudin9,因为这几个蛋白质已经被越来越多的证据显示可以作为良好的抗癌靶点,研发出相应的单抗、双抗、抗体偶联药物、CAR-T细胞治疗等抗癌新药、新技术,是近年来学术界和企业界关注的焦点。 claudin18.2是这个大家族里率先成名的抗癌靶点,2016年美国临床肿瘤学会议上一份临床试验数据让这个彼时并不十分起眼的致癌蛋白,一下子火出了圈,详见:ASCO2016 l 新药IMAB362:胃癌生存期延长近1倍 当年公布的那一份包含252名受试者的随机对照II期临床试验,直接让研发出claudin18.2的单抗的初创企业(德国生物医药技术公司Ganymed),最终以14亿美金的价格被日本著名药企安斯泰来收购。 这项被称为FAST研究的著名2期多中心随机对照临床试验,在claudin蛋白表达阳性(claudin蛋白表达率不低于40%)的晚期胃癌患者中对比claudin18.2的单抗+化疗对比标准化疗的疗效,结果显示:claudin18.2单抗的加入,可以显著延长患者的生存期。 目前,该药物正在全球开展3期随机对照临床试验,如果获得成功,有望正式上市。与此相类似的药物,国内外有几十个正在研发中。 作为明星靶点,除了研发抗体,还有不少人研发针对性的CAR-T细胞治疗。 前不久,北京大学附属肿瘤医院的沈琳教授团队开阵的靶向Claudin18.2的CAR-T治疗晚期胃癌和其他消化道肿瘤的临床试验,就在业内火了一把:37例claudin18.2表达阳性的晚期难治性消化道肿瘤患者入组,接受了针对性的CAR-T治疗,有效率接近50%,远超既往的传统治疗历史记录。 典型病例治疗前后的图像变化(患者肚脐眼附近的肿瘤,肉眼可见地在退缩,并且正常组织成功修复了这个部位),更是令人印象深刻: 除了18.2这个亚型,紧密连接蛋白大家族其他兄弟也不甘示弱。正在召开的欧洲临床肿瘤学会议上,针对claudin6的CAR-T也闪亮登场,给出了初步的不俗数据。 截止2022年6月,共有22例claudin6表达阳性的晚期难治性实体瘤患者入组,接受了靶向claudin6的CAR-T治疗,其中包括13名睾丸癌和4名卵巢癌患者。 21名患者目前疗效已经可以评估:7名患者肿瘤明显缩小(1名睾丸癌患者肿瘤完全消失),8人肿瘤保持稳定,抗癌有效率为33.3%,控制率为71.4%。这样的数据也是远超标准疗法的历史数据,得到了与会专家热烈的讨论和肯定。 目前,国内也有不少针对claudin蛋白设计的新药和新技术,感兴趣的病友可以前往各大肿瘤中心咨询,说不定就有适合你的免费的临床试验项目正在招募志愿者。 参考文献: [1]. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021 May;32(5):609-619. [2]. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial […]

小D
天价CAR-T疗法到底是什么?盘点已上市的CAR-T疗法

天价CAR-T疗法到底是什么?盘点已上市的CAR-T疗法

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。近些年来,随着生物医学发展,这种新型疗法也逐渐成为备受关注的对象,该疗法在血液肿瘤领域被认为是最具有前景的治疗方法之一。去年,一则关于天价CAR-T产品120万1针的阿基仑赛注射液新闻也曾引起过轰动。那么CAR-T疗法到底是什么?现在又有哪些已经上市的药物呢? CAR-T 疗法 CAR-T是一种过继性细胞治疗方法,其概念最早于1989年被提出。CAR-T疗法通过基因工程技术,将患者外周血T细胞在体外修饰,赋予T细胞靶向识别肿瘤细胞表面抗原,并经过体外扩增培养,最终回输到患者体内以达到杀伤肿瘤的方法。目前CAR-T疗法主要运用于非实体肿瘤,对于实体瘤的效果有限。 CAR 结构 CAR结构即嵌合抗原受体结构,主要包括3个组成部分:细胞外抗原识别结构域、跨膜结构域和细胞质信号结构域。细胞外抗原识别结构域一般是肿瘤抗原反应性抗体的单链可变片段(single-chain variable fragment,scFv),负责提供靶向抗原特异性。CAR的scFv对抗原识别不需要在MHC分子中进行抗原加工和肽表位提呈,这使得其靶向作用更为优秀。 目前的CAR结构已经经历了五代的演变,其各自具有不同的优缺点。第一代CAR结构以TCR结构和抗体作为基础,将三硝基苯基抗体的可变区域与TCR恒定区相融合表达,该结构能使MHC非限制性识别杀伤靶细胞并分泌IL-2,具有体外肿瘤杀伤的优势,但其扩增能力及体内持续时间有限,无法完全清除肿瘤细胞。第二代CAR结构在第一代的基础上增加了1个共刺激分子,不仅保留了第一代T细胞活化的经典信号,同时使CAR-T细胞的活化水平与增殖能力得到了显著提升,使得肿瘤患者的肿瘤负荷能够获得长期有效的控制,目前在临床上应用最为广泛的也是第二代CAR结构。第三代CAR结构则是在二代基础上再增加1个共刺激分子,共刺激分子可以激活T细胞内的JNK、ERK、NF-κB等信号通路,提高细胞毒性并延长抗肿瘤活性。第四代CAR则增加了可选择性的标记及启动子,又称通用细胞因子介导杀伤的T细胞,这些分子具有不同作用,或可以促进T细胞增殖,或可以提升T细胞效应能力,或可以趋化免疫细胞。第五代仍在广泛开发中,其作为抗免疫排异及移植物抗宿主病的通用型CAR-T。 (图片来源:生物器材网) CAR疗法 现状 2017年,由诺华研发的CAR-T细胞疗法Kymirah被美国FDA批准上市,这是全球首个获批的CAR-T细胞疗法。至此之后,先后由七款药物上市,治疗范围主要在于血液系统肿瘤,涵盖包括B细胞急性淋巴细胞白血病、复发或难治性滤泡瘤、复发或多发性骨髓瘤等。 (图片来源于网络) 1.Kymirah(Tisagenlecleucel) 全球首个上市的CAR-T细胞疗法,被FDA批准用于治疗25岁以下、难治性或两次或多次复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者。Kymirah靶向CD19,这也是目前被认为对于ALL最为有效的靶点。该疗法的批准是基于一项全球多中心的单臂II期ELIANA研究,63名接受疗效评估的患者中显示83%(52/63;95%CI:71%-91%)在接受输注的三个月内达到了完全缓解(CR)或显示血细胞计数未完全恢复的CR(CRi)。2018年又获批用于治疗先前接受过两次或以上的系统治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的成人患者。 2.Yescarta(Axicabtagene) 2017年10月18日,FDA批准吉利德的Yescarta用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者的治疗,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL),以及源于滤泡性淋巴瘤(FL)的DLBCL。该药物靶向CD19,其获批源于ZUMA-1临床试验,验证了101名患者中72%的总缓解率以及尚可控的不良反应。 3.Tecartus(Brexucabtagene Autoleucel) 同由吉利德研发的Tecartus也是靶向CD19的CAR-T细胞疗法,被批准治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者,此外还获批用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)成年患者。两项适应症的获批分别基于ZUMA-2和ZUMA-3临床试验,18岁以上的MCL成人患者和复发或难治性B-ALL成人患者都取得了令人满意的缓解率。 4.Abecma(Idecabtagene Vicleucel) 由BMS与蓝鸟生物联合研发的Abecma于2021年3月被FDA批准用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)成人患者(既往接受过4种或更多种疗法,包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体)。该药物靶向B细胞成熟抗原(BCMA),BCMA普遍表达于多发性骨髓瘤癌细胞。在关键性Karmma试验中,在接受单次注射后,72%患者获得了持久的缓解,此外,该药物具有良好的安全性,细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统毒性(NT)的发生可控且低级别。 5.Breyanzi(Lisocabtagene Maraleucel,liso-cel) 2021年FDA批准用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)成人患者(先前已接受过2种或2种以上系统疗法),包括未另行说明的弥漫性大B细胞淋巴瘤(包括由惰性淋巴瘤引起的弥漫性大B细胞淋巴瘤)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和滤泡性3B淋巴瘤。Breyanzi是一种CD19导向的CAR-T细胞疗法,被FDA授予孤儿药、再生医学先进疗法和突破性疗法的称号。 6.奕凯达(阿基仑赛注射液) 奕凯达是我国首个获批上市的CAR-T细胞疗法,由复星凯特引进美国Kite的Yescarta进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品,也是当初引起轰动的一针120万的“肿瘤神药”。该药物获批用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)成人患者。复星凯特开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床研究数据证明奕凯达与Yescarta安全性与有效性数据高度相似,也因此获得NMPA批准上市。 7.倍诺达(瑞基奥仑赛注射液) 倍诺达是首款我国独立自主开发的CAR-T细胞疗法,由药明巨诺研发,目前唯一同时获得“重大新药创制”专项、优先审评和突破性治疗药物三项殊荣的已获批CAR-T产品。2021年9月6日,NMPA批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)。该药物也靶向CD19,其获批基于单臂、多中心、关键性研究(RELIANCE研究)的结果,入组了28例接受了包括CD20靶向药物和蒽环类药物的至少二线治疗后失败的r/r FL患者,在27例可评估有效性的患者中,3个月完全缓解率(CRR)和客观缓解率(ORR)分别为85.19%及100%,最佳完全缓解率和客观缓解率分别为92.6%及100%;在28例接受治疗的患者中,任何级别的细胞因子释放综合征(CRS)及神经毒性(NT)的发生率分别为42.9%及17.9%,≥3级CRS和NT的发生率分别为0%及3.6%。其显示了具有持续的缓解率与可控的药物毒性。 8.Carvykti(西达基奥仑赛) 由传奇生物研发,于2022年2月被FDA批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者(既往接受过四线或以上的治疗,包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体),该药物靶向BCMA。临床1b/2期 CARTITUDE-1研究结果显示既往接受过四线或者以上治疗R/R MM患者达到了高达98%的总缓解率,因此Carvykti获得FDA批准上市。 除了上述已上市的CAR-T细胞疗法,全球各团队仍在开发颇有前景的CAR-T疗法,目前的治疗靶点以CD19、CD20、BCMA、CD22为主,此外一些如CD38、CD133、Siglec-6等新兴靶点也备受关注。相信将来会有更多的CAR-T细胞疗法问世,也能使得原本高昂的价格逐渐易于接受,最终为更多患者带来希望。 完

半夏
国产CAR-T治疗再现「传奇」数据:癌症患者完全缓解率达73%,即将上市惠及国内患者!

国产CAR-T治疗再现「传奇」数据:癌症患者完全缓解率达73%,即将上市惠及国内患者!

去年,从国外引进的CAR-T疗法阿基仑赛注射液在中国上市,成为首个登陆中国的CAR-T疗法。阿基仑赛注射液也凭借着其120万一针的天价,数次引起热议。不少网友留言,希望能有国产的CAR-T把它的价格打下来。 最近,就有一款国产CAR-T疗法——南京传奇生物的西达基奥仑赛注射液公布了它的4年随访数据[1]。接受治疗的74位多发性骨髓瘤患者中,73%完全缓解,中位无进展生存期18.0个月,中位总生存期仍未达到。 这也是目前随访时间最长的BCMA靶向CAR-T研究。 多发性骨髓瘤是第二大血液系统恶性肿瘤,由终末分化的B细胞——浆细胞造成。它常见于60岁以上的老年人中,常规化疗下的5年生存率不到30%[2]。 最近30年来,虽有蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和CD38抗体等新型药物出现,延长了多发性骨髓瘤患者的生存期,但大多数患者仍面临复发进展的威胁。 目前,靶向CD19的CAR-T疗法已经广泛用于B细胞来源的恶性肿瘤的治疗[3],120万一针的阿基仑赛注射液就是一种CD19靶向的CAR-T。但造成多发性骨髓瘤的浆细胞确实B细胞中的一个特例,表面缺乏CD19分子,CD19靶向的CAR-T无法应用。 不过,浆细胞表面会表达B细胞成熟抗原(BCMA),而且BCMA只由B系细胞表达,对浆细胞的存活至关重要,是治疗多发性骨髓瘤的理想CAR-T靶点[4]。传奇生物的西达基奥仑赛注射液就是一个BCMA靶向的CAR-T,LEGEND-2研究测试了它治疗多发性骨髓瘤的效果。 BCMA靶向的CAR-T 该研究一共纳入了74名复发或难治性的中国多发性骨髓瘤患者,中位年龄54.5岁,先前接受过中位3线治疗,大部分患者都使用过蛋白酶抑制剂和免疫调节药物,24.3%的患者还接受过自体干细胞移植。 研究中,所有患者的CAR-T都被成功制备并回输。到输注后3个月时,有70名患者存活并接受了疗效评估,客观缓解率87.8%,73%的患者完全缓解,67.6%的患者甚至达到了微小残留病灶阴性的完全缓解。 到数据截止,中位随访47.8个月时,39名患者仍存活,其中16人持续完全缓解并没有进展,最长一位患者已在无需维持治疗的情况下无病生存了60个月。所有患者的中位治疗持续时间为23.26个月,中位无进展生存期18.04个月,中位总生存期尚未达到。 其中,在初始治疗中达到完全缓解的患者,预后明显更好。完全缓解的患者的中位治疗持续时间和中位无进展生存期分别为29.14个月和28.16个月,均远超没有完全缓解的患者。 西达基奥仑赛注射液的治疗效果 治疗过程中,常见的3级以上不良事件有白细胞减少(25.7%)、血小板减少(18.9%)和谷草转氨酶升高(20.3%)。91.9%的患者发生过细胞因子释放综合征,1人出现了可逆的中枢神经系统毒性,没有出现帕金森症的表现。 另外,研究中有4人被诊断为第二原发性肿瘤,都被认为与西达基奥仑赛注射液无关。 目前,西达基奥仑赛注射液已被国家药监局纳入突破性疗法目录,并已获批在欧美上市。希望国内的患者也能尽快用上这一新疗法。 参考文献: [1]. Zhao W H, Wang B Y, Chen L J, et al. Four-year follow-up of LCAR-B38M in relapsed or refractory multiple myeloma: a phase 1, single-arm, open-label, multicenter study in China (LEGEND-2)[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2022, […]

小D
Emily无癌生存10年!谈谈CAR-T治疗的流程和新进展

Emily无癌生存10年!谈谈CAR-T治疗的流程和新进展

2022年5月10日,艾米莉·怀特海德(Emily Whitehead)在社交媒体“po”上了她的照片,庆祝她无癌生存10周年的纪念日。 17岁的Emily Whitehead 2012年,7岁的艾米莉因急性淋巴性白血病治疗失败而生命垂危。为了抓住生存的希望,她参加了CAR-T细胞免疫疗法的临床试验,成为了全球第一名接受CAR-T技术治疗白血病的儿童患者。 在接受CAR-T细胞免疫疗法三周后,艾米莉的病情得到了缓解。此后,癌细胞彻底消失,至今未复发。 CAR-T细胞免疫疗法的临床试验,把艾米莉从死神手中抢了回来。 此后,Emily每年都会在社交媒体上庆祝自己被治愈的纪念日。 Emily Whitehead接受CAR-T治疗的9年 图源:emily whitehead foundation 2021年5月,Emily成为了一名注册护士,随后在当地一家医院重症监护室工作。 Emily生存的奇迹使CAR-T细胞疗法备受血液肿瘤领域医生、患者的关注。而Emily也俨然成为CAR-T细胞疗法的“全球代言人”。 CAR-T细胞疗法,如何治愈血液肿瘤? CAR-T细胞治疗的“神奇疗效”早已被熟知。 研究数据显示,CAR-T细胞免疫疗法治疗复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的客观缓解率(ORR)达52%-83%,完全缓解率(CR)达40%-58%,4年总生存(OS)率达44%。 对比传统挽救治疗,>20个月的中位OS无疑是给患者带来了更多生存机会。 表1:CAR-T细胞治疗与传统挽救治疗的疗效差异[1-5] 在白血病和其他血液肿瘤中,CAR-T细胞疗法的临床研究也取得了令人欣喜的进展。然而,CAR-T细胞疗法流程究竟如何?为何CAR-T细胞疗法能够达到如此好的疗效? CAR-T细胞疗法是利用基因工程技术,对人体的T细胞进行改造,并将改造后的T细胞(即CAR-T细胞)回输给患者体内,改造后的CAR-T细胞可在体内扩增并杀灭肿瘤。 而这一过程中,患者需要接受单个核细胞采集-桥接治疗(约3周)-CAR-T细胞回输-不良反应监测四个阶段。 图片来源:药明巨诺公司官网https://www.jwtherapeutics.com/   CAR-T细胞疗法并不是没有风险。 在CAR-T细胞回输后,患者也可能发生潜在的危及生命不良事件,如细胞因子风暴(CRS)、神经系统毒性(NT)、气管压迫及胃肠道穿孔。这需要经验丰富的血液肿瘤医生以及成熟的CAR-T细胞治疗团队进行把控和处理。 CAR-T细胞治疗拓展治疗领域 2021年,中国药品监督管理局(NMPA)批准两款CAR-T产品上市,用于治疗复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL),给中国患者带来生存希望。 今年2月,传奇生物靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T产品获美国食品药品监督管理局(FDA)的批准上市。 近日,即将举办的欧洲血液学会(EHA)年会上,CAR-T细胞疗法也硕果颇丰。 由诺贝尔奖获得者Jennifer Doudna博士合作开发的通用型CAR-T细胞疗法I期临床试验结果获得了ORR达100%的疗效结果。这一疗效或将克服患者身体原因导致无法进行单采、病情进展无法等待等情况。 除了国外的研究,中国学者也将在EHA上报告中国原创的CAR-T细胞研究。 入选研究:一种新型成功的CD7基因敲除CAR-T细胞治疗复发或难治性T细胞恶性血液病 A NOVEL AND SUCCESSFUL CD7 GENE KNOCKOUT CAR-T CELL THERAPY FOR RELAPSED OR REFRACTORY T-CELL HEMATOLOGIC MALIGNANCIES. 第一作者:陆佩华  入选研究:具有新型抗原结合域的CD123-CD33复合CAR-T细胞为急性髓系白血病的治疗带来了新的希望 CD123-CD33 […]

半夏
CAR-T突破实体瘤捷报频传!一文汇总近期CAR-T突破性进展

CAR-T突破实体瘤捷报频传!一文汇总近期CAR-T突破性进展

2010年,CAR-T疗法首次进入临床,慢性淋巴细胞白血病患者Doug Olson成为全球首批使用CAR-T疗法的患者之一。如今,当初输入Olson体内的CAR-T细胞依然在持续发挥着抗癌作用,而CAR-T疗法也已经成为治疗血液系统肿瘤的一类重要方法。 与血液肿瘤中的高歌猛进不同,CAR-T疗法这10多年间在实体瘤领域迟迟没有进展,但在近期也出现了一些曙光。 比如,不久前我们就介绍过北大肿瘤医院沈琳教授等人研发的胃癌CAR-T疗法CT041,详情参考:重磅! CAR-T疗法进军实体瘤! 国产药物CT041取得突破性进展, 「无药可用」的胃癌患者疾病控制率达75%! 那么除此以外还有哪些值得关注的实体瘤CAR-T疗法呢? 1 晚期肠癌的新希望 GUCY2C GUCY2C是参与肠内稳态调节的一种酶,在90%左右的结直肠癌和其它胃肠道肿瘤中过表达[1]。而且,虽然正常的肠粘膜细胞也有GUCY2C表达,但都集中于靠近肠腔的一侧,可以躲过靶向GUCY2C的治疗,而肿瘤中组织结构紊乱,GUCY2C暴露出来,能被相应的CAR-T细胞攻击。 在小鼠中,GUCY2C靶向的CAR-T清除了GUCY2C阳性的肿瘤,延长了小鼠生存期。目前,有几种GUCY2C靶向CAR-T已经开展临床试验,抖音上就有一位患者自爆在中山五院参加了相关试验,并获得部分缓解。 2 胶质母细胞瘤 持续缓解7.5个月 胶质母细胞瘤是颅内常见的恶性肿瘤,预后很差。在胶质母细胞瘤中,75%都会表达膜蛋白IL13Ra2,它可以激活mTOR通路,刺激肿瘤生长,但也可以成为CAR-T的攻击靶点。 希望之城医学中心的Behnam Badie就曾经报道过一位接受IL13Ra2靶向CAR-T治疗的胶质母细胞瘤患者[2]。在6次颅内和5次脑室内输注后,患者体内所有的肿瘤病灶都缩小了77%~100%,甚至一度在PET中无法检测到。 最终,患者持续缓解了7.5个月,并在期间恢复了正常的生活和工作。但之后,他体内的肿瘤又再次复发。 患者体内肿瘤面积变化 3 胰腺癌和胆管癌 用CAR-T靶向HER2 胰腺癌被称为“癌中之王”,可以说是各种癌症中最难治的一个。而胆管癌与胰腺癌有着相似的组织起源和病理特征,同样对化疗不敏感,也是预后最差的肿瘤之一。 在胰腺癌和胆管癌中,分别有7%~58%和20%~70%存在HER2的过表达。虽说常规的HER2靶向疗法对这两种癌症效果很差,但CAR-T或许能成为一个有效的靶向方法。 在一项I期临床试验中,2位胰腺癌患者、1位胆囊癌患者和8位胆管癌患者接受了HER2靶向的CAR-T治疗,1位胆管癌患者部分缓解,持续4.5个月,2位胰腺癌患者和3位胆管癌患者病情稳定[3]。 一个病灶在4周治疗后消失 4 肝细胞癌 最长已存活2年以上 GPC3肝癌细胞的一个表面标志物,并与预后较差相关。上海交通大学医学院的一项I期研究就检测了GPC-3靶向CAR-T治疗肝细胞癌的效果[4]。 这一研究一共纳入了13名GPC3阳性的肝细胞癌患者,2人部分缓解,1人病情稳定。其中,一位部分缓解的患者和病情稳定的患者到数据截止时仍存活,分别已存活385天和2年以上,另一位部分缓解的患者也存活了615天。研究人员估计在6个月、1年和3年时的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%。 参考文献: [1]. Magee M S, KraftC L, Abraham T S, et al. GUCY2C-directed CAR-T cells oppose colorectal cancermetastases without autoimmunity[J]. Oncoimmunology, 2016, […]

小D
CAR-T在胃癌免疫治疗中的研究进展

CAR-T在胃癌免疫治疗中的研究进展

胃癌是消化道常见的恶性肿瘤之一,也是全球第三大最常见的癌症死亡原因,据2020年全球相关数据统计,新增胃癌病例超过100万例(约占所有癌症诊断人数的6%),新增死亡人数约76.8万例(约占所有癌症死亡人数的8.2%),在世界范围内成为较大的健康负担。传统的治疗方法,如手术,仅适用于早期胃癌,但这种疾病诊断时往往已是晚期,治疗选择有限,而且大多数患者对这些药物并不特别敏感,这强调了发现新的治疗模式的紧迫性。   嵌合抗原受体T细胞免疫(CAR-T)疗法是细胞过继治疗(ACT)的方法之一,其主要原理是从患者身上分离T细胞,利用基因工程技术为T细胞插入一个能够识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗原受体(CAR),然后将扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内并攻击表达相关抗原的目标细胞,而不依赖于主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)限制。作为一种活性药物,CAR-T细胞免疫治疗正迅速成为一种有前途的治疗血液和非血液系统恶性肿瘤的创新治疗策略。2017年,美国食品与药品监督管理局(FDA)批准诺华公司的CAR-T细胞治疗产品Kymriah 上市,用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的25岁以下B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者,是人类历史上批准的首款CAR-T细胞产品,被FDA授予“突破性治疗”称号。   在血液系统恶性肿瘤领域取得初步成功后,CAR-T细胞治疗现在被广泛研究用于治疗实体恶性肿瘤的难治性和复发病例,许多研究表明,CAR-T细胞疗法在胃癌中取得了重大进展,本综述将系统介绍CAR-T疗法在胃癌中的最新研究进展,包括CAR-T的生物学基础、临床应用、所面临的挑战及应对策略。 一、CAR-T治疗原理 T细胞要识别不同的细胞,需依靠T细胞表面的T细胞受体(T-cell receptor,TCR)与细胞表面的MHC分子递呈的抗原相结合,才能发挥识别作用。而肿瘤细胞可通过调低或者丢失MHC的表达以逃脱T细胞对它的识别和杀伤作用。细胞过继治疗方法如肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法和T细胞受体工程化T细胞(TCR-T)疗法,均仅能识别MHC提呈的抗原,可能因肿瘤细胞下调或突变其MHC分子而逃避免疫监视,临床上有一定局限性。为了避开MHC的限制作用,一个极具前景的方法就是对T细胞进行改造,利用CAR对T细胞进行修饰,使T细胞获得针对某个靶点抗原表位的特异性,从而增强T细胞识别抗原信号与活化的功能,相较于天然T细胞表面受体,CAR赋予T细胞人淋巴细胞抗原(HLA)非依赖性方式识别肿瘤抗原的能力,具有传统细胞过继疗法无法比拟的优势。目前,CAR-T细胞疗法药物被批用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤以及多发性骨髓瘤。   二、CAR-T治疗过程及检测技术   CAR-T治疗过程可以分为不同的步骤: 1)医师从患者体内提取血液。 2)将提取的血液分离出非特异性的T细胞,在体外常使用病毒载体转导技术或基因组编辑技术,在T细胞表面插入可特异性识别肿瘤抗原的CAR。 3)经过一定程度的扩增后产生的T淋巴细胞,随即再回输回患者体内以对抗肿瘤细胞。   尽管这种自体CAR-T细胞不会引起排斥反应,但它也有一些众所周知的缺点如高昂的费用成本(约35~40万美元)和制备时间较长(约2~3周),且多数患者在接受CAR-T细胞治疗前均需使用放疗或者化疗进行淋巴耗竭预处理,这可能导致自体CAR-T细胞的生产效率低下甚至制备失败。   “现货型”(off-the-shelf)CAR-T细胞是指同种异体来源的T细胞制备而成的CAR-T细胞,其制备过程分为以下步骤: 1)从健康供体内分离出T淋巴细胞。 2)通过病毒载体将CAR基因转导入T细胞中并进行T细胞扩增。 3)经严格质检、分装、冷冻储存后,理论上可以如同“药品”一般,随时可供患者使用,无需等待。   同种异体CAR-T细胞治疗有许多潜在的优势,例如由于工业化和规模化的实施而降低了成本,生产成批的低温保存的T细胞,使患者可以立即获得治疗。但现货型”CAR-T细胞存在2个问题: 1)可能危及患者生命的移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GvHD),为避免GvHD的发生,制备“现货型”CAR-T细胞应利用基因编辑技术敲除会引起GvHD和免疫系统排斥的相关基因(如HLA等); 2)异体T细胞可能被宿主免疫系统迅速清除,为增加T细胞持久性可通过基因编辑给予更多的共刺激信号,延长T淋巴细胞的持续时间,而不影响CAR-T细胞活性。 CAR的结构和演化的示意图 CAR-T治疗效果若要得到保障,高效的检测技术必不可少。流式细胞术(flow cytometry,FCM)是一种能够对单个细胞或生物微颗粒生物学性质进行定量分析和分选的检测手段,在整个生产、治疗过程中监控CAR-T细胞群体组成,并评估体内细胞的持久性和治疗效果发挥重要作用。如制备过程中,FCM可分析患者分离血液的成分,筛选与预后更好的供体T细胞特定群体以及评估CAR-T细胞的表型和功能,Fraietta等对自体来源CAR-T细胞进行基因组、表型和功能评估,发现CD27+CD45RO-CD8+T细胞的比例增高,与抗CD19CAR-T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病患者的持续缓解有关。Salem等采用FCM和免疫组织化学(IHC)检测多发性骨髓瘤肿瘤细胞中BCMA表达的发生率和强度。FCM检测的阳性率显著高于IHC检测(97% vs. 72%,P<0.01)。值得注意的是,目的抗原的表达百分比和强度可能受到是否进行IHC或FCM、使用的抗体克隆、偶联荧光团或染料以及仪器设置和校准的影响。   三、CAR-T治疗在胃癌中的应用 晚期胃癌生存期短,治疗效果不理想,迫切需要新的治疗方法。目前,全球范围内针对胃癌的CAR-T细胞治疗研究已取得了一些进展,发现了一些胃癌的肿瘤标志物,现依据靶点对CAR-T细胞进行分类介绍。   1. HER-2 人表皮生长因子受体2(HER-2)是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白,属于EGFR家族成员之一,其高表达可启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生。正常人体组织中其表达量极低,HER-2在多种恶性肿瘤中过表达,并可作为肿瘤预后的评估指标。在胃癌中,10%~20%的确诊病例中HER-2过表达。 曲妥珠单抗(赫赛汀)是一种靶向HER-2的单克隆抗体,并常联合化疗治疗HER-2阳性胃癌,但在治疗约1年后通常出现耐药导致治疗失败,因此,采用新的更有效的治疗方法是必要的。Han等将共刺激因子CD137加入到HER-2CAR-T细胞中构建的chA21-4-1BBz CAR-T细胞,可在体外特异性地消除HER-2细胞,在体内研究中能够抑制皮下移植肿瘤模型和腹膜转移模型中HER-2的过表达。Song等将CD137-anti-HER-2 ScFv CAR通过慢病毒载体转染到T细胞中,能有效杀伤HER-2阳性胃癌细胞系和患者来源的原代胃癌细胞,还可以有效抑制胃癌干细胞的生长。Luo等设计一种双特异性T细胞激动剂 (bispecific T-cell engagers,BiTEs),由两个ScFv组成,可同时靶向TCR的CD3分子和肿瘤表面抗原HER-2,使T细胞和癌细胞之间形成免疫突触,从而介导肿瘤细胞死亡,这表明HER-2靶向CAR-T细胞治疗是治疗HER-2阳性进展期胃癌的潜在治疗策略,但其毒性仍需验证。   2. EpCAM 上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion […]

半夏
重磅!CAR-T疗法进军实体瘤!国产药物CT041取得突破性进展,「无药可用」的胃癌患者疾病控制率达75%!

重磅!CAR-T疗法进军实体瘤!国产药物CT041取得突破性进展,「无药可用」的胃癌患者疾病控制率达75%!

CAR-T是治疗血液肿瘤的一类有效方法,去年登陆中国的CAR-T疗法阿基仑赛注射液更是凭借其120万一针的天价,数次登上热搜。但另一方面,CAR-T疗法却一直没能攻克实体瘤。实体瘤中复杂的免疫抑制微环境让CAR-T细胞有劲没处使,难以有效杀伤癌细胞。 不过近日,北京大学肿瘤医院的沈琳教授等人成功开发了一种可以用于胃癌的CAR-T疗法CT041[1]。这一CAR-T靶向CLDN18.2分子,在晚期胃癌患者中获得了57.1%的客观缓解率和75.0%的疾病控制率,半年生存率达到81.2%。 目前,CT041是全球首个且唯一进入到确证性II期临床试验的实体瘤CAR-T疗法。 一位患者脐部的病灶在治疗后消失 CT041所靶向的CLDN18.2分子是一种紧密连接蛋白,参与构成胃中的屏障。在许多癌症,尤其是消化系统的癌症中,CLDN18.2都有广泛的表达[2],使其成为了一个潜在的抗癌治疗靶点。 在此前,就有人针对CLDN18.2开发过一种抗体药物zolbetuximab。在CLDN18.2阳性的复发或难治性胃癌或胃食管交界癌中,zolbetuximab与化疗联用获得了39.0%的客观缓解率,相比仅用化疗提高了14个百分点[3]。那靶向CLDN18.2的CAR-T疗效又会怎样呢? 本次研究一共纳入了74位患者,59人完成了细胞采集,49人输注了CAR-T细胞,37人被纳入本次分析。这些患者中位年龄53岁,64.9%是男性,所患肿瘤包括胃癌或胃食管交界癌(28人),胰腺癌(5人)和其它消化系统肿瘤(4人),89.3%的患者接受过至少2轮的先前治疗。 CT041细胞中靶向CLDN18.2的CAR结构 在等待CAR-T制备期间,75.7%的患者都接受了至少一个周期的桥接化疗。CAR-T制备完成后,所有患者先进行了一次化疗预处理,而后输注了不同剂量的CAR-T细胞。共有28名患者输注了2.5亿个CAR-T细胞,6名患者输注了3.75亿细胞,3名患者输注了5.0亿细胞。 37名患者中,36人具有可测量的病灶,其中83.3%的患者肿瘤有不同程度的消退,48.6%的患者得到缓解,73.0%的患者病情得到控制。所有患者的中位无进展生存期3.7个月,6个月时80.1%的患者仍存活。 在28位胃癌或胃食管交界癌患者中,CT041的治疗让16人的病情缓解,客观缓解率57.1%,疾病控制率75%,中位无进展生存期4.2个月,6个月时81.2%的患者存活。 安全性上,输注CAR-T前的化疗预处理导致所有患者都出现了3级及以上较为严重的血液学毒性,包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少,大多能在4~9天内恢复。 而在CAR-T疗法常见的严重不良反应——细胞因子释放综合征(CRS)上,CT041的表现还是不错的。37名患者中虽然有35人出现了1级或2级的CRS,但没有出现3级或以上的CRS。 不同剂量下不同等级CRS的发生率 另外,在治疗中有3人出现了3级的胃肠道不良反应,分别为腹痛、阻塞性胰腺炎和胃粘膜损伤。还有一人因治疗效果太好,肿瘤消退太快,出现了4级的消化道出血。 论文作者沈琳教授表示:“本次临床试验中,CT041对以往常规治疗失败的胃肠癌患者,尤其是胃癌患者显示出良好的疗效和可控的安全性。作为迄今为止最大的实体瘤临床试验,CAR-T细胞疗法显示对实体瘤具有前所未有的疗效。我们将不遗余力地推进临床试验,尽快造福患者。” 参考文献: [1]. https://www.nature.com/articles/s41591-022-01800-8 [2]. Moentenich V,Gebauer F, Comut E, et al. Claudin 18.2 expression in esophageal adenocarcinomaand its potential impact on future treatment strategies[J]. Oncology Letters,2020, 19(6): 3665-3670. [3]. Sahin U, TüreciÖ, Manikhas G, et al. FAST: A randomised […]

小D
CAR-T联合溶瘤病毒,最前沿的抗癌技术,可能碰撞出无限的抗癌可能!

CAR-T联合溶瘤病毒,最前沿的抗癌技术,可能碰撞出无限的抗癌可能!

近些年来,癌症的免疫治疗大幅发展,CTLA-4联合PD-1、CAR-T联合PD-1、PD-1联合Lag-3等不同的免疫治疗方法组合也屡见不鲜。近日,梅奥诊所的Richard G. Vile等人就开创了一种新的免疫治疗组合[1]。 他们将CAR-T和溶瘤病毒两种免疫治疗方法联合起来。溶瘤病毒可以通过CAR-T上的TCR激活CAR-T,而CAR-T也能把溶瘤病毒带到肿瘤之中,让溶瘤病毒更好的感染癌细胞。在动物试验中,CAR-T与溶瘤病毒的组合延长了黑色素瘤和颅内神经胶质瘤小鼠的寿命。 或许,溶瘤病毒和CAR-T能成为一对黄金搭档。 CAR-T是一种治疗癌症的细胞疗法,在T细胞上加载了人工构建的嵌合抗原受体(CAR),已摆脱TCR识别抗原时对MHC分子的依赖。CAR其实就是模仿TCR设计的,但在对抗原的敏感性、下有信号等方面与原版的TCR还是有很大差异[2]。 这就使得,CAR-T治疗依然存在种种缺陷。尤其是面对实体瘤时,癌细胞表面特异性抗原表达量较低,难以充分刺激CAR保持CAR-T细胞的增殖能力和持久性,肿瘤中的免疫抑制微环境也会诱导CAR-T细胞功能减退[3]。 不过,CAR-T细胞虽然被人为加载了CAR分子,但原版的TCR并没有被去除,依然可以通过刺激TCR来获得激活。此前的研究就发现,由EBV特异性T细胞生产的CAR-T,可以在患者体内产生更高的循环CAR-T细胞数量[4]。 如果把EBV换成一个专门感染癌细胞的溶瘤病毒,是不是能有一个更好的效果呢?而且,研究人员之前还发现,CAR-T可以搭载溶瘤病毒,将病毒送到癌细胞处,帮助其感染癌细胞。如果溶瘤病毒再反过来激活CAR-T,那岂不是一个绝佳的组合? 研究人员首先在黑色素瘤小鼠中尝试了靶向EGFR的CAR-T细胞与溶瘤病毒VSV-mIFNβ的组合。试验显示,溶瘤病毒的加入大幅提高了CAR-T在小鼠体内的增殖能力,脾脏、肿瘤和血液中的CAR-T细胞数量都大幅提高。 在溶瘤病毒作用下,小鼠体内10%~20%的CD8+CAR-T都是同时靶向EGFR和溶瘤病毒的双特异性CAR-T(DS CAR-T)。而且相比于一般的CAR-T,这些DS CAR-T对癌细胞的杀伤能力更强。特别是靶抗原表达水平较低,一般CAR-T无法识别杀死的癌细胞,DS CAR-T依然能够有效杀死。 溶瘤病毒大幅提高脾脏、肿瘤和血液中的CAR-T数量 研究人员还发现,如果按照先前研究中的方法,将溶瘤病毒搭载到CAR-T上,相比单独注射溶瘤病毒,可以进一步提高淋巴结中的CAR-T数量和对癌细胞的杀伤能力。 在小鼠试验中,使用搭载VSV-mIFNβ的CAR-T细胞,并在7天后再次静脉注射VSV-mIFNβ溶瘤病毒,显著提高了黑色素瘤小鼠的生存期,7只小鼠有6只存活超60天。改用另一种溶瘤病毒——呼肠孤病毒,在黑色素瘤和脑干胶质瘤小鼠中也都获得了类似的效果。 使用搭载溶瘤病毒的CAR-T,并在7天后再次注射溶瘤病毒,大幅提高了黑色素瘤小鼠的生存期 论文作者Vile博士表示:“我们希望能够在一两年内将这一策略用于临床试验。通过在梅奥诊所进行此类试验,我们将有可能看到我们是否可以将CAR-T细胞疗法的功效进一步提高,用于不同类型的实体瘤的治疗。” 参考文献: [1]. Evgin L, KottkeT, Tonne J, et al. Oncolytic virus–mediated expansion of dual-specific CAR Tcells improves efficacy against solid tumors in mice[J]. Science TranslationalMedicine, 2022, 14(640): eabn2231. [2]. Salter A I,Rajan A, Kennedy J J, […]

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CAR-T治疗贵在哪里?从制备过程和成本构成解读

CAR-T治疗贵在哪里?从制备过程和成本构成解读

CAR-T价格高昂主要是由针对患者的个性化定制带来的极高生产成本导致。 文 | 九思 导读:1989年Gross和他的同事提出了嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor, CAR)的概念,他们将抗体的抗原结合区scFv与CD3-ζ链或FcεRIγ的胞内部分融合形成嵌合抗原受体。随着科学技术研究的持续推进,目前CAR-T疗法已经发展到了第四代,该疗法在血液肿瘤治疗领域高歌猛进的同时,高昂的治疗费用也成为热门议题。去年国内上市的两款CAR-T药物治疗费用分别为120万元(奕凯达)和129万元(倍诺达),接下来笔者将梳理CAR-T制备流程和成本构成,以窥探CAR-T治疗究竟贵在哪里。 CAR-T疗法:是指通过基因克隆技术对具有免疫球蛋白(Ig)的抗原结合区的T细胞受体进行基因改造,将带有特异性抗原识别结构及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞,使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活。CAR识别肿瘤抗原后,激活T细胞的免疫通路,相关基因表达上调,分泌颗粒酶、穿孔素等物质直接介导肿瘤细胞溶解,同时分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-γ(IFNγ)等炎症因子,招募巨噬细胞等固有免疫细胞响应杀伤肿瘤组织,从而治疗癌症。 CAR分子结构:CAR主要由识别肿瘤特异性抗原的单链抗体(scFV)段、铰链区及跨膜段、共刺激分子结构域、CD3ζ结构域构成。通过将编码CAR的基因引入T细胞,从最初一代CAR-T细胞发展到目前的第四代CAR-T细胞经历了30年的发展时间。 图1 CAR-T细胞结构演变 表1 四代CAR-T细胞结构的发展 01 CAR-T制备流程复杂,耗时较长 目前上市的CAR-T产品均为自体细胞来源,自体CAR-T制备首先将病人的白细胞(WBCs)通过血细胞去除法分离后洗涤获得。然后,T细胞被激活,转导CAR基因,扩增到一定数量后罐装和密封后用于治疗。CAR-T细胞制备主要包括以下步骤: 图2 临床规模自体CAR-T细胞疗法的制备过程 (1)单采白细胞及细胞清洗 在CAR-T疗法中患者的白细胞需要先被从体内提取出来之后,对之加以改造使其表达CAR-T,而后再输回患者体内。由于白细胞重量异于其他血液成分,利用密度梯度离心法从患者(已上市产品)或健康志愿者(发展趋势)外周血中分离白细胞,常用的血液成分分离机包括:Trima、UVAR-XTS、COBE Spectra,之后洗涤去除白细胞分离过程中添加的抗凝剂。 (2)富集T细胞并激活 生产CAR-T时所用的T细胞富集手段一般是单抗磁珠富集法,T细胞通过CD4/CD8特异性抗体或者表面标记偶联磁珠进行分离,然后加入CD3/CD28单克隆抗体磁珠或人工抗原提呈细胞等对细胞培养基中的T细胞进行激活,这其实是模拟正常身体环境中树状细胞对休眠T细胞的刺激,并使其迅速活化。因为仅有活化后的T细胞能够快速分裂,且T细胞仅在活化后方能针对某一特定抗原分泌大量抗体。 (3)基因传递/转染 这是制备CAR-T的关键,使用慢病毒/逆转录病毒载体或非病毒方法(电转DNA、转座子/转座子系统)将CAR转染到T细胞中,CAR基因是T细胞准确识别肿瘤细胞的“眼睛”,载体的导入效率影响着CAR-T产品的成本和质量。理想的载体应具有较高的基因转染效率,稳定性好,不引起机体免疫反应等特点,目前已开展的临床试验以病毒载体转导为主。 图3 CAR基因的导入的主要方式 γ-逆转录病毒载体是第一个用于人类的基因转导系统,临床应用未发生与基因插入诱变相关的不良反应,它属于一种RNA病毒。首先需要通过将包装有CAR基因序列和LTR序列、gag和pol基因系列、env基因系列的三个质粒导入宿主细胞,通过宿主细胞的细胞器复制/转录出病毒蛋白和所需的基因序列,并包装成携带CAR基因的γ-逆转录病毒载体。载体和活化的T细胞膜融合后,释放CAR基因,沿着微管被运输到细胞核(得益于核膜被破坏),并整合进T细胞基因组之后进行转录表达得到CAR蛋白。 慢病毒载体相对γ-逆转录病毒转导质量更加,因而在临床上应用最多,但是由于二者为随机整合,仍然存在一定的安全风险;慢病毒载体具有更高的寄送效率和T细胞转导质量,慢病毒传染的CAR-T显示出更显著的抗肿瘤效力,是目前的主流递送载体,转染过程与逆转录病毒类似。可转导静止和活化的T细胞,转到效率接近100%,转基因负荷量可达8kb,基因毒性更小,整合位点相比γ-逆转录病毒更安全但成本更高。 目前绝大多数CAR-T细胞CAR的转染都是基于病毒载体,但是病毒载体的制造过程复杂,成本昂贵且受到严格控制。监管上病毒载体在临床试验的早期阶段难以符合GMP(药物质量管理规范)的所有方面。因此,以转座子技术的非病毒基因传递是研发热点,转座子系统发生基因整合具有一定的靶向性,且成本低,有较大的潜力发展成为临床通用的T细胞基因转导系统。转座子基因载体由一个携带CAR(转座子)的质粒和一个携带转座子酶的质粒组成,质粒经电穿孔进入T细胞,转座酶被表达后作用于CAR侧翼的末端导致重复序列,导致在T细胞基因组的TA二核苷酸序列上进行切除和整合,插入CAR基因,转录表达后在细胞表面生成CAR。目前有基于Sleeping Beauty(SB,“睡美人”)转座系统和基于PiggyBac(PB)的转座系统。 mRNA电穿孔是将CAR基因导入T细胞最简单和最安全的方法,但是mRNA的不稳定性要求进行多次的T细胞输注。 表2 CAR基因转导方法对比 (4)细胞扩增培养 通过生物反应器等细胞培养设备对T细胞进行扩增培养。患者身上只能分离少量的淋巴细胞,大多数有白细胞减少症和其他并发症,需要将适宜的T淋巴细胞扩增以达到治疗目的。有许多患者最终无法接受CAR-T治疗,原因就在于这些患者的T细胞无法在体外充分扩增,未达到目标剂量。CAR-T细胞扩增需要一个封闭、自动化和受控的扩增平台。细胞培养可以通过不同的容器进行扩增,包括T瓶、平板或培养袋以及生物反应器。利用摇摆式生物反应器(例如WAVE)进行扩增是目前主要的培养方式,除此之外,自动化的细胞培养生产设备(例如CliniMACS Prodigy)也能够产生大量的CAR-T,这种自动化的设备比起摇摆式生物反应器大大减少人为操作。 图4 T细胞培养过程 (5)冷冻及运输,最终回输患者 根据配方调整细胞数和培养基成分,然后将产品转移到合适的容器中进行冷冻及运输,最终回输到患者。将复制扩增好的T细胞用静脉输液的方式输入患者体内,有效增加血液内杀伤性T细胞的数量,识别肿瘤细胞起到有效杀灭肿瘤细胞的目的。联合静脉输注+局部注射CAR-T细胞治疗复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)结外病变,患者获得持久缓解,无严重不良反应,静脉输液+局部注射可能成为部分患者更优回输途径。 02 CAR-T细胞复杂的制备工艺带来高昂成本 CAR-T细胞规模生产中的影响因素 根据已披露的临床试验,CAR-T疗法从白细胞采集到回输的时间大多在10-25天左右,获取并激活T细胞耗时1天,载体转染耗时2天,扩大培养耗时7天左右,制备及质控耗时3天左右。其中Kymriah制备耗时为22天,Yescarta为17天。虽然目前的细胞疗法开发过程中基本方案类似,但是工业界还没有开发出一个成熟的,完全可被接受的CAR-T生产工艺,许多CAR-T产品使用人工操作,非常耗时耗力,而且难以扩大,失败率高。整个CAR-T制备工艺非常复杂,而相对应的其生产工艺过程的优化却较为缓慢。 如前所述,相当大的可变因素可能会阻碍CAR-T细胞的制造,CAR-T细胞制造中变异的主要来源—— (A)操作变异(方法、人员、设备):这主要是操作员/操作设备变化的结果,特别是在使用手动式处理系统时,完全自动化的制造程序可以将操作变异带来的影响降至最低; (B)原材料和试剂(血清、培养基、生长因子等):用于更好实现细胞扩增的培养基和试剂(例如细胞生长因子)目前尚未标准化,原材料和试剂如果根据GMP规范制造可能难以获得; (C)环境变量(温度、粒子数、气体张力、湿度):在CAR-T细胞制造过程中应监测环境参数以确保制造过程一致性,确保产品质量和无菌性,在理论上这些方面可以通过功能封闭的系统实现; (D)生物因素(起始材料质量和组成):这是最重要的因素。生物因素是CAR-T细胞制造中不可避免的变量 ,其中最重要的可变性包括:细胞活力、T细胞含量、健康状况和表型。 另外不同患者的辅助细胞也会有很大的差异,例如巨噬细胞和单核细胞。但是细胞治疗产品质量控制的安全性、纯度、效力以及均一性会贯穿CAR-T生产的各个阶段,这也增加了CAR-T治疗的成本。 图5 CAR-T细胞规模生产中的变量 […]

半夏
以CAR-T疗法为代表,细胞与基因治疗已成燎原之势

以CAR-T疗法为代表,细胞与基因治疗已成燎原之势

截止到3月底,全球已经上市或者BLA(Biologics License Application)的CAR-T药物有7种(Yescarta和奕凯达算一款),但是CAR-T疗法只是CGT的一种,笔者来为大家梳理一下可能引导下一代治疗技术的CGT。 CGT是一种利用基因治疗载体将外源的治疗性基因转导至细胞,再通过外源基因的转录和翻译,改变细胞原有基因表达与治疗疾病的方法。主要分为细胞治疗、基因治疗两种。CGT产品的主要形式包括基因治疗载体、溶瘤病毒产品、细胞产品(如CAR-T、NK细胞)等。细胞治疗主要涉及体外治疗,将病患的细胞在体外进行一定的修饰后再回输回患者体内,从而达到治疗的效果,典型代表就是CAR-T疗法。 图1 细胞治疗过程 基因治疗主要涉及体内治疗,将外源基因导入到患者体内的靶细胞内,然后在基因层面治疗调控蛋白的表达,从而达到治疗疾病的目的。体内治疗主要借助非病毒或病毒载体将功能基因转入宿主细胞,常用的非病毒载体包括聚合物胶束、脂质颗粒、质粒等,常用的病毒载体包括腺病毒、腺相关病毒(AAV)、逆转录病毒、慢病毒等。 图2 体内、外基因治疗过程 01 国内外多种CGT药物上市 CGT的发展与分子生物学、基因组学等基础科学的发展密切相关。可以追溯到1953年DNA双螺旋结构提出和1972年首次提出基因治疗的概念,随后CGT行业不断发展。2003年,全球首个基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液(今又生)在中国获批,后续多个CGT产品陆续获批。目前FDA除了已经批准的6个CAR-T药物还批准了2个病毒载体疗法(Zolgenmsa和Luxturna)和1个溶瘤病毒疗法(Imlygic),中国也有两种CAR-T药物获批。 表1 全球已上市或BLA阶段的CGT药物 (点击查看大图) 02 在研管线丰富,未来CGT市场可期 图3 全球各国的CGT在研管线数量(图左)和在研管线各治疗领域占比(图右)   受益于技术、政策、资本等方面的利好,与CGT相关的研究开发正在如火如荼地进行,全球大约有1300多个细胞与基因治疗项目处于临床阶段,按照地区来看,美国是CGT管线数量最多的国家,有超过600多项,其次是中国,累计超过300项。治疗领域广泛,主要以癌症领域为主,占比超过了60%。从临床分期来看,全球39.5%的临床处于I期,28%处于临床I-II期,25%处于临床II-III期,6%处于临床III期。从临床管线来看,多数CGT项目尚处于临床早期,随着临床管线的推进,CGT产品可能会呈现加速上市的态势。   表2 中国目前处于临床3期的CGT在研管线 (点击查看大图)   自2017年获批以来,Yescarta与Kymriah的销售额节节攀升,2020年两款产品分别实现销售额5.63亿美元与4.74亿美元。2017-2020年复合年均增长率分别为332%与329%。高速放量使得更多CGT产品未来拥有成为重磅药物的潜力,也有望带动CGT研发的“掘金热”。   2021年可谓是国内CAR-T细胞疗法的元年,去年6月批准了复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液(奕凯达),9月批准药明巨诺的CAR-T产品瑞基仑赛注射液(倍诺达)。这两款药物的上市为国内晚期血液肿瘤患者提供了全新的治疗手段。   奕凯达是一种自体免疫细胞注射剂,由携带CD19 CAR基因的逆转录病毒载体进行基因修饰的自体靶向人CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)制备,是中国首个获批的CAR-T药物。它是复星凯特引进美国Kite(吉利德科学旗下公司,全球首个获批治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品)的Yescarta后,进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。奕凯达获批是基于复星凯特在中国开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床试验结果,在难治性侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤中国患者中验证了其有效性和安全性。   倍诺达是国内第2款获批上市的CAR-T产品,也是国内首个获批的1类CAR-T、全球第6款获批上市的CAR-T产品。瑞基仑赛注射液是在美国Juno公司JCAR017的基础上,由药明巨诺自主开发的CAR-T产品。2022年4月3日CDE已授予倍诺达用于治疗套细胞淋巴瘤的突破性治疗药物认定。 03 CGT治疗行业政策 2021年6月复星凯特的阿基仑赛注射液率先获批,成为中国首款上市的CAR-T产品。在此之前,CGT疗法一度因为对其安全性的质疑而受挫,但从国家政策层面来看,经过十余年的鼓励与规范化政策指导,中国CGT治疗领域经历了三个发展阶段,目前已经进入规范化发展阶段。我们来梳理一下这三个阶段。   ➣ 自由发展阶段(1993-2015年) 2009年,卫生部颁布《允许临床应用的第三类医疗技术目录》,将自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术归入第三类医疗技术目录。   2015年,《干细胞临床研究管理办法(试行)》提出对于干细胞治疗临床研究申报要求和规范,干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理。同年国务院取消第三类医疗技术临床应用准入的非行政许可审批,简政放权,医疗技术的行政管理从审批制转为备案制,减少了各种繁琐的审批手续造成的时间和精力成本。   ➣ 调整阶段(2016年)   2016年4月的“魏则西事件”敲响了CGT疗法安全性的警钟,国家卫计委立即暂停了所有未经批准的第三类医疗技术的临床应用,明确要求所有免疫治疗技术仅可用于临床研究。   2016年《“十三五”国家科技创新规划》提出发展先进高效生物技术,开展重大疫苗、抗体研制、免疫治疗、基因治疗、细胞治疗、干细胞与再生医药、人体微生物组解析及调控等关键技术研究。   ➣ 规范化发展阶段(2016年-至今)   2017年,国家药监局颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,提出细胞治疗产品药学研究、非临床研究、临床研究阶段的安全、有效、质量可控的一般技术要求。 […]

半夏
CAR-T治疗进军血液肿瘤一线方案!疗效惊艳完全缓解率达78%!

CAR-T治疗进军血液肿瘤一线方案!疗效惊艳完全缓解率达78%!

2010年时,患有慢性淋巴细胞白血病的Doug Olson成为首批使用CAR-T疗法的患者之一。当时他身上的癌细胞已经产生耐药性,常见的化疗方案全都无效。但在接受CAR-T治疗后,他体内的癌细胞消失了,截止目前已经持续缓解10余年,还完成过6次半程马拉松[1]。 由此开始,CAR-T成为血液系统肿瘤的一种常用疗法,但一直局限于复发或难治性的肿瘤,尚未涉足血液系统肿瘤的一线治疗。在一线治疗中,CAR-T会有怎样的表现呢? 近日,MD安德森癌症中心的SattvaS. Neelapu发表论文公布了CAR-T疗法Axicabtagene ciloleucel(axi-cel)一线治疗高危大B细胞淋巴瘤(LBCL)的II期临床试验结果,37位可评估患者中完全缓解率78%,客观缓解率89%,中位随访15.9个月后依然后73%的患者保持缓解状态[2]。 完全缓解率78%,客观缓解率89% LBCL大约占全球非霍奇金淋巴瘤的40%,是非霍奇金淋巴瘤的一种常见亚型[3]。LBCL患者中,大约有60%对标准的一线化疗方案有持久的反应,但高危型的患者疗效较差,自体干细胞移植、高剂量巩固化疗等手段也难以改善高危型患者的预后[4]。 此前的研究中,axi-cel在复发或难治性的LBCL患者中获得了54%的完全缓解率和82%的客观缓解率。中位随访15.4个月后,42%的患者持续缓解,40%的患者持续完全缓解[3]。axi-cel也因此被FDA批准用于接受过两种或多种全身治疗后复发或难治性LBCL患者的治疗[4]。 在这一研究中,研究人员还注意到,在试验前接受过的治疗轮次越少的患者,axi-cel的疗效越好[5]。这使得他们考虑将axi-cel用到高危患者的一线治疗之中。 CAR-T治疗流程 此次研究一共招募了42名一线治疗中的高危LBCL患者。他们中位年龄61岁,95%的肿瘤处于III期或IV期,在参与试验前都至少接受了两个疗程的全身化疗。试验中,40位患者的CAR-T制备成功并输入患者体内,37人被纳入疗效评估。 这37位患者中,29人在治疗后完全缓解,完全缓解率达78%,首次完全缓解的中位时间是治疗后30天。此外,还有4人部分缓解,总的客观缓解率高达89%。在中位随访15.9个月,数据截止时,37位患者中32人仍存活,其中25人保持完全缓解,2人保持客观缓解。 研究人员估计,这些患者的1年缓解持续率、无进展生存率和无事件生存率分别将达到81%、75%和73%,1年总生存率估计为91%。 37位患者的DOR、FPS、EFS和OS曲线 安全性上,所有患者都出现过治疗相关的不良反应,主要是发热(100%)、头痛(70%)和中性粒细胞减少(55%)。85%的患者出现过3级或以上较为严重的不良反应,主要是中性粒细胞减少(53%)、白细胞减少(43%)和贫血(30%)。 整个试验中,共有6名接受axi-cel治疗的患者死亡,但都不是因为治疗相关的不良反应死亡。其中4人死于肿瘤的进展,1人死于新冠肺炎,1人死于感染性休克。 论文作者Neelapu表示:“目前还需要一项随机对照试验来确认这些结果。让我非常兴奋的是,通过进一步的研究,我们可以将CAR-T疗法转变为高危淋巴瘤患者的一线治疗方法。” 参考文献: [1]. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2022/february/study-of-penn-patients-with-decade-long-leukemia-remissions-after-car-t-cell-therapy [2]. Neelapu S S,Dickinson M, Munoz J, et al. Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy inhigh-risk large B-cell lymphoma: the phase 2 ZUMA-12 trial[J]. Nature Medicine,2022: 1-8. [3]. Campo E, HarrisN L, Jaffe E S, et al. WHO classification […]

小D
【肿瘤情报】《柳叶刀》子刊:不优于化疗,ADC药物挑战恶性胸膜间皮瘤憾获阴性结局;T-DXd在国内拟纳入突破性疗法!

【肿瘤情报】《柳叶刀》子刊:不优于化疗,ADC药物挑战恶性胸膜间皮瘤憾获阴性结局;T-DXd在国内拟纳入突破性疗法!

要点提示 1. Lancet Oncol:ADC药物Anetumab ravtansine治疗复发、间皮素阳性恶性胸膜间皮瘤或不优于化疗 2. JCO:通过MAPK通路突变状态指导儿童肿瘤治疗,结果如何?精准医疗的又一尝试! 3. 前沿:ADC药物DS-8201在国内拟纳入突破性治疗品种 4. 新药:30年来首次超越标准疗法, CAR-T疗法获FDA批准二线治疗大B细胞淋巴瘤 01 Lancet Oncol:ADC药物Anetumab ravtansine治疗复发、间皮素阳性恶性胸膜间皮瘤或不优于化疗 恶性胸膜间皮瘤的二线治疗选择很少。近日,一项比较了抗体-药物偶联物(ADC)Anetumab ravtansine与长春瑞滨在复发性间皮素阳性恶性胸膜间皮瘤患者中疗效的研究在The Lancet Oncology上发表。结果显示,Anetumab ravtansine有可控的安全性,但或并不优于长春瑞滨,需要进一步的研究来确定复发性间皮素表达性恶性胸膜间皮瘤的治疗方案。 期刊官网截图 这项在14个国家的76家医院进行的II期随机、开放标签研究招募了患有不可切除的局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤的成人(年龄≥18岁),美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0-1,并在一线铂类+培美曲塞化疗(使用或不使用贝伐珠单抗)治疗后疾病进展的患者。患者被检测是否存在间皮素过度表达(定义为免疫组织化学至少30%的存活肿瘤细胞的间皮素膜染色强度为2+或3+),并被随机分配(2:1)接受静脉注射Anetumab ravtansine(6.5mg/kg,在每21天周期的第1天)或静脉注射长春瑞滨(30mg/m2,每周一次)直至疾病进展、出现无法耐受的毒性或死亡。主要终点是根据盲法中央放射学审查的无进展生存期(PFS),在意向治疗(ITT)人群中进行评估,并在全部患者中评估安全性。 共248名间皮素过表达患者被随机分配到两个治疗组(166名患者接受Anetumab ravtansine,82名患者接受长春瑞滨)。两组的中位PFS分别为 4.3个月和 4.5个月(HR 1.22;95%CI 0.85–1.74;对数秩p=0.86)。 最常见的3级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少症(1% vs 39%)、肺炎(4% vs 7%),中性粒细胞计数减少(1% vs 17%)和呼吸困难(6% vs 4%)。12例(7%)接受Anetumab ravtansine治疗的患者和11例(15%)接受长春瑞滨治疗的患者发生了严重药物相关不良事件。Anetumab ravtansine导致10例(6%)治疗引起的死亡:肺炎(3例,2%)、呼吸困难(2例,1%)、败血症(2例,1%])、心房颤动(1例,1%)、身体恶化(1,1%)、肝功能衰竭(1例,1%)、间皮瘤(1例,1%)和肾功能衰竭(1例,1%)。长春瑞滨组发生了1例(1%)治疗引起的死亡(肺炎)。 02 JCO:通过MAPK通路突变状态指导儿童肿瘤治疗,结果如何?精准医疗的又一尝试! 近日,一项旨在测试精准医疗在儿童癌症中的应用的II期NCI-COG Pediatric MATCH研究结果在Journal of Clinical Oncology上发表。在这项研究中,具有驱动丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路激活突变或融合的患者接受MEK抑制剂Selumetinib治疗。结果显示,尽管MEK抑制剂已在一些儿科肿瘤中显示出一定的疗效,但针对具有MAPK改变的难治性肿瘤,Selumetinib的疗效有限,这可能表明仅通过检测额通路突变状态不足以预测Selumetinib单药治疗对儿童癌症的疗效。 期刊官网截图 在这项研究中,年龄在1-21岁的患有复发或难治实体瘤、淋巴瘤和组织细胞疾病的患者基于所检出的基因突变类型接受MEK抑制剂Selumetinib治疗(每天两次,为期28天),直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要终点是客观缓解率(ORR);次要终点包括无PFS和耐受性。 结果显示,在20名患者中(中位年龄14岁),最常见的是高级别胶质瘤(HGG;n=7)和横纹肌肉瘤(n=7)。检测到21个可操作突变:KRAS(n=8)、NRAS(n=3)和HRAS(n=1)中的热点突变、NF1(n=7)和BRAFV600E(n=2)中的失活突变。 然而,在这些患者中均未观察到客观缓解。3名患者对稳定疾病的反应最好,其中包括2名HGG患者(NF1突变,6个周期;KRAS突变,12个周期)。6个月PFS率为15%(95%CI 4%-34%)。五名患者(25%)经历了可能与Selumetinib有关的3级或更高级别的不良事件。 03 […]

半夏
Nature子刊:CAR-T治疗实体瘤进一大步,首个临床试验结果公布!

Nature子刊:CAR-T治疗实体瘤进一大步,首个临床试验结果公布!

今天,我们来说说近年来免疫治疗中最火热的疗法之一,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。 正常人体内的癌细胞可以被及时清理,而癌症患者体内的癌细胞却“四处豪横”,把正常细胞的空间和营养“据为己有”。CAR-T细胞疗法简单来讲,通过特殊的基因工程手段体外修饰改造后使T细胞“全副武装”,接着这部分细胞回输到患者体内,实现识别、杀死癌细胞的治疗效应。 CAR-T细胞这一创新型免疫治疗已被证实在血液系统恶性肿瘤取得显著疗效,而实体瘤一直是横亘在CAR-T细胞疗法面前的一大阻碍。 日前,顶级医学期刊nature medicine发布了CAR-T之父Carl June最新研究,也是首个CAR-T治疗实体瘤临床研究结果。这一研究也为大家带来了久违的好消息:CAR-T细胞疗法治疗实体瘤不再是停留在理论与展望层面的事情,而是实实在在地进入了前列腺癌治疗的Ⅰ期临床研究,并且证实了抗TGF-β的CAR-T细胞疗法治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)这一实体瘤是安全可行的。 研究发表截图 01 新的探索仍在继续 转战实体瘤,CAR-T细胞疗法做了哪些努力? 在一些小型研究和个案报道中,CAR-T细胞疗法在包括间皮瘤、肉瘤、胃癌和胰腺癌等在内的肿瘤中显示出了有希望的疗效。 2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,北京大学肿瘤医院沈琳教授团队齐长松博士报告了一项CLDN18.2靶向CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤患者的研究。结果显示,该疗法在难治性CLDN18.2+消化系统肿瘤患者中显示出可接受的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性。 这无疑给攻坚实体瘤起到了鼓舞作用。但,过去并没有一项研究表明,CAR-T细胞疗法能够像在血液系统恶性肿瘤中那样,给实体瘤治疗带来变革性的影响。 尽管实体瘤治疗久攻不下,新的努力和探索却从未止步。既往研究人员发现,PSMA在mCRPC中高度表达,是一种有希望用于免疫治疗的肿瘤相关抗原。然而,CAR-T细胞疗法付诸mCRPC的治疗还面临着免疫异质性肿瘤微环境(TME)的挑战。mCRPC中TME以转化生长因子-β(TGF-β)水平显著升高为特点,可能限制工程化T细胞的治疗潜力。 nature medicine发表的研究带来了振奋人心的结果。研究团队开发的这款 CAR-T 疗法,以PSMA为靶点,同时对CAR-T进行了优化设计,以表达 TGFβRDN,从而通过阻断TGF-β信号转导以增强患者的抗肿瘤免疫。 这项临床研究纳入了18名mCRPC患者,其中13名接受了4个剂量水平的治疗。主要研究终点是安全性和可行性,次要研究终点包括CAR-T细胞分布、生物活性和疾病反应。 研究报告了以下几项重要结果: 该抗TGF-β的CAR-T细胞疗法治疗实体瘤是安全可行的。 在至少1名患者中观察到相当大的疗效,并在另外3名患者的冷肿瘤微环境中观察到额外的治疗活性。而且,抗TGF-β CAR-T细胞减少了肿瘤中的TGF-β信号转导。 13名患者中有5例发生≥2级CRS,有4人的前列腺特异性抗原(PSA)下降≥30%。 比较遗憾的是,其中1名患者出现大量克隆CAR-T细胞扩增、前列腺特异性抗原(PSA)下降>98%,并在之后死于败血症引起的器官衰竭。   与治疗相关的严重不良事件(AE)的总结 02 CAR-T进军实体瘤,曾经道路坎坷 我们看到了CAR-T细胞疗法治疗实体瘤取得的重大突破,但举步维艰的过去同样值得铭记和反思。   2021年6月初的突发事件便给CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域点燃的希望之火泼了一盆凉水。2例接受靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA) CAR-T细胞疗法的患者,出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)而致研究折戟。在治疗的一开始,CAR-T细胞疗法已经显示出了出乎意料的疗效,在短短几天内,受试者的前列腺特异性抗原(PSA)大幅下降。 Endpoints News新闻截图 研究人员观察到的ICANS与细胞因子风暴有点类似,一大典型变化是,患者会出现细胞因子升高。尽管ICANS的发生率通常低于细胞因子释放综合征(CRS),但据相关报道,仍有多达一半接受CAR-T细胞疗法的血液系统恶性肿瘤患者会发生ICANS。加之人们对ICANS的确切潜在病理生理机制知之甚少,处理严重患者十分棘手。 2021年7月,《柳叶刀-肿瘤学》发表的《CAR-T细胞疗法用于实体瘤》的社论对该疗法拓宽治疗实体瘤的探索所遭遇的重重阻碍做了一番阐述。 社论发表截图 这份社论指出:实体瘤分子复杂性的增加和良好抗原靶点的缺乏成为CAR-T细胞疗法开发的巨大障碍,其中最困难的是理想靶抗原的识别。其措辞恳切,认为CAR-T细胞疗法未来发展道阻且长,同时也为研究方向指了明路。 在癌症这场与生命的较量中,没有一种细胞能完全做到 “独善其身”。与血液系统肿瘤通常表达一种单一的、特定的肿瘤相关抗原不同,实体瘤具有具有显著的抗原异质性。而且,一部分与实体瘤相关的抗原同样在健康细胞上表达,增加了脱靶不良事件的风险。尽管CAR-T细胞疗法应用的特殊基因改造技术可以帮助规避这种风险,但并不是万无一失的解决方案。 显然,本次nature medicine发表的这项研究在实体瘤治疗领域具有里程碑式的意义。   癌症治疗发生历史性变革,免疫治疗可以说是一位“大功臣”,但是,前列腺癌患者却未能从中受益。这次发表的临床研究结果证实了靶向PSMA的抗TGF-β的CAR-T细胞疗法的可行性和安全性,给了CAR-T细胞疗法攻坚前列腺癌等实体瘤继续走下去的动力。   同时,这项研究为CAR-T细胞疗法治疗mCRPC患者的下一个临床研究设计提供了依据。研究人员指出:“未来的研究应寻求提高临床疗效的途径,同时纳入增强的毒性缓解策略,以改善治疗窗口。”   03 前列腺癌临床实践的 CAR-T“风暴”已然掀起 说完研究本身,医学界肿瘤频道特邀上海市第十人民医院泌尿外科杨斌教授来谈谈CAR-T细胞疗法如何更“接地气”地影响前列腺癌治疗的临床实践。   […]

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尼拉帕利一线维持治疗显著改善中国卵巢癌患者PFS;CAR-T疗法axi-cel一线治疗高危大B细胞淋巴瘤有效安全 | 肿瘤情报

尼拉帕利一线维持治疗显著改善中国卵巢癌患者PFS;CAR-T疗法axi-cel一线治疗高危大B细胞淋巴瘤有效安全 | 肿瘤情报

要点提示 1. Nat Med:axi-cel作为高危大B细胞淋巴瘤的一线治疗有效且安全 2. 前沿:尼拉帕利一线维持治疗中国卵巢癌患者Ⅲ期临床数据公布 3. 新药:针对神经母细胞瘤,国产CAR-T产品获FDA孤儿药资格 4. 新药:创新ADC治疗难治性卵巢癌达到Ⅲ期主要临床终点,计划本月递交上市申请 01 Nat Med:Axicabtagene ciloleucel作为高危大B细胞淋巴瘤的一线治疗有效且安全 目前,高危大B细胞淋巴瘤(LBCL)对于标准一线系统治疗中预后欠佳。近日,一项Ⅱ期、多中心、单臂研究ZUMA-12结果发表在nature medicine。这项研究旨在评估一种自体抗CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法axicabtagene ciloleucel(axi-cel),能否作为高危LBCL患者的一线治疗的一种选择。 研究发表截图 主要研究终点是完全缓解率(CRR)。次要研究终点是客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、无事件生存期(EFS)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性评估、中枢神经系统(CNS)复发以及CAR-T细胞和细胞因子的血液水平。 研究结果显示,共纳入40名患者,达到疗效可评估患者(n=37)的主要终点,CRR为78%(95%CI:62%-90%),ORR为89%(95%CI:75%-97%)。截至2021年5月17日(中位随访时间为15.9个月),73%的患者仍处于客观缓解状态;中位DoR、EFS和PFS均未达到。3级及以上细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统事件分别为3例(8%)和9例(23%)。无治疗相关的5级事件发生。所有患者均出现强劲的CAR-T细胞扩增,达到峰值的中位时间为8天。 研究表明,axi-cel用于高危LBCL一线治疗有着不错的有效率,安全性可控。 02 前沿:尼拉帕利一线维持治疗中国卵巢癌患者Ⅲ期临床数据公布 3月21日,再鼎医药宣布其已在美国妇科肿瘤学会(SGO)年会上报告了尼拉帕利作为维持治疗的Ⅲ期临床研究PRIME的数据。 PRIME研究是一项随机、对照、双盲的Ⅲ期临床研究,在384名晚期卵巢癌患者中对尼拉帕利进行了评估,这些患者对一线含铂化疗达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)后随机分配至尼拉帕利组或安慰剂组接受维持治疗。该研究评估了尼拉帕利作为维持治疗的有效性,主要研究终点为通过盲法独立中心评价的PFS。PRIME研究达到了主要研究终点,尼拉帕利组患者的中位PFS为24.8个月,高于安慰剂组的8.3个月。 研究表明,对于中国卵巢癌患者,无论生物标记物状态如何,在接受含铂化疗产生应答后,尼拉帕利作为维持治疗可使PFS在统计学和临床意义上均得到显著改善,且安全性可耐受。 03 新药:针对神经母细胞瘤,国产CAR-T产品获FDA孤儿药资格 3月20日,博生吉医药科技(苏州)有限公司宣布,其开发的靶向B7-H3的CAR-T细胞注射液(TAA06注射液)已于近日获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予的孤儿药资格,用于治疗神经母细胞瘤。 FDA官网截图 TAA06注射液是一款靶向B7-H3的CAR-T细胞注射液。B7-H3是B7家族的一个跨膜蛋白,在包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌等在内的多种癌症中经常过度表达,而且其过度表达与患者的不良预后相关,这使B7-H3成为了一个受到关注的抗癌靶点。在临床前研究中,TAA06已取得良好的药效学和安全性数据。 04 新药:创新ADC治疗难治性卵巢癌达到Ⅲ期主要临床终点,计划本月递交上市申请 3月21日,ImmunoGen公布了靶向叶酸受体α(FRα)的抗体偶联药物(ADCs)mirvetuximab soravtansine(下称“mirvetuximab”)的一项关键性Ⅲ期临床研究的全部结果。 该Ⅲ期临床研究入组了106例肿瘤表达高水平FRα的含铂药物耐药卵巢癌患者,患者中位既往治疗线数为3线,并且都接受过贝伐珠单抗治疗。研究达到其主要终点,经研究者评估确认的ORR为32.4%(95%CI:23.6%-42.2%),包括5例CR,与既往治疗线数及既往是否接受过PARP抑制剂治疗无关。在关键次要终点方面,截至2022年3月3日,研究者评估的中位DoR为6.9个月(95%CI:5.6-8.1)。此外,研究者评估的中位PFS为4.3个月(95%CI:3.7-5.1)。安全性方面,mirvetuximab耐受性良好,与既往研究中观察到的已知安全性特征一致。 该研究表明,在对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者中,mirvetuximab单药治疗显示出有临床意义的抗肿瘤活性、与先前临床研究一致的安全性和良好的耐受性。根据目前获得的结果,该公司计划在本月向美国FDA递交该药的生物制品许可申请(BLA)。 参考文献: [1] Neelapu, S.S., et al. Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy in high-risk large B-cell lymphoma: the phase […]

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试验证明曲妥珠单抗生物类似药HD201与曲妥珠单抗等效;新款国产CAR-T产品获批临床 | 肿瘤情报

试验证明曲妥珠单抗生物类似药HD201与曲妥珠单抗等效;新款国产CAR-T产品获批临床 | 肿瘤情报

要点提示 1. JAMA Oncol:III期临床试验确定曲妥珠单抗生物类似药HD201与曲妥珠单抗等效 2. JCO:高肌钙蛋白T的患者合并使用ICIs和VEGFR抑制剂时更有可能发生心血管不良事件 3. 新款治疗套细胞淋巴瘤的CAR-T产品获批临床 4. 在研创新双抗TJ-CD4B获FDA孤儿药资格认定 01 JAMA Oncol:III期临床试验确定曲妥珠单抗生物类似药HD201与曲妥珠单抗等效 HD201是由新加坡Prestige BioPharma研发的曲妥珠单抗生物类似药。近日,一项评估HD201的疗效及安全性的研究发表在JAMA Oncology上。研究表明:在接受新辅助治疗的HER-2阳性乳腺癌患者中,HD201具有与曲妥珠单抗等效的疗效以及相似的安全性。 该项随机双盲的III期临床试验(TROIKA试验)在全球12个国家70个中心进行,纳入了502名HER-2阳性的早期乳腺癌患者。纳入患者以1∶1的比例随机分配至HD201组或曲妥珠单抗组。患者接受4周期的多西他赛化疗后,接受4周期的表柔比星/环磷酰胺化疗,同时给予8周期的HD201或曲妥珠单抗。患者随后进行手术,手术后接受10周期的HD201或者曲妥珠单抗辅助治疗。 该研究的主要终点是总病理完全缓解率(tpCR),次要终点包括乳腺病理完全缓解率、总缓解率(OR)、无事件生存期(EFS)、总生存期(OS)、安全性、药代动力学特性和免疫原性。等效性界值为±15%。 纳入的502名患者中,250名被分配至HD201组,252名被分配至曲妥珠单抗组。纳入患者的中位年龄为53岁(26-82岁)。在中位随访31个月后,HD201组的tpCR为45%,曲妥珠单抗组为48.7%。两组的tpCR差距为-3.8%(95%CI:-12.8%-5.4%),处于预定的等效性界值内。两组的tpCR之比为0.92(95%CI:0.76-1.12)。治疗期间内共有433名患者发生与治疗相关的不良事件,其中220名(88.0%)为HD201组患者,213名(84.5%)为曲妥珠单抗组患者。 02 JCO:高肌钙蛋白T的患者合并使用ICIs和VEGFR抑制剂时更有可能发生心血管不良事件 免疫检查点抑制剂(ICIs)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂均被批准用于治疗晚期肾细胞癌,但两种药物都有增加心血管不良反应的风险,合并使用时可能会导致严重的心血管不良事件(major adverse CV events, MACE)。目前,心脏血清标志物和心脏成像,包括左心室射血分数(LVEF)的监测,均被用于评估 MACE。 JAVELIN Renal 101研究表明:应更加密切地对具有高肌钙蛋白T基线值且需合并使用ICIs和VEGFR的患者进行MACE监测,不推荐对无症状患者进行LVEF常规监测。 该研究共纳入了886名患者,其中442名患者被分配至Avelumab联合阿昔替尼组,444名患者被分配至舒尼替尼组。MACE被定义为≥3级的心血管不良反应事件。联合组中MACE的发生率为7.1%,舒尼替尼组的发生率为3.9%。 在联合组中,高肌钙蛋白T基线值的患者比低肌钙蛋白T基线值的患者具有更高的MACE风险(HR 3.31,95%CI:1.19-9.22)。其他与心血管相关的风险因素或者心脏血清标志物对MACE没有显著的预测作用。研究并未观察到使用LVEF进行监测的临床价值,LVEF的下降与发生心脏事件或者相关症状没有关联。 03 新药:新款治疗套细胞淋巴瘤的CAR-T产品获批临床 3月2日,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示,复星凯特的第2款CAR-T产品FKC889获批临床,用于既往接受过二线及以上治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)的成人患者。 FKC889为复星凯特引进Kite Pharma的CD19靶向CAR-T疗法,于2020年7月和12月分别获得美国食品药品监督管理局(FDA)和欧盟上市批准,是目前唯一一个获批用于治疗复发难治性MCL成人患者的CAR-T细胞疗法。MCL常见于60岁以上的男性,是B细胞来源的具有侵袭性的非霍奇金淋巴瘤的一个罕见亚型,由淋巴结套区的细胞癌变引起。 04 新药:在研创新双抗TJ-CD4B获FDA孤儿药资格认定 3月3日,天境生物宣布其创新双特异性抗体TJ-CD4B获得美国FDA授予针对治疗胃癌(包括胃食管交界处癌)的孤儿药资格认定。 TJ-CD4B/ABL111由天境生物与韩国ABL Bio合作开发,是一款同时靶向在多癌种特别是胃癌和胰腺癌中高度特异表达的肿瘤抗原密蛋白18剪切体2(Claudin 18.2)和T细胞共刺激分子4-1BB的创新双特异性抗体。与其他Claudin 18.2疗法不同,TJ-CD4B即便在Claudin 18.2低表达的情况下,仍能与肿瘤病灶结合,具有更广泛的应用场景和治疗Claudin 18.2低表达癌种的潜力。 TJ-CD4B目前正在美国和中国同时开展治疗多种晚期实体瘤(包括胃癌、胃食管交界处癌、食管腺癌和胰管腺癌)的I期临床试验。   参考文献: [1].Pivot X,et al. Efficacy […]

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胰腺癌术后复发患者或将迎来新治疗选择,实体瘤CAR-T产品获批II期临床|肿瘤情报

胰腺癌术后复发患者或将迎来新治疗选择,实体瘤CAR-T产品获批II期临床|肿瘤情报

要点提示 1.The Lancet Oncology:SBRT联合免疫与靶向治疗为胰腺癌术后复发患者带来新选择 2.新药:治疗实体瘤的CAR-T产品首次在我国获批II期临床试验 3.新药:HLX11已启动III期国际多中心临床试验 4.新药:双特异性抗体HBM7008在澳大利亚获批I期试验 01 The Lancet Oncology:SBRT联合免疫与靶向治疗为胰腺癌术后复发患者带来新选择 胰腺癌因其较差的预后,被称为“癌中之王”。目前对术后局部复发胰腺癌的免疫或靶向治疗的研究很少。The Lancet Oncology发表了一项立体定向放疗(SBRT)联合帕博利珠单抗与曲美替尼治疗术后局部复发胰腺癌的II期临床研究。 在这项研究中,入组患者经组织学证实为胰腺导管腺癌,携带有KRAS突变,PD-L1免疫组化染色阳性,东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0或1,在接受手术与化疗后出现局部复发。:实验组患者接受SBRT(35-40 Gy,分五次)联合帕博利珠单抗(200mg,静脉注射,每3周一次)与曲美替尼(2mg,口服,每天一次)治疗,对照组接受SBRT联合吉西他滨(1000 mg/m2,静脉注射,每个治疗周期的第1天和第8天注射,21天为一周期,共8个周期)。主要终点是总生存期(OS)。 实验组和对照组各纳入85名患者,中位随访时间为13.1个月(IQR 10.2-17.1)。实验组中位OS为14.9个月(95% CI,12.7-17.1)。对照组中位OS为 12.8 个月 (95%CI ,11.2-14.4)( HR 0.69 95%CI,0.51-0.95;p=0.0021)。 最常见的3、4级不良反应包括丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高,血胆红素升高、中性粒细胞减少症和血小板减少症。实验组与对照组患者分别有19名和12名患者出现了严重的不良事件。两组均未发生与治疗相关的死亡 研究结果表明,SBRT联合帕博利珠单抗与曲美替尼的组合可能是手术后局部复发胰腺癌患者的一种治疗选择,但需要进行III期试验来进一步确认。 02 新药:国产实体瘤CAR-T产品获批II期临床试验 3月3日,科济药业宣布,其自主研发的CAR-T细胞候选产品CT041获中国国家药品监督管理局(NMPA)同意进入确证性II期临床试验。CT041是一种针对CLDN18.2靶点的自体CAR-T细胞候选产品。 公开数据表明,CT041治疗胃癌客观缓解率达61.1%,具有良好治疗前景。在此次II期临床试验中,CT041主要用于治疗既往接受过至少二线治疗失败的CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌(GC/GEJ)。 03 新药:HLX11已启动III期国际多中心临床试验 近日,复宏汉霖研发的HLX11已在中国启动一项国际多中心III期临床试验,用于比较HLX11和原研产品(Perjeta)对早期或局部晚期HER2阳性且HR阴性乳腺癌的临床疗效。   2021年11月,HLX11已在I期临床研究中表现出与原研产品相似的药物代谢动力学特征及安全性。帕妥珠单抗生物类似药HLX11可阻断HER2与其他HER家族成员生成配体依赖型异源二聚体,进而抑制配体启动的细胞内信号转导,导致肿瘤细胞生长停滞和细胞凋亡。 04 新药:双特异性抗体HBM7008在澳大利亚获批I期试验 近日(2月28日),和铂医药宣布,HBM7008已获澳洲机构审查委员会(IRB)批准开展I期临床试验,治疗实体瘤。 HBM7008由和HBICE平台开发,是一款同时靶向肿瘤抗原B7H4和T细胞共刺激分子4-1BB的First-in-Class双特异性抗体。HBM7008是目前全球针对这两个靶点的唯一双特异抗体。   参考文献: [1]Xiaofei Zhu, Yangsen Cao, Wenyu Liu, et al Xiaoping Ju, Xianzhi […]

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FDA批准的第二款靶向BCMA的CAR-T产品,肠道微生物或可影响ICI疗效丨肿瘤情报

FDA批准的第二款靶向BCMA的CAR-T产品,肠道微生物或可影响ICI疗效丨肿瘤情报

要点提示 THE LANCET ONCOLOGY:选择性上颈部照射治疗鼻咽癌优势凸显 NATURE MEDICINE:肠道微生物或可影响ICI疗效 新药:FDA批准的第二款靶向BCMA的CAR-T产品 新药:新免疫疗法组合用于NSCLC新辅助治疗获FDA优先评审资格 01 THE LANCET ONCOLOGY:选择性上颈部照射治疗鼻咽癌优势凸显 目前,全颈部照射(WNI)是鼻咽癌的标准治疗方法之一。近日,一项比较在鼻咽癌患者中使用WNI和上颈部照射(UNI)治疗效果的研究发表于THE LANCET ONCOLOGY 。该研究比较了标准WNI与保护未受累下颈部的选择性同侧UNI的疗效。研究表明,对于N0或N1的鼻咽癌患者,与标准WNI相比,保护未累及颈部的选择性UNI可提供类似的区域控制,且其辐射毒性更低。 官网截图 研究中,患者被随机分配(1∶1)接受选择性UNI或WNI治疗。结果显示,研究共纳入446名患者入组,其中224人被随机分配到UNI组,222人进入WNI组。中位随访时间为53个月(IQR 46-59)。UNI组和WNI组的3年区域无复发生存率相似[UNI组为97.7% (95% CI 95.7%~99.7%),WNI组为96.3%(95% CI 93.8% – 98.8%);差异 -1.4% (95% CI -4.6~1.8;p<0.0001)]。 急性辐射相关毒性作用发生情况在两组间相似,但UNI组晚期毒性的发生率低于WNI组,包括任何级别的甲状腺功能减退症(30% VS 39%)、皮肤毒性(14% VS 25%)、吞咽困难(17% VS 32%)和颈部组织损伤(23% VS 40%)。没有患者在治疗期间死亡。治疗后,WNI组的一名患者死于非癌症相关原因(皮肌炎)。 02 NATURE MEDICINE:肠道微生物或可影响ICI疗效 先前的研究表明,肠道微生物可对癌症患者接受免疫检查点抑制剂(ICI)的疗效产生影响。CBM588是一种双歧杆菌活菌产品,研究者假设它可以通过调节肠道微生物群来增强ICI反应。 近日,一项研究中纳武利尤单抗加伊匹木单抗联合或不联合活菌治疗转移性肾细胞癌的研究发表于NATURE MEDICINE。研究表明,CBM588似乎可以增强纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗转移性肾细胞癌的临床疗效。 官网截图 在这项开放标签的单中心I期研究中,共有30例未接受治疗的转移性肾细胞癌患者,伴有透明细胞和/或肉瘤样组织学改变和中危或低危疾病,被随机分配(2∶1)接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗联合或不联合每日口服CBM588。在多个时间点进行粪便宏基因组测序。主要终点为比较基线和12周时双歧杆菌属相对丰度,然而并未达到此终点。并且未检测到与CBM588添加到纳武利尤单抗加伊匹木单抗这一做法相关的双歧杆菌属或Shannon指数的显着差异。次要终点包括缓解率、无进展生存期(PFS)和毒性。 结果表明,接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗联合CBM588的患者的PFS明显长于没有接受CBM588的患者(12.7个月vs 2.5个月,HR 0.15,95%CI 0.05-0.47,P=0.001)。虽然没有统计学意义,但接受CBM588的患者的应答率也更高(58% vs 20%,P=0.06)。研究组之间没有观察到毒性的显著差异。 03 新药:FDA批准的第二款靶向BCMA的CAR-T产品 […]

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骄傲!中国抗癌药出征全球:“120万/针”的中国CAR-T疗法美国获批上市,“史上最贵”抗癌药物距国产真不远了!

骄傲!中国抗癌药出征全球:“120万/针”的中国CAR-T疗法美国获批上市,“史上最贵”抗癌药物距国产真不远了!

“120万/针的抗癌药,彻底治愈癌症!”相信各位读者几个月前一定关注过这个新闻。(详情可参考:史上最贵抗癌药物诞生! 复星凯特的CAR-T疗法中国首批, 它到底凭什么卖到120万元一针?) 虽然这类新闻毫无下限,采取了“标题党”手法夸大了药物疗效,但除去其中的夸张成分,这则新闻中的主角CAR-T疗法确实是一款划时代的抗癌药物,对于淋巴瘤等血液癌症患者有着非常惊艳的疗效。 与它惊艳疗效对应的,则是它高达120万元/针的售价。CAR-T治疗在国内上市伊始,就有医生和患者感慨:要是我们中国也有自己的CAR-T疗法就好了。 如今,美梦成真,愿望达成!就在昨天,2022年2月28日,中国药企传奇生物的CAR-T疗法西达基奥仑赛的生物制品许可申请正式获得美国FDA批准上市,用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。 这是我们中国首款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法。这款药物的获批也是继百济神州泽布替尼之后中国创新药国际化取得的新里程碑和新突破。骄傲!中国抗癌药再一度扬帆出海了! 对于我们的医疗研发领域而言,这是实实在在让人热泪盈眶的消息。从被动接受高价的进口药物,到自主研发的原研抗癌药,中国新药研发终于进入了世界医学顶端的“快车道”。 值得一提的是,传奇生物的CAR-T疗法是同步在国内外开展临床试验的,早在2017年,我们就曾报道过南京传奇的CAR-T药物在国内35位晚期多发性骨髓瘤患者中的惊艳疗效,100%的有效率让这款药物让国内医疗领域充满期待。(详情参考:国产抗癌新技术疗效惊艳世界:有效率100%,药监局正式受理!) 患者治疗前后的肿瘤大小变化图 如今,这款国产的CAR-T疗法已经在美国获批上市,相信距它在中国上市也并不遥远了! 距我们的患者用上平价高效的国产CAR-T治疗药物的那一天,相信很快就能来到! 多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性程度较高的血液癌症,影响骨髓中的浆细胞。癌变的浆细胞迅速增殖扩散,将骨髓中的正常细胞替换为癌细胞,从而影响人体的正常机能。据估计,2019年有超过32000名患者被确诊患有多发性骨髓瘤。 这个多发性骨髓瘤的重磅新药曾经的代号叫做LCAR-B38M,由南京传奇生物公司独立研发。在2017年12月,杨森公司与南京传奇达成全球性合作,共同开发和推广该药物治疗多发性骨髓瘤患者。也就是说在整个药物前期研发阶段,均由中国团队独立研发完成,可谓当之无愧的中国原研药物。 为中国智造喝彩!先不说中国原研药物扬帆海外代表着我们的科研投入与技术力量与国际先进水平大大缩短,就以此次在美FDA获批上市的传奇生物CAR-T治疗而言,针对多发性骨髓瘤患者,也有着令人振奋的临床数据: 此次FDA批准南京传奇的CAR-T治疗上市是根据一项关键的临床研究CARTITUDE-1的结果决定。 在该临床中,研究者共招募了97例复发/难治性多发性骨髓瘤患者,几乎所有患者都是接受末线治疗无效,也就是我们传统意义上所谓“无药可用”的患者。 临床数据非常惊艳:在中位随访的12.4个月中,所有患者的客观缓解率(ORR)达到了97%,其中有67%的患者都达到了完全缓解(CR)!这是一个非常了不起的数据。而治疗副作用也相对可控,治疗总体安全性可控。   CARTITUDE-1研究12.4个月随访数据(传奇生物官网) 而在去年美国血液学会(ASH)中公布的临床数据则更为惊艳:在进行了中位时间21.7个月的随访后,共有83%的患者达到了完全缓解!此外累计有95%的患者实现了部分缓解。患者的两年生存率达到了74%! 这样的疗效数据,把它称之为针对骨髓瘤的“抗癌神药”,一点都不过分。   CARTITUDE-1研究21.7个月随访数据(来源:传奇生物官网) 无论在中国患者,还是美国患者中,南京传奇的CAR-T疗法都展现了优异的临床数据。如今它已率先在美国实现了获批上市,相信它距离中国患者们已经并不远了!期待早日获批上市造福患者,咚咚将对其保持持续关注。 期待,更多国产抗癌新药和新技术的突破,中国智造可以早日走向世界。  

小D
从CAR-T临床风险管理技术指导原则看细胞治疗风险

从CAR-T临床风险管理技术指导原则看细胞治疗风险

1月26日,国家药监局药审中心发布《嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》(以下称《指导原则》),《指导原则》从CAR-T治疗产品的概述、安全性、药物警戒、风险最小化措施等方面对CAR-T治疗产品展开了详细的描述。 就CAR-T细胞治疗产品可能存在的安全性风险,《指导原则》根据CAR-T产品从生产、运输、处理、给药、随访等流程的时间顺序,详细列举了CAR-T细胞治疗产品可能存在的安全性风险。本文将通过梳理《指导原则》中列举的CAR-T疗法安全性风险,详述在CAR-T产品的运用中可能面临的风险。 01 CAR-T细胞疗法存在的安全性风险 CAR-T疗法存在六大风险,包括与产品的质量特征、储存和分配相关的对患者造成的风险、与产品作用相关的风险、与患者基础疾病或与合并使用其他药物的相互作用相关的风险、与给药程序和给药方式有关的对患者造成的风险、与患者不良事件处理相关的风险和其他尚未排除的风险。其中,前三大风险是CAR-T疗法的主要风险。   (1)与产品的质量特征、储存和分配相关的对患者造成的风险。这类风险包括疾病传播的风险、致瘤性的风险及与产品的制备、储存、运输和分配有关的风险。例如T细胞的来源,即自体或者异体导致的疾病传播风险;或者使用基因编辑技术对基因组产生非目的的靶向,进而导致患者肿瘤风险的增加;此外,CAR-T产品保存、冷冻和解冻过程中与产品稳定性有关的风险亦可能影响CAR-T细胞的生物学活性。 (2)与产品作用相关的风险。这类风险包括T细胞激活引起的CRS、ICANS、其他神经毒性等,CAR-T细胞攻击表达靶抗原的正常组织细胞,从而引起的正常组织损伤或免疫缺陷;长期安全性风险,如持续低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症导致的感染风险、恶性肿瘤和自身免疫性疾病等。 (3)与患者基础疾病或与合并使用其他药物的相互作用相关的风险:这类风险包括与患者自身情况如肿瘤负荷、合并移植物抗宿主病等相关的风险;与预处理相关的风险,如淋巴细胞清除术用化疗药物或处理并发症时使用免疫抑制剂等;对患者或供者细胞进行预期和非预期基因修饰有关的风险,如细胞凋亡、功能改变、恶性肿瘤。 02 盘点我国两款上市CAR-T细胞产品 2021年可谓我国CAR-T细胞疗法的元年,两款CAR-T细胞疗法相继获批上市,分别是复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液。从靶点的角度,两款产品均靶向CD19,为晚期B细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗手段;从疗效的角度,两款产品治疗DLBCL均实现了超过70%的客观缓解率,疗效十分卓越;从安全性的角度,两款产品均是自体CAR-T细胞疗法,不存在移植物抗宿主病(GvHD),但均存在较高水平的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性(ICANS)。 (1)阿基仑赛注射液是复星凯特2017年初从美国Kite(吉利德旗下公司)引进Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 在中国进行技术转移,并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。2021年6月在中国批准上市,用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,是中国首个获批上市的细胞治疗类产品。阿基仑赛注射液售价高达120万元,目前尚未纳入国家医保目录。 阿基仑赛注射液DLBCL适应症的获批基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据,一年随访结果显示:最佳总缓解率(ORR)为82%,完全缓解率(CR)达到了54%;中位随访27.1个月,客观缓解率、完全缓解率和持续缓解率分别为83%、58%和39%;随访≥4年(中位数,51.1个月),中位总生存期为25.8个月,4年总生存率达44%。 安全性方面,研究中13%的患者经历了3级或更高级别的细胞因子释放综合征(CRS),31%的患者经历了神经系统毒性。常见的(≥10%)3级或更高级别反应包括:发热性中性粒细胞减少、发烧、CRS、脑病、病原菌不明感染、低血压、低氧血症、肺部感染。严重不良反应发生于52%的患者,包括:CRS、神经毒性、延长的血细胞减少(包括中性粒细胞减少、血细胞减少、贫血)和严重感染。该研究中发生了CRS和神经毒性致死病例。 (2)瑞基奥仑赛注射液是在美国 Juno 公司 JCAR017 基础上,由药明巨诺自主开发的一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法。2021年9月,NMPA批准了瑞基奥仑赛注射液用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。瑞基奥仑赛注射液目前售价为129万元,尚未纳入国家医保目录。 瑞基奥仑赛注射液DLBCL适应症的获批基于关键性临床研究RELIANCE数据,试验结果表明,在58例可评估有效性的患者中,最佳客观缓解率为75.9%,最佳完全缓解率为51.7%。中位随访时间8.9个月,未达到中位OS,6个月DOR、PFS和OS率分别为60.0%、54.2%和90.8%。 安全性方面,28位患者(47.5%)出现了不同等级的细胞因子释放综合征(CRS)。分别有2位患者(3.4%)与1位患者(1.7%)出现了3级与4级CRS,12位患者出现了神经毒性,其中仅有3位患者(5.1%)出现严重(均为3级)。 图:RELIANCE试验设计 数据来源:药明巨诺 03 CAR-T细胞产品未来何去何从 尽管CAR-T细胞疗法针对晚期血液肿瘤实现了极佳的客观缓解率,但安全性风险始终如同一把悬在头上的达摩克里斯之剑,三级以上的CRS及ICANS的频频发生使医生在使用CAR-T疗法时如履薄冰。 传奇生物曾一度探索门诊给药的便利性,希望能降低CAR-T细胞疗法的整体高昂费用,但门诊给药的风险却又令企业十分担心,因此门诊给药在临床中仅纳入了一名患者。 针对轻度CRS,临床常通过支持性护理、退热治疗,并进行抗生素治疗以避免感染。而重度CRS则可采用皮质类固醇、托珠单抗(IL-6)及抗IL1治疗。神经毒性(ICANS)可运用抗癫痫药物处理,针对感染并发症常规使用抗菌药物治疗,以防止中性粒细胞的减少。 而针对从源头上降低包括CRS等风险的思路,CAR-NK或许是CAR-T细胞疗法的下一城。CAR-NK不分泌IL-6,仅分泌少量IFN–γ和GM-CSF等细胞因子,因此不易诱发严重细胞因子风暴。 根据目前披露的一些临床数据,如Fate Therapeutics靶向PD-1的CAR-NK候选产品FT500,未发生CRS、ICANS或GvHD,安全性十分良好。公司旗下另一款靶向CD19的CAR-NK候选产品FT596,根据公司在2020ASH上披露的数据,亦未发生任何级别的CRS、ICANS或GvHD。当然,CAR-NK目前数据尚十分有限,未来仍需更多临床数据披露以进一步观察。

半夏
「永不失效」的抗癌药:CAR-T细胞可在人体存活超10年

「永不失效」的抗癌药:CAR-T细胞可在人体存活超10年

CAR-T细胞,是一款有故事的抗癌药。 最早进入临床试验的第一代CAR-T技术,是在2003年,中间遭遇了很多挫折,甚至是残酷的流血牺牲。 最早接受CAR-T治疗的儿童白血病患儿是Emily Whitehead,时间是在2012年,这个了不起的小姑娘目前已经无瘤健康生活了近10年,成了CAR-T技术最红的代言人。 第一款CAR-T细胞,2017年在美国上市,售价47.3万美元。 2021年,中国上市了第一款CAR-T细胞,售价是120万人民币,其惊人的高价连同被媒体渲染的“一针癌细胞全消失”这样惊人的疗效,曾经“一石激起千层浪”…… 近日,被誉为“CAR-T技术的鼻祖”之一的宾夕法尼亚大学教授Carl June在《自然》杂志上公布了另一项令人震惊的研究成果:导入人工合成的CAR结构的T细胞,可以在无瘤生存10年以上的白血病患者外周血中依然被检测到,而且这些T细胞依然保持着随时可以上战场抗癌的活跃状态。 换一句话说:十多年前一次性输入患者体内的CAR-T细胞,虽然其亚型和功能状态一直在“与时俱进”,但是作为一款抗癌药,它们一直活跃在患者身体里,时时刻刻监视着全身各处“蠢蠢欲动”的癌细胞,只要癌细胞一出现,就会面临这些久经考验的抗癌斗士精准而沉痛一击。 正是由于身体里一直保留着一定数量的功能活跃的CAR-T细胞,这些幸运的白血病患者,得以实现长达10年以上甚至是终生的无瘤健康生存。 从这个意义上讲,CAR-T细胞的伟大之处,就在于它是一款真正意义上,有一定可能性“永不失效”的抗癌药。 下图展示了CAR-T细胞在一次性输入后,随着时间推移在外周血所有T细胞中的比例变化(b和c来自两个不同的患者),从中我们可以发现,即使过了5年甚至10年,CAR-T细胞依然占有0.1%-1%左右的比例,换算成绝对数,每毫升外周血中就有数千个功能活跃能抗癌的CAR-T细胞。 不过,并不是所有白血病、淋巴瘤患者,接受CAR-T治疗后都有效,一般而言整体的有效率在60%-90%之间,其中能让全身癌细胞完全消失的概率在50%-80%之间。 此外,也并不是所有一开始有效的患者,都能持久地维持疗效。 因此,对于绝大多数白血病患者而言,尤其是对年轻的、体力体能条件比较好的白血病患者,接受CAR-T治疗肿瘤完全消失后,最好还要接受骨髓干细胞移植进一步巩固,这样就有较高的概率实现治愈。 2021年5月,《JCO》杂志上公布的一项前瞻性研究显示:50名B细胞白血病患者接受CAR-T治疗后,31人(62%)实现完全缓解,其中28人实现分子生物学意义上的癌细胞完全消失——这其中的21人最终接受了骨髓干细胞移植,其中的61.9%的患者实现了临床治愈,也就是干细胞移植后5年都未出现肿瘤复发。 当然,也有不少病友关心:如果不接受骨髓干细胞移植,单纯只接受CAR-T细胞治疗,疗效的持久性如何? 2021年2月,《新英格兰医学》杂志上公布过一组淋巴瘤患者的数据:24个复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者,接受CAR-T治疗后,11个人实现癌细胞完全缓解,另外有3个病人是部分缓解,这14个客观有效的病人,有8个病人(60%)疗效维持超过了5年。 对于滤泡细胞淋巴瘤,CAR-T的疗效也类似,14个病人接受治疗,10个病人癌细胞完全缓解,1个部分缓解,超过60%的患者疗效维持时间超过5年,也就是说,对于CAR-T治疗后实现完全缓解的淋巴瘤患者,单纯的CAR-T治疗也能让其中60%以上的患者实现临床治愈,其根本原因,正如本文开头所言:在这些幸运儿体内,当初一次性输入的CAR-T细胞,持久存活,时刻保护。 CAR-T治疗白血病,淋巴瘤,骨髓瘤等血癌的疗效,令人振奋,不过用于治疗肺癌,乳腺癌,肠癌,肝癌,胰腺癌等实体瘤依然有很长一段路需要走,最重要的障碍就是缺乏一个类似于CD19和BCMA这样好的靶点,以及需要克服实体瘤肿块内部错综复杂的免疫抑制机制。 不过,也有些许曙光:去年9月,在欧洲肿瘤学年会(ESMO)上,北京大学肿瘤医院沈琳教授公布的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞,治疗晚期难治性消化道肿瘤患者,实现了48.6%的客观有效率,其中18例接受了治疗剂量(2.5×10⁸个CAR-T细胞)的晚期胃癌患者(这些患者中有8人曾经接受过PD-1抗体治疗无效),客观有效率高达61.1%,也就是说其中11个病人肿块明显缩小。 目前,国内外已经有多款靶向Claudin18.2的CAR-T细胞,在胃癌,肠癌,胰腺癌等多种实体瘤中开展临床试验。   此外,靶向间皮素等其他明星靶点的CAR-T,在恶性间皮瘤,胰腺癌,胆道系统癌症等实体瘤中,也已经出现个别客观有效、代谢活性完全消失的成功案例。 期待这些技术能进一步优化,早日成功上市,造福更多的肿瘤患者。 参考文献 [1]. Decade-longleukaemia remissions with persistence of CD4 + CAR T cells.Nature.2022 Feb 2. doi: 10.1038/s41586-021-04390-6 [2]. Long-TermFollow-Up of CD19-CAR T-Cell Therapy in Children and Young Adults With B-ALL.JClin Oncol. […]

小D
2021盘点| 6款CAR-T疗法已全球上市!会是下一个PD-1?

2021盘点| 6款CAR-T疗法已全球上市!会是下一个PD-1?

2021年可谓国内CAR-T细胞疗法的元年,复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液相继获批上市,为晚期血液肿瘤患者提供了全新的治疗手段。   放眼全球,FDA于2021年亦批准了两款CAR-T细胞疗法的上市申请,包括首款靶向BCMA的CAR-T疗法Abecma。对于CAR-T疗法,我们一方面惊叹于细胞疗法取得的卓越技术进步;另一方面,面对如此高昂的售价,难免不对其未来的商业化预期存在担忧。归根结底,技术的进步是否能转化为商业化的成功。   全球6款CAR-T疗法上市 2021年FDA批准2款   据药智数据统计,截至2021年12月29日,全球已批准6款CAR-T细胞疗法上市,其中FDA批准了5款,有2款获NMPA批准;包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。2021年,FDA先后批准了Breyanzi和Abecma的上市申请,前者是一款CD19 CAR-T,后者为一款BCMA CAR-T。   表:全球上市CAR-T疗法一览 数据来源:药智数据、企业公告等   (1)Breyanzi(lisocabtagene maraleucel,JCAR017)是BMS旗下一款靶向CD19的CAR-T产品,2021年2月,美国FDA批准Breyanzi用于弥散性大B细胞淋巴瘤成年患者的治疗(DLBCL)。Breyanzi通过一个CAR结构靶向CD19的表达,该结构包括一个用于T细胞增殖和保存的4-1BB共刺激结构域,一个CD3-zt细胞激活结构域,以及一个用于抗原特异性的抗CD19单链可变片段靶向结构域。Breyanzi定价为41.03万美元。   Breyanzi的获批上市基于TRANSCEND NHL001临床试验。试验结果表明,在可评估疗效的192例DLBCL患者中,73%实现缓解,其中完全缓解率为54%,部分缓解率为19%。所有产生应答的患者中,中位缓解持续时间为16.7个月;对于最佳应答为PR的患者,中位缓解持续时间为1.4个月。安全性方面,46%的患者出现细胞因子释放综合征(CRS),其中3级及以上CRS发生率达4%。35%的患者发生了神经毒性(NT),其中3级及以上NT发生率达12%。    (2)Abecma(idecabtagene vicleucel,bb2121)是BMS和Bluebird公司联合开发的、首个获批上市的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法。2021年3月,Abecma获FDA批准用于既往接受过四种或更多种疗法(包括3类药物:免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体)的复发性/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)的成人患者。Abecma定价为41.95万美元,行业内预计Abecma销售峰值为6.29亿美元。   Abecma的获批上市基于名为KarMMa的关键性Ⅱ期临床试验。试验结果表明,127名可评估疗效人群的总缓解率(ORR)为72%,其中CR达28%,数据十分亮眼。安全性方面,3级以上CRS的发生率达9%,3级以上NT风险达4%。    图:Abecma作用机制及设计 数据来源:Bluebird   抢占289亿市场 2款CAR-T疗法加速获NMPA批准   2021年是我国CAR-T细胞疗法的元年,两款国产CAR-T产品相继获批上市。   根据弗若斯特沙利文的预测,2021年我国CAR-T市场规模约为2亿元,到2024年将增长至53亿元,至2030年市场规模有望达到289亿元。    图:中国CAR-T细胞疗法市场的预测市场规模(十亿元) 数据来源:弗若斯特沙利文   (1) 阿基仑赛注射液是复星凯特2017年初从美国Kite(吉利德旗下公司)引进Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 在中国进行技术转移,并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。2021年6月在中国批准上市,用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,是中国首个获批上市的细胞治疗类产品。阿基仑赛注射液售价高达120万元,目前尚未纳入国家医保目录。   阿基仑赛注射液DLBCL适应症的获批基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据,一年随访结果显示:最佳总缓解率(ORR)为82%,完全缓解率(CR)达到了54%;中位随访27.1个月,客观缓解率、完全缓解率和持续缓解率分别为83%、58%和39%;随访≥4年(中位数,51.1个月),中位总生存期为25.8个月,4年总生存率达44%。   (2) 瑞基奥仑赛注射液是在美国 Juno 公司 JCAR017 基础上,由药明巨诺自主开发的一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法。2021年9月,NMPA批准了瑞基奥仑赛注射液用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。瑞基奥仑赛注射液目前售价为129万元,尚未纳入国家医保目录。   瑞基奥仑赛注射液DLBCL适应症的获批基于关键性临床研究RELIANCE数据,试验结果表明,在58例可评估有效性的患者中,最佳客观缓解率为75.9%,最佳完全缓解率为51.7%。中位随访时间8.9个月,未达到中位OS,6个月DOR、PFS和OS率分别为60.0%、54.2%和90.8%。    […]

半夏
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