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死亡风险50%的免疫性心肌炎有救了!两药结合成救星,死亡风险大幅降低17倍!

死亡风险50%的免疫性心肌炎有救了!两药结合成救星,死亡风险大幅降低17倍!

『免疫治疗最毒副作用有救了!』 近日,巴黎索邦大学开发出一种治疗PD-1相关心肌炎的方法,使用CTLA-4融合蛋白阿巴西普和JAK抑制剂芦可替尼两种药物,将PD-1相关心肌炎的死亡率从60%降低到了3.4%[1]。 这两种药物均已在国内上市。 免疫治疗已经用于很多种癌症的治疗,挽救了无数生命。但在免疫治疗中,各种免疫相关不良反应也十分常见,虽说大多较为轻微,但也有十分危险的,比如心肌炎。 免疫治疗相关的心肌炎发生率不算高,大约在1%左右[2],但却十分危险。除影响心肌外,免疫治疗相关的心肌炎常常还伴发周围性肌炎,影响呼吸肌。心跳和呼吸,那可是最基础的两项生命体征。它俩同时受到影响,也使得免疫治疗相关心肌炎的死亡率高达20%~50%[2]。 此前的研究发现,CTLA-4信号在心肌炎的发展中有重要作用,CTLA-4抗体融合蛋白阿巴西普成功减轻了小鼠的心肌炎[3]。另外,JAK抑制剂芦可替尼可以阻断促炎细胞因子信号,抑制T细胞激活,可以与阿巴西普相互配合[4]。这两种药物能否成为免疫治疗相关心肌炎的救星? 研究人员一共招募了40位免疫治疗相关心肌炎患者,中位年龄72岁,男性占58%,所患癌症以肺癌(9人)、皮肤癌(9人)和泌尿生殖系统肿瘤(10人)为主。这些患者大多出现了严重的肌毒性,85%出现了心电图异常,71%的患者有呼吸肌首累,超1/3的患者需要呼吸支持。 对前10位患者,研究人员按照目前指南推荐的疗法进行了治疗,先使用糖皮质激素,如无效则使用血浆置换、低剂量阿巴西普、霉酚酸酯等方法进行治疗。然而这一疗法效果很差。10位患者中有3人因心源性休克死亡,3人因呼吸衰竭死亡,死亡率高达60%。 而且研究人员发现,血浆置换虽可清除血液中残留的免疫治疗药物,但T细胞上的PD-(L)1表达却要到几个月后才能恢复。另外,阿巴西普起效较慢,在极其凶险的免疫治疗相关心肌炎中,可能来不及发挥作用。 为此,研究人员在后30位患者中修改了治疗策略,剔除了血浆置换,并一开始就使用高剂量阿巴西普,配以起效迅速的芦可替尼辅助治疗。同时,还对所有患者筛查呼吸肌的受累情况,及时应用呼吸机,以免呼吸衰竭。 新的治疗方案大幅降低免疫治疗肌毒性相关死亡 这一套组合拳下来,后30位免疫治疗相关心肌炎患者中,只有7人死亡。其中,只有1人是拒绝插管后死于呼吸衰竭,其余6人都是死于肝衰竭、新冠肺炎等其它原因,心肌炎死亡率为3.4%。 所谓大难不死必有后福,经历过心肌炎后幸存的33位癌症患者,有82%的癌症病情都得到了控制,中位无进展生存期5.7个月。而死于心肌炎的患者,中位总生存期只有0.7个月。 目前,阿巴西普和芦可替尼两种药物均已在国内上市,分别用于治疗类风湿关节炎和骨髓纤维化。但研究人员也强调,并非所有患者都需要整套方案,在免疫治疗相关心肌炎的治疗中,根据患者具体情况精准治疗与药物本身同等重要。 参考文献: [1]. Salem J E, Bretagne M, Abbar B, et al. Abatacept/ruxolitinib and screening for concomitant respiratory muscle failure to mitigate fatality of immune-checkpoint inhibitor myocarditis[J]. Cancer Discovery, 2023, 13(5): 1100-1115. [2]. Dougan M, Luoma A M, Dougan S K, et […]

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史上「最彪悍」临床试验:一针免疫治疗,巨大肿瘤迅速消失,原地留下肿瘤“空洞”

史上「最彪悍」临床试验:一针免疫治疗,巨大肿瘤迅速消失,原地留下肿瘤“空洞”

“不可思议的治愈速度” “看起来比手术更精准” …… 尽管免疫治疗带给我们的震撼与惊喜已经足够多了,但它的神奇疗效依然在不断刷新着我们的认知。 近期,一则来自全球顶尖的癌症医疗中心——纪念斯隆-凯特琳癌症中心在医学期刊《NEJM》中发布的一例癌症病例火了。 对于这位患者的报,媒体们不约而同的采用了“治愈”、“奇迹”以及“快到不可思议”这样高调的新闻标题。这位女性黑色素瘤患者,确实在癌症治疗上经历了一次史上最快治愈的“过山车”。 口说无凭,先来看看这张疗效对比图: 熟悉癌症治疗的朋友们都清楚,这是两张CT影像检查的结果。 其中,左图中我们做了红色标注的巨大灰色阴影,就是患者就诊时已经存在的黑色素肿瘤组织,同时还伴有乳腺内淋巴结肿大。如此巨大的肿瘤会对人体产生巨大的负担,患者在就诊时的状态已经非常糟糕了。 而右图中我们可以很明显的看到,这块黑色的阴影已经完全消失了,原地留下一个“空洞”。 影像学检查或许不那么直观,我们来看看患者实际的病灶图片:   【慎入!!左滑查看】       对于这个结果,网友们纷纷感到震惊:肿瘤消失的干干净净,堪比手术治疗的效果,堪称「史无前例」!在过去,无论是化疗还是靶向治疗,几乎没有抗癌药物能创造如此惊艳的疗效。   更让人感到不可思议的是:这位患者仅接受了一次免疫治疗,短短一个星期内肿瘤完全消失!周围的健康组织甚至来不及愈合,从而留下了一个肿瘤存在痕迹的“空洞”。   这样的神奇疗效,让老外们在社交媒体中直呼“Amazing”,而作者也在病例分享的末尾提示:   “现在,我们反而担心免疫治疗的效果太过激烈,反而产生严重后果。黑色素瘤常见的的转移部位包括结直肠或心肌部位。一旦出现分享病例的情况,肿瘤快速消退导致(肠壁及心脏)空洞可能出现严重后果。”   担心免疫治疗的效果太好反而造成隐患,对于患者们来说,这也算得上是“幸福的烦恼”了吧。   说回这位患者的治疗。双免疫联合疗法:PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂是带来这场治疗奇迹的主角。     4年前,这位患者被确诊为溃疡性黑色素瘤,随后进行了3次黑色素瘤复发结节的切除手术,但仍未彻底解决病情复发的问题。此次就诊前,患者的情况已经非常糟糕了:胸部出现了了一块巨大的带蒂坏死肿块,并伴有左侧乳腺内淋巴结转移。 在医生医生的判断下,患者的情况已经非常糟糕了。如何继续控制肿瘤,是个巨大的难题。幸运的是,黑色素瘤对免疫治疗极为敏感,医生为这位患者选择了CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(1mg/Kg)和PD-1抑制剂(3mg/Kg)双免疫联合的治疗方案。 奇迹就这样发生了。如同上文中提到的,仅仅一次用药周期,短短一个星期,患者全身病灶消失,身体也从极为糟糕的状态中恢复,完全回归到了正常生活中。     事实上,这位患者所使用的「双免疫疗法」CTLA-4抑制剂+PD-1抑制剂联合治疗,我们并不陌生。   临床上,越来越多的癌症获批双免疫疗法,而从机制上讲,双免疫疗法可以在肿瘤免疫循环的多个维度,促进机体抗癌免疫反应的发生和维持,在诱导抗癌免疫反应维持更持久的疗效方面,带来更大的优势。   接下来我们就给大家聊聊,双免疫疗法近期一些重磅的治疗数据。   1 用于术后恶黑患者的辅助治疗疾病复发风险比单药PD-1降低一半 IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验,入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者,1:1:1分组,一组接受双免疫治疗进行巩固,一组接受单药PD-1抗体进行巩固,一组接受安慰剂对照。167名患者参与了这样研究,中位随访28.4个月。 结果提示:三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说,在安慰剂对照组,86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移;在单药PD-1抗体组,58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移;而双免疫治疗组,只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体,双免疫治疗优势明显。   更重要的是,从生存曲线上看,双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了——也就是说,绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移,这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么,这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者,原本的临床治愈率只有15%左右,现在提高了接近70%——双免疫治疗,让临床治愈率提高了4倍! 2 用于眼脉络膜恶黑有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤,在皮肤型恶性黑色素瘤中,单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率,双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是,对于黏膜来源的恶性黑色素瘤,尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤,单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期,一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验,给出了略为正能量的答案: 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%,中位总生存时间为15个月,疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好,但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 […]

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「抗癌神鸟」来了!双抗免疫药物夹击癌细胞,患者客观缓解率翻倍,12%完全消失!

「抗癌神鸟」来了!双抗免疫药物夹击癌细胞,患者客观缓解率翻倍,12%完全消失!

各国的宗教和神话故事里都有一种神鸟,那就是双头鸟,彼此共用一个身体,却长着两个脑袋。 在佛教里,这种鸟叫做“共命鸟”,一个头叫做迦喽鸟,另一个头叫做优波迦喽鸟,彼此之间还流传着诸多颇有哲理的故事。 而中华文化中的双头鸟,就更有名了,那就是典出山海经的比翼鸟(小名:蛮蛮),是爱情的象征。 不过,比翼鸟和抗癌有什么关系呢,难不成这也是一味药引子么? 当然没有这么玄乎。今天要介绍的主角是:双特异性抗体,简称双抗,这是一种共享同一个抗体保守区却携带有2种不同的抗原可变区(分别识别不同的肿瘤相关抗原)的新型抗癌药物——这种药物,就像共享同一个炮膛却有两个不同方向的发射口的“双头魔弹”,从样子上和比翼鸟非常相似。 相比于单抗,双抗一个药就可以识别2种不同的抗原,具有潜在的加倍疗效;同时,相比于两种不同的单抗分开研发,同时或者序贯使用,双抗由于两个抗原识别区绑定在同一个药物上,具有空间上的相互配合效应,从理论上讲或许会有更强大的协作效果。 因此,最近几年,双抗成为和抗体偶联药物(ADC药物)并驾齐驱的抗癌新药研发“新宠”。 比如,在国内,康方生物的PD-L1和CTLA-4两个靶点的抗体有机组合在一起的双抗AK104,已经上市,用于晚期宫颈癌患者(咚咚曾经对该药物做过简单的介绍,详见:重磅汇总: 接棒PD-1的免疫治疗新药物, 到底有什么优异表现?)——这款药物在晚期宫颈癌中上市的临床试验数据,相对而言还是不错的: 111例晚期难治性宫颈癌患者参加的一项2期临床试验,患者的客观缓解率高达33.0%,其中12.0%的患者肿瘤完全消失,中位总生存时间达到了17.5个月;而且,在PD-L1表达阳性的患者中,客观缓解率可以达到43.8%,相比于历史数据的20%上下,已经是翻倍的客观有效率。 当然,同时靶向PD-L1和CTLA-4这两个最著名的免疫治疗相关靶点之外,目前国内外有接近100种双抗正在研发当中,其中绝大多数是和免疫治疗相关的。 把PD-1、PD-L1与另一个著名或者非著名靶点进行整合,尝试“1+1产生大于2”的疗效,目前业内几乎把大家能想到的排列组合都在试验中了,其中比较有希望的几种组合分别是:PD-1(PD-L1)与VEGF(VEGFR),PD-1(PD-L1)与4-1BB。 近日,国家药监局授予康方生物研发的靶向PD-1和VEGF的双抗AK112,联合常规化疗,用于治疗EGFR突变肺癌靶向治疗后挽救治疗,突破性疗法资格认定。这样一个资格认定有利于该药物优先接受有关部门的上市审查,如果疗效数据过硬,有望更早上市与病友见面。 这款药物联合化疗,用于EGFR突变肺癌患者的挽救治疗,证据主要源自一份2期临床试验。这项2期临床试验,一共分成了3个队列:队列1招募野生型肺癌患者(47人),队列2招募EGFR靶向治疗失败的突变患者(19人),队列3招募PD-1抗体联合化疗治疗失败的患者(20人)。 ● 队列1的患者接受AK112联合化疗后有效率高达77.8%,控制率100%; ● 队列2接受联合治疗后有效率68.4%,控制率94.7%,中位无疾病进展生成期为8.2个月; ● 队列3有效率40.0%,控制率80.0%,中位无疾病进展生成期为6.6个月。 单独把队列2中的数据拿出来,与另一个类似人群中开展的4药联合方案(ORNT-31,PD-1抗体+贝伐单抗+双药化疗)进行对比,就可以看出来双抗联合化疗,似乎在疗效上略胜一筹:有效率是68.4% vs 43.9%,中位无疾病进展生存期是8.2个月vs 6.9个月。 因此,目前AK112联合化疗,正在开展3期临床试验,如果再一次获得成功,该药物就有望顺利上市。 另外一个近期披露数据的明星双抗,是同时靶向PD-L1和4-1BB的GEN1046。 这个双抗,近期在《cancer discovery》杂志公布了一项小2期临床试验的结果,一共有61例其他标准治疗失败的晚期难治性实体瘤患者入组,其中包括20%的肠癌患者,15%的卵巢癌患者,10%的胰腺癌患者,10%的肺癌患者,其中23人既往已经接受过PD-1/PD-L1免疫治疗,入组临床试验后,一开始是剂量爬坡,后续是在一个合适的剂量中开展初步疗效的探索(也就是说并非所有患者都接受到了足够浓度的药物治疗),最终所有患者的疾病控制率为65.6%,有4例患者肿瘤明显缩小(其中2人是既往接受过PD1免疫治疗失败后入组的),应该来说还是值得进一步探索的。 截止目前,已经有十几款双抗进入最终的疗效确认性质的3期临床试验,一旦成功就会在不久的将来上市,让我们拭目以待吧。下图是《nature》旗下著名杂志统计的,截止到2022年3月,已经进入3期临床试验阶段的双抗(数据是不完全统计,可能有遗漏)。 参考文献: [1]. https://www.onclive.com/view/ivonescimab-gets-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-egfr-advanced-nsclc [2]. Zhao, Y, Fang W, Yang Y, et al. A phase II study of AK112 (PD-1/VEGF bispecific) in combination with chemotherapy in […]

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抗癌史上最强对决:双免疫首次击败双靶向

抗癌史上最强对决:双免疫首次击败双靶向

过去二十多年里,晚期实体瘤治疗领域最大的突破就是靶向治疗和免疫治疗,并且随着彼此药物研发的不断进步,目前已经开始出现越来越多的组合疗法:靶向药联合靶向药、免疫治疗联合免疫治疗、靶向药联合免疫治疗、免疫/靶向治疗联合传统治疗。   一系列强强联合的组合疗法中,双靶向治疗(如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂、双HER2单抗联合、EGFR抑制剂联合MEK抑制剂等)和双免疫治疗(如PD-1抗体联合CTLA-4抗体、PD-1抗体联合LAG-3抗体等),是其中最亮眼的组合模式。   一直以来,“看热闹不嫌事大”的专家和病友们,都在期待这样的临床试验,能够直接回答:如果某种实体瘤既能接受双靶向治疗,又适合接受双免疫治疗,那么到底哪个组合更强?   毕竟双靶向和双免疫,堪称目前能找到的TOP组合拳了,这两者巅峰对决,自然能激起学术界和病友圈极大的八卦心理。   近日,《JCO》杂志公布了全球首个直接头对头比较双靶向和双免疫治疗的三期随机对照临床试验数据——首个回合,双免疫治疗胜!   这是一个针对晚期、未经任何治疗的BRAF突变的恶性黑色素瘤患者开展的多中心三期临床试验,这类患者既可以接受双免疫治疗PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药,也可以接受双靶向药治疗BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼,那么O+Y组合 vs 达拉非尼+曲美替尼,到底哪个疗效更好呢?   265例患者入组参与了这项随机对照临床试验,1:1分组,133接受了双免疫治疗,132人接受了双靶向治疗。当然假如疾病发生进展,可以交叉到另一种治疗,截止目前27例原本接受双免疫治疗的病人疾病进展后交叉到了双靶向治疗组,有46例原本接受双靶向治疗的病人疾病进展后交叉到了双免疫治疗组。   经过这样的治疗和随访后,结果显示: 两组治疗模式的有效率很接近(46% vs 43%),但是正如大多数专家预期的那样,双免疫一旦起效疗效维持时间会更长(未达到vs 12.7个月),双免疫治疗这一组的总生存期会更长(2年的生存率分别是71.8% vs 51.5%;3年生存率分别是66.2% vs 44.8%)。 因此,不出所望,双免疫治疗组完胜,2年生存率提高20个百分点。 此外,从上述生存曲线还可以发现一个之前已经被多次证实的规律:不管是双免疫治疗还是针对BRAF突变的双靶向治疗,在治疗满3年左右,生存曲线都会出现平台期,意味着那些治疗后满3年都没有出现疾病进展反弹的病人,很有可能已经实现了临床治愈(尤其是下图的无疾病进展生成曲线,依然看到了类似的平台期)。     那么从上图的生存曲线大致估计,双免疫治疗的5年生存率大约在60%(临床治愈率在30%),双靶向治疗的5年生存率大约在40%(临床治愈率大约在15%)。   作为第一个头对头比较双免疫治疗和双靶向治疗的3期随机对照临床试验,上述研究的更多结果,未来逐步揭晓以后,势必增加学术界对实体瘤诊治的深刻认知。   接下来最值得期待的巅峰对决将是双免疫治疗(PD-1抗体联合CTLA-4抗体)vs免疫联合靶向治疗(PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成的靶向药)在肾癌、肝癌等实体瘤中的疗效差异。     参考文献: [1]. Atkin MB, Lee SJ, Chmielowski B et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients […]

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抗癌疗效:PD-1并非万能,有时竟不如CTLA-4单抗!

抗癌疗效:PD-1并非万能,有时竟不如CTLA-4单抗!

PD-1抗体免疫治疗已经在绝大多数实体瘤中获得成功,各国批准的各类适应症也是接踵而至:晚期状态下的一线、二线治疗,早中期状态下的新辅助治疗和辅助治疗,局部晚期状态下的巩固治疗等等。 不过,依然有几大高发的实体瘤,对PD-1抗体几乎绝缘。比如: ● 乳腺癌中,只有三阴性乳腺癌中的一部分似乎对免疫治疗敏感,而三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的比例只有15%; ● 结直肠癌中,只有MSI-H或者dMMR的病人,对免疫治疗敏感,而这部分大约只占10%上下; ● 前列腺癌、胰腺癌,至今没有发现其中真正够得上比例的亚型,对免疫治疗敏感,堪称免疫治疗最难攻克的癌种。不过,前列腺癌本身有较多的内分泌治疗,疗效也很好,就算免疫治疗不起作用,也没啥太大的遗憾。 最难的还是癌王胰腺癌,本身治疗手段就少,好不容易出一个诺贝尔奖级的抗癌新思路,结果免疫治疗对它几乎没啥作用,实在是令人沮丧。 不过,希望还是要有的,努力奋斗、不屈不挠的精神也是要有的。学术界一直没有放弃研发胰腺癌的免疫治疗新方案,近日一项2期随机对照临床试验,发布了一个有趣的结果:在某些特殊的胰腺癌病人中,CTLA-4抗体伊匹木单抗可能比PD-1抗体更有效。 这个临床试验设计的非常巧妙,入组的是那些对铂类化疗相对而言敏感的病人,要求曾经接受过含有铂类的化疗,且疗效至少维持了4个月,之后出现了疾病进展(出现疾病进展后更换为其他治疗,再一次出现进展的病人也可以),然后入组到该临床试验,1:1分组,一组接受的是PARP抑制剂尼拉帕利联合PD-1抗体O药治疗,一组接受的是PARP抑制剂尼拉帕利联合CTLA-4抗体Y药治疗。 一共91位病人参与分组,46个人接受了O药联合尼拉帕利治疗,45人接受了Y药联合尼拉帕利,一共有84人疗效可评价: O药联合尼拉帕利组,6个月无疾病进展生成率是20.6%;而Y药联合尼拉帕利组,6个月无疾病进展生成率是59.6%,两者相差近乎3倍;而两组的中位总生存时间也是Y药组更长,分别是13.2个月和17.3个月。   既往历史数据显示这类一线化疗失败的晚期胰腺癌患者,二线治疗的6个月无疾病进展生存率大约在40%上下。尼拉帕利联合Y药组达到了60%,超过了历史数据;而O药联合尼拉帕利只有20%,甚至还不如常规治疗。 因此,未来在一线含铂化疗敏感的人群中,尝试进行CTLA-4抗体联合PARP抑制剂,是值得进一步探索的方向。 当然,胰腺癌的免疫治疗,除了PD-1和CTLA-4两个比较老的作用靶点之外,近年来在CXCR4抑制剂、OX40激动剂方面也有不俗的进步。 比如CXCR4抑制剂motixafortide联合PD-1抗体K药及后线化疗,用于一线化疗抵抗和耐药的晚期胰腺癌病人,可以实现34.5%的控制率;而在一线治疗的人群中,该组合方案可以取得高达63.2%的有效率。以下是一个治疗相对比较成功的案例: 胰腺癌的确是难治的,但是希望还是要有的。我们坚信随着生物医药技术的不断进步,在不远的将来,一定会诞生可以降伏胰腺癌的新药新方案。 参考文献: [1]. Niraparib plus nivolumab or niraparib plus ipilimumab in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer: a randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1009-1020 [2]. https://www.onclive.com/view/maintenance-with-niraparib-and-ipilimumab-demonstrates-pfs-benefit-in-pancreatic-cancer [3]. BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and […]

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二代PD(L)1梦想照进现实 双抗才是正确的打开方式?!

二代PD(L)1梦想照进现实 双抗才是正确的打开方式?!

免疫治疗大大改善了肿瘤治疗的疗效,改变了肿瘤治疗的格局。目前,我国上市的免疫药已经高达十余种。面对如此竞争激烈的格局,开发下一代PD(L)1也成了各大药企的研发方向。二代免疫药物,除了主体PD1/PDL1靶点外,还增加了另外一个靶点药物提升疗效,形成一药双靶的升级免疫单抗!疗效倍增,毒副减半,实力不容小觑。 2022年6月29日,国家药监局(NMPA)附条件批准康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物开坦尼(卡度尼利单抗注射液)上市,用于治疗复发或转移性宫颈癌(R/M CC)。这是国内获批上市的首款双抗药物,也全球获批的首款PD-1/CTLA-4双抗。 康方生物的PD-1/CTLA-4双抗AK104 AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药。 卡度尼利单抗此次获批是基于一项卡度尼利单药用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌的Ⅱ期关键性临床研究。截至2021年8月5日,来自全国36家中心共111例晚期宫颈癌患者入组,接受卡度尼利6mg/kg 静脉输注,每2周1次给药。结果显示,经IRRC确认的ORR为33.0%,其中完全缓解(CR)率为12.0%,6个月和12个月持续反应时间(DoR)率分别为77.6%和52.9%。中位PFS为3.75个月,中位OS为17.51个月。亚组分析中,在PD-L1阳性(CPS≥1)患者中,ORR为43.8%,中位PFS为6.34 个月,中位OS未达到。安全性方面上,≥3级TRAE发生率为27.0%。 此外今年ASCO也公布了AK104一线治疗宫颈癌的数据,AK104联合含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发/转移性宫颈癌有效性和安全性(NCT04868708)研究显示,A-15、A-10和B-10三个队列的ORR分别为66.7%、68.8%和92.3%,DCR分别为100%、93.8%和100% 。45例患者全部纳入安全性分析,≥3级的TRAE发生率为60%,与AK104相关的TRSAE发生率为37.8%,≥3级的irAE发生率为15.6%;B-10队列中1例患者因出血性休克死亡,判断为与贝伐珠单抗相关。双免治疗一直是免疫突破的方向,但是CTLA-4的不良反应一直是关心的点,因此也要警惕双抗的不良反应。 除此之外,还有一些双抗也取得了很好的疗效。 康方生物PD-1/VEGF双抗AK112 AK112是该公司继双抗PD-1/CTLA-4(AK104)之后第二款全球首创并进入临床开发阶段的双特异性抗体药物,去年8月份,AK112获CDE官网获批,可在中国进一步开展针对晚期实体瘤的1b期临床试验。 2020年中国肿瘤免疫治疗会议上公布了AK112治疗11例 PD-1 单抗不敏感或接受过 PD-1单抗的实体瘤患者,客观缓解率(ORR)达到 36%,疾病控制率DCR为 64%。 康宁杰瑞的PD-1/CTLA-4双抗KN046 KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。 2020年9月3日,获美国FDA授予孤儿药资格,用于治疗胸腺上皮肿瘤。  2020年8月,KN046在中国获得一项临床试验默示许可,拟开发适应症为:联合甲苯磺酸多纳非尼片用于晚期消化道实体瘤的治疗。同时,其联合含铂化疗针对IV期鳞状非小细胞肺癌的临床研究已正式进入3期试验阶段,该研究将用于KN046在中国的新药上市申报。 2020年12月23日,康宁杰瑞宣布,公司自主研发的抗HER2双特异性抗体KN026与PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体KN046联合疗法获美国FDA授予孤儿药资格,用于治疗HER2阳性或HER2低表达胃癌及胃食管连接部癌(GC/GEJ)。  信达生物&礼来的PD-1/PD-L1双抗IBI318 IBI318是由信达生物和礼来制药集团共同研发的PD-1/PD-L1双抗,在去年的ASCO年会上,信达生物制药公布了IBI318在治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验中的表现。结果显示,IBI318有很好的耐受性,0.3mg到300mg的治疗组在没有发现剂量限制性毒性(DLT)。其中11个患者出现发热和输液相关的反应(20.0%, G1/2),在300mg治疗组有一个患者出现免疫相关性不良事件(G2关节炎)。在9个接受≥10mg用药量患者中,有3个患者具有部分响应。 摸索中的药物研究总是起起伏伏,就在我们为迎来双抗时代而欢呼时M7824在NSCLC和胆管癌的二次阴性结果,让我们再次理性看待双抗。 默克PDL1/TGF-β双抗M7824 bintrafusp alfa(M7824)由Merck自主开发,是一种双功能的融合蛋白,为PDL1/TGF-β双抗,由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构(Y),类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体;另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白(Trap),可以捕获TGF-β,从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。 在2018年ASCO,M7824二线治疗晚期NSCLC的结果公布,PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达 (PD-L1>80%)患者的ORR更是高达71.4%(n=5/7)! M7824在2线疗法治疗NSCLC的ORR达到86%,创下史上免疫单药疗效新高! 基于初期研究结果,对M7824的期待很高,但是2021年1月20日,美通社(PR Newswire)发布:M7824一线治疗PD-L1高表达IV期非小细胞肺癌(NSCLC)Ⅲ期研究提前终止,分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体K药,该研究不太可能达到 PFS 共同主要终点。 2018年12月,FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定,获批基于同年10月ESMO大会上公布的M7824治疗胆管癌的最初数据:在接受铂类一线治疗后病情依然发展的亚洲患者中的临床活性。通过IRC评估,全部30名患者的客观缓解率(ORR)为20%,并且在PD-L1水平上观察到对治疗的响应,响应持续时间为8.3个月至13.9个月以上。2019年更新的数据显示30名患者的ORR为23%,中位PFS为2.6个月,中位OS为12.7个月。但是M7824单药治疗一线化疗失败或不耐受的晚期或转移性BTC患者的II期试验,结果显示,在超过9个月的随访后,独立审查委员会(IRC)根据RECIST v1.1标准判定客观缓解率为10.1% (95%CI, 5.9%-15.8%)。尽管有明显的获益,但该试验没有达到预先设定的阈值。虽然如此,但考虑到PD-L1单药免疫治疗BTC的ORR为5.8%左右,M7824作为二线治疗的单药临床活性仍然让人鼓舞。 鉴于篇幅原因,还有一些在研的双抗未提及,整体来看,双抗之路已成大势所趋,我们也期待后续有很多的双抗药物可以取得阳性的结果。

半夏
万字吐血推荐:这种治疗方案或可再挑战PD-1/PD-L1的耐药

万字吐血推荐:这种治疗方案或可再挑战PD-1/PD-L1的耐药

专家点评 1. 免疫治疗终止后进展是否可以再次使用 ICIs? ICIs再挑战包含几类不同的情况:停药后进展、irAE 停药进展、治疗中进展 irAE 停药后,患者疾病进展再挑战免疫治疗仍可获益,但需要密切关注 irAE 的再次发生; 患者使用 ICIs 时发生缓慢进展,若继续使用 ICIs 仍可获益,寡进展联合局部治疗可继续获益; PD-1 和 PD-L1 进展后切换使用可能获益; ICIs 进展后间隔使用化疗,然后再挑战可能获益最大。 2. 目前在免疫经治人群中的探索:双免疫检查点抑制剂;联合化疗;联合放疗;联合抗血管;联合 TKI;免疫微环境;新靶点新疗法;联合肠道菌群  联合CTLA-4/LAG3/TIGIT/Siglac-15效果有限,可能需要biomarker指导人群筛选; 联合放疗有成功案例,但放疗方案需要优化,以最大化免疫协同效应; 联合抗血管和多靶点 TKI 前期数据积极,值得后续大样本量确证;  联合 OX40/4-1BB/IL-10/TGF-β/IL-15/HDAC 等疗效有限,需要更多尝试,比如 CD73,NKG2A,STAT3 等;联合肿瘤疫苗和细胞治疗可能获益,更多研究数据有待公布;  肠道菌群逆转耐药概念火热,早期临床结果积极,值得进一步探索。 3.免疫检查点耐药机制复杂,且动态变化,需要从敏感人群筛选、耐药动态监测、联合用药探索和新靶点开发四个大方向共同努力克服耐药问题。 一、免疫治疗现状 免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)的应用显著提高了晚期非小细胞肺癌患者的临床获益,在已随访超过 5 年的几项临床研究中,我们可以看到,相比于对照组的化疗,免疫单药大大提高了患者的缓解持续时间(Duration of response, DoR)和总生存期(Overall survival, OS)。 免疫单药治疗后患者一旦获益,则持久获益(DoR:13-68个月)、长生存突破(5 年 OS 率 12.3%-31.9%)。   虽然免疫治疗获益的患者生存期显著延长,但 ICIs […]

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17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南

17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南

免疫检查点抑制剂(ICIs),如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抑制剂、程序化细胞死亡蛋白(PD-1)抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1(PD-L1)抑制剂等,临床可用于多种恶性肿瘤的治疗,如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案,以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌 帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU(1A类证据)、帕博利珠单抗(CPS≥ 1)(1A类证据)为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗(1A类证据)为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗(1A类证据)为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂(2B类证据)为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗(2A 类证据)为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗(2B类证据)、帕博利珠单抗(2B类证据)、卡瑞利珠单抗(2B类证据)为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。   02 晚期食管癌 帕博利珠单抗+顺铂+5-FU(1A 类证据)为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗(1A类证据)、帕博利珠单抗(PD-L1 CPS≥10)(1A 类证据)为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗(2A类证据)为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗(1A类证据)为辅助治疗II级推荐。   03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐 帕博利珠单抗(限PD-L1 TPS≥50%)(1A 类证据)(PD-L1 TPS 1%~49%,2A类证据) 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据) 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据) 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据)   一线治疗II级推荐 阿替利珠单抗(限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%)(1A 类证据) 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗(1A 类证据) 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂(1A 类证据) 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类(1A 类证据)   一线治疗III级推荐 纳武利尤单抗联合依匹木单抗(限PD-L1≥1) 纳武利尤单抗联合依匹木单抗和2周期培美曲塞+铂类 晚期非鳞NSCLC二线治疗 […]

半夏
让NEJM都拍案叫绝的免疫治疗“新星”LAG-3到底是个啥? | 漫画

让NEJM都拍案叫绝的免疫治疗“新星”LAG-3到底是个啥? | 漫画

近年来,以PD-(L)1和CTLA-4抑制剂为首的免疫检查点抑制剂可谓是风生水起,几乎在所有肿瘤的治疗中都能看到他们的身影。 近日,免疫治疗家族再迎新成员!2022年1月,NEJM发表文章显示,抗LAG-3单克隆抗体Relatlimab+纳武利尤单抗的组合已经在晚期黑色素瘤中崭露头角。 结果显示,双免联合治疗组的中位无进展生存期为10.1个月,而纳武利尤单抗单药治疗组为4.6个月[7]。 点击链接查看相关报导 继PD-(L)1和CTLA-4抑制剂后,又一免疫检查点抑制剂来了! 让NEJM都点赞的这个新药到底是啥? 今天界哥就带你来唠唠! LAG-3(CD223)是继PD-(L)1和CTLA-4这两位大哥之后的第三个走进人们视野的免疫检查点。 那么LAG-3是不是 最近才被科学家发现的呢? 实则不然, LAG-3早在1990年 便被Triebel等研究者发现, 属于名副其实的“90后”了[1]。 LAG-3基因位于12号染色体上, 可转录、翻译为由498个 氨基酸构成的I型跨膜蛋白。 成熟的LAG-3蛋白由4个部分组成—— 疏水的头部、细胞外部分、 跨膜部分、细胞质部分。 细胞外部分又由 D1-D4这4个结构域构成, 其中距离细胞膜最远的 D1部分主要为一个由 独特氨基酸序列构成的环状结构 “extra loop”, 这一环状结构在与 配体结合的过程中发挥作用[2,3]。 位于细胞质的“胞内部分” 又由三部分组成—— 丝氨酸磷酸化位点(S484)、 KIEELE主体、 谷氨酸-脯氨酸重复(EP)[2,3]。 据研究,其中的KIEELE主体部分 对于LAG-3的免疫抑制作用 十分关键, 但同样有研究认为S484和EP部分 才是LAG-3发挥作用的关键, 因此目前尚无定论[3,4]。 提到LAG-3,就不得不 讲讲他的邻居CD4。 CD4基因同样位于12号染色体上, 这两位不但住得近,长得也很像。 LAG-3和CD4的氨基酸序列 有20%是完全相同的, 且这部分相同序列多 在LAG-3蛋白的胞外部分表达, 导致LAG-3与CD4所结合的配体很相似[1]。 CD4主要由辅助T(Th)细胞表达, 是Th细胞上的T细胞受体(TCR) 识别抗原的受体, 可以与抗原提呈细胞(APC)上的 MHCⅡ结合, 参与Th细胞TCR识别抗原过程[3]。 […]

半夏
​替雷利珠单抗获批第6项适应证;维迪西妥单抗新适应证获批丨肿瘤情报

​替雷利珠单抗获批第6项适应证;维迪西妥单抗新适应证获批丨肿瘤情报

要点提示 Clin Cancer Res:采用抗CD79B抗体药物偶联物DCDS0780A治疗非霍奇金淋巴瘤 前沿:和铂医药新一代抗CTLA-4抗体HBM4003完成首例患者给药 新药:百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗获批第6项适应证 新药:荣昌生物ADC疗法维迪西妥单抗新适应证获批 01 Clin Cancer Res:采用抗CD79B抗体药物偶联物DCDS0780A治疗非霍奇金淋巴瘤 使用抗体药物偶联物 (ADC) 靶向 CD79B是B细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 的一种有效治疗策略。日前,Clinical Cancer Research在线发表了一项研究,旨在评估DCDS0780A用于B-NHL患者的推荐II期剂量、安全性和初始活性。 研究发表截图 这是一项Ⅰ期临床试验,招募了60位组织学确诊的且经过既往(≥1线)治疗后复发的或治疗无效的B-NHL患者:41位(68%)为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。51位患者接受了DCDS0780A单药治疗(三周一次,0.3-4.8mg/kg),9位接受了DCDS0780A(3.6-4.8mg/kg)联合利妥昔单抗治疗。 研究结果显示,54位(90%)患者经历了与研究药物相关的副反应,其中最常见的有视力模糊、疲劳、角膜沉积、中性粒细胞减少、恶心和周围神经病变。4.8mg/kg是试验的最高剂量和推荐的II期剂量。药代动力学曲线在剂量≥1.2 mg/kg时呈线性。 所有接受治疗的患者(n=60)的缓解率为47%(n=28),包括17例完全缓解和11例部分缓解。所有缓解者(n=28)和DLBCL患者(n=20)的中位缓解持续时间相同(15.2个月)。   该研究表明,DCDS0780A用于B-NHL患者可诱导获得深度缓解。但是,DCDS0780A的剂量强度受其在较高剂量下观察到的眼部毒性的限制,提示DCDS0780A无法扩大CD79B靶标的治疗指数。 02 前沿:和铂医药新一代抗CTLA-4抗体HBM4003完成首例患者给药 2022年1月4日,和铂医药宣布,已于近期完成新一代抗CTLA-4全人源单克隆重链抗体HBM4003与PD-1抗体联合治疗晚期肝细胞癌(HCC)及其他实体瘤患者,以及治疗晚期神经内分泌瘤/癌(NET/NEC)及其他实体瘤患者的首例患者给药。 这两项I期临床试验旨在评估HBM4003与PD-1抗体联合治疗晚期HCC,晚期NET/NEC及其他实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学/药效学及初步疗效。 HBM4003是抗CTLA-4全人源单克隆重链抗体(HCAb),显示出增强的ADCC(抗体依赖的细胞毒性作用),对肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞具有极高的特异性。其强效的抗肿瘤作用、差异化的药代动力学特征和持久的药效展现出良好的产品特性,这种新颖和差异化的作用机制使其具有提高治疗效果并显著降低药物毒性的潜力。 03 新药:百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗获批第6项适应证 2022年1月5日,中国国家药品监督管理局(NMPA)官网最新公示,百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗的一项新适应证上市申请已获得批准。公开资料显示,这也是替雷利珠单抗在中国获批的第6项适应证,具体为:治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。 NMPA官网截图 替雷利珠单抗此次获批的新适应证上市申请,基于一项名为RATIONALE 303的全球Ⅲ期临床中期分析结果。这是一项随机、开放性、多中心的全球Ⅲ期临床试验,旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。 根据其在2021年美国癌症研究协会年会(AACR)上公布的数据,研究达到了意向治疗患者人群(ITT)总生存期(OS)的主要终点。在ITT人群中,治疗组的中位OS为17.2个月,显著高于对照组的11.9个月;在PD-L1高表达患者中,治疗组的中位OS为19.1个月。此外,替雷利珠单抗组的中位无进展生存期(PFS)为4.1个月,在12个月时的PFS率为23.3%,客观缓解率(ORR)为21.9%,中位缓解持续时间(DoR)为13.5个月,均明显高于对照组。 04 新药:荣昌生物ADC疗法维迪西妥单抗新适应证获批 2022年1月5日,NMPA官网最新公示,荣昌生物的注射用维迪西妥单抗的新适应证上市申请获得批准。根据优先审评公示信息,该药本次获批治疗特定的尿路上皮癌患者。维迪西妥单抗是一款靶向HER2的ADC药物,此前已在中国获批治疗特定的胃癌患者。 NMPA官网截图 根据其早前公布的数据,对于经过二线及以上系统化疗的尿路上皮癌患者,维迪西妥单抗治疗显示出较好疗效和生存获益。其中,独立影像学评估的ORR达到50%,中位生存时间为14.2个月,中位PFS为5.1个月。这一结果也表明,先前治疗失败的尿路上皮癌患者,有望在维迪西妥单抗的治疗中获益。   此外,在一线转移性尿路上皮癌患者中,维迪西妥单抗联合抗PD-1单抗治疗也显示出较好的疗效。尤其是在HER2有表达的病人中,联合疗法的ORR实现100%,有望成为尿路上皮癌一线治疗的重大突破。 值得一提的是,在尿路上皮癌治疗领域,维迪西妥单抗还在2020年9月被美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认定,用于尿路上皮癌二线治疗。   参考文献: [1]Herrera Alex F,Patel Manish R,Burke John M […]

半夏
PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂双免联合为晚期宫颈癌带来获益,又一款ADC药物于国内上市!丨肿瘤情报

PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂双免联合为晚期宫颈癌带来获益,又一款ADC药物于国内上市!丨肿瘤情报

要点提示 JCO:PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂新组合可为晚期宫颈癌患者带来获益! ANNALS OF ONCOLOGY:TT+B治疗方案未能给mCRC患者带来PFS获益! 新药:新一代抗CD22 ADC于国内获批! 新药:维博妥珠单抗拟优先审评 01 JCO:PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂新组合可为晚期宫颈癌患者带来获益! Balstilimab和Zalifreimab分别为PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂,这两款新型药物非常有望可为晚期宫颈癌患者带来进一步获益,一项开放标签的Ⅱ期临床研究评估了Balstilimab联合Zalifreimab治疗经铂类药物治疗后复发、转移宫颈癌患者的疗效。 研究共纳入155名女性患者并接受Balstilimab联合Zalifreimab治疗,其中125名患者在进行基线检测时可观察到病灶。在经过中位时间21个月的随访后,患者客观缓解率(ORR)达到25.6%[95%CI 18.8%-33.9%,10例完全缓解(CR),22例部分缓解(PR)],中位缓解持续时间(DoR)未达到,患者6月、9月以及12月DoR率分别为86.5%、75.5%以及64.2%。   PD-1表达阳性与PD-1表达阴性患者ORR分别为32.8%和9.1%,鳞状细胞癌患者的ORR为32.6%。患者总体疾病控制率(DCR)为52%(95%CI 43.3%-60.6%)。甲状腺功能减退(14.2%)和甲状腺功能亢进(7.1%)是最多见的免疫介导不良事件。   这是迄今为止,评估PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗复发、转移宫颈癌患者疗效的最大研究,研究结果显示,此治疗方案对复发、转移宫颈癌有很好的抗肿瘤活性及耐受性,Balstilimab联合Zalifreimab是值得进一步研究探索的治疗方案。 02 ANNALS OF ONCOLOGY:TT+B治疗方案未能给mCRC患者带来PFS获益! TASCO1是一项II期研究,旨在评估曲氟尿苷/替匹嘧啶(TT)与卡培他滨(C)联合贝伐珠单抗(B)一线治疗不适合标准化疗的不可切除转移性结直肠癌(mCRC)患者的疗效和安全性。结果显示,与C+B相比,TT+B中位无进展生存期(PFS)更优。基于这项研究,SOLSTICE研究旨在进一步验证TT+B方案治疗不适合标准化疗的不可切除mCRC患者,是否在PFS方面更具优势。   研究将856名患者按1:1的比例,随机分配并接受口服TT+B或口服C+B治疗。患者分层因素包括:ECOG评分、不符合强化治疗条件的原因以及原发肿瘤位置。主要研究终点为研究者根据RECIST 1.1标准评估的PFS,次要终点包括总生存期(OS)、总缓解率、DCR、生活质量和安全性。   研究结果显示,TT+B组(n=426)患者中位PFS为9.4个月(95%CI 9.1-10.9),C+B组(n=430)患者中位PFS为9.3个月(95%CI 8.9-9.8,HR 0.87,95%CI 0.75-1.02,p=0.09)。在安全性方面,TT+B组患者出现3级以上中性粒细胞减少症的比率更高(66.4% vs 2.3%),而出现3级以上手足综合征的患者比率则是C+B组更高(14.5% vs 0%)。通过亚组数据分析,可以看出在RAS 野生型中性粒细胞淋巴细胞比率低于5的男性患者中TT+B治疗方案可以获得更好的治疗效果。   此项研究表明,与C+B治疗方案相比,TT+B治疗方案并未给患者带来PFS获益。 03 新药:新一代抗CD22 ADC于国内获批! 12月22日,国家药品监督管理局(NMPA)最新公示,辉瑞(Pfizer)公司申请的注射用奥加伊妥珠单抗已在中国获批。奥加伊妥珠单抗是一款靶向CD22的抗体偶联药物(ADC),本次获批适应症为复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病的成年患者。 根据奥加伊妥珠单抗在美国获批这一适应症时的临床数据,在治疗成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病中,与化疗组相比,奥加伊妥珠单抗组能够显著提高患者的CR率,并延长了患者的中位OS。 04 新药:维博妥珠单抗拟优先审评 12月21日,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示,罗氏注射用维博妥珠单抗(Polatuzumab vedotin)上市申请拟纳入优先审评,用于治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者,这是首个在国内申报上市的抗CD79b抗体偶联药物(ADC)。 维博妥珠单抗是一款first-in-class抗CD79b ADC,由CD79靶向单抗Polatuzumab、可裂解型连接子和小分子药物组成。先前的一项Ib/II期临床试验,评估了该维博妥珠单抗在复发/难治DLBCL患者中的疗效。结果显示,标准疗法组患者的CR率为18%,维博妥珠单抗组为40%。此外,在维博妥珠单抗治疗组中取得PR或CR解的患者,有64%的缓解持续时间在半年以上,缓解持续时间在一年以上的比例为48%。   2021年8月,维博妥珠单抗联合R-CHP一线治疗DLBCL的Ⅲ期POLARIX研究达到主要终点。结果显示,相较于R-CHOP方案,Polivy+R-CHP方案可显著改善患者PFS。Polivy+R-CHP是20年来,首个与标准治疗相比,显著改善此类患者获益的治疗方案。   参考文献: [1]Dual […]

半夏
再掷千金!恒瑞12亿引进CS1002,再点燃CTLA-4靶点热度!

再掷千金!恒瑞12亿引进CS1002,再点燃CTLA-4靶点热度!

近日,基石药业与恒瑞医药共同宣布就 CS1002(抗 CTLA-4 单抗)达成在大中华区的战略合作暨独占许可协议。恒瑞医药将获得 CS1002 在大中华地区研发、注册、生产和商业化的独占授权。基石药业将保留 CS1002 在大中华地区以外地区的开发和商业化权利。恒瑞将支付 5200 万元首付款,商业化里程碑金额不超过 11.85 亿元。近12亿的交易额再次将CTLA-4 单抗推向大众视野。今天我们就来聊一聊CTLA-4单抗。 免疫治疗开创靶点 CTLA-4单抗只有伊匹木单抗一枝独秀? 2011年CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(Ipilimumab)的上市,打响了肿瘤免疫治疗的第一枪,成为首个上市的免疫的药物,尽管CTLA-4抑制剂研究起步稍早,但后面PD-1/PD-L1反超,与明星靶点PD-1/PD-L1药物上市“百花齐放”不同,作为最重要的免疫检查点之一的CTLA-4,但目前却仍然只伊匹木单抗获批上市。目前伊匹木单抗联合PD1单抗纳武利尤单抗(O+Y)斩获多个适应症,也被称之为免疫双子星: 2015年10月,FDA批准O+Y用于晚期恶性黑色素瘤的一线治疗。基于Checkmate069研究,O+Y一线治疗晚期黑色素瘤,有效率60%,17%的患者达到完全缓解! 2018年4月,FDA批准O+Y用于晚期肾癌的一线治疗。基于Checkmate214研究,O+Y一线治疗晚期肾细胞癌患者,有效率为42%,9%的患者达到完全缓解。 2018年7月,FDA批准O+Y用于经治MSI/dMMR肠癌患者,基于Checkmate142研究,O+Y二线治疗晚期MSI/dMMR肠癌患者,有效率为31%,5%患者肿瘤完全消失。 2020年3月,FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。基于Checkmate040研究,O+Y二线治疗晚期肝癌,有效率为33%,8%的患者达到完全缓解。 2020年5月15日,FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。基于Checkmate227研究,O+Y一线治疗PDL1≥1%的晚期肺癌患者,3年生存率为33%;PDL1阴性患者,3年生存率34%! 2020年5月26日,FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。不受PD-L1表达水平和组织学类型限制。基于Checkmate-9LA研究,采用三联组合,1年生存率(OS)可达63%! 2021年9月,FDA接受O+Y+氟嘧啶和含铂化疗药物用于不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者一线治疗的补充生物制剂许可申请 (sBLAs)。 虽然目前只有一款CTLA-4单抗上市,但目前在研的CTLA-4单抗很多,其中,tremelimumab(曲美木单抗)是业内最有希望的第二名候补,但是tremelimumab单抗的研发之路却十分坎坷。 守得云开见月明! tremelimumab或成为 第二款上市的CTLA-4单抗 2015年12月,因为未能改善生存率,tremelimumab用于恶性间皮瘤的开发终止;2018年11月,治疗IV期非小细胞肺癌的Mystic试验也未能达到主要研究终点;2020年3月,tremelimumab作为晚期膀胱癌一线疗法的Ⅲ期临床试验未达到主要终点;今年2月tremelimumab一线治疗头颈部鳞状细胞癌Ⅲ期研究未达到总生存期的主要终点。 近两年,tremelimumab终于迎来转机。 2020年初,FDA授予CTLA-4抑制剂PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(Durvalumab)联用的一线治疗肝细胞癌(HCC)孤儿药资格。 2021年10月15日,肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了研究结果,与索拉非尼治疗相比,tremelimumab +度伐利尤单抗在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时,总生存期(OS)得到了统计学和有临床意义的显著改善,达到了该研究的主要终点。 今年9月又迎来新的进展。在一项全球Ⅲ期POSEIDON研究中,在经治的IV期(转移性)非小细胞癌患者中,tremelimumab +度伐利尤单抗与单独化疗相比,将死亡风险降低了23%,中位总生存期为14.0个月,单纯化疗组11.7个月;中位无进展生存期为6.2个月,单纯化疗组4.8个月。 国内CTLA-4蓄势待发 单抗双抗全面开花 全球20余种CTLA-4单抗在临床开发中,国内方面,信达生物的IBI-310是进展最快的CTLA-4单抗,已经推进到临床Ⅲ期,其与PD-1抑制剂信迪利单抗联用,用于治疗一线晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床研究已于今年2月完成了首例患者的入组和给药。8月,用于治疗鼻咽癌的二期临床试验也开启了患者招募。此外,IBI-310目前还有一项实体瘤临床试验、一项晚期宫颈癌临床试验和一项肢端型黑色素瘤术后辅助免疫治疗的临床试验正在招募和进行中,都处于临床二期及以前的阶段。 CS1002是由基石药业自主研发的抗CTLA-4单抗,目前处于临床开发阶段。正在进行的Ia/Ib期研究结果表明,CS1002联合抗PD-1单抗(CS1003)在多癌种的治疗上都具有良好的耐受性,在经抗PD1/L1治疗失败的黑色素瘤患者、经抗PD1/L1治疗失败的肝细胞癌患者和未接受过抗PD1/L1治疗的微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体瘤患者中,均展示出了令人鼓舞的有效性。 由于CTLA-4单抗疗效的局限,大部分研发应用都是与PD1/L1联合应用。 基于此,康方生物靶向PD-1和CTLA-4的双抗AK104和康宁杰瑞靶向PD-1和CTLA-4的双抗KN046,是目前国内研发进展最快的双抗,都已经挺进Ⅲ期临床。 AK104在宫颈癌、胃癌、肝癌和NSCLC等大癌种中均展现很好的疗效。去年3月,AK104刚获FDA批准,启动单药2线治疗复发/转移性宫颈癌患者的注册性临床试验;去年8月,AK104获FDA授予的快速审批通道资格。今年2月,AK104再提FDA孤儿药认证。 康宁杰瑞KN046去年9月同样被FDA授予了孤儿药认证。康宁杰瑞官网显示,KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖NSCLC、三阴乳癌、食管鳞癌、肝癌、胸腺癌、胰腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验,试验结果显示出良好的安全性和有效性。美国FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果,批准KN046在美国直接进入Ⅱ期临床试验,并于2020年9月授予KN046用于治疗胸腺上皮肿瘤的孤儿药资格。目前KN046四个关键注册临床试验正在进行中。 近年,以PD/L1为代表的免疫治疗的应用大大改善了肿瘤的治疗和预后,同时,在O+Y的成功之下,PD1/L1和CTLA-4的协同抗癌作用已经在临床中得到验证, 给患者和药企予十足的信心,先后布局CTLA-4靶点的国内药企,无论是选择引进的恒瑞和百济、选择自主开发的信达和君实,无不在全力以赴促使CTLA-4靶点的迈进,相信后续将有更多的CTLA-4单抗和双抗上市,为肿瘤治疗添砖加瓦。

半夏
吴一龙教授:全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗在国内上市,开启双免疫治疗时代!

吴一龙教授:全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗在国内上市,开启双免疫治疗时代!

10月12日,全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗在国内正式上市,真正在国内临床上应用可及。2021年6月,伊匹木单抗在国内获批与PD-L1抑制剂纳武利尤单抗联合(O+Y),用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤(MPM)成人患者,成为首个且目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。作为国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法,O+Y开启了双免疫治疗时代。 O+Y双免疫疗法的疗效与安全性如何?上市的意义何在?应用前景如何?广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)主席吴一龙教授对此进行了深入解析。 01 力破15余年无新药僵局,O+Y双免疫治疗成MPM新标准治疗 恶性胸膜间皮瘤是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤。其病因相对比较明确,石棉是主要诱发因素。中国每年确诊病例约为3000例,占亚洲新发病例的1/3。 吴一龙教授介绍,胸膜间皮瘤就好比给肺穿上一层盔甲,限制了呼吸,因此患者最常见的表现为呼吸短促、呼吸困难。如果肺被整个限制住,患者就会活活憋死。 由于诊断困难,大多数患者在确诊时已为晚期。既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期仅为12-14个月,5年生存率约10%。 缺乏有效的治疗手段是恶性胸膜间皮瘤患者生存率低的主要原因。吴一龙教授指出,在过去几十年,人们进行了诸多探索,2004年,培美曲塞联合化疗成为当时的标准治疗,但患者的生存时间并未明显改善,仍只有1年左右。在过去的15余年中,全球范围内没有能够有效延长患者生存的新系统性治疗方案获批。 所幸的是,双免疫治疗的诞生为此类患者带来了延长生存的希望。CheckMate-743研究显示,与传统培美曲塞化疗方案相比,双免疫治疗能够降低患者死亡风险27%。“这是一个非常了不起的进步,也正因如此,双免疫成为了胸膜间皮瘤新的标准治疗。”吴一龙教授谈道。 02 双重突破:双免疫治疗生存获益持久,3年OS率达23%;使“去化疗”成为可能 CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究,共纳入605例既往未经治疗的MPM患者,头对头比较了O+Y双免疫治疗与标准化疗(培美曲塞联合顺铂或卡铂)的效果。CheckMate -743研究结果最初亮相于2020年8月举办的世界肺癌大会(WCLC)线上主席论坛。作为2020年WCLC的主席,吴一龙教授表示,他最重要的任务之一就是筛选出最重磅的临床研究。经过层层筛选后,CheckMate-743作为三个研究之一最终入选主席论坛,并且结果一经公布,便在全世界引起轰动,改变了临床实践。 基于该研究结果,2020年底,美国食品药品监督管理局(FDA)快速批准双免疫疗法用于晚期恶性胸膜间皮瘤一线治疗,成为此类患者的新标准疗法。2021年6月,该双免疫疗法获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗。 在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,CheckMate-743研究3年随访数据发布,证实了O+Y双免疫治疗的长期生存获益[1]。结果显示,与化疗相比,双免疫治疗将患者的死亡风险降低了27%(HR 0.73;95%CI:0.61-0.87);两组中位OS分别为18.1个月和14.1个月,3年OS率分别为23%和15%。 图1.CheckMate-743研究OS结果 此外,无论是上皮样还是非上皮样组织类型,双免疫联合治疗均可以带来持久的OS获益,并且在非上皮样组织类型亚组患者中观察到的获益更为显著,双免疫治疗相比化疗延长了OS近10个月,分别为18.1个月 vs 8.8个月(HR 0.48;95%CI:0.34-0.69)。 图2.CheckMate-743研究中,不同组织学类型患者的OS结果 吴一龙教授表示,PD-1抑制剂纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗两者联用能够起到“1+1>2”的效果,明显提升生存获益。 从机制上讲,两者具有潜在的协同作用机制:伊匹木单抗能促进T细胞的激活和增殖,而纳武利尤单抗帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞。伊匹木单抗激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞,从而牢记战斗,保持长期作战实力。 那么,两者联用的免疫治疗相关毒性是否也会翻倍呢?对此,吴教授表示,为了尽量减少副作用,长期以来研究者对伊匹木单抗用药方式进行了诸多探索,比如降低使用剂量、延长使用间隔。“这两点结合起来,我觉得实现了一个比较完美的结果。” CheckMate-743研究中,O+Y双免疫治疗也表现出了良好的安全性。安全性特征与以往研究一致,并未观察到新的安全性信号。双免疫治疗组和化疗组的治疗相关不良事件(TRAE)发生率相当,3-4 级TRAE发生率分别为31%和32%。 吴一龙教授指出,CheckMate-743是首个也是目前唯一一个证明一线免疫治疗能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床研究,且结果非常可靠。“CheckMate-743研究最大亮点就是,针对这一罕见病人群,用大样本量,得出可靠的证据,证实在提高生存获益的同时,有效控制不良反应的发生。” 他表示,CheckMate-743研究具有两大突破性意义。第一,进一步提高了治疗有效率,CheckMate-743研究3年随访结果显示,双免疫组患者的3年生存率达到了23%,明显高于化疗组的15%。第二,双免疫治疗让患者有望“去化疗”,进而减轻副作用。 03 患者援助项目同步启动,年自付费用降幅达76% “虽然目前双免疫治疗还没有纳入医保,但患者援助项目已经同步启动。若采用按公斤体重的方式进行治疗,60公斤患者年自付费用在援助项目的基础上有望降低至16.7万,从全球来讲都是处于低位。”吴一龙教授说道。 为了帮助更多患者实现高质量的长期生存,提升创新药物的可及性,在伊匹木单抗上市之时,中国癌症基金会在原“纳武利尤单抗患者援助项目”的基础上新增恶性胸膜间皮瘤适应症。凡符合项目标准的患者,可自愿提出O+Y双免疫治疗的援助申请。 具体而言,纳武利尤单抗将按使用剂量及用药周期的不同,提供差异化的援助方案。若按公斤体重(3mg/kg,每2周一次)方案治疗,将采用“3+3,3+X”的援助方案,即在一个申请年度内最多自付6次,便可获得该年度内剩余的药品援助(援助最多18次)。若按固定剂量(360mg,每3周一次)的方案治疗,将采用“2+2,2+X”的援助方案,即在一个申请年度内最多自付4次,便可获得该年度内剩余的药品援助(援助最多12次)。患者可按申请年度循环申请,直至24个月或疾病进展。 伊匹木单抗药品援助方案将采用“1+3”的方案,即自付1次后,便可获得最多3次免费药品援助。患者可循环申请,直至24个月或疾病进展。 以体重60公斤的患者为例,若纳武利尤单抗采用按公斤体重的方案治疗,在获得患者援助后,患者接受双免疫治疗的年自付费用有望降低到人民币16.7万,较上市价格下降76%。 项目新适应症的申请流程、项目材料将在中国癌症基金会官网(http://www.cfchina.org.cn/)及微信公众号“中国癌症基金会欧狄沃项目”公布。患者亦可拨打项目热线400-669-0906进行咨询。 04 未来可期,双免疫治疗将惠及更多中国患者 吴一龙教授指出,免疫治疗是肿瘤学术界百年未遇的一个奇迹。免疫治疗药物不仅可以让一部分晚期肿瘤患者实现临床治愈,而且具有广谱性,几乎对所肿瘤都是有效果的。临床治愈和广谱性是免疫治疗最大的优势。 虽然双免疫治疗在国内目前仅获批用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗,但其在多瘤种中都扮演了非常重要的作用。目前,双免疫治疗用于非小细胞肺癌的研究正在进行中,并已显示出了不错的治疗效果。 关于未来肿瘤治疗的探索方向,吴教授从以下三个方向进行了展望。第一,找出适合使用免疫治疗的患者,这样才能把钱花在刀刃上;第二,研发更多新型药物;第三,进一步理解双免疫联合的作用机制,包括耐药机制、敏感机制等,从而发展新的瘤种领域,探索新的联合方式。   

半夏
28000元/支,免疫双子星“逸沃”中国售价曝光;信达、复星、康宁杰瑞追赶...

28000元/支,免疫双子星“逸沃”中国售价曝光;信达、复星、康宁杰瑞追赶…

近日(10月12日),百时美施贵宝宣布,全球首个CTLA-4抑制剂逸沃(伊匹木单抗注射液)已正式在中国上市。与此同时伊匹木单抗注射液(ipilimumab,Yervoy)在中国的销售价格被公开(规格:50mg/10ml售价:28000元),引起业界的高度关注与讨论。 公开消息显示,目前伊匹木单抗全球共获批4种用法,不同适应症的使用方法和周期不一样,价格也不一样,具体价格如下表所示:  注:价格单位为“元” 如此价格一出,有网友评论伊匹木单抗注射液定价太贵,BMS这是完全不考虑中国市场;这于目前正火热的“抗癌神药”PD-1对比,价格更是相距甚远。 目前国内PD-1年治疗费用约在4至5万(国产四大PD-1品种全部纳入医保),伊匹木单抗年费用最高134万,是PD-1的33倍,最低50万,是PD-1的13倍。如此价格一出,在没有医保报销的情况下,只能是让中国患者望而却步。不过有网友指出,这是为维护全球定价;也有网友表示,贵没问题,关键是要和效果匹配,这也或许是为后面进行医保谈判做准备,毕竟每年的医保谈判,抗癌药都将面临着大幅降价。 那么伊匹木单抗注射液究竟有何特殊之处?为啥都认为价格昂贵?未来前景怎样?国内药企布局如何? 伊匹木单抗 全球唯一已上市CTLA-4抑制剂 伊匹木单抗注射液是一种重组人源化单克隆抗体,可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4) 结合。CTLA-4(cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4)是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员,通过与抗原细胞表面的受体结合,下调免疫应答,终止免疫反应。换言之,CTLA-4参与免疫负调节。故而CTLA-4抑制剂通过阻挡CTLA-4分子与其配体CD80/CD86的相互作用,增强T细胞的活化和增殖,攻击肿瘤细胞。 伊匹木单抗为CTLA-4抑制剂的代表药物,于2011年3月25日,获FDA批准单药疗法用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者,是目前为止,全球唯一一款已上市的CTLA-4抑制剂。此次作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂,逸沃将与PD-1抑制剂欧狄沃(纳武利尤单抗注射液)联合,用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。 1+1>2 缔造免疫治疗创新时代 值得提及的是CTLA-4与PD1/PDL1抑制剂同为免疫检查点的免疫药物,作用机制类似,但又有所不同,CTLA-4 抑制剂主要作用于 T 细胞发育早期,而 PD-1 抑制剂则主要作用于 T 细胞成熟后的效应阶段,二者系统作用于肿瘤免疫的多个环节和维度。PD1/PDL1抑制剂可以使机体免疫正常化,而CTLA-4抑制剂则属于免疫增强剂,提高机体的免疫杀伤作用。简单来说就是一个把T细胞活化,一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤。    图片来源:找药宝典 事实上,CTLA-4抑制剂的研究早于PD-1/PD-L1抑制剂,但由于CTLA-4抑制单药有效率低以及副作用较大的缺点,被PD-1/PD-L1抑制剂“后来者居上”。 后续经过一系列临床研究发现,伊匹木单抗可以与PD1抑制剂联用,起到“松刹车、踩油门”作用,相辅相成,成倍放大疗效,从而获得1+1>2的作用。这为目前PD-1靶点重复、同质化严重的困境带来新的研发方向,也为CTLA-4抑制剂开发进一步的增强了信心,同时缔造免疫治疗创新时代。 据不完全统计,截至目前伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项,主要是针对PD-1抗体敏感的肿瘤研究。另据药智数据统计,截至目前FDA已批准了伊匹木单抗与纳武利尤单抗多项联合用药疗法,研究数据表明,组合用药与其中任何一种药物的单药治疗方案相比组合用药的缓解率和生存期都取得了非常显著的提升。 伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合疗法研究概览 (点击查看大图)  注:以上数据为手动搜索整理,如有遗漏,欢迎补充。 此外,伊匹木单抗联合用药提高用药效率,还在不断的拓展适应症中,尤其是在“O+Y”的联合疗法中,从一线到辅助治疗方案不断的开拓研究。 此次,伊匹木单抗注射液在国内获得的适应症也是纳武利尤单抗与伊匹木单抗(O+Y)的联合疗法,第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。另,据药智数据显示,还有O+Y双免疫疗法的经典联合用药还有10余项临床试验已在国内处于关键注册临床横跨肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多种癌种。 O+Y双免疫疗法中国临床登记试验进展详情  (点击查看大图)  数据来源:药智数据 联合疗法激发“掘金”之旅 信达、复星、康宁杰瑞等已布局 据悉,2012年至2020年,Yervoy的销售收入由7.06亿美元增加至16.82亿美元。另,据弗若斯特沙利文报告,全球抗CTLA-4药物销售收入于2030年预期将达到83亿美元。在中国,抗CTLA-4药物市场预期将于2030年达到17亿美元,2024年至2030年的复合年增长率为30.6%。 如此具有市场潜力前景的药物,无疑吸引一大批制药企业竞相加入赛道中,其中信达生物与康宁杰瑞进展最快,均已进入临床3期。此外,复星医药的重组抗 CTLA-4 全人单克隆抗体注射液( HLX13)用于无法切除或转移性黑色素瘤、晚期肾 细胞癌、微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌治疗以及黑色素瘤辅助治疗于去年获得临床试验批准,进入 I 期试验。 国产伊匹木单抗生物类似药研究进展   (点击查看大图) 数据来源:药智数据 总结 目前,CTLA-4抑制剂正在不断的积极开发中,尤其是双免疫疗法为肿瘤治疗带来了一种全新模式后,其联合疗法适用更多瘤种及辅助/新辅助治疗方面将更加受到追捧。不过就此次在中国的定价,就单药年费用就超40万,对于一个普通的患者而言已经是望而却步,再加上联合疗法还需支付PD-1的药价,那将是不可承受之重。希望后续国产CTLA-4抑制剂的快速上市,能给予原研一定的冲击,大幅降低药品价格,给予患者更多的用药选择。  

半夏
肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对

肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对

恶性肿瘤是威胁人类生命及健康的主要难题之一。既往针对肿瘤的治疗多集中在肿瘤细胞本身,近年兴起的免疫治疗则主要通过调节人体自身的免疫系统来完成抗肿瘤作用,为恶性肿瘤的治疗带来了革命性的进展。根据不同的作用机制将肿瘤免疫治疗分为六类,包括针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)等的免疫检查点抑制剂治疗;嵌合抗原受体T细胞免疫疗法;肿瘤疫苗;溶瘤病毒;靶向CD3的双特异性抗体blinatummoab;免疫激动剂等。但是,目前在临床实践中,免疫治疗仅能给20%~30%的患者带来持久的生存获益,大部分患者会面临免疫治疗耐药的问题。因此,免疫治疗目前面临的最大瓶颈是缺乏对优势人群的精准预测和原、继发耐药机制的系统研究与应对,导致免疫治疗的过度或不足。新近对于肿瘤及肿瘤微环境(TME)之间相互作用的深入认识,赋予了免疫治疗新的契机。研究认为免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞和TME中免疫调节剂之间的动态相互作用。越来越多研究显示TME的抑制性变化及异质性特点对肿瘤的发生发展、疗效差别及耐药性有巨大影响。 TME是一个复杂的生态系统,由各种类型的细胞及它们的分泌产物(如细胞因子、趋化因子)和细胞外基质的其他非细胞成分组成,具有明显的异质性、动态性和复杂的细胞间关联。效应性免疫细胞、抑制性免疫细胞、间质成分等均在不同环节与肿瘤细胞增殖和侵袭增加、耐药性增加和抗肿瘤免疫力降低有关,所以阐明TME网络中各方面协调或抑制免疫反应的机制对逆转免疫耐药十分重要。本文通过总结TME的起源、动态性抑制性变化、异质性特点及其对免疫应答影响的研究,从TME角度寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。 01 肿瘤微环境的形成与发展 人体正常组织周围的微环境本是机体防御肿瘤的重要屏障,能有效抑制肿瘤生长。而定植于正常组织的肿瘤细胞,可通过募集肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、调控免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞形成新生血管等方式,改变肿瘤细胞周围的微环境,形成TME。TME一般由基质成分、细胞成分和可溶性因子三部分构成。在肿瘤生长的早期,由肿瘤细胞募集和激活的免疫细胞及相关基质成分可形成抑瘤的炎性微环境,阻碍肿瘤的发展。但是随着肿瘤细胞的不断增殖和持续免疫激活反应,TME发生动态变化:免疫效应细胞出现耗竭或重塑从而无法发挥正常功能;肿瘤细胞利用免疫系统的负性调控机制形成免疫抑制状态;再加上肿瘤相关成纤维细胞的活化、免疫细胞迁移、抑制性细胞因子释放、肿瘤脉管形成等多方面因素,形成了全方位的免疫抑制性TME,可以在肿瘤的发生发展及耐药中起到促进肿瘤免疫逃逸、恶化、增加侵袭力、拮抗治疗等作用。 02 肿瘤微环境的动态变化及抑制性TME形成 2.1基质成分在肿瘤微环境变化中的作用 正常组织中的成纤维细胞在维持组织结构框架稳定、修复组织损伤及抑制肿瘤形成等方面发挥重要的作用。在TME形成及变化过程中,正常的成纤维细胞在诸多趋化因子的刺激作用下转变为基质成分的重要组成部分CAF。Olumi等通过体内实验已表明CAF可以直接促进肿瘤的发展。此外,CAF表面特异性的成纤维细胞激活蛋白α(FAPα)可以通过促进基质重建、参与血管内皮生长因子(VEGF)等信号转导等途径增强肿瘤细胞沿纤维定向侵袭能力、参与肿瘤血管的生成等以形成肿瘤生物屏障并抑制效应T细胞的功能,进而促进肿瘤进展。 2.2 细胞成分在肿瘤微环境变化中的作用 肿瘤细胞可以通过抑制PD-1/PD-L1等信号通路、分泌白细胞介素2(IL-2)、IL-10等抑制性因子多种途径,抑制浸润免疫细胞的应答及功能,诱导免疫逃逸。另外,肿瘤细胞的代谢重构消耗了过量的糖及氨基酸,竞争性剥夺T细胞所需营养,也促进了T细胞的失能及免疫抑。另一方面,TME中招募和扩增免疫抑制性细胞如调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)也是诱导免疫抑制性TME的主要机制之一。Tregs在肿瘤组织中的浸润可以直接抑制效应T细胞的增殖,并产生IL-10、转化生长因子β(TGF-β)等抑制性细胞因子,从而限制抗肿瘤免疫反应和支持免疫逃逸,以促进肿瘤进展。TAMs可通过表达PD-L1等免疫检查点分子、产生TGF-β和IL-10等免疫抑制因子、分泌CCL17和CCL22等趋化因子及氨基酸异常代谢等多种途径诱导和维持TME的免疫抑制状态。此外TAMs还可以通过募集其表面的Fc段受体,与抗PD-1抗体竞争性结合,导致免疫耐药。MDSCs通过限制T细胞活化过程中必需的半胱氨酸、分解T细胞蛋白合成必需的精氨酸、分泌免疫抑制因子TGF-β等及表达VEGF促血管生成等多种途径,强烈抑制效应T细胞、自然杀伤细胞等活性,并刺激Tregs,从而介导免疫逃逸,导致肿瘤进展。 2.3可溶性因子在肿瘤微环境变化中的作用 TME中大量可溶性免疫抑制因子也是肿瘤逃避免疫监视重要的机制之一。TGF-β、VEGF、趋化因子和炎性细胞因子等可溶性因子不断发生动态变化及相互作用,形成复杂变化的网络,共同诱导免疫细胞和肿瘤细胞发生功能变化,并参与诱导TME中血管生成、间质纤维化等,促进免疫抑制性TME,从而导致肿瘤恶性增殖、侵袭以及转移等生物学行为。 03 肿瘤微环境的异质性 不同肿瘤的病程发展、病理分期、治疗阶段等可导致肿瘤细胞之间存在显著的异质性。同时,基质成分和细胞成分等的异质性会进一步增加TME的复杂程度。 3.1基质成分在肿瘤微环境中的异质性 肿瘤基质成分中CAF的异质性十分常见。在胰腺癌、食管癌等实体肿瘤基质中CAF含量较高,形成高密度细胞外基质,进而增加肿瘤组织间隙液压,阻碍药物的吸收与免疫细胞的瘤内浸润,导致不同的免疫应答。此外,基质中新生血管的形成亦在不同肿瘤甚至同种肿瘤的不同分期中凸显差异。肝癌的TME基质成分中血管系统较为丰富而胰腺癌的新生血管系统较为缺乏;早、晚期肾癌患者在新生血管的密度、血管内皮细胞大小及增值能力方面亦存在异质性。因此,针对不同肿瘤的基质成分特点选择合适的治疗策略十分重要。 3.2细胞成分在肿瘤微环境中的异质性 不同肿瘤类型及同一类型肿瘤不同患者的细胞成分之间存在异质性,这些差异受多种因素的影响。表型方面,一项根据肿瘤周围免疫细胞浸润情况的研究,将TME中免疫细胞的浸润分为免疫炎症表型、排除表型和荒漠表型,并提出在治疗过程中根据效应免疫细胞表型选择合适治疗策略的重要性。不同肿瘤的免疫细胞浸润种类亦存在差异,虽然大部分肿瘤都以肿瘤浸润淋巴细胞为主,但巨噬细胞却在胰腺癌患者中明显浸润。此外,抑制性免疫细胞的浸润及作用在不同肿瘤亦有差别。在胃癌、乳腺癌及卵巢癌中的研究认为TME中Tregs的聚集是肿瘤免疫逃逸的机制之一。但Tregs在结直肠癌中的作用仍饱受争议,有研究认为Tregs浸润与结直肠癌的良好预后相关,而另一些研究则相反。最后,免疫细胞在肿瘤TME中的浸润情况还呈现空间及时期异质性,均需要在治疗过程综合分析。 04 肿瘤微环境相关免疫治疗耐药的应对 TME复杂的动态抑制性变化及异质性特点是肿瘤免疫疗效层次不齐的一个重要原因。为了解决这一问题,免疫治疗的下一个突破点在于针对免疫逃逸的靶点,联合配比不同治疗模式,调制出肿瘤免疫的“鸡尾酒”疗法。 4.1调节TME中基质成分优化免疫治疗策略 CAF为主的基质细胞及新生血管系统促进肿瘤的进展、耐药等。所以如何减弱CAF作用及逆转扭曲的新生血管网等对于克服基质成分引起免疫耐药十分重要。通过靶向CAF表面FAPα特异性抗原的sibrotuzumab在I-Ⅱ期临床研究中显示可维持晚期FAPα阳性肿瘤患者疾病稳定,但单药有效率仍有待考究。此外,在小鼠体内靶向抑制参与基质纤维形成的蛋白酪氨酸激酶2,可以增加效应T细胞的浸润及药物到达,进而增强免疫疗效和延长小鼠生存期。IL-15激活的自然杀伤细胞或CD40的特异性抗体可以降解纤维蛋白并促进免疫细胞浸润,进而增强免疫疗效。再从基质中肿瘤新生血管网的冗杂造成的血供异常、低氧低pH等TME抑制状态角度出发,将抗血管生成药物与免疫治疗联合应用,也已经取得了显著成效。 4.2靶向TME中细胞成分优化免疫治疗策略 Tregs是重要的免疫抑制性细胞,通过靶向耗竭Tregs、抑制Tregs功能或干扰TME中Tregs募集等是有效改善肿瘤免疫疗效的方法。TAMs在TME中也表现出较大异质性和多种抑制性功能,所以针对TAMs的特点阻断其抑制作用也是增强免疫疗效的策略。小鼠模型中,通过基因敲除或小分子抑制剂PF-04136309抑制CCR2以使CCL2-CCR2信号通路失活,减少TAMs转运到肿瘤部位,可以降低肿瘤的生长、转移程度并增强疗效。另外,抑制CSF-1受体的RG7155也可以减少TAMs的聚集,并增加效应T淋巴细胞在TME中的浸润。但是,TAMs和肿瘤细胞的通信涉及多个信号通路,所以单从某一条通路的研究并不能取得长久的获益,仍需要进一步确定TAMs在不同肿瘤发展阶段的组织类型中的亚群,以完善靶向TAMs的策略。此外,由MDSCs等抑制性免疫细胞分泌的吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是TME中L-色氨酸代谢异常并影响疗效的关键靶点。IDO1抑制剂D-1-甲基色氨酸(D-1MT)联合PD-1、CTLA-4等免疫治疗在小鼠脑瘤中已表现出较好的肿瘤控制率。同时,在临床试验中IDO1抑制剂epacadostat和免疫治疗的联合使用显示出良好疗效及安全性。其他代谢酶的靶向制剂也值得进一步探究。 4.3靶向可溶性因子优化免疫治疗策略 TME中复杂可溶性因子含量水平及功能随着病情不断发生变化,是免疫抑制性TME不可缺少的因素。机体接触肿瘤等抗原后本来处于平衡状态的Th1/Th2细胞出现漂移,伴随体内细胞因子的浓度变化。肿瘤患者常表现为由Th2分泌的IL-4、IL-5、IL-6及IL-10等升高。一项非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验显示晚期患者Th表型更倾向于Th2,同时其IL-4与IL-10浓度要高于早期患者,意味着IL-4与IL-10的浓度可能与肿瘤的进展有关。因此,靶向抑制性因子的研究也在不断增加,一项动物实验显示Bu-Fei Decoction可以通过抑制IL-10等以抑制体内A549和H1975肿瘤的生长。此外,IL2-Fc融合蛋白RO6874281在使用检查点抑制剂进展的头颈癌、恶性黑色素瘤患者显示一定活性。CUE-101是一种新型E7-pHLA-IL2-Fc融合蛋白,可以增加TME中效应T细胞的集合、扩增和激活,以克服免疫抑制状态,增强抗肿瘤疗效。但是可溶性因子具有复杂性及动态变化性,仍需要深入研究以优化免疫疗效。 4.4联合治疗调节TME优化免疫治疗策略 肿瘤患者的免疫治疗与其他放疗、化疗等的联合应用在临床上也逐渐取得效果。阿霉素等化疗药物可以通过免疫原性细胞死亡途径杀死肿瘤细胞,从而激活抗肿瘤免疫应答,与免疫制剂联用可达到增效的目的;吉西他滨、紫杉醇等可以直接作用于免疫效应细胞激活免疫应答;5-氟尿嘧啶等可以干扰免疫抑制性细胞的功能以减少免疫逃逸等。中剂量间歇化疗可能是优选联合方式,值得进一步临床探究。此外,一项紫杉醇偶联D-1MT的研究显示偶联双药可以明显改善TME,增强免疫疗效。此外,放疗与免疫治疗的联合可以激发全身性免疫应答以克服免疫耐药。早期研究就显示放射线与ipilimumab联合可获得良好结果,并在机制上揭示了放疗对免疫激活的生物学证据。并有病例报道显示ipilimumab联合放疗可以使之前单纯接受CTLA-4失败的NSCLC患者获益。PACIFIC研究亦显示曾接受胸腔放疗及化疗的患者在接受PD-L1抑制剂durvalumab时,较对照组取得了明显无进展生存获益(HR0.52;95%CI:0.42~0.65,P<0.001);尤其在放疗后14天之内接受durvalumab的患者免疫治疗获益更为明显。机制研究认为放疗主要通过促进原位肿瘤抗原表达增加及新抗原的产生、增强T细胞免疫应答及产生远隔效应以激活机体的抗肿瘤免疫反应。此外,贝伐珠单抗等抗血管生成药物的联合应用也逐渐被重视,一项贝伐珠单抗与atezolizumab、紫杉醇及卡铂联合治疗NSCLC研究获得了良好疗效及安全性。靶向治疗与免疫治疗的联合也一直在探究,一项研究总结了13 349份包含现有药物靶向突变位点的基因组图谱,显示8.9%可以从联合治疗中获益,但应注意联合治疗的不良反应。总体看来,联合治疗目的主要是在减小肿瘤负荷的同时增加TME中的抗原暴露和免疫效应细胞的分布等,转变免疫抑制性微环境表征以增强免疫应答,从而提高免疫疗效。 小结与展望 TME的抑制性变化及异质性是促进肿瘤进展及影响免疫疗效的重要因素。目前已开始针对TME中不同成分等进行干预,将抑制性促瘤的TME转为抑瘤型的TME,进而优化免疫疗效。但是肿瘤免疫抑制微环境是一个受多种免疫抑制信号共同调节并不断动态变化的复杂网络,所以单纯靶向某条免疫抑制信号并不能达到长久的疗效。筛选针对不同免疫治疗敏感的标志物、设计多元联合靶向的免疫治疗策略及探究新的免疫治疗靶点势必是未来需不断探究的方向。因此,继续探究TME对免疫应答的作用机制网络,探究联合治疗的新策略,对优化免疫治疗疗效有重要意义。  

半夏
17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南

17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南

免疫检查点抑制剂(ICIs),如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抑制剂、程序化细胞死亡蛋白(PD-1)抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1(PD-L1)抑制剂等,临床可用于多种恶性肿瘤的治疗,如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案,以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌   帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU(1A类证据)、帕博利珠单抗(CPS≥ 1)(1A类证据)为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗(1A类证据)为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗(1A类证据)为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂(2B类证据)为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗(2A 类证据)为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗(2B类证据)、帕博利珠单抗(2B类证据)、卡瑞利珠单抗(2B类证据)为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。   02 晚期食管癌     帕博利珠单抗+顺铂+5-FU(1A 类证据)为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗(1A类证据)、帕博利珠单抗(PD-L1 CPS≥10)(1A 类证据)为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗(2A类证据)为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗(1A类证据)为辅助治疗II级推荐。   03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC   Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐   帕博利珠单抗(限PD-L1 TPS≥50%)(1A 类证据)(PD-L1 TPS 1%~49%,2A类证据) 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据) 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据) 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据)   一线治疗II级推荐   阿替利珠单抗(限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%)(1A 类证据) 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗(1A 类证据) 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂(1A 类证据) 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类(1A […]

半夏
见招拆招:PD-1/PD-L1免疫治疗药物耐药了怎么办

见招拆招:PD-1/PD-L1免疫治疗药物耐药了怎么办

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂给很多驱动基因阴性的肺癌提供了额外的治疗选项,而不是只能选择副作用大的化疗。通过免疫治疗,很多患者获益并得以长期生存。但遗憾的是免疫检查点抑制剂也会逐渐耐药,而且耐药的机制往往非常复杂。 要解决肿瘤的耐药问题,就要先了解具体的耐药机制,才能兵来将挡水来土掩。刚发布在《Lung cancer》杂志的一篇综述报道了肺癌免疫治疗的耐药机制,今天在第一时间为大家做相应的解读:癌细胞是如何狡猾地绕过免疫治疗的?我们如何接招应对呢? 耐药:免疫治疗里的棘手难题 免疫治疗要起效,一些要求少不了:肿瘤细胞高表达PD-L1、肿瘤突变负荷TMB高等等。多数肺癌还是符合这些要求的,因此近年来免疫治疗逐渐成为肺癌治疗的中流砥柱。如果肿瘤细胞PD-L1高表达(≥50%),那么三分之一的患者在一线使用帕博利珠单抗治疗后的生存期超过五年。 由于PD-1/PD-L1单药治疗的有效率有时候不高,解决办法之一是将它们和其他疗法联用,比如化疗、CTLA-4抑制剂等。这样的方案让病人的获益期延长了些,但遗憾的是大多数患者最终还是会耐药。 耐药可以分为两种形式: · 原发性耐药:从一开始就对免疫治疗没什么反应。 · 获得性耐药:最开始对免疫治疗有反应,但是一段时间之后肿瘤复发。 从目前的治疗数据来看,可以从免疫治疗长期获益,不耐药的患者比例是非常少的。这就没办法了吗?并不是! 为什么肿瘤会对免疫治疗耐药? 要想解决免疫治疗的耐药问题,需要彻底了解肿瘤的耐药机制,知己知彼。这些原因可能是肿瘤固有的,也可能是肿瘤外部的原因。 · 耐药的内部原因:肿瘤细胞很狡猾,会通过不少机制来绕过免疫治疗,比如影响新抗原表达、抗原呈递、影响免疫共抑制信号等。肿瘤细胞是如何发展出这样可恶的“超能力”的呢?是它们通过基因突变或者异常基因表达来实现的。有可能一开始就有这种耐药能力,也可能是随着时间推移而逐渐获得的。 · 耐药的外部原因:这就涉及到肿瘤病灶的微环境和患者的免疫状态。这些会影响我们的免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀灭过程。尤其是肿瘤微环境,这里有很多类型的免疫细胞,有的可以帮助杀死肿瘤,然而还有一些不坚定的细胞,“投诚”了肿瘤一方,帮助肿瘤避过杀手细胞的攻击。 见招拆招:克服免疫治疗耐药的潜在策略 我们的免疫反应的调节很精细,涉及到很多复杂的生物过程,一方面要让免疫系统对入侵的外界微生物和异常的细胞做出及时有效的反应,另一方面也得避免免疫系统过度激活,不然反应过度,正常的细胞和组织会遭殃。 从理论上来说,只要阻断免疫抑制信号或激活免疫刺激信号,就可以实现抗肿瘤的免疫反应。此外通过调整肠道菌群,或在肿瘤微环境进行相应的手术都会改变免疫细胞对肿瘤病灶的浸润,促进免疫抗肿瘤的反应。 图1. 增强肺癌免疫治疗疗效的策略 如上图所示,针对肿瘤对免疫治疗耐药的具体机制,我们可以见招拆招: 1. CTLA-4与PD-1/PD-L1两种抑制剂联合。这是大家比较熟知的免疫治疗双子星,已经在多种实体肿瘤治疗中证明了二者联合的优势。在晚期PD-L1阳性的非小细胞肺癌中,与一线化疗相比,免疫治疗双子星可以改善总生存期。 2. 增强共刺激信号。通过激动剂增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性,比如OX40、CD137、CD40、GITR等信号。这一招目前还在临床试验中。 3. 调节肿瘤微环境。在肿瘤病灶周围有不同种类的免疫细胞和其他细胞。它们之间存在复杂的相互作用,直接或间接地决定了肿瘤病灶对免疫治疗的应答。 4. 过继性免疫治疗(Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT)。从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞,在体外进行扩增和功能鉴定,然后向患者回输,从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫治疗在晚期黑色素瘤中实现了高达60%的有效率和高度持久的完全应答,在乳腺癌和其他几种肿瘤也观察到令人鼓舞的结果。 5. CART,也就是嵌合抗原受体。用于血液肿瘤比较好,在肺癌这类实体肿瘤里效果不理想。这可能是肿瘤微环境的复杂性削弱了T细胞的浸润和活性,也可能是缺乏特异性强的抗原。 6. 个性化的新抗原疫苗。疫苗让宿主免疫系统对肿瘤抗原进行识别,发挥抗肿瘤的作用。这个疗法的主要风险是,有些抗原蛋白在肿瘤细胞和正常细胞都有,会导致误伤,所以选择合适的抗原很关键。新一代测序技术有助于疫苗的开发,目前有临床试验正在开展。 7. 调节肠道菌群。胃肠道菌群的组成会影响对免疫治疗的应答,如果在治疗之前或期间使用广谱抗生素,肺癌患者的免疫治疗疗效往往不太好。肠道微生物移植或许能帮助提高疗效。 8. 化疗助攻。由于化疗杀死肿瘤细胞时会释放相应的抗原,刺激免疫系统进行应答。在过去十年,已经对化疗和免疫治疗的几种组合进行了测试。现在不少PD-L1阴性表达的患者用免疫治疗和化疗双管齐下,效果也不错。不过最近也有研究表明,化疗有时候会恢复对免疫治疗的耐药性,当然这还需要进一步证实。 9. 放疗助攻。放射线可以诱导细胞损伤,导致肿瘤抗原的释放和抗原呈递的增加。被放疗杀死的肿瘤细胞会刺激巨噬细胞和炎性细胞因子,这些会产生先天免疫反应,促进T细胞向肿瘤病灶迁移;此外放疗介导的促炎症信号可能对肿瘤微环境调节也有影响,对未经放疗的部位也有效应。 图2. 在肺癌开展的新颖的免疫治疗临床试验及结果 启示 免疫治疗是一把抗肿瘤利器,但目前还远远没有发挥最大效果。对于人体复杂的免疫系统,我们的认识还不够深入,但这也恰好说明免疫治疗还有很多上升空间,我们能通过多种机制让免疫治疗更有效果。 最后,提醒大家,免疫治疗进入医保了,价格降低了。今天给大家介绍的一些增强免疫治疗疗效的一些机制,比如联合化疗和放疗、避免抗生素的使用等,在治疗的过程中可以多留意,以增强免疫治疗效果。 祝福各位患者朋友,都能从免疫治疗获益。   参考文献 Ilaria Attili, et al.,Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer, Lung Cancer […]

半夏
免疫治疗“莫贪杯”:并不是药物越多疗效越好,适合病情才最重要!

免疫治疗“莫贪杯”:并不是药物越多疗效越好,适合病情才最重要!

新的一年到来,我们的癌症治疗也应迎来全新的治疗进展,为患友们带来全新的治愈希望。 纵观近几年来癌症治疗取得的进展,免疫治疗仍然是最重要的内容。今天我们要科普的主题同样与免疫治疗相关。但与以往不同的是,我们今天要聊的,是一个值得我们警醒的临床试验:抗癌治疗不是一场“歼灭战”,而是一场“持久战”。在抗癌治疗中,如果一味的想着“功毕于一役”,有时反而会起到反效果! 1 双免疫联合,竟会起到反效果? 大家都知道,虽然抗癌免疫药物PD-1抑制剂对绝大多数癌症都有着非常惊艳的疗效,但它的不足同样非常明显:单药使用,PD-1抗体仅对约20%的人群有效。 这个硬伤怎么应对? 目前,临床上最常采用的方法就是采取PD-1抑制剂的联合治疗。通过PD-1与其他抗癌药物的联合,既能大幅提高治疗的有效率,还有1+1>2的妙用。 在实际的临床中,PD-1联合化疗、PD-1联合靶向甚至于双免疫治疗的联合(PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂)都是抗癌的热门方案,也确实在一些患者身上取得了非常不错的疗效。 毫无疑问,联合治疗是我们对抗癌症的大趋势,也实实在在给患者们带来了突破性的治疗获益。但这样的结果往往会给我们带来一种错觉:越多抗癌药物联合在一块,能起到的疗效也就越强。于是,很多患者们陷入了一种误区: “我要一口气把重磅药物都用在抗癌初期,争取把癌症一举消灭!” 而事实是理想很丰满,现实却骨感。近期,权威医学杂志JCO公布了一项“失败”的临床试验,给大家敲响了警钟。 在一项随机双盲的三期临床试验中(Keynote598),研究者纳入了568位非小细胞肺癌患者。这些患者都具备这些特点:都没有EGFR或ALK突变;PD-L1表达均大于等于50%;都未经过任何抗癌治疗。 可以说,这些患者对免疫治疗应该是非常敏感的。临床试验将他们分为两个治疗组进行对照,一组使用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂进行治疗,也就是我们常说的“双免疫联合”,而另一组仅使用PD-1抑制剂进行治疗。 既然是免疫治疗高敏感人群,那么两种药联用,一定比一种药单独使用效果好。而这个临床的结论,却让人大跌眼镜: ● 双免疫联合组的中位总生存期为21.4个月,而PD-1抑制剂单药组的总生存期为21.9个月; ● 双免疫联合组的中位无进展生存期为8.2个月,PD-1抑制剂单药组的数据为8.4个月。 两者之间其实没有决定性的差距。但在安全性上,双免疫联合组出现了更多严重不良反应以及相关的死亡。基于这个临床结果,这个临床试验被相关安全委员会建议停止在参与临床的患者中使用PD-1抑制剂以及CTLA-4抑制剂联合的方案。 所以,并不是在任何情况下,抗癌治疗的药物越多疗效越好的!抗癌药物的联合应该在最合适的情况下使用。 2 什么样的癌症病情 适合双免疫联合治疗? 判断一种治疗方式是否有效,临床试验以及获批的适应症是最佳的标准。以下是我们汇总梳理的7个双免疫治疗癌症积极的临床试验: 1 用于术后恶黑患者的辅助治疗疾病复发风险比单药PD-1降低一半 一直以来,专家和病友都在疑惑:既然单药PD-1抗体在恶性黑色瘤等实体瘤患者中能起效了,那么双免疫治疗到底能不能提高疗效,甚至提高治愈率? IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验,入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者,1:1:1分组,一组接受双免疫治疗进行巩固,一组接受单药PD-1抗体进行巩固,一组接受安慰剂对组。167名患者参与了这样研究,中位随访28.4个月。 结果提示:三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说,在安慰剂对照组,86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移;在单药PD-1抗体组,58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移;而双免疫治疗组,只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体,双免疫治疗优势明显。 更重要的是,从生存曲线上看,双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了。也就是说,绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移,这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么,这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者,原本的临床治愈率只有15%左右,现在提高了接近70%——双免疫治疗,让临床治愈率提高了4倍!当然,这只是小规模数据,3期临床试验还在进行中。 2 用于眼脉络膜恶黑有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤,在皮肤型恶性黑色素瘤中,单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率,双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是,对于黏膜来源的恶性黑色素瘤,尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤,单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期,一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验,给出了略正能量的答案: 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%,中位总生存时间为15个月,疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好,但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 3 用于单药PD-1耐药后的晚期肾癌有效率20% PD-1抗体单药治疗失败后的晚期实体瘤患者,是不是就从此与免疫治疗无缘了?其实不是的,一部分患者还可以从双免疫治疗中再次获益。 JCO杂志公布的一项小规模临床试验显示:45名PD-1抗体单药治疗失败的晚期肾癌患者,接受了双免疫治疗,客观有效率为20%,中位无疾病进展生存时间为4个月,起效的患者疗效维持时间较长,其中至少2名患者已经疗效维持时间超过1年。 4 用于复发难治的卵巢癌有效率31.4% 卵巢癌,主要靠外科手术、传统化疗以及PARP抑制剂治疗为主。一直以来,免疫治疗用于卵巢癌,数据都不算太好。 近期,JCO杂志公布的2期临床试验,数据还不错。100名铂类化疗短期内(62%的患者是半年内)就复发转移的难治性晚期卵巢癌患者,接受了免疫治疗。49名患者接受的是PD-1抗体单药治疗,51名患者接受的是双免疫治疗。 临床试验显示:PD-1抗体单药治疗组有效率为12.2%,双免疫治疗组有效率为31.4%,两组的无疾病进展生存期分别为2个月和3.9个月。 5 用于伴肉瘤样分化的晚期肾癌有效率超60% 肾癌,绝大多数都是透明细胞癌,但是其中也有一部分患者是其他少见病理类型,比如合并肉瘤样分化的肾癌。双免疫细胞用于这类特殊类型的晚期肾癌患者,一直缺少大规模数据。 入组上千名患者的国际多中心三期临床试验checkmate214研究中,可以把伴肉瘤样分化的肾癌患者,专门挑出来分析一样,样本量还不小。 总人群1096名患者中,有139名中高危的伴肉瘤样分化的晚期肾癌患者,其中接受双免疫治疗的患者有74人,接受索坦治疗的有65人: 临床试验显示:接受双免疫治疗组,有效率高达60.8%(接受索坦治疗组只有23.1%),其中包括18.9%的患者肿瘤完全消失(索坦组只有3.1%)。 更重要的是,长期随访下来,接受双免疫治疗这一组,有超过50%的患者长期生存、临床治愈,导致中位总生存期尚未达到/无法计算。 […]

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免疫治疗双子星新辅助治疗降低肿瘤复发风险

免疫治疗双子星新辅助治疗降低肿瘤复发风险

疫情期间,很多无症状的人做了CT检查,却发现了肿瘤疑似病灶,好在是可以手术的肺部肿瘤。术后也不是就高枕无忧了,还得担心是否会复发。 是否会复发?这是一个非常难以回答的问题。 我们目前的影像学技术不能看到0.5厘米以下的病灶。所以不能判断一个经过了手术的肺癌患者是否还有残留病灶。唯一的办法是进行辅助化疗,辅助靶向治疗。 对于IB期-IIIA期非小细胞肺癌患者,如果存在EGFR基因突变,则可以使用奥希替尼进行辅助靶向治疗。患者获益非常明显。但是如果不是EGFR基因突变的患者呢?他们如何受益于辅助治疗以降低术后的复发风险。 今天给大家报道一个最新的研究,手术之前使用PD-1或CTLA-4抑制剂可以降低复发风险,改善患者的预后。 免疫治疗要在手术之前用 以PD-1或CTLA-4为代表的免疫治疗药物革新了肿瘤治疗的现状,因此能否将免疫治疗药物也用到可以手术的病人身上,这个问题其实专家们早就想到了。 但是这与手术之后进行的化疗、靶向治疗不同。如果要用免疫治疗,必须在手术之前用,也就是新辅助治疗。 如果手术之后再使用PD-1类药物,肿瘤病灶就几乎没有了,这个时候也没办法通过PD-1药物松开被肿瘤细胞抑制的免疫T细胞,以达到让免疫细胞识别和记忆肿瘤细胞的目的,以控制复发风险。 发布在国际著名期刊《Nature Medicine》杂志的研究首次证实了术前免疫治疗的益处。这是一项名为NEOSTAR的临床试验,主要是在可以手术的非小细胞肺癌中预先使用PD-1或PD-1联合CTLA-4抑制剂,以评估患者的实际获益情况。在该试验中,联合用药组达到了主要的研究终点。 一项单臂II期临床试验,在2017年6月至2018年11月共招募了44名可手术切除的非小细胞肺癌,临床分期分别从IA期到IIIA不等。受试者的中位年龄为66岁,大多数患者都有吸烟史,23%的患者当前吸烟,59%的患者之前吸烟。 患者在手术之前被随机分配到两组,23名患者接受3个疗程的纳武利尤单抗治疗。21名患者接受3个疗程的纳武利尤单抗和一个疗程的伊匹木单抗联合治疗。 图1 PD-1和CTLA-4新辅助治疗肺癌降低复发风险 如上图所示,共计有41名患者完成了计划的免疫治疗,其中37名患者进行了手术治疗。2名患者接受了非手术治疗。 要想达到效果,需要PD-1和CTLA-4联合治疗 纳武利尤单抗是PD-1抑制剂,而伊匹木单抗是CTLA-4抑制剂。在本次研究里,一组患者是单药PD-1,另一组患者在PD-1治疗的基础上加上了CTLA-4抑制剂。 结果表明,相比单药PD-1,免疫治疗双子星具有更高比例的主要病理缓解(MRP,也就是手术后切除的肿瘤病灶里活性肿瘤的占比≤10%)。单独使用PD-1的MPR比例为24%,而加上CTLA-4之后的MPR比例为50%,两者相差了一倍。 图2 PD-1联合CTLA-4可以达到更高比例的主要病理缓解 在手术之后切除的病灶里,PD-1和CTLA-4联合治疗后病灶存活的肿瘤细胞中位数为9%,而单药PD-1的活肿瘤细胞中位数为50%,这个差距稍微有点大。 最为重要的是,组合疗法显示出比单一疗法更好的病理完全缓解率(CPR,术后病灶里没有发现活的肿瘤细胞),两种用药组合的CPR比例分别是38%和10%。 在联合疗法治疗的肿瘤中,发现了有较高的免疫细胞浸润。包括大量的CD3+,CD8+免疫细胞。从上面这些数据来看,如果是仅仅加上那么一个疗程的CTLA-4抑制剂,当然要选择联合用药。 尽管对治疗应答比较好的患者有较高的PD-L1表达,但在无PD-L1表达的肿瘤里也发现了治疗应答。也就是不管PD-L1表达如何,其实都可以使用这种组合用药。 启示,现在或者可以先用起来? 如果仅仅通过手术治疗,大约有50%以上的局部非小细胞肺癌患者会复发。手术之后进行辅助化疗只是稍微改善总生存率,但是化疗的毒副反应也不低,患者生活质量受到了严重影响。 在这一研究里,免疫治疗的双子星PD-1和CTLA-4抑制剂达到了治疗目的,可以诱导更高比例的病理反应,并触发了对肿瘤细胞的免疫记忆。这将降低更多早期非小细胞肺癌患者的复发风险。 据悉,NEOSTAR试验将会在近期进行PD-1与CTLA-4与化疗联合的临床试验,在手术之前如果将免疫治疗药物双子星加上化疗,会不会再次显著增加对肿瘤病灶的攻击、免疫记忆。 但我们等到这个试验的结果的时候,可能会需要很久。 这个临床研究结果的公布证实了在手术之前使用免疫治疗药物是可行的。如果条件可以,最好是PD-1和CTLA-4联合用药(仅仅需要CTLA-4联合一个疗程即可)。 参考文献 Weissferdt, A. et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat […]

半夏
因不良反应停药后,还能继续免疫治疗吗?

因不良反应停药后,还能继续免疫治疗吗?

大致有这三种方案

小D
10类抗癌“神药”频出,真实疗效究竟如何:一线专家的“神药”辣评

10类抗癌“神药”频出,真实疗效究竟如何:一线专家的“神药”辣评

近几年来,我们的癌症医疗水平有了极大的提升,各种各样的抗癌“神药”不断在刷新我们对癌症治疗的理解。抗癌新药层出不穷,大幅度提高了各类实体瘤的疗效,这原本是一件振奋人心、鼓舞士气的好事。 不过,由于肿瘤学是一门极其复杂的学科,新药研发又是一项系统性工程,正常的病友难免无法准确区别各类消息的真伪。一些似是而非的资讯在病友群、癌友圈里流传。 这些消息,有的是对重磅学术进展的生动科普,是值得鼓励和推广的;但是,有的消息,却是以讹传讹,甚至是别有用心的商家释放的烟雾弹,目的是诱使求胜心切的肿瘤病友,进行不必要的支出,“谋财害命”。 为了正本清源,本文将对病友圈讨论最热烈的10大抗癌神药,进行坦率、简洁的辣评,希望能对癌友们选择治疗方案、治疗药物,有所帮助。   01 PD-1 PD-1抑制剂,包括PD-1抗体、PD-L1抗体,包括国产的、进口的,这几年在几乎所有实体瘤中攻城略地、捷报频传,的确是一类正规的、客观有效的治疗手段。   不过,最近一段时间,PD-1抑制剂已经被部分病友视作“100%起效的救命稻草”。事实上: ① PD-1抑制剂单药治疗,在绝大多数实体瘤中,有效率仍然偏低,徘徊在15%-30%之间,虽然联合用药能大幅提升有效率,但距离100%控制癌症甚至治愈癌症,还有很长的路要走。 ② PD-1抑制剂起效以后,也不是100%都能疗效长期维持,目前已经越来越多地出现获得性耐药问题,也就是一开始起效,肿瘤明显退缩,结果用了几个月到几年后,再次出现肿瘤反弹、疾病进展。 ③ PD-1抑制剂治疗,总体而言不良反应轻微,但是包括免疫性心肌炎在内的致死性的副作用仍然间断发生。免疫性心肌炎虽然发生率很低,但病死率高达50%左右。 ④ 此外,不同的PD-1抑制剂,虽然横向对比疗效和副作用基本类似;但是,个别PD-1抗体存在一些独有的不良反应,也需患者们警惕。 ⑤ 病友在选择PD-1抗体的时候,由于品种众多。一般建议,要么选择已经获得官方适应症批准的品种;要么直接选择价格最低的品种。部分医生死命推荐某个品牌,又说不出具体原因的情况,多数是出于商业上的利益。 02 CTLA-4 CTLA-4抑制剂是与PD-1抑制剂一起,获得2018年诺贝尔生理学和医学奖的另外一大抗癌突破,而且在欧美是先于PD-1抑制剂上市的正规治疗。   不过,CTLA-4抗体的不良反应发生率,高于PD-1抑制剂,尤其是免疫性炎症的发生率有较大幅度的提高。尤其需要重视是:免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎、免疫性心肌炎。   因此,在尝试CTLA-4抗体单药或CTLA-4抗体联合PD-1抑制剂时,一定要高度重视不良反应的监测和管控。   03 奥希替尼 奥希替尼(代号:AZD9291,商品名:泰瑞沙),是在病友圈里最有名的肿瘤靶向药。在该药物正式上市之前,甚至是在该药物正式在全球上市之前,国内的病友圈里已经流传着诸多购买仿制药等替代品的渠道和资讯,从可见该药物的火爆程度。   不过,奥希替尼毕竟是一款靶向药,目前重点推荐给有EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗或者明确有T790M突变的晚期非小细胞肺癌的后线治疗,对于没有EGFR突变或者1代、2代靶向药耐药后没有T790M突变的病友,盲试奥希替尼我们是坚决反对的。   事实上:基于目前已有的数据,对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者,比较推崇直接首选奥希替尼;而不是先尝试第1代、第2代靶向药,因为先用第1、2代靶向药的病人,后续只有大约30%的患者在现实生活中有机会用上奥希替尼。   早中期非小细胞肺癌手术切除后、明确携带EGFR突变的患者,是否可以接受奥希替尼辅助治疗,目前仍然存在争议。尤其是部分患者希望免去辅助化疗,直接单独接受奥希替尼辅助治疗,在相应的大规模数据出炉之前,我们依然要谨慎对待。   04 卡博替尼 XL184,大名:卡博替尼,是另外一款在病友圈流行的靶向药,这是一款多靶点、口服的以血管生成为主的靶向药,其本质其实与已经在国内上市的阿帕替尼、安罗替尼、呋奎替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼等药物是类似的。   只不过,由于该药物可能尚未在国内上市、在境外售价高昂以及部分小规模数据提示对骨转移有较好的疗效,从而在国内病友圈内被传成神药。   事实上:这类靶向药在绝大多数实体瘤中,是作为其他更有效的药物治疗失败后,三线及后线治疗的药物,也就是“死马当活马医”的时候再用,这类药物的有效率普遍偏低,对生存期的延长也非常有限,部分患者一旦停药后,甚至出现“肿瘤爆发进展”。   因此,病友们要理性面对,合理选用抗血管生成药物,尽量选择已经上市的、渠道正规的药物。   05  二甲双胍 二甲双胍,是2型糖尿病病友广泛使用的口服降糖药,一直以来有众多动物实验和大大小小的临床研究数据支持:二甲双胍,配合传统的抗癌治疗,可以起到更好的疗效。     因此,一小部分没有糖尿病的肿瘤病友,也在跟风口服二甲双胍。不过,坦率地说,截至目前,尚无一锤定音的、业内公认的三期临床试验数据支持二甲双胍的抗癌疗效。   最有说服力的一个故事是:我国著名肿瘤学家、第三军医大学大坪医院的何勇教授十几年来一直专注于研究二甲双胍增敏抗癌药的疗效,在这个领域发表了众多的体外实验数据、小规模临床试验数据,堪称是国内推广二甲双胍抗癌的第一人。   不过,前两年,何勇教授自己主持的一项三期随机对照临床试验,证实宣告二甲双胍在晚期肺癌中并不能提高传统治疗的疗效。作为一个严谨、正直的医学专家,何勇教授把这样一个违背自己多年畅想,同时打脸国内外众多追随者的研究结果,原原本本地公开发表出来,在全球学术圈引起了震动。   因此,截至目前,二甲双胍抗癌只是一个“传说”。考虑到是药三分毒以及经济支出,我们不建议不合并糖尿病的普通肿瘤病人,大规模口服二甲双胍。 […]

小D
重磅汇总:接棒PD-1的免疫治疗新药物,到底有什么优异表现?

重磅汇总:接棒PD-1的免疫治疗新药物,到底有什么优异表现?

肿瘤免疫治疗,是最近5-10年里抗癌治疗领域最耀眼的明星。近几年以PD-1抑制剂为核心的新方案、新适应症、新数据,都是肿瘤治疗中当之无愧的焦点。 PD-1抗体从晚期末线治疗(用于其他标准治疗都失败的病人)到晚期一线治疗,再到根治性治疗后的辅助治疗,一直到早中期患者手术前的新辅助治疗,节节胜利;PD-1抗体,从单药治疗,到联合化疗、联合放疗、联合溶瘤病毒、联合个性化疫苗,五彩缤纷,高歌猛进。 但是,从有效率而言,PD-1仍然有改进和提高的空间,同时随着用药时间和随访时间的拉长,针对PD-1抑制剂的耐药问题越来越突出。因此,十分有必要进一步研究和开发新型的免疫治疗药物,用以补充和协助PD-1抑制剂。 近期,就有多款全新的免疫治疗药物闪亮登场,为癌症免疫治疗带来疗效惊艳的“新面孔”。 1 PD-1和CTLA-4双抗 多款产品报数据,争奇斗艳 CTLA-4抑制剂是最早一批的免疫治疗药物,联合PD-1抗体用于多种实体瘤的一线治疗或者是PD-1抗体单药治疗后的挽救性治疗,依然占有重要地位。 PD-1抗体、CTLA-4抗体作为两个独立的药品,联合使用,除了使用不方便之外,两者的协同作用仍有提升空间。 因此,研究者们开始尝试把它们绑定,做成一个药物,可以同时阻断PD-1和CTLA-4,而且两者连在一个药物上,使用更方便,比例更固定,空间上的协同作用更提升。 全新免疫药物MGD019就是一款同时靶向PD-1和CTLA-4的双抗。 来自美国的Manish Sharma教授在2020年ESMO会议上汇报了这款药物的I期临床试验数据。33名晚期实体瘤患者,接受了不同浓度的MGD019治疗。入组的患者近40%的患者已经尝试过PD-1抗体/CTLA-4抗体单药,平均已经接受过3种其他标准治疗,药物的浓度从0.03mg/kg爬坡到10mg/kg。 结果显示:25名疗效可评价的病人,有4名患者肿瘤明显缩小(1名微卫星稳定的肠癌、1名胸腺瘤、1名PD-L1抗体治疗失败的输卵管癌以及1名肿瘤完全缓解的前列腺癌);另外有9名患者疾病保持稳定——总的抗癌控制率为52%。 由于I期临床试验,不同患者接受的是不同浓度的药物治疗,言外之意,大多数患者接受的药物浓度是不够或者是过剩的,未来进一步优化给药剂量后,II期临床试验或许会给出更好的数据。 药物的不良反应并不显著,主要是乏力、恶心、关节痛、瘙痒和皮疹。3级以上不良反应发生率仅为24.2%(低于PD-1抗体和Y药联合使用的历史数据)。 AK104是另一款同时阻断PD-1与CTLA-4的双抗,是中国药企研发的。澳大利亚的Michael Millward教授展示了该药物治疗晚期难治性间皮瘤患者的数据。 日前,PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药治疗晚期间皮瘤,3期临床试验已经获得成功。因此,这一次AK104也选择了恶性间皮瘤作为突破口。 18名其他标准治疗失败的晚期间皮瘤患者入组,接受AK104治疗: 结果显示:其中13名疗效可评价,治疗有效率为15.4%,7名患者的肿瘤有不同程度的缩小,其中1名已经对PD-1抗体单药治疗失败的患者接受AK104治疗后肿瘤稳定,疗效维持时间已经超过7个月。 应该说,这款药物有进一步开发的潜力。 2 LAG-3和TIM-3接力PD-1 联合治疗,数据喜人 除了PD-1/PD-L1、CTLA-4之外,LAG-3、TIM-3和TIGIT是最常被提及的免疫逃逸分子,阻断这些免疫逃逸分子的新药,也正在有条不紊地推进中。 Sym021是一款新型的PD-1抗体,Sym022是一款新型的LAG-3抗体,Sym023是一款新型的TIM-3抗体。三者单独使用,或者PD-1抗体联合LAG-3抗体或者TIM-3抗体,在近期的一项临床试验中,得到了测试。 93名患者分成5个小组,接受了试验药物的治疗,不良反应和疗效见下表: 单药PD-1抗体、单药LAG-3抗体以及PD-1联合LAG-3、PD-1联合TIM-3组,均观察到了肿瘤明显缩小的成功案例,且5个小组的不良反应均较轻微。 3 GITR抑制剂 联合PD-1抗体,控制率41% 很多病友都知道,激素是会抑制免疫反应的。因此如果PD-1抑制剂使用以后,出现了过强的免疫反应,导致了免疫性的肺炎、肝炎、肠炎等副作用,医生通常会使用激素来进行处理。 GITR是激素抑制免疫反应重要的抓手,如果把这个信号通路阻断掉,那么反过来就有机会增强抗癌免疫反应。MK-1248就是一款GITR抑制剂,该药物单用或者联合PD-1抗体K药,用于晚期实体瘤患者,近期也报告了I期临床试验结果。 20名患者接受了MK-1248单药治疗,17人接受了联合治疗。入组的患者主要是肠癌、恶性黑色素瘤、肾癌等。 17名接受联合治疗的患者:1人肿瘤完全消失、2人肿瘤明显缩小。接受单药治疗的患者中,有15%的患者肿瘤保持稳定;而接受联合治疗的患者,41%的患者肿瘤得到了控制。 参考文献: [1]. https://www.esmo.org/meetings/esmo-virtual-congress-2020/meeting-resources [2]. First-in-humanphase 1 study of MK-1248, an anti-glucocorticoid-induced tumor necrosis factorreceptor agonist monoclonal antibody, as monotherapy […]

小D
最强治愈时代!双免疫治疗8项新数据全面汇总,超60%患者可实现长期生存

最强治愈时代!双免疫治疗8项新数据全面汇总,超60%患者可实现长期生存

作为一款当红的“抗癌神药”,PD-1抗体已经在绝大多数癌种中取得了非常惊艳的疗效,但有效率仍然是它的硬伤:单药使用,PD-1抗体仅对约20%的人群有效。 于是,在临床治疗中,PD-1抗体的联合治疗成了更优选择,既能大幅提高治疗的有效率,还有1+1>2的妙用。 目前,临床上最主流的联合方案分别是PD-1联合化疗,以及PD-1联合其他免疫药物,也就是我们常说的“双免疫治疗”。今天,我们要谈的主题就是双免疫治疗的疗效。 到目前为止,双免疫治疗(PD-1抗体+CTLA-4抗体)已经被批准用于部分晚期非小细胞肺癌、肾癌和恶性黑色素瘤的一线治疗(也就是首选治疗)。不过,相比于PD-1抗体联合化疗(已经在晚期非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、三阴性乳腺癌、胃癌等多种实体瘤中获得三期临床试验的成功),双免疫治疗的势头似乎暂时处于下风。 但是,双免疫治疗,从机制上讲,可以在肿瘤免疫循环的多个维度,促进机体抗癌免疫反应的发生和维持,在诱导抗癌免疫反应维持更持久的疗效方面,或许有更大的优势。 因此,在过去的一段时间里,研究者们依然在不遗余力地推动双免疫治疗在实体瘤诊治的各个阶段中的应用——在过去的3个月里,有8项双免疫治疗用于实体瘤的临床试验数据公布,其中几项甚至有划时代的意义。今天,咚咚将这8项研究汇总在一起,分享给大家。 1 用于术后恶黑患者的辅助治疗 疾病复发风险比单药PD-1降低一半 一直以来,专家和病友都在疑惑:既然单药PD-1抗体在恶性黑色瘤等实体瘤患者中能起效了,那么双免疫治疗到底能不能提高疗效,甚至提高治愈率? IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验,入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者,1:1:1分组,一组接受双免疫治疗进行巩固,一组接受单药PD-1抗体进行巩固,一组接受安慰剂对组。167名患者参与了这样研究,中位随访28.4个月。 结果提示:三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说,在安慰剂对照组,86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移;在单药PD-1抗体组,58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移;而双免疫治疗组,只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体,双免疫治疗优势明显。 更重要的是,从生存曲线上看,双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了;也就是说,绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移,这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么,这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者,原本的临床治愈率只有15%左右,现在提高了接近70%——双免疫治疗,让临床治愈率提高了4倍!当然,这只是小规模数据,3期临床试验还在进行中。 2 用于眼脉络膜恶黑 有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤,在皮肤型恶性黑色素瘤中,单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率,双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是,对于黏膜来源的恶性黑色素瘤,尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤,单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期,一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验,给出了略正能量的答案: 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%,中位总生存时间为15个月,疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好,但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 3 用于单药PD-1耐药后的晚期肾癌 有效率20% PD-1抗体单药治疗失败后的晚期实体瘤患者,是不是就从此与免疫治疗无缘了?其实不是的,一部分患者还可以从双免疫治疗中再次获益。 JCO杂志公布的一项小规模临床试验显示: 45名PD-1抗体单药治疗失败的晚期肾癌患者,接受了双免疫治疗,客观有效率为20%,中位无疾病进展生存时间为4个月,起效的患者疗效维持时间较长,其中至少2名患者已经疗效维持时间超过1年。 4 用于复发难治的卵巢癌 有效率31.4% 卵巢癌,主要靠外科手术、传统化疗以及PARP抑制剂治疗为主。一直以来,免疫治疗用于卵巢癌,数据都不算太好。 近期,JCO杂志公布的2期临床试验,数据还不错。100名铂类化疗短期内(62%的患者是半年内)就复发转移的难治性晚期卵巢癌患者,接受了免疫治疗。49名患者接受的是PD-1抗体单药治疗,51名患者接受的是双免疫治疗: PD-1抗体单药治疗组有效率为12.2%,双免疫治疗组有效率为31.4%,两组的无疾病进展生存期分别为2个月和3.9个月。 5 用于伴肉瘤样分化的晚期肾癌 有效率超60% 肾癌,绝大多数都是透明细胞癌,但是其中也有一部分患者是其他少见病理类型,比如合并肉瘤样分化的肾癌。双免疫细胞用于这类特殊类型的晚期肾癌患者,一直缺少大规模数据。 入组上千名患者的国际多中心三期临床试验checkmate214研究中,可以把伴肉瘤样分化的肾癌患者,专门挑出来分析一样,样本量还不小。 总人群1096名患者中,有139名中高危的伴肉瘤样分化的晚期肾癌患者,其中接受双免疫治疗的患者有74人,接受索坦治疗的有65人: 接受双免疫治疗组,有效率高达60.8%(接受索坦治疗组只有23.1%),其中包括18.9%的患者肿瘤完全消失(索坦组只有3.1%)。 更重要的是,长期随访下来,接受双免疫治疗这一组,有超过50%的患者长期生存、临床治愈,导致中位总生存期尚未达到/无法计算。 6 用于微卫星稳定的胆道系统肿瘤 疾病控制率44% 胆管癌、胆囊癌,是比胰腺癌更难治、生存期更短的癌王。其中一小部分患者为微卫星不稳定(MSI阳性)的患者,这类患者接受免疫治疗,自然疗效很好。 但是MSI阳性或者肿瘤突变负荷TMB高的胆管癌患者,毕竟只占少数,对于绝大多数MSS(微卫星稳定)的患者而言,双免疫治疗,或许是一条出路。 39名复发难治的晚期胆管癌患者,接受了双免疫治疗,客观有效率为23%、疾病控制率为44%。 起效的患者基本都是胆囊癌和肝内胆管癌患者,疗效维持的中位时间尚未达到。 7 用于口腔鳞癌新辅助治疗 病理缓解率73% 中晚期口腔鳞癌,需要接受放化疗和手术综合治疗。近期,也有学者开始探索,利用免疫治疗作为手术前的新辅助治疗。 14名患者接受了PD-1抗体单药作为手术前的新辅助治疗,15名患者接受了双免疫治疗。29名患者均在计划的时间内顺利完成了手术,没有因为免疫治疗新辅助而导致手术被耽搁,数据显示: […]

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没有最好,只有更好:“闲不住”的科学家在研发新型PD-1抗体

没有最好,只有更好:“闲不住”的科学家在研发新型PD-1抗体

人类与癌症的抗争,已经持续了近百年。 直到21世纪,一支奇兵杀入,将癌症治疗带入“免疫治疗”新时代: 2002年 科学家通过小鼠实验,第一次发现“阻断PD-1可有效抑制肿瘤生长”; 2012年 PD-1抗体用于癌症患者的临床数据公布,黑色素瘤、肺癌、肾癌都有效; 2016年 美国FDA批准PD-1抗体用于晚期恶性黑素瘤患者; 2018年 首个PD-1抗体O药登陆中国,惠及国内患者; 2020年 国内已经批准8种PD-1/PD-L1抗体药物,适应症包括肺癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等,众多癌症患者获益。 然而,科学无止境,没有最好,只有更好。   “不满足于现状”的科学家们还在努力探索,设计新的PD-1药物,也在寻找类似PD-1的抗癌新靶点,给全世界的癌症患者带来新希望。   今天,我们的主题就是科学家们针对“新型PD-1”进行的探索。   1 狡兔三窟:M7824同时阻断 PD-1和TGF,疗效更好?   今天我们介绍的第一款新型PD-1,也是我们的老朋友了,过去的文章中我们曾经介绍过它的名字:M7824。   虽然只是一个药物代号,但M7824实实在在的开辟了全新的免疫治疗路线:多线路抑制免疫检查点,也就是把癌细胞逃避免疫追杀的线路完全堵死。   简单说来,PD-1实际上就是癌细胞的一条“逃生通道”,而PD-1抗体的作用,就是堵死这个通道,进而杀死癌细胞。   然而和我们斗了上千年的癌细胞并不简单,截止目前,我们已经发现了癌细胞的数条“逃生通道”:例如LAG-3、TIM-3、TGF-β等。所以,单独阻断PD-1这一条逃生通道,效果肯定不理想(癌细胞又不傻,PD-1这条路不通,可以走其它路,狡兔还有三窟呢,何况癌细胞是个“大魔王”)。   基于此,科学家们设计了一种新型的PD-1抗体药物M7824:同时阻断PD-L1和TGF-b这两条“逃生通道”,具体如下图:   图1. M7824的结构简图 这个药物,不少咚友都比较熟悉,坊间一直称之为“二代PD-1”。目前,M7824已经公布了多项早期临床试验数据,效果都还不错,初步“优于”PD-1单药的临床数据。 2020年2月,M7824公布了针对晚期非小细胞肺癌患者的一期临床数据: 针对PD-L1高表达患者:1200mg的高剂组,客观缓解率85.7%,比单用PD-1抗体的40-50%要高很多。 针对80名入组的全部患者来说:总体有效率只有21.3%,跟PD-1单药的数据差不多。 所以,这个“二代PD-1”能否真能战胜PD-1,还需要更多数据支撑。或许,将来通过筛选PD-L1和TGF-β高表达人群,可以展现其天然设计优势。 关于M7824的详细数据,参考咚咚之前的文章: ○ 三月最耀眼的5大抗癌新药:有效率近90% ○ M7824: 多通道捣毁癌细胞“逃生路线”, 划时代的免疫药物已经来临! 2 PD-1共价蛋白药物 通透性更好,成本更低 目前,市场上的PD-1/PD-L1药物都是抗体类药物。有科学家突发奇想,人为的设计了一个“非抗体类”的药物。 具体来说,是在PD-1蛋白中定点引入了一个非天然的氨基酸残基FSY,这个残基能够在PD-1与PD-L1发生特异性结合的时候与PD-L1发生不可逆的共价交联,从而阻断PD-L1与T细胞表面的PD-1相互作用。 通俗的说,PD-1抑制剂的作用是在PD-1这把钥匙与PD-L1这把锁相互结合的时候把PD-1这把钥匙直接砸了;而这种“非抗体”钥匙,是找到另一把钥匙提前和PD-L1结合,占据位置。 为了验证疗效,这位科学家在人源化小鼠中进行实验,发现这种新型共价蛋白药物的抗肿瘤效果与传统PD-L1单抗相当,甚至更高(图2)。 图2. 共价蛋白药物PD-1(FSY)在人源化小鼠肿瘤模型中的治疗效果与PD-L1单抗相当或更高 […]

小D
PD-1导致严重免疫性炎症:这个日常药品可大幅降低发生率!

PD-1导致严重免疫性炎症:这个日常药品可大幅降低发生率!

目前,国内越来越多的病友开始使用免疫治疗:PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体。越来越多的药物轮番上市,越来越多的适应症获批。 好处自然很明显,不少病友获得了持久疗效和长期生存。 不过,是药三分毒,这类免疫药物会导致一类新型的不良反应——由于免疫反应过强,免疫细胞错误地攻击正常细胞,导致全身各处均有可能中招的“免疫性炎症”,比如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎、免疫性垂体炎、免疫性心肌炎、免疫性神经炎症等等。 总体来说,免疫性炎症的发生率较低,而且大多属于轻微级别。 ○ PD-1抗体单药使用,免疫性炎症发生率最低; ○ CTLA-4抗体单药使用,免疫性炎症发生率居中; ○ 双免疫治疗(PD-1联合CTLA-4抗体),免疫性炎症发生率最高。 一般而言,轻度的免疫性炎症,通过停药、口服或者外用激素处理即可控制;中重度的免疫性炎症,需要静脉大剂量激素甚至联合免疫抑制剂才能控制;3-4级严重的免疫性炎症一旦发生,一般建议永久停药,这类病人一旦再次使用,发生严重的免疫性炎症的概率,据报道可以高达50%以上。 免疫性炎症中,肠炎是常见的一种,主要表现为抗生素治疗无效的腹泻,并由此衍生出电解质紊乱、腹痛、乏力甚至穿孔、消化道出血等一系列问题。 除了治疗免疫性炎症外,如何预防更是大家关注的焦点。近期,一项多中心回顾性研究研究给出了一个意想不到的答案。 哈佛大学的OsamaE. Rahma教授,首先分析了哈佛大学附属的癌症专科医院——丹娜法伯癌症中心2011年到2017年诊治的246名接受免疫治疗的晚期恶黑患者的相关资料: ○ 41名患者由于腹泻等肠道症状接受了肠镜检查,其中37名患者出现了38次确诊为不同程度的免疫性肠炎,总体发生率为17.4%; ○ 这37位免疫性肠炎患者中,8人是2级、27人是3级、4人是4级。一般而言1-2级是轻度的,3-4级是中重度的; ○ 这38次免疫性肠炎事件中,32次是由于接受了CTLA-4抗体治疗,只有6次是接受了PD-1抗体治疗。 接下来,Osama团队想寻找免疫性肠炎的发生与哪些因素有关。 经过初步分析,他们发现:年龄大于70岁、治疗前接种了肺炎或流感疫苗、治疗前血常规中中性粒细胞与淋巴细胞的比值超过5、之前接受过化疗或靶向治疗、同时使用阿司匹林、同时使用维生素D等因素与肠炎的发生率可能相关。 经过进一步多因素分析以后,结果令人震惊,其他因素似乎与肠炎发生都没有关系,而同步使用维生素D可以显著地降低免疫性肠炎的发生率: 同步接受维生素D的患者,发生免疫性肠炎的概率是16.2%;而不接受维生素D的患者,发生肠炎的概率是83.8%。维生素D的使用,使免疫性肠炎的发生率下降了65%。 当然,上述只是单中心的小样本数据。研究者随后又去哈佛大学附属的、全美排名前三的综合医院-麻省总医院,收集了169名接受免疫治疗的晚期恶黑瘤患者的资料: ○ 73人由于中重度腹泻接受了肠镜检查,有49人最终确认为发生了免疫性肠炎,发生率接近30%; ○ 同步使用维生素D,可以让免疫性肠炎发生率下降54%。 不少病友肯定要问了,维生素D和免疫性反应似乎八竿子打不着,怎么会有这样神奇的功能? 事实上,近年来大量研究显示,维生素D是一个重要的免疫调节分子,可以阻断促炎症反应的Th1型、Th17型细胞的功能,激活免疫抑制性的Th2型细胞和Treg细胞。 此外,维生素D与肠道菌群还有诸多复杂的相互作用。此前在免疫性肠病的相关研究中,已经有不少证据显示,维生素D可以降低免疫性肠病的严重程度。 参考文献: [1]. VitaminD Intake is Associated with Decreased Risk of Immune CheckpointInhibitor-Induced Colitis.DOI:10.1002/cncr.32966 [2]. AnanthakrishnanAN, Khalili H, Higuchi LM, et al. Higher […]

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《科学》:肠菌助力免疫治疗的机制找到了!

《科学》:肠菌助力免疫治疗的机制找到了!

免疫治疗的新帮手出现了

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PD-1使用细节:免疫轮换、后续药物、突破难治,你要了解的三个问题

PD-1使用细节:免疫轮换、后续药物、突破难治,你要了解的三个问题

随着越来越多的病友使用PD-1抑制剂,一些“奇奇怪怪”的细节问题,开始层出不穷。每个问题,都不算太大,但较真起来,都是亟待解决、对病人的治疗和生活质量意义重大的学术问题。 由于这些问题,比较零散,且多数时候也未必有高级别的循证医学证据,因此咚咚近期不间断地、三三两两地组合在一起,给大家做一些实用的科普。 1 免疫轮换:PD-1互换 VS PD-1与CTLA-4轮换 不少病友都对所谓的靶向药轮换有所了解,有的病友甚至十分信奉。到了免疫治疗时代,又开始出现部分病友咨询和尝试“免疫轮换”。所谓免疫轮换,主要有两种形式: 1 PD-1抑制剂内部的互换 比如,不同品牌的PD-1抗体之间的互换,或者PD-1抗体与PD-L1抗体之间的互换,国产的PD-1与进口的PD-1之间的转换等。 坦率地说,基于目前的循证数据和临床经验,对于绝大多数病友而言,单纯进行PD-1抑制剂内部的互换,并不能提高疗效。 但是,的确存在用某一个PD-1抗体无效,换另一家的PD-1抗体或者PD-L1抗体客观有效的少见案例,这类极端案例发生的部分原因,是由于机体对某一款特定的PD-1抑制剂产生了排斥性的抗体,学术界称之为“抗药抗体”,目前正规医院还没法检测抗药抗体是否存在。 因此,一种PD-1抑制剂使用后无效,盲目地更换为另一种PD-1抑制剂,并不可取。 2 PD-1与CTLA-4轮换 PD-1抑制剂治疗失败的病友,接下来试一试CTLA-4抗体,或者试一试PD-1抗体联合CTLA-4抗体,这种治疗方式对一部分病友而言是值得尝试的。 尤其是PD-1抑制剂治疗后,肿瘤明显缩小,过一段时间后发生获得性耐药的病友。这类病友,身体里的肿瘤对免疫治疗,某种程度上讲,是敏感的,是有响应的。 PD-1抑制剂耐药后,换成CTLA-4抗体,或者换成双免疫治疗,对于没有其他更好选择的部分病友而言,是一种值得推荐的尝试。而且,这方面临床试验数据正在不断积累中。 近期,还遇到少数病人咨询一个“奇怪”的问题:用CTLA-4抗体副作用太大,无法耐受,想换成PD-1抗体,会不会副作用还是无法耐受?毕竟都是免疫治疗。 也有人咨询反过来的情况:用PD-1抗体副作用太大,无法耐受,想换成CTLA-4抗体,原来出现的副作用会不会再次出现? 这是一个非常有趣的问题,国外的专家还真研究过。 来自法国的AngéliqueBrunot教授汇总了2011年CTLA-4抗体上市以来,全法国19家大型医疗机构的相关数据:56名先接受CTLA-4抗体Y药治疗出现严重免疫相关不良反应,后续换成PD-1抗体治疗的恶性黑色瘤病友,纳入了研究。 改用PD-1抗体后,36%的患者再次出现免疫相关不良反应,21%(12个)的患者出现的3-4级较为严重的不良反应,其中4个病人出现的严重不良反应和最初用CTLA-4抗体时候出现的严重不良反应是一样的,等于说原来的严重不良反应再次反弹了——不过,经过积极的激素和免疫抑制剂的治疗,所有发生严重不良反应的患者,都得到了有效的控制。治疗的整体有效率高达43%、中位生存时间为21个月。 总体而言,对之前用CTLA-4抗体发生过严重不良反应的患者,换用PD-1抗体总体安全性是可控的,疗效也还不错,但是需要密切观察,重视严重不良反应发生的蛛丝马迹,及时果断处理。 2 PD-1治疗失败,会不会干扰 其他传统药物的疗效? PD-1抑制剂单药或者联合治疗,越来越成为诸多晚期实体瘤患者的首选治疗,这本身是一件好事,代表着肿瘤治疗的巨大进步。但是,总有患者对PD-1为主的免疫治疗不敏感,治疗失败的案例时有发生。 那么,首选了PD-1抑制剂治疗,万一治疗失败,会不会干扰后续的化疗、放疗、靶向治疗等传统治疗的疗效呢? 事实上,这也是一个有趣的问题。咚咚之前已经科普过,PD-1治疗失败的患者,再接受化疗或者再接受放疗,疗效不仅不打折扣,似乎还能一定程度增加敏感性。近期,又有研究显示,PD-1治疗失败后,也不会干扰后续靶向药的疗效。 美国两家医学中心一共汇总了86名接受PD-1抑制剂治疗失败的晚期肾癌患者:64%的患者接受的是PD-1抑制剂单药治疗,29%接受的是PD-1抑制剂联合抗血管生成药物治疗,还有7%接受的是PD-1抑制剂联合其他新型药物临床试验。 这86名患者在以PD-1抑制剂为主的免疫治疗失败后,尝试了肾癌中常用的首选靶向药——卡博替尼(XL184)。 结果显示:客观有效率为36%,控制率为79%;中位中生存时间为13.1个月,中位无疾病进展生存时间为6.5个月。 这一串数据,基本与既往报道的卡博替尼治疗历史数据吻合。也就是说,PD-1抑制剂治疗,并未干扰原本证明有效的靶向药治疗的疗效。 3 前列腺癌:PD-1抗体联合 恩杂鲁胺,客观有效 PD-1抗体治疗实体瘤,一路高歌猛进,已经在十几二十多种实体瘤中获得了成功。 但是,前进的道路上有几个难缠的拦路虎:一个是前列腺癌、一个是胰腺癌。截至目前,对于绝大多数前列腺癌和胰腺癌患者,免疫治疗还尚未获得根本性的突破。 不过,近期一项研究给前列腺癌的PD-1抗体治疗带来了曙光。 一项二期临床试验入组了28名恩杂鲁胺内分泌治疗失败的去势抵抗型前列腺癌患者,接受PD-1抗体K药联合恩杂鲁胺治疗。 结果显示:5名患者PSA下降超过50%,12名有可测量病灶的患者中有3人肿瘤明显缩小,起效的患者中疗效维持的时间最长的几个已经超过了3年。 下图是3个治疗成功的典型案例:治疗后,不管是腹腔淋巴结还是肝转移灶,都出现了明显的缩小甚至消失。 参考文献: [1]. Associationof Anti-Programmed Cell Death 1 Antibody Treatment With Risk of […]

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结直肠癌免疫治疗的现状与未来

结直肠癌免疫治疗的现状与未来

近年来,肿瘤免疫治疗研究突飞猛进,癌症疫苗、细胞疗法以及免疫检查点抑制剂治疗等免疫疗法相继登场。 肿瘤免疫治疗作为一种创新的癌症治疗方式,它并不直接攻击癌细胞,而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤。免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗的主要研究方向,其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂,它们通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制,重新开启人体自身免疫系统来对抗癌症。在结直肠癌(CRC)领域里,目前最热门的免疫治疗药物就是免疫检查点抑制剂。 PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白,它有两个配体PD-L1和 PD-L2。肿瘤细胞之所以能逃避免疫系统查杀,就是因为肿瘤细胞表面能够表达PD-L1或者PD-L2,联接到T细胞的PD-1蛋白上。当配体与PD-1联接以后,T细胞就不再能够识别肿瘤细胞,进而逃过免疫系统的查杀。 目前批准上市的免疫检查点抑制剂主要有:CTLA-4抑制剂伊匹单抗(Yervoy);PD-1抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab)和纳武利尤单抗(nivolumab);PD-L1抑制剂阿特朱单抗(atezolizumab)、阿维利尤单抗(avelumab)和度伐利尤单抗(durvalumab)。 2017年5月23日,dMMR/MSI-H首次被美国FDA认定为单一基因标志物,从而批准帕博利珠单抗用于晚期实体瘤的治疗,标志着晚期结直肠癌(mCRC)进入免疫治疗新时代;2017年8月1日美国FDA批准采用纳武利尤单抗治疗MSI-H或dMMR的mCRC患者。 2018版NCCN指南推荐了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗用于MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的患者;2019年CSCO指南对不适合强烈治疗的、具有MSI-H/dMMR的mCRC一线治疗患者,和所有MSI-H/dMMR二线及以上治疗患者,增加免疫检查点抑制剂作为II类推荐。 结直肠癌免疫检查点抑制剂治疗,正处在“MSI时代”,因为微卫星不稳定性(MSI)或错配修复基因状态(MMR)是目前最佳的疗效预测指标。基于MSI状态,可以根据对免疫治疗的疗效将结直肠癌患者分为两个群体:“优势人群”——MSI-H/dMMR型肠癌(简称MSI-H型肠癌);“无效人群”——MSS/pMMR型肠癌(简称MSS型肠癌)。 对于前者,免疫治疗不论是单药PD-1抑制剂还是联合CTLA-4抑制剂的联合免疫疗法,均取得了良好的效果,联合治疗疗效优于单药治疗,但毒性也增加;另一方面,在优势人群中免疫治疗不断开疆拓土,从晚期疾病的后线治疗、一线治疗,到早期疾病的新辅助治疗,均展现出疗效。所以,对于MSI-H型肠癌,免疫治疗将会成为重要的治疗组成部分。 可以预见,在不久的将来,MSI-H型结直肠癌的治疗格局将因此而发生翻天覆地的变化,免疫治疗可能会成为主流治疗手段。未来MSI-H群体免疫治疗疗效如何提高,除了上述的联合治疗以外,另外一个主要的方向,应该是进一步富集/筛选优势人群。毕竟,即便在这一特殊的所谓免疫治疗“优势人群”中,有效率也仅40%左右,说明该群体中还有更多的患者也是没有从免疫治疗中获益。如何在MSI-H这一表型基础上,进一步挖掘出优势获益人群,将会是未来探索的热点。 反之,MSS型肠癌真正属于“无效人群”, 近年来,科学家们采取了很多方法尝试将MSS型肠癌这种对免疫治疗抗拒的“冷肿瘤”(cold tumor)变为对免疫治疗有效的“热肿瘤”(Hot tumor),核心内容就是联合治疗。然而,不管免疫单药或联合治疗,还是免疫治疗联合化疗及抗血管生成治疗、联合MEK抑制剂等的努力大多数以失败告终。 如何将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,在肠癌领域,还未曾看到成功的曙光。对于MSS型肠癌,除非是临床研究,目前不推荐常规使用免疫治疗。 总之,CRC领域免疫治疗的现状可以简单归纳为“无突破中有进展”。“无突破”意指免疫治疗的有效人群,还是仅仅局限在MSI-H/dMMR这一比例很少的特殊群体,而对于绝大多数的MSS/pMMR群体,尚无法享受到免疫治疗带来的红利。迄今为止所有旨在将这类“冷肿瘤”变为“热肿瘤”的尝试均以失败而告终,此为无突破。“有进展”则是指在免疫治疗的优势人群MSI-H/dMMR中,适应证进一步扩大,开疆拓土,从原来的转移性疾病后线治疗,拓展到一线治疗和早期疾病的新辅助治疗,这些进展算肠癌免疫治疗领域开启MSI时代以来露出的最大曙光。 结直肠癌患者能参加 免疫治疗临床试验吗? 药物临床试验是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行的药物的系统性研究,以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄,目的是确定试验药物的安全性和有效性。参加临床试验对于某些CRC患者来说是更好的选择,比如不耐受标准治疗的副作用,无药可用等,那么患者或家属需要了解一些相关的基本信息,对参与临床试验可能的好处坏处了然于心,才能做出一个对患者利益最大化的决定。假如您决定参加临床试验,如何寻找临床试验信息、如何选择需要做足功课。下面小编带你逐一剖析。 No.1 CRC目前批准的免疫治疗药物有哪些? 2017年FDA批准帕博利珠单抗(Pembrolizumab,K药)和纳武利尤单抗(Nivolumab, O药)用于mCRC 的治疗,同年NCCN 指南也首次推荐K药和O药为mCRC 的末线治疗选择,两种药物的12个月的OS都超过72%, ORR大于30%。但是,请注意,两种药物的适用患者必须具有错配修复缺失/微卫星不稳定(dMMR/MSI-H)分子表型。然而,MSI-H的患者比例非常小,且发生率随癌症分期逐步下降(图1)。在临床试验中,即使患者呈 MSI-H 状态,其客观反应率也不到 40%,这意味着只有很少的CRC患者能从免疫治疗中获益。我们希望通过更多的临床试验数据富集/筛选出更适合免疫治疗的优势人群,扩大CRC免疫治疗的受益面。 No.2 临床试验能给参加的患者带来什么益处? 说到临床试验你是不是联想到实验室的小白鼠了?其实啊,并不是这样,凡是涉及人的试验,安全永远是第一位,只有通过医学伦理审查、人类研究保护审查、政府监管部门严格审查才能启动,并且受到相应机构的监督。一般来说,一个癌症新药在进入临床试验之前差不多已经在实验室研究了6年,对药效和毒副作用已经有了相当的了解和评估。临床试验的目的是发展新药或新的诊疗预防、控制方法技术等。既然目的是推陈出新,发展出更好的药或治疗手段,比谁更好?当然比的是目前各种指南推荐的标准治疗手段,例如西妥昔单抗是KRAS/BRAF基因非突变型CRC的一线用药,但有临床试验想检测评估FOLFIRI 或FOLFOX 联用西妥昔单抗的安全性和有效性是不是更上一层楼,试验结果惊喜:这种靶向和化疗联合的新方案能将mCRC患者的ORR提高几乎一倍,假如你参加了这个临床试验,就可能获益非常好,还省钱了。 当你或你所爱的人需要治疗癌症但无法忍受副作用时,或者面临无药可用的困境时,或者其他原因,比如经济窘迫等,临床试验是一个值得考虑的选择。我们将参加临床试验的主要益处和缺点都仔细剖析整理了,让您心中有数,见下表格: No.3 参加临床试验三部曲:问-找-选 首先:问。要尽量了解关于临床试验的基本问题,做到知己知彼,常见的问题见下: 你可以问临床试验的组织方,也可以咨询你自己的医生,可以让家人一起去了解,亲人的支持和全面信息的掌握能最大可能地从临床试验获益。 其次:找,即寻找合适自己的临床试验项目。国内的可以登录国家食品药品监督管理总局的“药物临床试验登记和信息公示平台”, 在查询栏内输入关键词,如“结直肠癌”或“PD-1”就可以找到相关正在招募或进行的临床试验, 比如找到一项“PD1/CTLA4双抗AK104治疗晚期或转移性实体瘤”, 就是免疫治疗临床试验;国外的临床试验更多,具体信息可以登录美国国立卫生研究院所属的ClinicalTrials.gov网站,输入疾病名称,临床分期,试验地区等信息精准查询,比如输入关键词“metastatic colorectal cancer【转移性结直肠癌】”, 可以搜索NCT03608046, 这是一项由美国安德森癌症研究所主持的项目,目的是研究BRAF靶向药encorafenib、西妥昔cetuximab和O药三药免疫和靶向联合治疗MSS型CRC临床试验,处于开放招募期。其他渠道包括通过你的医生的介绍和推荐,许多医疗公众号也推送相关的临床试验信息。 第三步:选。收集信息后整理分析,挑个全方位特点都最佳的选择。临床试验的各期就像打游戏升级,级别越高意味着药物的安全性药效可能越好,至少是在接受测试的患者小范围内表现较好方能进阶到高级别临床试验。所以单因素考虑的话,一般是IV期临床 > III期临床 > II期临床 >I期临床,但也不尽然,比如有些I-II期的临床试验是已上市药物的多药联合测试扩大适应症。 相对比较安全的临床试验有2大类:一是已经上市的国外药物进入中国,按照《食品药品监督管理法》,需要在国内开展临床试验。这是由于东西方人种可能存在差异,比如结直肠癌原发灶组织KRAS基因突变率在西方人种为30%~60%,在东方人种中则为17% ~28%,亚洲人群中KRAS基因突变状态在原发与配对转移灶间一致性低于欧洲人群等,所以参加此类临床试验具有相对较高的安全性和有效性。二是癌症药物扩大适应症的临床试验:安全性即毒副反应比较清楚,但疗效有待确定,比如K药,O药都是通过这类试验成为广谱抗癌药进入一线。 目前,结直肠癌还没有完全合适的免疫治疗策略。希望未来这些免疫治疗和其他靶向药或化疗药的多药联合可以对结直肠癌的患者有更多的获益。  

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