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用满2年,安心停药!免疫治疗因用满两年或不良反应停药后,2年内复发率仅12%

用满2年,安心停药!免疫治疗因用满两年或不良反应停药后,2年内复发率仅12%

免疫治疗给癌症患者带来了新的希望,甚至一些晚期患者也能通过免疫治疗实现临床治愈。但伴随而来的还有一个幸福的烦恼——什么时候可以停药?停药后会不会复发?   最近MD安德森癌症中心发布的一组数据可以成为各位免疫治疗停药患者的定心丸。这一研究纳入了64位因不良反应或用满两年而停止免疫治疗的dMMR/MSI-H结直肠癌患者,自停药之日起中位随访22.6个月,数据截止时: 88%的患者仍未出现疾病进展,中位无进展生存期53.9个月; 其中一位患者仅接受1.3个月免疫治疗就因不良反应停药,停药14个月后也未复发或进展; 进展的8名患者有7人重新开始免疫治疗,疾病全部得到控制。   dMMR/MSI-H结直肠癌是一类较为特殊的结直肠癌,肿瘤突变负荷高,免疫细胞浸润充分,特别适合免疫治疗。 在III期临床试验KEYNOTE-177中,接受K药治疗的晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者大约有一半以上无进展生存期超过了两年。其它dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗临床试验大多也实现了类似的长期疾病控制。 而目前接受免疫治疗并持久获益的dMMR/MSI-H结直肠癌患者,大多也都会在2年的时候停止治疗。2年的治疗是否足够?停药后肿瘤会不会复发?这些都没有明确的答案。 为了解答这个问题,MD安德森癌症中心对64名免疫治疗后没有进展而停药的患者进行了研究。这些患者中,有48人是用满了2年免疫治疗而停药,16人是因为不良反应停药。他们使用的免疫治疗种类包括PD-(L)1单药治疗(48人)和PD-(L)1+CTLA-4双免疫治疗(16人)。 停药前,这些患者中位接受了17.6个月的免疫治疗,其中因不良反应停药的患者中位接受7.2个月的治疗。而在停药时,有28名患者实现了影像学上的完全缓解,另外36人则病情稳定或部分缓解。 自停止免疫治疗中位随访22.6个月后,全部64位患者中有56人(88%)仍未疾病进展。出现进展的8名患者有7人是用满2年停药,1人因不良反应停药。停药原因与是否复发并没有显著关联。 88%的患者没有复发,复发风险与停药原因无关 在研究中还有一名仅接受1.3个月免疫治疗后就因不良反应停药的患者,停药时肿瘤有所缓解但并未消失,在停药14个月后也依然没有再次进展。而出现疾病进展的8名患者中,有7人再次接受了免疫治疗,疾病全部得到控制。 根据研究人员统计,全部64位患者的整体中位无进展生存期将达到惊人的53.9个月,1年、2年和3年无进展生存率分别估计为98%、91%和84%。一直到数据截止时,整个队列有2人死亡,其中1人并非死于癌症,总生存期数据尚无法估计。 64位患者整体中位PFS达53.9个月,中位OS尚未达到 进一步的分析还发现,KRAS/NRAS突变、BRAFV600E突变、肝转移、腹膜转移和远处淋巴结转移与停药后的复发风险无显著关系,PD-(L)1单药治疗还是PD-(L)1+CTLA-4双免疫治疗也与是否复发无关,但肺转移则与停药后复发风险升高5.1倍相关。 研究人员强调,研究中大部分患者在停药时并没有实现影像学上的完全缓解,在停药后也没有复发。影像学上没有完全缓解的患者,如果通过免疫治疗实现了长期的疾病控制,或许也可以停药而不增加复发的风险。 参考文献: [1]. Simmons K, Thomas J V, Ludford K, et al. Sustained Disease Control in Immune Checkpoint Blockade Responders with Microsatellite Instability-high Colorectal Cancer after Treatment Termination[J]. Cancer Research Communications, 2023, 3(12): 2510-2517.  

小D
中位PFS超四年!最大规模肠癌免疫治疗真实世界数据公布,哪些患者更易获得长期获益?

中位PFS超四年!最大规模肠癌免疫治疗真实世界数据公布,哪些患者更易获得长期获益?

长期获益可以说是免疫治疗最吸引人的一个特点,哪怕是晚期癌症患者,在使用免疫治疗后依然有一定几率能够治愈。 那免疫治疗的长期获益有多长期?可以有50多个月。 最近MD安德森癌症中心和Sheba医疗中心联合进行的一项研究中,被纳入研究的153名dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者,整体的中位PFS达到了惊人的51.6个月。 而其中,女性患者、右侧结肠肿瘤患者、没有肝肺转移的患者,还要更容易获得长期获益。 dMMR/MSI-H结直肠癌是结直肠癌中较为特殊的一个类型,占比一般不到10%。但由于可以使用免疫治疗,这类患者的疗效往往要比其他类型的结直肠癌好不少。几项临床试验中,dMMR/MSI-H结直肠癌一线免疫治疗的ORR普遍都在40%以上,二线治疗也在30%以上。 不过临床试验毕竟和真实世界还存在一定差距,特别是体力状况较差,ECOG PS评分≥2的患者基本都被各项临床试验排除在外。在真实世界中,dMMR/MSI-H结直肠癌的免疫治疗效果如何呢? 研究一共纳入了在MD安德森癌症中心和Sheba医疗中心接受免疫治疗的153位dMMR/MSI-H结直肠癌患者,中位年龄60岁,男性占52%,使用的免疫治疗方案包括K药或O药的单免疫治疗,以及O药+伊匹单抗的双免疫治疗。 中位随访26个月后,这153名患者整体的中位PFS达到51.6个月,超过4年;而中位OS更是达到94.5个月,接近6年。 其中42名患者(27.4%)实现完全缓解,47名患者(30.7%)部分缓解,客观缓解率达到58.1%。同时研究人员也发现了一些影响免疫治疗效果的因素。 153名患者的整体中位PFS达51.6个月 PART/1   免疫治疗药物  研究中使用O药的患者中位PFS为21.2个月,使用K药和O药|伊匹单抗的患者中位PFS均为达到。相比单免疫治疗,双免疫治疗并未显著降低患者疾病进展的风险,但O药+伊匹单抗相比O药单药,显著降低了58%的疾病进展或死亡风险。     PART/2   ECOG PS评分  ECOG PS评分反应了患者的体能状况,绝大多数临床试验都只纳入了评分为0~1,体能状况基本正常的患者。本次研究中,有15名ECOG PS评分为2~3的患者。相比评分为0~1的患者,他们疾病进展或死亡的风险并没有显著增加,但也存在增加的趋势。   PART/3  癌胚抗原(CEA)水平    CEA是提示肺腺癌和结直肠癌等消化道肿瘤的广谱肿瘤标志物。研究中发现,在开始免疫治疗前CEA水平正常的患者疗效更好,疾病进展或死亡风险较CEA升高的患者降低了55%。   PART/4  肿 瘤 转 移    肿瘤转移也是也是影响疗效的一个重要因素,发生转移的部位和数量均有影像。研究中,肝转移和肺转移分别会让患者疾病进展或死亡风险升高1.35倍和1.30倍,腹膜转移和淋巴结转移则无明显影响,而≥3个转移部位也会让疾病进展或死亡风险升高2.11倍。   PART/5  肿瘤原发部位    结肠癌可以分为左侧结肠癌和右侧结肠癌,两者存在一定差异,免疫治疗的效果也有不同。研究中,右侧原发的患者相比左侧,疾病进展或死亡风险降低44%。   PART/6    其   它      性别也是影像dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗效果的一个重要因素,研究中的男性患者相比女性患者,疾病进展或死亡风险升高67%。而dMMR/MSI-H结直肠癌中常见的BRAFV600E突变和RAS突变则均不会显著影响免疫治疗的效果,与转移部位等其它因素也没有交互作用。 在进一步的多变量分析中,肝转移和肺转移依然会显著增加患者疾病进展或死亡的风险,而其它因素的影像则不再显著。这两项或许也是决定dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗效果最关键的因素。 未来,如果全身的免疫治疗与针对肝转移灶、肺转移灶的局部治疗相结合,或许还能获得更好的免疫治疗效果,实现更长的中位PFS和中位OS。 参考文献: 1. Stemmer A, Margalit […]

小D
三大泛癌种生物标志物:MSI-H/dMMR、TMB-H 和 NTRK

三大泛癌种生物标志物:MSI-H/dMMR、TMB-H 和 NTRK

全球已批准三个泛癌种生物标志物,不再考虑肿瘤的组织来源,分别是 MSI-H/dMMR、TMB-H 和 NTRK。 MSI-H/dMMR 和 TMB-H 反应了基因组突变频率的高低,可提示免疫检查点抑制剂治疗的效果。临床数据显示 PD(L)1 单抗治疗MSI-H/dMMR 实体瘤 ORR 在 40%左右,治疗 TMB-H 实体瘤 ORR 约 30%,高于 PD(L)1 单抗的整体 ORR(约 20%)。 NTRK 是唯一获批的靶向治疗泛癌种靶点。   微卫星不稳定高/错配修复系统缺陷(MSI-H/dMMR) 1. 微卫星不稳定(MSI) 微卫星(MS)是指分散在整个人类基因组中的短串联重复序列,由1-6个或更多的核苷酸重复排列构成,通常重复次数为10-60 次。其中常见的是单核苷酸和双核苷酸的重复序列,如(A)n和(CA)n。微卫星广泛分布在人类基因组中,常出现在基因的非编码区和染色体末端,目前已知的微卫星位点约为1900万个。 肿瘤有微卫星稳定(MSS)和微卫星不稳定(MSI)两种基因组状态。 1993年,研究者在结直肠癌中发现微卫星重复序列长度发生变化,大约有15%的结直肠癌患者发生该现象。这种分子现象起初被称为“复制错误表型”。 1993年NCI举办的一场结直肠会议上将其命名为“微卫星不稳定”(MSI),具体定义为:相较于正常组织,肿瘤组织的微卫星由于重复单元的插入或缺失所导致的微卫星任意长度的变化。 因此,肿瘤按照微卫星序列状态的不同,可被划分为微卫星稳定(MSS)和微卫星不稳定(MSI)两种。 MSI又可细分为微卫星高度不稳定(MSI-H)和微卫星低度不稳定(MSI-L)两种亚型。 MSS和MSI肿瘤微卫星重复序列的区别 2. 错配修复系统缺陷(dMMR) 错配修复系统(MMR)可修复DNA复制时产生的碱基错配,维持基因组的稳定性。 MMR系统具有高度的保守性,从大肠杆菌到人类均有MutL和MutS两个子系统,前者主要由MLH1和PMS2构成,后者主要由MSH2和MSH6构成。MutS复合物可识别DNA复制中发生的错配,之后MutS结合并招募MutL,后者可造成DNA单链缺口并引导外切核酸酶I(EXO1)切除错配DNA,最后由DNA聚合酶δ和DNA连接酶完成新的DNA合成和连接。 DNA错配修复系统(MMR)的工作机制 错配修复系统缺陷(dMMR)将导致MSI。微卫星重复序列在复制时极易发生滑脱,导致子链上微卫星序列延长或缩短,模板链或新生链产生DNA环状结构,需要MMR系统进行修复。如果MMR系统功能障碍,错配的序列得不到修复,染色体完整性受到影响,则引起微卫星的不稳定。因此,MSI是MMR系统发生缺陷时的分子表现。 MSI-H/dMMR肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高。MSI-H型肿瘤中编码区的微卫星不稳定产生大量的移码突变,移码突变会造成阅读框的变化,导致下游一系列的密码子改变,进而造成移码肽(FSP)的产生。这些移码肽属于新抗原(neoantigen),新抗原可被T细胞表面的TCR识别,使得肿瘤细胞获得较高的免疫原性,对PD1等肿瘤免疫检查点抑制更加敏感。 MSI-H/dMMR肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高 高肿瘤突变负荷(TMB-H) 高肿瘤突变负荷(TMB-H)可作为免疫治疗独立的疗效预测生物标志物。 TMB的定义为特定基因组区域内每兆(Mb)碱基对中非同义突变的个数。TMB数值可反映肿瘤内产生肿瘤新抗原的潜力,与DNA修复缺陷密切相关。 不同肿瘤的TMB数差异较大,2014年至今已有多项高水平研究表明TMB可以作为预测肿瘤免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物。2017年发表在NEJM的一项荟萃分析发现TMB对27种肿瘤的免疫治疗有显著的疗效预测作用,TMB与ORR存在显著相关性(P<0.001),提示TMB与PD-(L)1抗体疗效存在强相关性,为其泛癌种治疗探索奠定了基础。 TMB对27种肿瘤的免疫治疗疗效有显著的预测作用 神经营养因子酪氨酸受体激酶(NTRK) NTRK具有促进神经系统发育和致癌的双重功能。神经生物学和肿瘤学研究者分别发现了神经营养因子酪氨酸受体激酶(NTRK)的2种不同生物学功能。 上个世纪50年代,研究者发现一些神经营养因子如NT3、NT4、BDNF参与了神经系统的发育过程,之后的1991年,营养酪氨酸受体激酶(NTRK)被发现是这些神经营养因子的受体。1982年,研究者在结直肠癌中鉴定出NTRK融合突变,首次发现其作为原癌基因的功能,随后在甲状腺癌、纤维性星形细胞瘤等多个肿瘤中同样发现了NTRK的融合突变。 正常NTRK的激活需要神经营养因子,通过MAPK、PI3K、PKC通路调节细胞增殖。神经营养酪氨酸受体激酶家族的3个成员NTRK1、NTRK2、NTRK3基因分别编码了TRKA、TRKB和TRKC蛋白。NTRK是跨膜蛋白,胞外部分主要由半胱氨酸簇C1和C2、亮氨酸富集区LRR1-3、免疫球蛋白类似序列Ig1和Ig2,激酶结构域(KD)则位于胞内。神经营养因子配体和NTRK的Ig2结构域结合后引起NTRK的二聚化,进而激活胞内的激酶结构域并招募相关细胞质适配蛋白,从而激活下游通路促进细胞增殖。NTRK主要通过激活MAPK、PI3K、PKC通路来启动分化、生长基因的转录。 NTRK通过MAPK、PI3K、PKC三条通路调控细胞增殖 NTRK突变以融合突变为主,融合的NTRK基因异常的持续激活,导致肿瘤发生。染色体重排有时导致另外一个基因的3’端和NTRK的5’端相连,编码“上游基因-NTRK”融合蛋白(类似于BCR-ABL融合)。如果上游基因包含可促进二聚化的结构域,将导致融合蛋白可在没有配体的情况下自发的二聚化,即异常的组成型激活,最终导致细胞的异常增殖和肿瘤发生。 常见的可和NTRK融合的上游基因包括LMNA、TPM3、PAN3、ETV6等,不同的肿瘤也有各自常见的NTRK上游基因。 5’端融合其他基因可使NTRK异常的持续表达 […]

半夏
这类患者凭啥免疫治疗「药到病除」,病理缓解率99%?这个指标至关重要!

这类患者凭啥免疫治疗「药到病除」,病理缓解率99%?这个指标至关重要!

病理缓解率99%,95%的患者残留活肿瘤少于10%,67%的患者病理完全缓解,中位随访13个月0复发。 这串惊人的数据在今年的ESMO年会上引起了经久不息的掌声。它来自O药联合伊匹单抗新辅助治疗非转移性dMMR结肠癌的NICHE-2研究: 仅仅2剂O药和1剂伊匹单抗,就让107位参与研究的患者中,106人病理缓解,另外1人的残余活肿瘤也减少了40%,只是没有达到50%的缓解标准。   错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌大约占全部结直肠癌的10%。相比于错配修复正常(MMR)结直肠癌,dMMR结直肠癌对结直肠癌化疗中常用的5-氟尿嘧啶敏感性较差,生存期较短。但也正因为dMMR结直肠癌中的错配修复缺陷,它对免疫治疗十分敏感。 在今年6月的ASCO年会上,免疫治疗药物dostarlimab就凭借治疗dMMR直肠癌大出了一把风头,12位dMMR局部晚期直肠癌患者仅接受dostarlimab的治疗,无需手术,也无需放化疗,就全部获得了完全缓解,数据截止时也无人复发。参考文章:抗癌新范式: 打半年PD-1, 癌细胞消失, 有效率100%, 手术都省了 当时的一个采访中,研究负责人Diaz博士曾透露,他们选择dostarlimab的原因并非这个药物疗效比别的PD-1好,只是其它的PD-1生产商都觉得他们的研究计划过于冒险不同意赞助。那么别的PD-1是否也能达到类似的疗效呢? 今年ESMO大会上的NICHE-2研究正是一项新辅助免疫治疗结肠癌的研究。试验设计上,NICHE-2相比之前dostarlimab的研究确实略显保守,所有患者最终都接受了手术。但也正因如此,让我们可以获得病理缓解率的数据。 NICHE-2一共纳入了112名非转移性dMMR结肠癌患者,89%属于III期,77%是高危III期。每位患者要先接受1剂伊匹单抗和2剂O药的新辅助治疗,然后在6个月内接受手术。最终,有107名患者遵循了研究规定的治疗方案,并被纳入分析。 根据对手术切除的肿瘤标本的分析,这107位患者中,106人(99%)的残余活肿瘤低于50%,达到病理缓解,102人(95%)的残余活肿瘤低于10%,达到主要病理缓解,72人(67%)完全没有残余活肿瘤,达到病理完全缓解。另外一位没有病理缓解的患者,残余活肿瘤也减少了40%。 到数据截止时,这些患者已经中位随访了13个月,没有一人肿瘤复发,最长一位已持续缓解了57个月。 安全性上,O药+伊匹的组合表现也十分良好,只有3位患者出现了3~4级的免疫相关不良事件,3位患者推迟了手术。 利兹大学的Jenny Seligmann博士评论到:“这些数据有可能改变现有的治疗实践。NICHE-2研究进一步强调,对于dMMR早期结肠癌患者,未来的治疗方案几乎肯定会是免疫治疗而非化疗,它也为一些dMMR早期结肠癌患者提供了非手术治疗的可能性。” 参考文献: [1]. https://www.nytimes.com/2022/06/05/health/rectal-cancer-checkpoint-inhibitor.html  

小D
一文盘点:免疫联合当道,决定免疫治疗前,你需要了解的重要预测指标

一文盘点:免疫联合当道,决定免疫治疗前,你需要了解的重要预测指标

随着肝癌治疗的不断发展,越来越多的治疗药物/方案已获批。近几年,免疫治疗的进展可谓是如破竹之势,越来越多的适应症逐渐被获批,尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已成肝癌一线治疗的标准方案。虽然收效者众多,但并不是所有肿瘤患者都可以从中获益。因此,如何能预测免疫疗效不仅是患者的迫切需求,也成为近年来的研究热点。那么肝癌领域现在比较热门的疗效预测指标都有哪些呢? 1、甲胎蛋白(AFP) AFP是肝细胞癌治疗中广泛使用的血清生物标志物。2019年5月10日,肝癌晚期靶向药雷莫西尤单抗获批用于甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受过索拉非尼(多吉美)治疗的肝细胞癌患者。这也使得AFP成为指导肝细胞癌治疗决策的首个生物标志物。 在一项回顾性研究中发现,在治疗开始的前4周内血清甲胎蛋白水平的下降与免疫治疗的更高疗效相关。早期AFP应答者与无应答者相比,显示出明显更高的ORR (73% vs 14%, p <0.001)和DCR (80% vs 46%, p = 0.033);与早期AFP无反应者相比,早期AFP反应者也显示出显著更长的OS(28.0 vs 11.2个月,p=0.048)和PFS (15.2 vs 2.7个月,p=0.002)。 2、PD-L1表达 PD-L1在肿瘤细胞、抗原提呈细胞和其他免疫细胞表面广泛表达。据报道,PD-L1在HCC中的表达普遍较低(约占肿瘤细胞的10%),并且与复发和更短的OS相关。 在CheckMate 459 III期临床试验中,尽管纳武利尤单抗并未引起OS的显著改善,但PD-L1阳性肿瘤患者对纳武利尤单抗的反应优于索拉非尼:纳武利尤单抗组中,PD-L1≥1%者的ORR为28%,PD-L1<1%者为12%;索拉非尼组的ORR分别为9%和7%。但是,并没有在更多的研究中发现这一规律,这意味着PD-L1在区分潜在有效和无效患者时缺乏准确性,不足以作为一个独立的生物标志物。但在使用抗PD-1/PD-L1治疗时,其在患者识别与筛选中的作用不容忽视。因此,需要进一步探索PD-L1的在消化系统肿瘤中标准化和可重复性的预测价值。 3、肿瘤突变负荷(TMB) 肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden,TMB)是肿瘤组织每兆碱基中突变的数目。从机理上来说,患者TMB突变总负荷大,产生的新抗原多,肿瘤会被大量肿瘤特异性T细胞攻击,抗PD-1治疗可以使肿瘤T细胞反应得以更充分的发挥,因此更高突变负荷肿瘤对抗PD-1更敏感。 在多项研究中也发现,针对泌尿系统肿瘤,肺癌,乳腺癌,头颈部肿瘤等多个瘤种的预测中,位于前10%肿瘤突变负荷的患者疗效最佳。以非小细胞肺癌为例,TMB就因为被认可用来预测O药的疗效而写进的多个治疗指南。 II期KEYNOTE-158研究前瞻性地探讨了高组织TMB(tTMB-high)与10个肿瘤类型特异性队列的结果的关联,研究评估了抗PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗在特定的既往治疗的晚期实体瘤患者中的作用。 结果表明,高组织肿瘤突变负荷(tTMB)状态的患者可能对帕博利珠单抗免疫治疗有更好的治疗反应。tTMB可以作为派姆单抗治疗的疗效预测指标。2020年6月16日,FDA批准帕博利珠单抗单药治疗 tTMB-H(组织TMB≥10个突变/Mb),既往治疗后疾病进展且没有令人满意替代治疗方案的不可手术或转移性的成人和儿童实体瘤患者。 然而,TMB的检测非常复杂,包含多种检测模型。对TMB主要是全外显子测序(WES)和全面基因组测序分析(CGP)这两种检测方法。目前,国内外唯一获批的对TMB进行检测的平台是FoundationOne® CDx,该检测平台的结果呈现出与WES的高度一致性,并得到了临床试验数据的验证。 4、微卫星不稳定性(MSI)/错配修复基因缺陷(dMMR) 微卫星不稳定性(Microsatellite instability,MSI)也是明星biomarker之一,微卫星序列(Microsatellite,MS)在真核生物基因组中约占5%,是基因重组和变异的来源。MSI-H是结肠癌为主的实体瘤中特异的一类基因不稳定现象,患者表现出基因的错误增多,突变负荷也就增大,继而产生的巨大新发异型抗原就会引起免疫系统的过分关注而提升免疫疗效。具有此类基因突变的患者很适合使用免疫治疗。且此适应症已获得FDA批准。 DNA错配修复(Mismatch Repair,MMR)系统主要功能是在细胞DNA损伤修复时,对DNA复制过程中容易发生的碱基错配、插入或缺失进行纠正,从而保证基因组稳定性。当发生MMR缺陷(dMMR)时,DNA复制纠错能力降低,引起基因组不稳定性,原癌基因和抑癌基因易发突变,癌症发生风险增加。dMMR在大肠癌、胃癌以及消化系统肿瘤中显示出上佳的预测作用,特别是在肠癌中,目前dMMR患者接受免疫治疗的疗效已获得了明确的结论。 5、伴随病毒感染 肿瘤发生机制因患者病毒感染情况不同而不同,可能导致不同的免疫反应和不同的治疗效果。在一项荟萃分析中,对所有意向治疗人群的研究结果显示,对于病毒感染的患者,与其他治疗(包括靶向治疗、安慰剂或标准护理)相比,ICI治疗后的OS明显延长 (HR 0.69, 95% CI 0.60–0.79)。对于无病毒感染的患者,ICI治疗仍能改善生存,但改善程度较小(HR 0.84, 95% CI 0.77-0.91)。 在Keynote-240研究中,HCC患者接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗。亚组分析显示,免疫治疗仅对HBV感染患者疗效优于安慰剂,而对HCV感染或未感染人群均无显著影响。IMBrave-150试验获得了一致的结果,在HCC患者中,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗比索拉非尼更有效。虽然HBV和HCV感染组患者可从治疗中受益,但未感染组没有受益。 6、伴随其他基因突变 POLE为DNA聚合酶ε的催化亚基,对DNA复制和校正具有重要作用。POLE突变将引起校正功能缺失,细胞内错误突变大量累积,可能导致肿瘤发生。实体瘤中(肠癌、子宫内膜癌、肺癌等)存在pole基因突变的患者非常适合免疫治疗。且该基因与MSI-H独立。 PRKDC是基因损伤修复系统中的成员,属于DNA双链修复(DSB)中的非同源末端连接通路(NHEJ),编码DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)中的催化亚基(DNA-PKcs)。可以说PRKDC编码的DNA-PKcs蛋白是NHEJ通路中的关键成员。 科学家对PRKDC突变与TMB和MSI、CTL、NK细胞和炎症特征基因以及ICI治疗响应间的关联进行了研究。结果发现,PRKDC突变与两个大型独立队列中的TMB-H显著相关,类似于POLE / […]

半夏
双免方案用于胃癌新辅助治疗疗效结果公布

双免方案用于胃癌新辅助治疗疗效结果公布

  1 双免方案用于胃癌新辅助治疗疗效结果公布 ▎临床问题: 在错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)的胃/胃食管连接处(GEJ)腺癌治疗中,基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗的疗效和安全性如何? 对于有dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌,围手术期化疗仍有争议。 一项来自J Clin Oncol的II期研究表明:在dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌治疗中,基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗无预料外毒性且完全缓解率(pCR)高。 ▎研究方案: (1)2019年10月至2021年6月期间,共纳入32名dMMR/MSI-H胃/GEJ腺癌患者。中位年龄为65.5岁(范围为40-80岁);临床分期为cT2-T3N0(9人),cT2-T3N1(22人)和cT3N1M1(1人,误纳入);中位随访时间为14.9个月(95%CI,10.6至17.6),32名患者接受了新辅助免疫治疗(27名患者完成了所有疗程); (2)对患者进行新辅助化疗(纳武利尤单抗240mg,每两周一次×6和伊匹木单抗1mg/kg,每六周一次×2),然后进行手术和辅助化疗(纳武利尤单抗480mg,每四周一次×9次); (3)在29名手术患者中,有23人接受了纳武利尤单抗的辅助化疗; (4)主要终点是病理完全缓解(pCR)率。 ▎主要发现: (1)6名患者(19%)中出现了新辅助化疗相关的3/4级不良事件; (2)29名患者接受了手术;三人未进行手术,内镜检查完全缓解,无肿瘤活检,CT扫描正常(2人拒绝手术,1人在纳入时有转移); (3)手术发病率(Clavien-Dindo分级)为55%(出现了1次术后死亡); (4)所有29名患者都进行了R0切除,17人(58.6%;90%CI,41.8%-74.1%)出现pCR(病理T0N0); (5)Becker肿瘤退缩分级为1a、1b、2和3的分别为17人、3人(包括2名病理T0N1)、2人和7人; (6)研究过程中无患者复发,有一名患者死亡而未复发。 ▎展望: 本研究结果表明,基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗疗效明显,安全性可控,可作为dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌的围手术期化疗方案。 参考文献: [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00686

半夏
MSI-H/dMMR实体瘤再迎PD-1新药!附国内已上市16大免疫治疗药物获批适应症汇总!

MSI-H/dMMR实体瘤再迎PD-1新药!附国内已上市16大免疫治疗药物获批适应症汇总!

7月22日,国家药品监督管理局(NMPA)官网最新公示,乐普生物抗PD-1抗体普特利单抗注射液已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)附条件批准上市。 适用于不可切除或转移性的高度微卫星不稳定型(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)的晚期实体瘤患者。 既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者; 既往至少一线治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。 此项获批主要是基于一项多中心、开放、II期临床研究,该研究的主要研究终点是独立影像学数据委员会(IRC)根据RECIST1.1评估的客观缓解率(ORR)。 截至2021年12月4日,本研究共入组100名经组织学确诊的晚期实体瘤患者且中心实验室确认为MSI-H/dMMR,患者接受本品200 mg静脉滴注,每3周给药一次(Q3W)。ITT人群的中位随访时间为22.5个月,在ITT人群中,ORR为49.0%(95%CI:38.86%, 59.20%),9例完全缓解,40例部分缓解;既往三药(氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康)治疗失败的结直肠癌亚组中,ORR为50.0%(95%CI:31.30%, 68.70%)。 研究结果表明,普特利单抗单药治疗既往经标准治疗失败的不可切除或转移性的MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者安全有效,达到临床预期终点,患者能够从治疗中显著获益。 关于高度微卫星不稳定型(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)实体瘤 微卫星不稳定性(MSI)是指与正常组织相比,在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变,出现新的微卫星等位基因现象[1]。错配修复(MMR)系统受损会引起这些变化[2-3]。   据相关文献报道,微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)在多种癌症中被观察到,其中子宫内膜癌中发生率接近 30%,在结肠癌或胃癌中约为20%,在其它肿瘤类型中约5%以下[4]。MSI-H/dMMR型肿瘤由于体细胞突变的数量大大增加,表达大量的新抗原,使它们比突变少的肿瘤对免疫疗法更加敏感[4]。     目前,国内共有16种PD-1/PD-L1等肿瘤免疫检查点抑制剂获批上市,适应症涵盖多种恶性肿瘤,大幅提升了患者的生存期。   具体适应症详见如下(建议收藏): 参考文献: [1] Gandhi JS, Goswami M, Sharma A,et al.Clinical impact of mismatch repair protein testing on outcome of early staged colorectal carcinomas[J]. J Gastrointest Cancer. 2017 Jun 5.  [2] Sclafani F. PD-1 inhibition in metastatic […]

半夏
不放化疗、不手术,14名晚期癌症患者100%治愈!

不放化疗、不手术,14名晚期癌症患者100%治愈!

6月5日,一项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果显示,制药公司葛兰素史克一款名为多塔利单抗(dostarlimab)的免疫治疗药物,让14名带有错配修复缺陷(dMMR)的局部晚期直肠癌患者全部痊愈。   据《纽约时报》报道,美国马里兰州38岁的Sascha Roth是第一位入组试验的癌症患者。 2019年,她出现直肠出血,经过一系列检查,她被确诊为II/III期错配修复缺陷型(dMMR)直肠癌。 Sascha Roth原准备接受常规化疗,但经朋友推荐,她接触了本次临床试验的医生,对方告诉她,dMMR直肠癌可能对化疗并不敏感。 由于此次试验正是为了验证多塔利单抗可否让dMMR直肠癌患者免于放、化疗及后续的手术,Sascha Roth得以入组。 按照原先的计划,Sascha Roth准备在试验结束后前往纽约继续接受常规治疗。而为了避免放疗对生育功能的影响,她甚至已经做了卵巢移位术,将卵巢切除并放回肋骨下。 但最终研究人员告诉她,“你已经完全没有肿瘤,无需再进行任何治疗。”结果也延续至今,2年来没有任何复发迹象。 纪念斯隆-凯特林癌症研究中心外科肿瘤专家、该临床试验研究人员之一的杰西·约书亚·史密斯(Jesse Joshua Smith)表示,“在后续的内窥镜检查、核磁共振检查、断层扫描以及活检都未看到癌症的踪影。”   这是人类历史上首次免疫疗法治愈了直肠癌,没有任何一名患者需要进行后续放化疗、放疗或手术。   多塔利单抗是是一种PD-1抑制剂,多塔利单抗在试验中表现出如此高的治愈率,是否意味着这种药物对所有结直肠癌患者都有效?   并不是,该试验证实了PD-1药物抑制dMMR结直肠癌的高水平活性。但这类药物,只对一小撮人是有效的。   这次参与试验的14个患者均为错配修复基因缺失(dMMR)型,而直肠癌患者中有5%到10%的为该类型。这类患者对化疗不敏感,但其体内会产生更多新抗原,从而更容易被免疫细胞识别。   四名患者和两名试验研究人员    100%临床治愈!   这项试验于2019年获批,计划招募30名患者,面向的是携带“错配修复缺陷(dMMR)肿瘤”的局部晚期直肠癌患者。每3周给予PD-1抑制剂dostarlimab(500mg)新辅助治疗,持续6个月。 原本计划是完成dostarlimab治疗后,再接受放化疗和手术;但如患者达到临床完全缓解,则可以不进行放化疗和手术。 本次试验设计了两个主要终点:   在未手术人群中,评估完成dostarlimab治疗后12个月的持续临床完全缓解(定义为在直肠指检、内窥镜检查和直肠MRI检查中均无残留肿瘤病灶,MRI检查T2加权成像无限制性扩散);在手术人群中(无论是否进行新辅助放化疗),评估完成dostarlimab治疗的病理完全缓解(定义为手术标本中没有残留癌症)。 dostarlimab治疗的总体缓解率(无论后续是否放化疗)。 论文摘要显示:在已完成6个月治疗的12名患者中,临床完全缓解的百分比为100%,在12个月的中位随访期间,没有患者接受过放化疗,也没有患者接受过手术切除,没有患者出现疾病恶化或复发。   在dostarlimab治疗6个月后临床完全缓解且组织可评估的患者在内镜活检中也没有肿瘤组织学证据。   研究人员一致认为,这项试验现在需要在一项更大的研究中复制,并指出这项小型研究只关注肿瘤中具有罕见遗传特征的患者。“这是第一次有癌症临床试验让每位患者都进入缓解期”,试验负责人之一Luis A. Diaz, Jr博士表示,这是一个非常有希望的早期信号。   2名患者在治疗前、治疗3个月、6个月时的内窥镜、MRI和FDG-PET评估结果 关于dostarlimab多塔利单抗   最先发现dostarlimab(多塔利单抗)的是一家名为AnaptysBio的美国生物制药公司;2014年,肿瘤药研发公司TESARO获得了该药的全球开发和商业化权利;   2018年,重返肿瘤药业务的跨国制药巨头葛兰素史克(GSK)宣布以51亿美元的价格收购了TESARO公司,同时也把这款药物收入囊中。 2021年8月17日,GSK宣布旗下PD-1单抗dostarlimab获FDA批准末线治疗复发错配修复缺陷(dMMR)晚期实体瘤成人患者。 据英国《泰晤士报》报道,该药物每剂成本约为 11000 美元(约合人民币 7.3 万元)。每 […]

半夏
抗癌新范式:打半年PD-1,癌细胞消失,有效率100%,手术都省了

抗癌新范式:打半年PD-1,癌细胞消失,有效率100%,手术都省了

以前,我们认为手术是治疗肿瘤的最好方式,刀起瘤落,彻底治愈,挨一刀也值了。   现在,这个观念可能要变了:有些药物的效果可能不亚于手术,连刀都不需要开了。   在今年的ASCO年会上MSKCC的Andrea Cercek博士分享的一项研究[1],无需手术,也不用放化疗,单凭免疫治疗药物dostarlimab就让全部12位局部晚期直肠癌患者完全缓解。 数据截止时,这12位患者均没有复发或进展,其中4人已持续临床完全缓解超过1年,最长一人已持续25个月。该研究同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。 该研究的另一位领导者Luis A. Diaz也表示:“这是癌症史上第一次发生这种情况。”   Cercek博士(左) 局部晚期直肠癌的治疗一直以手术和放化疗为主,生存率并不低,3年无病生存率可以达到77%[3]。但直肠癌的手术对患者日后的生活影响还是比较大的,尤其是肿瘤位置较低的患者,常常要切除肛门,以后只能依靠腹壁造口排便,严重影响生活质量。 近些年来,对局部晚期直肠癌非手术治疗的探索逐步增多,仅使用新辅助放化疗就可以达到77%的3年无病生存率和58%的三年器官保留率[4]。但在直肠癌中,大约有5%~10%存在错配修复缺陷,对标准化疗反应不佳,而对免疫治疗较为敏感。这些患者使用新辅助免疫治疗能否有更好的效果?     Cercek博士等人一共招募了16位错配修复缺陷的II期或III期直肠腺癌患者,中位年龄54岁,62%是女性,15人有局部的淋巴结转移。按照计划,这些患者要先接受6个月共9个周期的dostarlimab治疗,而后进行标准的放化疗和手术。 数据截止时,中位随访了12个月。其中12位患者已完成6个月的dostarlimab治疗,全部获得临床完全缓解,无论是核磁、PET、肠镜、指检还是活检,各种检查方法都无法发现残余的肿瘤。目前,已有4位患者在dostarlimab治疗后持续完全缓解超过1年,最长一位已持续完全缓解25个月。   一位患者在基线、3个月和6个月时的内镜、MRI和PET图像 由于疗效过好,医生认为他们无需接受进一步的治疗,12位患者中无人进行试验计划中的放化疗和手术,也因此无法获得病理缓解率的数据。 安全性上,dostarlimab的表现也十分优秀。全部16位患者中无人发生3级或以上的不良反应。常见的1级或2级不良反应包括皮疹或皮炎(31%)、瘙痒(25%)、疲劳(25%)和恶心(19%),1名患者出现甲状腺功能的异常。 Dana-Farber癌症中心的Kimmie Ng博士对这一研究评论道:“6个月的dostarlimab新辅助治疗对于II/III期错配修复缺陷的直肠癌患者来说是一种有前途的新疗法。我们还需要更长的随访时间来获得无病生存期和总生存期数据,并进行更大规模的研究。”   如今,PD-1药物已经成为癌症治疗中的常用药,价格也屡屡下调,不再高不可攀。期待未来能有更多癌症无需开刀,仅用免疫治疗就可治愈。     参考文献: [1].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213772 [2].https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201445 [3].Bahadoer R R, Dijkstra E A, van Etten B, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, […]

小D
多个PD-1/PD-L1单抗被CSCO指南推荐!免疫治疗新格局来了

多个PD-1/PD-L1单抗被CSCO指南推荐!免疫治疗新格局来了

点击阅读:2022 CSCO指南更新大汇总! 免疫检查点抑制剂是免疫治疗新方式,并不是单纯指对机体免疫力提高,而是通过改善肿瘤周围免疫微环境,从而激活体内免疫细胞活性达到抗肿瘤目的。 本次指南大会上,来自武汉大学人民医院肿瘤中心的章必成教授针对免疫检查点抑制剂的临床应用指南更新要点进行了解读,主要包括晚期结直肠癌、肾癌、尿路上皮癌、宫颈癌、子宫内膜癌、复发性卵巢癌、恶性黑色素瘤,复发或转移性子宫内膜癌、皮肤癌及MSI-H/dMMR和TMB-H实体瘤的内容。 1 晚期结直肠癌 ▎更新要点: 将“ICIs(PD-1单抗)”改为“ICIs(PD-1/PD-L1单抗)”。 2 肾透明细胞癌 ▎更新要点: 新增“帕博利珠单抗+仑伐替尼(1A类)”为肾透明细胞癌一线治疗I级推荐。 新增“卡瑞利珠单抗+法米替尼(3类)”为肾透明细胞癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐。 3 尿路上皮癌 ▎更新要点: 将“帕博利珠单抗”升级为尿路上皮癌一、二线及以上治疗I级推荐。 新增“特瑞普利单抗(1A类)”为尿路上皮癌二线及以上治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗(1A类)”为尿路上皮癌术后辅助治疗I级推荐。 4 宫颈癌 ▎更新要点: 新增“PD-L1阳性者首选帕博利珠单抗+铂类/紫杉醇±贝伐珠单抗(1类)”为晚期宫颈癌一线治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗(限PD-L1表达阳性者)(2A类)”为晚期宫颈癌二线及以上治疗Ⅱ级推荐。 5 复发或转移性子宫内膜癌 ▎更新要点: 新增“Dostarlimab(限dMMR/MSI-H患者)(2B类)”为复发或转移性子宫内膜癌治疗Ⅲ级推荐。 6 皮肤黑色素瘤 ▎更新要点: 新增“帕博利珠单抗1年(2A类)”为ⅡB、ⅡC期皮肤黑色素瘤术后辅助治疗Ⅲ级推荐。 7 黏膜黑色素瘤   ▎更新要点:   新增“特瑞普利单抗(PD-L1阳性)”为I-Ⅲ期黏膜黑色素瘤术后辅助治疗Ⅲ级推荐。 8 复发/难治性恶性淋巴瘤 ▎更新要点: 新增“派安普利单抗(1A类)、赛帕利单抗(1A类)”为经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗+维布妥昔单抗(2B类)”为经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)治疗Ⅲ级推荐。 新增“卡瑞利珠单抗+吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿霉素(2B类)、纳武利尤单抗±维布妥昔单抗(2B类)”为原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)治疗Ⅲ级推荐。 新增“纳武利尤单抗±维布妥昔单抗(2B类)”为PMBCL治疗的III级推荐; 新增“帕博利珠单抗(2B类)”为复发难治的蕈样真菌病和塞扎里综合症治疗Ⅲ级推荐。 9 皮肤癌(非黑色素瘤) ▎更新要点: 将“avelumab(2A类)、cemiplimab(2A类)”推荐级别进行下调。 10 MSI-H/dMMR和TMB-H实体瘤 ▎更新要点: 新增“帕博利珠单抗(1A类)”为MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗I级推荐,“纳武利尤单抗+伊匹木单抗(3A类)”为MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗Ⅲ级推荐。 新增“帕博利珠单抗(1A类)、恩沃利单抗(2A类)”为MSI-H/dMMR结直肠癌二线及以上治疗I级推荐,“纳武利尤单抗(3A类)、纳武利尤单抗+伊匹木单抗(3A类)”为MSI-H/dMMR结直肠癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐。 […]

半夏
Dostarlimab 单挑子宫内膜癌,TMB或将接力dMMR成为下一个疗效预测指标

Dostarlimab 单挑子宫内膜癌,TMB或将接力dMMR成为下一个疗效预测指标

2021年4月21和22日,基于GARNET研究,Dostarlimab在欧洲和美国相继获得批准,用于单药治疗既往含铂化疗方案治疗时或治疗后进展的成人错配修复缺陷(dMMR)复发性或晚期子宫内膜癌(EC),成为首个被批准用于治疗EC的PD-1药物。2021年8月17日,基于GARNET研究的进一步数据,FDA批准将Dostarlimab的适应症从EC扩大到所有实体瘤。在近期召开的ESMO大会上,研究人员发现,无论MMR或微卫星稳定性 (MSI) 状态如何,高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 子宫内膜癌患者对 dostarlimab-gxly (Jemperli) 单药治疗的疗效更佳。 Dostarlimab的主要数据来自1/2期、非随机、多中心、多队列、开放标签GARNET研究,在晚期实体瘤患者中进行。 研究共纳入209例dMMR复发性或晚期实体瘤患者,此前未接受过PD-(L)1抑制剂或其他免疫检查点抑制剂(ICI)治疗,但曾经接受过其他系统抗癌治疗(接受过1线、2线、3线及以上治疗的患者比例分别为43%、36%、21%。 EC:患者在含铂化疗方案治疗时或治疗后进展 结直肠癌(CRC):患者在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康之后进展或不耐受 结果显示,Dostarlimab单药治疗ORR为41.6%(95% CI:34.9-48.6),其中完全缓解率(CR)和部分缓解率(PR)分别为9.1%和32.5%;中位DoR为34.7个月(范围2.6-35.8+),其中95.4%的患者缓解持续≧6个月。 本次大会进一步汇报了 GARNET 试验 (NCT02715284) 的进一步分析。 截止日期 2020 年 3 月 1 日,共有 129 名 dMMR/MSI-H 子宫内膜癌患者和 161 名 MMRp/MSS 患者入组并接受 dostarlimab 治疗。这些人群分别包括队列 A1 和 A2 的安全人群。患者的中位年龄为 64 岁(30-86)。大多数具有 dMMR/MSI-H 状态;在组织学方面,队列 A1 中的大多数患者表现为子宫内膜样癌 1/2 级(67.6%),而队列 A2 中的大多数患者表现为浆液性病变(37.8%)。在队列 A1 和 A2 中,大多数患者至少接受过 1 […]

半夏
登上权威指南和共识的免疫治疗新热点!MSI-H/dMMR实体瘤免疫治疗将迎来治疗新选择

登上权威指南和共识的免疫治疗新热点!MSI-H/dMMR实体瘤免疫治疗将迎来治疗新选择

一文了解MSI-H/dMMR实体瘤临床研究新进展! 微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)这个名词,近些年越来越被大家所熟知。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗,对这类患者的疗效较好,尤其是在结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤中,患者的临床获益显著,应用范围也不断扩大。 要想把握好治疗机会,就得先精准检出这类患者,近期国内外多项权威指南和共识,都强调了MSI/MMR检测的重要性,那么MSI-H/dMMR患者的占比如何,免疫治疗又在临床研究中取得了哪些新突破呢? MSI-H/dMMR最新检测数据,或提示免疫治疗使用应该前移? 既往文献报告的实体瘤患者中MSI-H/dMMR占比约为5%-15%,不同瘤种及分期患者比例差异较大[1]。随着基因检测逐渐普及,不断有来自临床一线的最新数据,明确MSI-H/dMMR患者在消化道肿瘤、乃至全部实体瘤患者中的占比。例如不久前发表在Frontiers in Oncology的一项回顾性研究[2],德国研究者检测了一所大型中心1965例手术切除的胃肠道及肝胆胰系统腺癌样本,其中共82例检出MSI-H/dMMR,整体检出率为4.2%。 在不同类型的消化道肿瘤中,MSI-H/dMMR的检出率也有显著差别,被检出的样本主要集中在结直肠癌和胃癌中,检出率分别为8.5%和8.3%,而检出率较低的胰腺、食管和肝内胆管仅为0-1.9%;而全部82例检出MSI-H/dMMR的患者中,仅有9例患者的国际抗癌联盟(UICC)分期属于4期,这也为临床中MSI/MMR的检测提示了重点患者人群。 图1 不同部位MSI-H/dMMR肿瘤的检出率 这项最新研究报告的数据,也与此前我国的临床数据相符,例如2019年一项对900余例我国患者实体瘤样本进行的检测显示,MSI-H/dMMR的整体检出率约为4.53%,同样集中在结直肠癌和胃癌[3];另一项纳入600例结直肠癌、胃癌、肝癌和子宫内膜癌(各150例)患者样本的分析也提示类似趋势,且样本检出MSI-H的患者疾病分期基本都在早期,无存在远处转移的患者(IV期),但这也与IV期患者手术切除少、肿瘤样本获取难有关[4]。 总而言之,以上数据提示MSI-H/dMMR在消化道肿瘤中的占比不低,应该对患者常规开展相关检测,且免疫治疗有着战线前移,治疗早期患者的必要。而在治疗晚期转移性患者时,PD-1抑制剂帕博利珠单抗、PD-L1单抗恩沃利单抗等国内外免疫治疗药物,都已体现较显著的获益,也为免疫治疗拓宽在MSI-H/dMMR实体瘤中的应用奠定了基础。 权威指南和共识一致推荐,MSI/MMR将成为“必检项目” PD-1/PD-L1抑制剂临床研究的迅速进展和显著的治疗获益,使2021年更新的多份权威临床指南和专家共识中,MSI/MMR检测的推荐级别普遍上升,有成为“必检项目”的趋势。 首先来看美国国家综合癌症网络(NCCN)临床实践指南。2021年版的结肠癌、直肠癌和胃癌指南中,均推荐对全部新诊断的患者开展MSI或MMR检测,并在MSI的检测位点选择上明确了panel范围,即美国国家癌症研究所(NCI)推荐的5个检测位点(2B3D)和5个单核苷酸panel。 图2 2021年第3版NCCN胃癌指南对MSI/MMR检测的相关推荐 近期正式发布的中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌、胃癌及食管癌指南中,也作出了与NCCN指南相似的推荐,如CSCO结直肠癌诊疗指南将检测MSI/MMR的范围扩大到所有样本,包括根治术样本、活检标本及腺瘤局部切除标本,MSI检测位点也推荐为NCI的2B3D panel。 由中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会发起,也于2021年正式发布的我国《结直肠癌分子检测高通量测序专家共识》则明确指出,MSI/MMR是结直肠癌“必须要检测的生物标志物”,且MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者可从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益[5]。 图3 《结直肠癌分子检测高通量测序专家共识》的相关推荐 有权威指南和专家共识的强力推荐,MSI/MMR检测在临床中的广泛开展将是大势所趋,从而使更多MSI-H/dMMR患者被检出,得到使用免疫治疗的机会。而随着PD-L1纳米抗体恩沃利单抗等药物提交治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的上市申请,国内这一适应证的治疗空白不久后也将被填补,满足我国患者迫切的治疗需求。 多种药物表现抢眼,PD-L1纳米抗体恩沃利单抗最新登场 免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌中的研究进展相对最快,目前已有临床III期的KEYNOTE-177研究报告较详细的疗效数据,帕博利珠单抗一线治疗显著改善了中位无进展生存期(PFS 16.5m vs. 8.2m, HR=0.59, p=0.0002),从而获美国FDA批准MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗。但可能由于后线治疗等因素的影响,后续随访未体现显著的总生存期(OS)获益(NR vs. 36.7m, HR=0.74, p=0.0359,未达到p<0.0246预设值)[6-7]。 图4 KEYNOTE-177研究最终OS结果 同样仅限MSI-H/dMMR结直肠癌患者的CheckMate-142研究中,PD-1抑制剂纳武利尤单抗3mg/kg+CTLA-4抑制剂伊匹木单抗1mg/kg的双免疫联合方案,一线治疗45例患者的客观缓解率(ORR)为69%,24个月PFS和OS率分别为74%和79%[8];用于原标准治疗后进展的患者时,双免疫方案的ORR为65%,48个月PFS和OS率分别为53%和70.5%,提示患者显著的长期生存获益[9]。 而国产PD-1/PD-L1抑制剂开展的早期临床研究则不限瘤种,提示将有更多MSI-H/dMMR患者获益,如今年ASCO年会上公布的RATIONALE 209研究,即纳入74例既往经治的MSI-H/dMMR结直肠癌及子宫内膜癌等其它瘤种患者,PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药治疗的ORR为45.9%,患者12个月PFS和OS率分别为59.3%和75.3%[10]。 PD-L1纳米抗体恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的临床II期研究,也在同期以论文形式正式完整发表[11],该研究共入组103例经标准治疗后进展的实体瘤患者,其中包括65例结直肠癌患者、18例胃癌患者和20例其它实体瘤患者,恩沃利单抗单药治疗(150毫克皮下注射)的ORR为42.7%,全部患者人群的中位PFS为11.1个月,12个月PFS率为48.5%,12个月OS率为74.6%。 表1 恩沃利单抗的详细疗效数据 恩沃利单抗的疗效与帕博利珠单抗、替雷利珠单抗等PD-1抑制剂单药治疗相近,且作为一种纳米抗体,恩沃利单抗的给药方式为皮下注射,更加方便、快捷、安全,有助于提升患者的治疗依从性。据悉,国家药品监督管理局(NMPA)已将恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的适应证上市申请纳入优先审评,恩沃利单抗有望为国内患者提供安全、高效的治疗新选择。 总结 作为新兴的免疫治疗生物标志物,MSI-H/dMMR在胃癌、结直肠癌等消化系统癌症中的检出率较高,也是能从免疫治疗中获益的主要人群,完善相关检查才能为患者提供治疗机会,各种免疫治疗药物的临床研究也捷报不断,其中全球首个PD-L1纳米抗体恩沃利单抗表现亮眼,有望成为首个获批MSI-H/dMMR适应证的国产新药。   参考文献: [1]Lorenzi M, Amonkar M, Zhang J, et al. […]

半夏
新型PD-L1纳米抗体“小沃”可以用于哪些肿瘤?

新型PD-L1纳米抗体“小沃”可以用于哪些肿瘤?

这次漫画之旅,让我们看看小沃都可以杀灭哪些肿瘤吧!    

半夏
K药强势获批MSI-H/dMMR肠癌一线治疗,带来“治愈”新希望!

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国内肠癌患者可以用上K药了!   今日,默沙东宣布,其PD-1抑制剂帕博利珠单抗(商品名:可瑞达®,国内俗称“K药”)在国内获批消化道肿瘤新适应证,用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的,转移性或不可切除高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型(MSI-H/dMMR)结直肠癌患者的一线治疗。   凭借重磅临床研究KEYNOTE-177,K药登顶肠癌一线治疗,而就在刚刚过去的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上,KEYNOTE-177研究也更新了总生存期(OS)分析结果:   K药在MSI-H或dMMR肠癌一线治疗中完胜标准化疗,3年生存率高达61%,中位OS尚未达到,或将超过4年! 1 MSI-H/dMMR到底是什么来头? 肠癌都应检测吗? 不少咚咚的新朋友可能会奇怪,什么是MSI-H/dMMR呢?有哪些特点?对付这种类型的肿瘤,我们有什么“绝杀武器”吗? 其实过往咚咚有过很多科普,也分享过一些MSI-H/dMMR肠癌的患者故事。简单来说,MSI-H和dMMR代表两种不同检测方法所产生的结果,但它们代表的临床指导意义非常类似,可以理解为dMMR≈MSI-H。 当发生dMMR时,DNA复制纠错的能力降低,引起基因组的不稳定性,癌症发生的风险增加。MSI-H/dMMR可能发生于胃癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤中,在肠癌中较为常见,约15%肠癌患者具有MSI-H/dMMR。实际上,在目前的临床实践中,MSI-H/dMMR是肠癌诊疗的常规检测指标,但以往通常作为遗传性疾病(如林奇综合征)筛查和预后分层的参考。 而随着免疫治疗对生物标志物的不断探索,研究发现,具有MSI-H/dMMR的肿瘤细胞其实更容易被免疫系统识别和消除,这也恰恰使其更适合用帕博利珠单抗为代表的免疫抑制剂进行治疗。通过免疫治疗药物阻断免疫逃逸的通路,恢复免疫系统的敏感性,可以获得更显著的疗效。MSI-H/dMMR自此也成为精准筛选免疫治疗获益人群的重要生物标志物。 早在2017年,美国食品药品监督管理局(FDA)就已经批准了帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR晚期实体肿瘤的治疗;2020年6月,FDA又批准其用于一线治疗MSI-H/dMMR的不可切除或转移性结直肠癌。 基于以上发现,目前国内外结直肠癌诊疗指南均推荐患者检测MSI-H/dMMR,检测结果不仅具有遗传性疾病筛查和预后分层等传统临床意义,更是作为指导免疫治疗用药的重要依据。 2 MSI-H/dMMR肠癌 锁定最佳CP—K药 我们再来认真看下此次帕博利珠单抗能够获批肠癌一线治疗的KEYNOTE-177研究。KEYNOTE-177研究是一项全球多中心的大型III期临床试验,共纳入了307位不可切除或转移性的MSI-H/dMMR结直肠癌患者,以1:1的比例随机分到K药组和标准化疗组中,其中化疗组患者如果出现了治疗无效疾病进展,可以交叉到K药组中继续接受治疗。   结果显示: ● 目前随访时间接近4年,K药组和化疗组的3年生存率分别为61%和50%,化疗组中约有60%的患者在后续治疗中选择了免疫治疗; ● K药组中位OS尚未达到(目前至少有49.2个月),降低了26%的死亡风险,化疗组的中位OS为36.7个月; ● K药组和化疗组的中位无进展生存期(PFS)分别为16.5个月和8.2个月,几乎翻倍; ● K药组的客观缓解率(ORR)为45.1%,中位缓解持续时间(DoR)尚未达到;K药组的完全缓解率(CRR)为13.1%,是化疗组3.9%的3倍以上,意味着更多晚期肠癌患者可以实现肿瘤的完全消失; ● 安全性方面,K药组出现3级或以上治疗相关不良反应(TRAE)的比例为21.6%,仅为化疗组的三分之一,化疗组为66.4%。 过往使用常规化疗方案的晚期肠癌患者,中位OS往往不足两年。而在KEYNOTE-177研究中,化疗组的中位OS已经达到了36.7个月,K药组的中位OS更是有望超过4年!中间发生了什么?! 原来,化疗组里面一共有154位患者,56位患者在化疗进展后选择了K药,还有37位患者选择了其他PD-1/PD-L1抑制剂,也就是说,约有60%的患者后续接受了免疫治疗,所以化疗组OS的数据也受到了免疫治疗的影响被进一步拉高了。 即使在这种情况下,K药组对比化疗组仍显示出了获益趋势,所以KEYNOTE-177研究的OS数据再次验证了:免疫治疗早用早好。K药用于MSI-H/dMMR晚期肠癌患者的一线治疗,让更多患者可以实现肿瘤的完全缓解和持久缓解,活过3年的患者达到了61%,安全性也优于其他化疗方案。而且从后续平滑的生存曲线来看,这其中大部分患者都有机会活过5年!也就是说,如果MSI-H/dMMR晚期肠癌患者尽早选择免疫治疗,其中一部分患者是有望得到“治愈“,其他患者也可以从免疫治疗的持久缓解中获益,迎来生存期和生活质量的大幅改善。 今年的中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌(CRC)诊疗指南更新,K药也被写入MSI-H/dMMR肠癌患者一线治疗的I级推荐,K药将成为肠癌一线治疗新标准。 如今帕博利珠单抗在华正式获批,将会有更多患者获益,这也将进一步为医生用药提供新选择,更好地满足患者的治疗用药需求。期待在医疗技术日新月异的现在,能有更多好药出现,伴随大家一起,活得更长而且活得更好!  

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错配修复缺陷型早期结肠癌,新辅助免疫治疗显奇效

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PD-1有效率翻倍!MSI-H/dMMR患者最长有效22.7个月!

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Pembrolizumab(中文名帕博利珠单抗,我们俗称K药)是唯一一个FDA批准的跨癌种治疗药物。只要实体肿瘤组织检测发现了微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR),不论肺癌,肾癌,乳腺癌还是肉瘤,统统都可以使用K药。使用时机是在肠癌接受氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康化疗进展后;肠癌以外的其他肿瘤,也是经过一线化疗进展后。 特别强调:这里说的是微卫星高度不稳定(MSI-H),对于微卫星低度不稳定(MSI-L)或微卫星稳定(MSS)的情况并不是首选K药的条件   149名MSI-H/dMMR患者:有效率39.6%,非肠癌高达46%   我们总结了5个不同的临床试验的患者,从中找到了149名MSI-H/dMMR型肿瘤。这些患者98%都已经有了远处转移,另外2%的患者是局部晚期不能够手术切除的病例。 这149名患者跨越了15个癌种,总体客观缓解率达到39.6%,完全缓解率为7.4%,部分缓解率为32.2%,78%的患者6个月后依然有效。 在这15种MSI-H/dMMR型肿瘤当中,结直肠癌相对其他癌种对K药的客观效率低一些,为36%。而其他MSI-H/dMMR型肿瘤的客观缓解率达到了46%。最长的追踪患者已经达到了22.7个月,而且依然有效。 这15种MSI-H/dMMR型肿瘤分别为:结直肠癌,胆管癌,食道癌,前列腺癌,肉瘤,膀胱癌,胃或胃食管交界部癌,肾细胞癌,小细胞肺癌,乳腺癌,腹膜后腺癌,小肠癌,子宫内膜癌,胰腺癌和甲状腺癌。非小细胞肺癌并不在列是因为K药获批了PD-L1表达>50%的非小细胞肺癌一线治疗,所以非小细胞肺癌选择K药治疗与否是依据PD-L1的表达,而不是MSI-H/dMMR。 理论上,所有实体瘤都可以检测MSI状态,判断是否适合PD-1治疗,但是MSI-H患者比例实在不高,一般建议子宫内膜癌、肠癌、卵巢癌、胃癌这些肿瘤检测MSI,如果MSI-H还建议进一步筛查是否家族遗传林奇综合征。 用药方式都是200mg静脉注射30分钟,每3周一次。如果疾病无进展,注射24个月后停药,或者由于疾病进展和无法承受的副作用出现需停药。   2799名患者:常见不良反应轻微,严重不良反应罕见   药物不良反应,即PD-1副作用,这个我们说过很多次,不过都是特别严重的罕见副作用。现在汇总了多项临床试验中的2799名参加K药单药治疗的患者整体情况,给大家分析总结一下。 最常见的不良反应(即超过20%的患者报道的不良反应)为乏力,肌肉疼痛,食欲减低,瘙痒,腹泻,恶心,皮疹,发热,咳嗽,呼吸困难,便秘。 甲状腺异常见于甲状腺功能亢进,甲状腺功能低下,和甲状腺炎。 甲亢的发生率为3.4%,其中2级—0.8%;3级—0.1%。 甲减的发生率为8.5%,其中2级—6.2%;3级—0.1%。 甲状腺炎的发生率为0.6%,其中2级—0.3%。 I型糖尿病的发生率为0.2%。 其实免疫性炎症发生率不高,但是严重不良反应(3级以上)较为危险: 免疫性肺炎的发生率为3.4%,其中1级—0.8%,2级—1.3%;3级—0.9%;4级—0.3%,5级—0.1%。 免疫性肠炎的发生率为1.7%,其中2级—0.4%;3级—1.1%;4级—<0.1%。 免疫性肝炎的发生率为0.7%,其中2级—0.1%;3级—0.4%;4级—<0.1%。 垂体炎的发生率为0.6%,其中2级—0.2%;3级—0.3%;4级—<0.1%。 免疫性肾炎的发生率为0.3%,其中2级—0.1%;3级—0.1%;4级—<0.1%。 另有一些发生率不足1%的严重免疫性不良反应,如重症肌无力,血管炎,胰腺炎,溶血性贫血,癫痫部分性发作,格林-巴利综合症,眼球葡萄膜炎等。 还有0.2%的患者(6人)报道了发生输液反应如过敏的情况。   参考资料: https://www.keytruda.com/hcp/msi-h/testing-for-msi-or-mmr-status

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双免疫联合治疗转移性结直肠癌

双免疫联合治疗转移性结直肠癌

O药(PD-1,nivolumab)和Y药(CTLA-4 ,ipilimumab)联合治疗微卫星高度不稳定型(MSI-H)或DNA错配修复缺陷型(dMMR),化疗后进展的转移性结直肠癌取得显著成效。因此,美国食品药品管理局已经对该组合的申请进行优先审查,并将于2018年7月10日公布审查结果。 DNA错配修复缺陷(dMMR)是自身的修复机制不能在DNA复制过程自主修复错误,从而导致DNA的简单重复序列(即微卫星)增加或丢失,造成了微卫星不稳定的一种DNA超突变特征。现有数据显示,有4%-5%的转移性结直肠癌患者是dMMR或MSI-H的,而这些患者对传统的化疗并不敏感。然而由于DNA微卫星高度不稳定,引起较多的免疫细胞浸润到肿瘤中。所以这类病人对免疫治疗较为敏感。 BMS公司的II期临床试验CheckMate-142其中的一个分组是使用O药联合Y药(这两个药都是BMS公司的药物)治疗氟尿嘧啶,奥沙利铂和伊立替康化疗后进展的转移结直肠癌患者。这一组共包含119名患者,76%的患者都已经经历过2种以上的系统治疗。这组患者中位随访时间是13.4个月,研究者评估的整体有效率为55%,大于12周的疾病控制率为81%。中位有效时间还没有达到,因为截止到试验终点时间,94%的病人还依然对治疗有效。115位可以评估的患者中,有78%的患者肿瘤负荷比治疗前减少。4位患者(3%)肿瘤完全缓解/消失,61位(51%)部分缓解/显著缩小。另有37位患者肿瘤稳定/没有再长大。患者对治疗的中位起效时间为2.8个月。 联合用药组的9个月无进展生存率为79%,12个月无进展生存率为71%。 然而O药单药使用的数据则为54%和50%。可见双免疫药联合比单独使用PD-1抗体大大提高了患者的无病生存率。 本研究的一个更为重要的信息是,患者起效与否与PD-L1的表达和BRAF/KRAS突变的状态无相关性。也就是说只要MSI-H或dMMR,不论PD-L1表达与否,不论BRAF/KRAS突变与否,均可考虑使用免疫联合疗法。BRS 不良反应方面,41%的患者出现了治疗相关副作用。最常见的1/2级副作用为腹泻(20%),乏力(16%),瘙痒(15%),发热(15%),甲状腺功能低下(13%),恶心(12%),皮疹(9%),甲状腺功能亢进(11%),转氨酶AST(7%)和ALT(5%)升高。32%的患者出现了3/4级副反应,其中包括AST升高(8%),ALT升高(7%),腹泻,乏力,瘙痒,皮疹(各为2%),甲低和恶心(各为1%)。13%的患者因为副作用而退出了临床试验。 药物的使用方法是:O药3mg/kg联合Y药1mg/kg 每3周1次,共4次后,转为O药单药巩固3mg/kg 每2周一次,用满2年;或因不能承受的副作用或无效而停药。   参考文献: Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9901.

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MSS型KARS型肠癌患者终于等来了免疫治疗的突破!

MSS型KARS型肠癌患者终于等来了免疫治疗的突破!

目前难治性结直肠癌亟需有效的治疗选择,而对于95%的微卫星稳定型(MSS)结直肠癌患者来说,单独使用免疫治疗PD-1/PD-L1抗体疗效甚微。而MEK1/2抑制剂Cobimetinib的加入显著促进了免疫治疗的疗效。 MSI,就是micro satellite instability,微卫星不稳定;dMMR,就是mismatch repair deficiency,DNA错配修复缺陷——我们经常看到免疫治疗中会提到它们,究竟是什么意思呢?其实MSI-H和dMMR指的是同一类肿瘤患者,癌细胞由于基因变异,对DNA在复制过程中发生的错误,失去了修补的能力;导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA,一个重要的标志就是被称为“微卫星”的DNA序列高度不稳定,各种乱码或直接打不开……结果就是MSI-H和dMMR患者使用PD-1效果特别好,有效率是MSS和pMMR患者的6倍以上。 在洛杉矶召开的2018年胃肠肿瘤研讨会上研究者汇报了这项最新治疗进展。 这项Ib期临床试验纳入了84名多重方案治疗失败的转移性结直肠癌患者(其中66人接受过多于5种的系统治疗方案)。这些患者中42人(50%)为MSS型,9人(11%)为MSI-L,1人(%)为MSI-H,32人(38%)的MSI情况未知(出于各种原因患者未做MSI检测)。这84名患者中有57人为KRAS突变,25人为KRAS野生型(即未突变),另有2人KRAS基因型未知。患者中位年龄为56.5岁,44%为女性患者。   试验设计: 试验的第一阶段首先确定了Cobimetinib的使用剂量为60mg。 试验的第二阶段将患者分为两组:A组Cobimetinib服21天停7天(总共59人),B组Cobimetinib服14天停14天(总共21人)。A,B两组患者均使用800mg PD-L1抑制剂Atezolizumab每2周一次。   试验结果: 截止到2017年9月,中位治疗有效时间为14.3个月。其中有7人为部分缓解,这7人中4人为MSS,1人为MSI-L,另2人MSI状况未知。19名患者疾病稳定,总的疾病控制率达到了31%。另有51名患者出现了疾病进展。 所有患者的中位总生存率为9.8个月,并有43%的患者生存超过12个月。 对于MSS型的患者来说,中位总生存期为13个月,并有51%的患者总生存期超过12个月! 试验同样对KRAS基因状态做了统计:对于KRAS突变型患者,中位总生存期为9.5个月,而对于KRAS野生型患者来说中位总生存期为10个月,并有43%的患者生存超过12个月。   不良反应: 96%的患者出现治疗相关的不良反应,其中38%的患者出现了3/4即不良反应。皮疹,腹泻,乏力,血肌酸磷酸激酶(CPK)增高为最常见的3/4级副反应(各占5%)。有24%的患者因为严重不良反应而退出治疗。 这个试验的关键在于,有43%的患者总生存期超过12个月,而2012年FDA批准用于治疗转移性结直肠癌的靶向药瑞戈非尼的试验数据为24%(老药新用,副作用更小效果更好!)。 正因如此,名为IMblaze370的III期临床试验已于2016年7月开始,目前以招满360名患者。这项III期临床试验测试Atezolizumab+Cobimetinib对比Atezolizumab单药对比瑞戈非尼单药治疗曾接受过系统治疗的,无法切除的,局部晚期或转移性结直肠腺癌患者。试验结果预计将于今年晚些时间公布。   参考文献: [1] Bendell JC, Bang YJ, Chee CE, et al. A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic […]

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MSS型KRAS型肠癌患者终于等来了免疫治疗的突破!

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PD-L1抗体Atezolizumab联合MEK抑制剂Cobimetinib

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MMR缺陷检测——可不仅仅适用于结肠癌

MMR缺陷检测——可不仅仅适用于结肠癌

在很多肿瘤中,都包含着错配修复(MMR)的缺失突变,通过之前的研究,人们已经发现包含MMR缺失突变的结肠癌对于PD-1封闭治疗更加敏感,不仅如此,Overman M等人的研究也发现该突变的数量,与病人对PD-1封闭治疗的敏感性也有很大的关系。那么这种现象是否仅存在于结肠癌中呢? 霍普金斯大学的Dung T. Le等人针对这一问题,对12种不同类型但同时存在MMR缺失突变的肿瘤进行了抗PD-1治疗研究,结果是令人振奋的。 这项研究从2013年9月一直持续到2016年9月,共有86名使用Pembrolizumab进行治疗的病人参加,所有病人均存在MMR缺陷。在整个治疗过程中,共有74%的病人出现了副作用,但绝大多数都不严重。21%的病人出现了甲状腺功能减退,均在早期就进行了甲状腺素的替代治疗。在所有的病人中,78名病人可以用实体瘤评价标准进行评估,出现客观影像学疗效的病人有46人,占53%,18名病人获得了完全影像学疗效,占21%。病情得到控制(局部有疗效+完全疗效+病情稳定控制)的共有66人,占77%。 研究中的影像学疗效可分为2个级别:第一,有12名病人在20周进行扫描检查时病情稳定,且最终都发展为客观疗效(根据实体瘤疗效评估标准进行评估,肿瘤尺寸缩小);第二,有11个病人在第20周的扫描时可观察到肿瘤原发位置的疗效反应且病情稳定,随着治疗的不断进行,这11名病人最终都出现完全疗效。出现疗效的平均时间为21周,而出现完全疗效的平均时间为42周。在结肠癌患者中,客观疗效率为52%,在其他器官的肿瘤中,客观疗效率为54%。 11名病人在开始治疗2年后获得了完全疗效,在这些平均治疗时间8.3个月的病人中,目前没有发现肿瘤复发的证据。有7名病人的影像学检查显示存在残余病变,但是这几名病人因无法耐受Pembrolizumab的治疗,在2年的研究结束后就停止了Pembrolizumab的使用,没有证据显示这几名病人的病情在停用Pembrolizumab后发生了持续性的进展。 20名存在影像学表现的病人在开始治疗后的1月到5月间进行了穿刺活检,其中的12名病人的活检标本没有发现肿瘤细胞,而是发现了炎症等免疫反应现象。 在12名(14%)病人中出现了Pembrolizumab治疗的初期抵抗。研究者为了找出出现治疗抵抗的原因,对这12名病人中的3名病人进行了外显子测序,发现这3名病人的肿瘤中平均存在1413个错义突变,但是,这与那些取得客观性疗效的病人(1644个)之间并没有显著性差异(P=0.64)。 仅有5名病人在接受Pembrolizumab的治疗并出现初期客观疗效后又出现了获得性治疗抵抗,其中3名病人的肿瘤出现在较为隐蔽的位置,比如大脑(2个)和骨骼(1个)。 研究者对2名病人的脑部转移灶进行了外显子测序,并与原发病灶的结果进行了比较,发现这两名病人的转移灶和原发灶都包含了部分相同的错义突变,但也存在着一定程度上的不同,且两名病人的脑部转移灶都存在B2M基因的突变。 最后,研究人员对12019名共涉及32种肿瘤的病人进行了评估,发现>5%的子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌、宫颈癌、前列腺癌、胆管癌、肝癌、神经内分泌肿瘤、非上皮卵巢癌和子宫肉瘤都存在MMR缺失突变。在这11种肿瘤类型中,8%的Ⅰ到Ⅲ期和4%的Ⅳ期肿瘤都存在着MMR缺失突变。这也就是说,仅仅在美国,每年就有40000名Ⅰ 到Ⅲ期和20000名Ⅳ期的存在该种突变的肿瘤患者被确诊。随着遗传技术和免疫组化技术的发展,MMR缺失突变检测必将为肿瘤的药物治疗树立起新的执行标准,也将为患者选着治疗方法提供强有力的帮助。   参考文献: [1]Nivolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability high metastatic colorectal cancer: Update from CheckMate 142. J Clin Oncol. 2017; 35(suppl):519.doi: 10.1200/JCO.2017.35.4_suppl.519 [2]Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413. doi: […]

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抗癌新药如何治愈癌症?先从四个“奇迹”说起

抗癌新药如何治愈癌症?先从四个“奇迹”说起

作者丨Gina Kolata 翻译丨牛油果   今天,咚咚肿瘤科要和大家分享的是四位外国女孩的故事。 对于罹患癌症的患者来说,治疗中创造“抗癌奇迹”,完全康复是最值得期待的事。我们在过去的咚友采访报道中,也不乏这样坚持努力,最终创造奇迹,战胜癌症的例子。尽管如此,但我们仍在期待奇迹出现的同时,却又矛盾的希望它越少越好。 奇迹永远是为少部分人准备的。越多的抗癌奇迹,也预示着越多患者的不幸。 我们希望精准医疗能真正帮助每一位患者,当奇迹成为大多数时,我相信,据我们彻底攻克癌症的时间就不远了。 今天的故事,就是一个关于“奇迹”与“奇迹”背后医学研究的故事。从这个故事里,你能真正读懂每一个抗癌新药的背后,凝聚着医学研究者们多少汗水。 仅从照片来看,没有人会觉得Oriana Sousa是一位晚期癌症患者。 事实上,这位葡萄牙的姑娘患上了一种非常罕见、恶性程度及死亡率极高的卵巢癌。尽管经历了一系列常规治疗,但病情仍不可控制的进一步发展,医生甚至已经给她宣判了“死刑”:已经没有什么合适的治疗方案了。 这个宣判如此残酷,而她却创造了一个抗癌奇迹:尽管医生并不建议,她还是尝试了免疫治疗,肿瘤竟然出乎所有人意料而完全消失了! 和她一样被医生判了“死刑”,却逃过一劫的还有另外三位年轻的女士。她们来自世界各地,患上了同一种罕见癌症,没有人会想到她们能活那么久。最新的癌症免疫疗法虽然在肿瘤医治上创造了很多奇迹,但医生们普遍认为免疫治疗对卵巢癌无效,并不建议她们冒险尝试。 现在看来是医生们错了。 这四位患者最终尝试了免疫治疗药物,她们的肿瘤都得到了缓解。她们现在都回归到了正常的工作中去,过着像普通人一样的生活。 这样的奇迹让科学家们百思不得其解,他们怎么都想不明白为什么本不该起效的药物会对她们有奇效。如果能够找到这背后的原理,那些我们“传统上”认为不适合免疫治疗的患者,或许有新的选择。 纪念斯隆-凯特琳癌症中心黑色素瘤和免疫治疗服务处首席Jedd Wolchok说,很显然,这个故事说明我们对肿瘤免疫治疗还不够了解。我们需要去研究这些“例外”的个体。 只有四位患者,我们很难称之为一个临床试验。不过,约翰霍普金斯大学彭博-金梅尔肿瘤免疫治疗研究所的所长Drew Pardoll教授也同样认为: 我们应该重视这些“例外”的肿瘤患者,他们的治疗经历才会让我们更全面的了解免疫治疗,扩充我们“传统的”认知。 这四位女士所得的癌症叫做卵巢高钙血症型小细胞癌(hypercalcemic small cell ovarian cancer),一般发生在青春期以及20岁左右。这是一种极其罕见的癌症,大多数的肿瘤医生可能在职业生涯中都不会遇见一例这样的病人。 纽约大学医学院妇科肿瘤学的负责人Douglas Levine医生,是这种疾病的专家,一直在研究这种罕见肿瘤的发病机理。几年前,他发现这种癌症是由一个单基因突变驱动的。只是很遗憾,市面上并没有针对这个突变的药物。 得了这个罕见病的患者们在雅虎上组建了一个交流群,Levine医生申请加入了这个群并和病友之间展开讨论。在那里,他发现有些病人说服医生给她们使用免疫治疗,即使在这些医生眼中,这种治疗对她们而言完全是安慰性的。 然而有些患者声称在接受治疗后,肿瘤立刻缩小了。 肿瘤免疫治疗,是最近几年,肿瘤治疗领域最大的突破。如果用一句话总结免疫治疗的原理,那就是:通过破坏肿瘤的“伪装”,让它们重新暴露在免疫系统中,免疫系统会像清除感冒病毒一样杀死癌细胞。 免疫系统有一套识别方式,能够区分出癌变组织和正常自身组织。癌变组织往往有数以百计的基因突变。这些突变虽然能让癌细胞大量繁殖,却也是它们被免疫系统识别的因素,突变越多,免疫系统识别它们的可能性越大。然而当免疫系统企图发动攻击时,其中的一些癌细胞会穿上“伪装衣”,从而幸存下来。 用于免疫治疗的药物正是通过扯掉这层伪装,让免疫系统能重新识别出这些癌症细胞,从而发挥疗效。不过,癌细胞伪装的类型千变万化,因此一种药物只能对有限的癌症种类起效。 “对绝大多数癌症来说,肿瘤基因突变的数量跟免疫治疗的效果有非常明确的正向相关性;对于那些存在大量基因突变的癌症,比如肺癌,黑色素瘤和MSI-H/dMMR类型的结肠癌,免疫治疗的效果非常好;而前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌等只含有较少突变的癌症,免疫系统觉得这些细胞跟正常细胞很像,不会去攻击他们,很难从免疫治疗中受益。”Pardoll教授如是说。 不过这种理论并不是绝对的。 比如一种由病毒导致的叫做默克细胞癌(Merkel cell carcinoma)的罕见皮肤癌,在免疫治疗中取得了不错的效果,研究员认为病毒感染的过程激发起了免疫系统;另一种对免疫治疗有效的癌症叫做间皮瘤,有学者认为石棉即是导致这种癌症的诱因,却也正是它激活了免疫系统;还有一些肾癌,至今人们也没有搞清楚为什么免疫治疗会对它们有效。 再然后,就是有少数得了罕见卵巢癌的患者,比如文章开头提到的28岁来自葡萄牙的心理学家Oriana Sousa。 她在2011年12月被诊断为癌症。确诊前几个月以来她感觉到非常疲惫,便秘和无休止的口渴。同时她还有呕吐和肚子痛的问题。但她的医生却说她很健康没有任何问题。 直到她当护士的姑妈,建议她换一位医生试试。正是这位医生在对她做了腹部CT扫描之后发现了一个巨大的团块。医生通过手术对团块做了病理检验,两天之后她得到一个非常坏的消息,癌症,而且是非常糟糕的一种。 接下来的四年,Sousa在周而复始的化疗,放疗以及手术中度过。但是每次治疗之后总还是会有新的肿瘤出现。 Sousa说:“我承受了太多的痛苦,简直没有自己的生活。” 后来事情出现了转机。2015年当她终于说服了一个医生为她开了免疫治疗的药物Nivolumab。使用之后,奇迹出现了,肿瘤立刻缩小了,并在随后的治疗中持续变小直到完全消失。现在医生终于判定她已经没有任何肿瘤的症状了。生活终于恢复了平静。 “现在每天下班之后我都会去健身房跳跳操或者是做一些器械运动,”她说,“那些不知道我经历的人根本想象不到我是癌症患者。” 到底是什么拯救了她呢?丹娜法伯癌症研究所的Eliezer M. Van Allen医生找到了一条线索。他在肾癌研究中发现: 一个名为PBRM的基因跟免疫治疗的效果有关系,PBRM发生突变的肾癌患者更容易从免疫治疗(PD-1抑制剂)中获益,而PBRM基因正常的患者很难获益。 PBRM是一个控制其它基因表达的上游基因,它会决定何时开启其它基因的表达,就像一个大boss,它在的时候,手下小弟都很乖,从来不惹是生非;它不在的时候,小弟们就造反了,打架斗殴无恶不作,把警察(免疫系统)引来了。所以,PBRM基因突变的患者,肿瘤组织中,免疫系统很活跃,这时候使用免疫治疗药物,效果就更好。 “我们看到了这样结果,却不知晓背后的原因。”他说。 Levine医生和他的同事发现卵巢高钙血症型小细胞癌也有同样的现象。他和Van […]

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有效率20%?更精准的PD-1疗效预测,助力癌症缓解治愈!

有效率20%?更精准的PD-1疗效预测,助力癌症缓解治愈!

  2014年7月,第一款PD-1抑制剂在日本上市。随后,一股肿瘤免疫治疗的风暴席卷了全球。随着我们对PD-1抑制剂的研究进一步深入,这股免疫治疗风暴不仅没有平息,反而愈加炽烈。 截止2017年11月,PD-1抑制剂已经获批了十余种肿瘤适应症,将肺癌、恶性黑色素癌、肾癌、肝癌等一系列癌症患者的生存期成倍提升,使用PD-1抑制剂治疗的肺癌患者五年生存率甚至翻了4倍,达到前所未有的15.6%。 很多患者和临床医生都知道PD-1是个不错的抗癌药。但说起PD-1另一个关键问题,就连顶尖的临床医生也说不清楚。 ‍   PD-1的疗效预测   关于PD-1的有效率,我们一直强调:“神药”虽好,并不是每个人都有效。各项大型三期临床试验显示: 对于大部分实体肿瘤,PD-1抑制剂的有效率只有20%。另外,一些独特的副作用和非适用人群也需要特殊的指标来进行预测。关于PD-1的疗效预测问题,咚咚肿瘤科过去也进行了非常多的报道: 精准预测免疫治疗效果:TMB彻底火了! 10万病例:深度解析TMB,PD1与长期生存 肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了! 什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展! 越来越多的临床数据证明:目前,我们仍未找到一个可能精确预判PD-1疗效的临床指标,通过现有的单个预测指标,仅能有限地、局部地判断PD-1抑制剂有效的概率是否能升高。 对PD-1抑制剂疗效预测,或许,多项预测指标的综合预判会更精准,从而避免无效治疗,错过最佳治疗机会。   疗效神奇≠皆大欢喜,获益者≤20%   跟靶向治疗不同,PD-1/PD-L1抗体药物并不是直接作用于肿瘤细胞,而是通过恢复患者之前被“抑制”的免疫系统,来识别和杀死肿瘤细胞。目前肿瘤免疫用药的效果因人而异,还存在以下问题: 1:局限!获益患者不超过20% PD-1/PD-L1抗体疗效神奇,但并不是所有患者都会获益。在肺癌中,真正能获益的患者人数不超过20%[1]。同时药物价格昂贵,而且还面临见效周期长(一般两个月以上),期间难以评价疗效等问题,患者盲目试药、用药可能带来极大的经济负担和延误宝贵的治疗时间。但值得一提的是,PD-1/PD-L1药物治疗一旦获益,患者长期获益的可能性很高。 ‍2:尴尬!肿瘤没有缩小反而加速进展 据报道,部分患者存在用药后爆发进展的情况,使用PD-1/PD-L1抗体药物后肿瘤不但没有缩小反而加速增大。下图所示就是一例患者在使用PD-L1抗体药物之后肿瘤加速进展的真实案例[2]。用药前甄别出此类患者,避免用药,临床意义重大。 3:阳性无效!可能错失最佳治疗机会 在美国,FDA已经批准多个PD-L1伴随诊断试剂,可以作为患者用药前的参考。但是, PD-L1表达水平并不是一个完美的指标:PD-L1阳性患者用药不一定有效,阴性患者用药也可能有效。临床数据表明,PD-L1阳性患者中仍有部分患者无效,不仅给这部分患者带来经济损失而且还可能错过最佳治疗时机;另一方面,PD-L1阴性患者中仍有3%~32%的患者有响应。所以用PD-L1表达作为单一指标指导患者免疫用药,局限性大,精准度也不够。 ‍   精准诊断,判断你是不是那珍贵的20%!   上文中提道,对于PD-1的疗效预测,多项预测指标的综合预判会更精准,从而避免无效治疗,错过最佳治疗机会。 基于PD-1目前已明确可以作为预测指标的基因情况,裕策生物根据PD-1/PD-L1抗体药物的特点自主研发了国内首个基于多项指标专门评估PD-1/PD-L1抗体药物疗效的检测产品YuceOne™ ICIs。它可以在用药前把肿瘤患者分为潜在有效人群和无效人群,分别给予针对性的用药指导,帮助患者精准用药,降低盲目用药风险,帮助你了解是不是属于那珍贵的20%! YuceOne™ ICIs严格筛选出10个用药敏感和用药风险指标,从多个角度和环节综合评估患者的肿瘤细胞和自身免疫系统,克服单一指标评估不全面的缺陷,准确得出患者获益概率。临床数据表明YuceOne™ ICIs相对于单一指标能更大提高预测的精准度。 [注意]进行YuceOne™ ICIs的检测需要提供的样本   YuceOne™ ICIs各项指标对指导用药的意义   ‍1:PD-L1表达水平 PD-L1表达水平反映的是免疫系统被抑制的程度,PD-L1表达量越高,使用PD-1/PD-L1抗体药物获益概率越大。PD-1表达量低。 ‍2:2个指标反映免疫系统是否有功能性缺陷 ‍B2M和HLA基因是评价免疫系统是否有功能性缺陷,其中任一基因突变,肿瘤免疫循环功能受损,PD-1/PD-L1抗体药物的疗效都会减弱。 3:4个指标是从不同层面反映肿瘤的异己程度 突变负荷(TMB);肿瘤新生抗原负荷(TNB);MMR基因突变及MSI稳定性;POLE/POLD1基因突变;这4个指标是从不同层面反映肿瘤的异己程度。肿瘤突变负荷高,肿瘤新生抗原负荷高,MMR基因突变及MSI-H,POLE/POLD1基因突变都能帮助免疫系统识别肿瘤,提高PD-1/PD-L1抗体药物的疗效。 4:2个指标反映肿瘤超进展的能力 MDM2/4与DNM3TA基因扩增;这2个指标反映肿瘤超进展的能力,即部分携带DNM3TA或MDM2/4基因扩增的患者在使用PD-1/PD-L1抗体药物之后,肿块没有缩小反而加速进展。有临床研究表明这两个基因扩增与肿瘤免疫治疗后出现超进展呈正相关。   参与PD-1科普讲座,还有奖品拿!   2018年1月4日,咚咚肿瘤科APP内将开展关于PD-1综合疗效预测(即裕策生物YuceOne™ […]

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42.7% vs 1.9%:两简单指标组合,神预判PD1疗效

42.7% vs 1.9%:两简单指标组合,神预判PD1疗效

目前,已经有很多指标可以预测PD-1抑制剂疗效了,最常见有:PD-L1表达、MSI/dMMR、肿瘤基因突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL): PD-L1表达,需要拿肿瘤组织切片做免疫组化; MSI,微卫星不稳定,需要拿肿瘤组织切片或者血液标本做基因检测; dMMR,需要拿肿瘤组织切片做4个蛋白的免疫组化,4个蛋白质中至少有一个缺失,即代表dMMR阳性; TMB,需要拿肿瘤组织切片或者血液标本做基因检测; TIL,需要拿肿瘤组织切片做免疫组化染色(如CD3、CD4、CD8等)…… 上述指标,单独使用,均可以一定程度预测PD-1抗体的疗效,但是区分度并不是100%。也就是说,PD-L1阳性的患者并不是100%有效,而PD-L1阴性的患者,也并不是100%无效。此外,上述指标在不同癌种各有侧重。比如,肺腺癌,PD-L1表达和TMB检测意义更大,而MSI检测绝大多数都是阴性的;反之,消化道肿瘤,MSI检测更合适;而目前的研究提示,对于乳腺癌等少数肿瘤而言,TIL或许是最值得探索的。 单个指标,既然有这样那样的弊端,近期越来越多的科学家主张多个指标联合;但是,多个指标联合,就要求纳入的指标尽可能简单,否则检测的成本就会大幅度上升,其可行性就会下降。 近期,JCO发表的一篇论文,用PD-L1表达和肿瘤大小这两个指标,就实现了较为理想的预测效果。 495名晚期恶性黑色素瘤患者,接受PD-1抗体K药治疗,中位随访了43个月。根据病人PD-L1表达情况,可以分为2类:PD-L1阳性、PD-L1阴性。根据病人肿瘤直径大小,可以分为3类:直径小于5cm、直径在5-10厘米之间、直径大于10cm。综合这两个指标,就可以把所有患者分成6类: (1)PD-L1阳性、直径小于5cm; (2)PD-L1阳性、直径5-10cm之间 (3)(4)(5)…… (6)PD-L1阴性、直径大于10cm。 分别统计这6类人群接受K药治疗后,肿瘤完全缓解、部分缓解的概率,发现差别显著。其中疗效最棒的一组,也‍就是第(1),完全缓解率42.7%,有效率66.7%;疗效最差的一组,完全缓解率1.9%,有效率18.5%——两者完全缓解率之差,差20多倍! 此外,由于肿瘤直径测量起来毕竟还是有一定的难度(很多医院影像科医生,懒得在报告里给出肿瘤的大小;而广大病友自己又普遍不会拿尺子量,因为毕竟不知道到底片子上那个地方是肿瘤);因此,该研究团队还给肿瘤直径找了一个很接近的替代指标,那就是未接受治疗前的LDH值(抽血查肝肾功能,都会有LDH这个数值)。根据LDH值,可以分为三类:LDH正常范围,LDH超标1-2倍,LDH超标2倍。这样基本和肿瘤直径的分类,可以媲美。 这样就很明确了,肿瘤直径较小(LDH正常范围内)、PD-L1阳性的恶性黑色瘤患者, 最适合接受PD-1抑制剂治疗。至于其他癌种,或许也会有类似的组合指标陆陆续续推出,敬请期待!   参考文献: [1]Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017. 75.6270 [2]Robert C, Long GV, Schachter J, et al: Longterm outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)- naive advanced melanoma in […]

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生存期为何差6倍:一半原因在这里!

生存期为何差6倍:一半原因在这里!

  这几天,一幅神秘的线性图风靡肿瘤病友的朋友圈、微信公众号以及大大小小的微信群、QQ群等。它长这样: 这张图说了啥?和肿瘤病友有啥关系?为啥这么多文章都引用这张图? 原来,这又是一次为肿瘤突变负荷TMB,疯狂打call的大数据,发表在上周四的世界最顶尖医学杂志NEJM上,引得业内纷纷转载,兴奋异常。 这张图的横坐标是每一种肿瘤中位的突变个数,这个数据是由几百、上千乃至上万个标本基因检测计算出来的。 咚咚肿瘤科就曾科普过一篇著名的论文,统计了167种癌症超过10万份标本,统计并计算出的每一种肿瘤平均有多少个突变,并绘制了如下的图:纳入的肿瘤,实在是太多了,因此下面这个图,就是给大家看个阵势,不必点开仔细看蚂蚁一样的小字了。 言归正传,我们今天要解读的是第一幅线形图。横坐标是每一种常见肿瘤中位的突变个数,也就是TMB的大小。纵坐标是从目前已经开展并公开发表的临床试验数据中,汇总出来的每一种常见肿瘤接受PD-1抗体治疗后的有效率。比如dMMR的肠癌、非肠癌有效率都在30%-40%;最高的是皮肤鳞癌,突破了50%,最低的是胰腺癌、生殖细胞肿瘤等,有效率低于5%。 ‍ 每一种肿瘤都根据它的TMB大小以及对PD-1抑制剂的有效率,在图中画出坐标点。同时用圆圈的大小,来代表样本量的大小。作者惊讶且兴奋地发现:目前已经公布的各大常见肿瘤接受PD-1抑制剂治疗的有效率,和TMB大小几乎是‍线性关系。TMB越大,PD-1抑制剂有效率越高。论文的作者,甚至还拟合出了一个计算有效率的公式:有效率=10.8×log(TMB)−0.7。从曲线的相关系数,可以算出来,不同病友接受PD-1抑制剂治疗之所以有效率差别那么大,有55%的理由可以被TMB高低不同这一点来解释。 至于众多自媒体多次引用的生存期差6倍的数据,来自施贵宝公司公布的CheckMate-032临床试验。这是一项纳入了401名一线治疗失败的晚期肺癌患者的II期临床试验,接受PD-1抑制剂单独或联合伊匹木治疗。总人群的有效率,只有11%,多少是令人遗憾的。 但是,如果按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人,那么在接受联合治疗的人群中,三组的有效率分别为62%、20%、23%;而三组的中位总生存期,分别为:22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月,相差6倍!详见:精准预测免疫治疗效果:TMB彻底火了! 咚咚肿瘤科,已经开通了TMB服务,欢迎大家咨询。 参考文献: [1]Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. NEJM.2017 [2]Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med 2017;9:34

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突发:抗癌“神药”PD-1抑制剂临床失败!这类癌症的治疗策略将重大调整!

突发:抗癌“神药”PD-1抑制剂临床失败!这类癌症的治疗策略将重大调整!

“医生,我的肿瘤组织穿刺(手术)样本已经拿到了,需要进行哪些检测?” “先做病理,根据病理类型确定基因检测,最好再测个PD-L1表达,看看能不能用PD-1。” 最近几年,越来越多的肿瘤患者得到了这样的治疗建议。而事实确实如此,PD-1抑制剂的诞生,为肿瘤医学的进步带来了带来了巨大的跨越:   它实现了横跨多个癌种的突破性进展:部分晚期患者实现了长期生存,甚至达到了临床治愈的目标。(也就是保持癌症消失达5年时间,再次复发的几率不足10%):那些PD-1治疗后坚持了5年的患者,都有什么特征?   从没有哪一种治疗方式可以取得如此惊人的成绩,美国FDA破天荒的一次批准了15种适应症;它甚至治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特,美国总统为它做了最好“代言”;医学研究者们甚至断定:免疫治疗将会是未来攻克癌症的主要方向。 似乎PD-1的一切都这么无往不利。   然而,2017年12月14日,默沙东宣布:PD-1抑制剂Keytruda作为二线药物,治疗PD-L1阳性(CPS≥1)的胃癌/胃食管结合部肿瘤的三期临床试验失败了。   也就是说:与化疗相比,PD-L1阳性的晚期胃癌患者使用Keytruda治疗不能延长生存期,也不能延长无进展生存期。 这并不是PD-1抑制剂的第一次遭遇失败。在头颈鳞癌、骨髓瘤、非小细胞肺癌中,PD-1的临床实验都曾遭遇滑铁卢:PD-1并非“万能钥匙”:这些临床实验都失败了! 但这次PD-1抑制剂在胃癌中的临床失败,意味着这样一个事实:PD-L1作为最广泛的PD-1疗效预测指标,在二线治疗的胃癌患者中并不具备特异性。我们需要寻找另一个预测指标来进行精准预测。 这个失败的临床试验共招募了592位铂类和5-Fu双药化疗失败的胃癌患者,接受PD-1抑制剂治疗或紫杉醇化疗。经过长期随访,进行Keytruda治疗的PD-L1阳性胃癌患者与化疗组患者相比,在总生存期和无进展生存期方面都没有提高,临床试验失败。 这将对胃癌的二线治疗产生重大影响:PD-L1检测不再是二线胃癌患者需要检测的重要病理情况,二线胃癌患者在治疗中是否需要选择PD-1抑制剂也应更加严谨。   这样的结论对胃癌患者而言可谓扎心了,难道PD-1抑制剂真的成为胃癌禁区了吗?   并不是!在上面的临床试验中,PD-L1不能作为二线治疗的胃癌患者使用PD-1抑制剂的依据,但作为三线治疗药物,Keytruda已经获得了FDA的加速批准:2017年9月,基于一个二期临床试验-Keynote 059,美国FDA加速批准了PD-1抗体Keytruda用于治疗两种化疗药物都耐药的PD-L1阳性的晚期胃癌患者,有效率15.5%。 说明:二线治疗指首次治疗方案耐药或失败后,进行的第二种治疗方案;三线治疗指首次及第二次治疗方案耐药或失败后,进行的第三种治疗方案。 此外,2017年5月,Keyturda用于MSI-H或dMMR的肿瘤患者也获得FDA加速审批,MSI-H或dMMR患者的总体有效率可达46%,这其中也包括胃癌!☞史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤 因此,对于胃癌患者而言,PD-L1虽然在二线治疗中不能准确预测PD-1的疗效,但在三线治疗中依然是很好的PD-1疗效预测指标,同时,MSI-H或dMMR也可作为PD-1用于胃癌治疗的明确指标。 基于以上临床试验的‍结果,胃癌患者的PD-1使用策略或可改为: 确定病理结果后,及时确定MSI情况或MMR情况,如不存在MSI-H或dMMR表达,则在两种化疗药物耐药的情况下(即三线治疗)进行PD-L1检测;如存在MSI-H或dMMR表达,则考虑在治疗中恰当选择PD-1抑制剂进行治疗。 从2014年7月,第一个PD-1抑制剂上市,到现在只有三年。PD-1确实创造了制药史上的奇迹,陆续获批恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈鳞癌、肝癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤等适应症,也造福了无数的肿瘤患者。 但是,作为一个新药,我们还需要更多的研究,才能更好的了解并且驾驭它。目前,全球已经有多个PD-1/PD-L1抗体药物上市,正在进行1600多个临床试验。可以预见的是,这中间还会有很多的奇迹和波折。 PD-1抑制剂并非“万能钥匙”,治疗策略更需严谨。   参考资料: http://www.mrknewsroom.com/news-release/corporate-news/merck-provides-update-keynote-061-phase-3-study-keytruda-pembrolizumab-p 

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