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重磅!肺癌患者再迎「1+1」强效联合方案,中位生存期超2年,医生们却吵起来了?

重磅!肺癌患者再迎「1+1」强效联合方案,中位生存期超2年,医生们却吵起来了?

龙年刚过,就在癌友们短暂忘记病痛,欢欢喜喜过大年的同时,大洋彼岸的美国医生和官员们却偷偷攒了一波「大招」,给广大肺癌患友们送上了一份「龙年大礼」:   2024年2月16日,美国食药监局(FDA)批准第三代EGFR靶向药物奥希替尼联合含铂化疗用于治疗携带EGFR19缺失或EGFR21 L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。     这样的消息,对肺癌患者们来说无异于一个巨大的改变!这个联用方案的两种药物都很重磅: ● 奥希替尼可谓肺癌患友们的「梦中情药」,作为近年来最重要的肺癌靶向药物之一,它直接帮助肺癌患者的中位无进展生存期跨越了一年,在真实世界的临床数据中,最高达到19.4个月,直接让EGFR突变的肺癌患者体会到了「慢性病」的管理体验; ● 而含铂化疗自不用多说,作为肺癌治疗的基石疗法,它几乎可以让所有肺癌患者均能获益,中位生存期也能接近一年。 如今,随着我们临床的不断推进,两种重磅疗法终于获批结合在一起了!这样强强联合的组合疗效也超乎了大家的预期:中位生存期达25.5个月,以及一系列相应的数据都非常亮眼。 但这样的联合,是否真的有益于患者,医生们却吵起来了:争议的核心,在于一股脑将所有的「王炸」都打出去,一旦后续治疗耐药后,患者们很有可能面临“无药可用”的窘境。 那么,这组强效联合方案是否能真正给患者们带来帮助?接下来我们详解它的疗效数据。 强效组合获益明显,不良反应却更多 此次奥希替尼与含铂化疗的获批是基于其临床FLAURA 2研究的最新数据。这一研究共纳入557名未经治疗的EGFR基因突变(19del或L858R)局部晚期或转移性NSCLC患者,按1:1随机分配接受奥希替尼联合化疗(培美曲塞和铂类)治疗,或奥希替尼单药治疗。 数据截止时,联合治疗组患者客观缓解率(ORR)83%,中位PFS 25.5个月,2年无进展生存率57%;而单药治疗组患者ORR 76%,中位PFS 16.7个月,2年无进展生存率41%。奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药治疗,让患者疾病进展或死亡的风险降低了38%。 奥希替尼联合化疗延长患者PFS 在各亚组中,联合治疗也是全面占优,尤其是在L858R突变亚组和脑转移亚组中优势更大: ● 19del亚组中,联合治疗组中位PFS 27.9个月,单药治疗组19.4个月; ● L858R亚组中,联合治疗组中位PFS 24.7个月,单药治疗组13.9个月; ● 基线时有中枢神经系统转移亚组中,联合治疗组中位PFS 24.9个月,单药治疗组13.8个月; ● 基线时无中枢神经系统转移亚组中,联合治疗组中位PFS 27.6个月,单药治疗组21.0个月。   对于肺癌EGFR突变的患者来说,这确实是相当牛的治疗数据,堪称目前的「最强方案」。但同时,化疗的加入也带来了更多的不良反应。研究中联合治疗组64%的患者报告了≥3级的不良事件,38%的患者报告了严重不良事件,5名患者因不良事件死亡;而单药治疗组中≥3级不良事件和严重不良事件的报告率分别为27%和19%,1名患者因不良事件死亡。   奥希替尼联合化疗组不良反应更多   总生存期获益不明,研究结果备受争议 抛开副作用不谈,这个联合方案也存在不小的争议:目前对于EGFR突变NSCLC的治疗方案主要有两类: 01 第一种是逐次升级。一线使用一代、二代EGFR抑制剂,耐药后换成奥希替尼等三代抑制剂,再次耐药后改用化疗。 02 第二种是一步到位。一线直接使用奥希替尼,但奥希替尼耐药后通常没有合适的靶向药可继续使用,只能使用化疗。 通常来说,临床医生大多偏向于第二种方案,因为奥希替尼副作用小,疾病控制时间长,对脑转移患者也有较好的疗效。   但日本一项回顾性研究却显示,采用第一种方案治疗的患者,总生存期要比第二种方案长接近1年。这两种方案哪个更好,或许还需要更多的临床数据来证明。   而FLAURA 2研究中,一线直接使用奥希替尼联合化疗的方案,甚至比以上“一步到位”的方案更直接!一次性用光所有重磅武器,如果患者耐药,届时可能只能选择一些更为后线,疗效更不明确的化疗方案。相比奥希替尼,一线直接联用奥希替尼和化疗能否带来总生存期的获益仍未可知。   在另一方面,一线使用奥希替尼联合化疗获得更长PFS的代价也很沉重。在既往的一些评论文章中,国内肺癌治疗的权威吴一龙教授强调,联合治疗组≥3级的治疗相关不良事件发生率高达54%,接近单药治疗组(11%)的5倍;而且联合治疗组患者需要每3周前往医院注射化疗药物,持续两年,在生活上也会给患者带来很多不便。   也就是这两个原因,导致了在中华医学会胸部肿瘤学组的一项调查中,在明知联合治疗可以将复发延迟9个月的情况下,无论是患者、家属,还是医生,均有7成以上表示会选择单药治疗。   患者、家属和医生均有7成以上选择单药治疗 肺癌患者还有更多潜在选择 除了本身总生存期获益不明,副作用多,治疗不便外,奥希替尼联合化疗的治疗方案还面临许多更为先进的疗法的竞争,比如抗体偶联药物、双特异性抗体、MET抑制剂等,特别是奥希替尼耐药的一个主要机制就是MET扩增。 在去年的ESMO大会上,就有一项三代EGFR抑制剂拉泽替尼联合amivantamab(靶向EGFR和MET的双特异性抗体)治疗NSCLC的研究,患者疾病进展或死亡风险相比奥希替尼单药治疗降低30%,OS也有获益的趋势。另外,奥希替尼和MET抑制剂赛沃替尼联合一线治疗NSCLC的研究也在进行之中。 […]

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历史性突破:无进展生存期提升10倍!双抗新药联合化疗,肺癌患者重大利好来了

历史性突破:无进展生存期提升10倍!双抗新药联合化疗,肺癌患者重大利好来了

人类攻克癌症之路,每一小步都无比艰难,但在今年的ESMO大会上,却出现了一项10倍的提升。   在本次ESMO大会上公布的PAPILLON研究中,EGFR 20外显子插入突变(20ins)非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线使用Amivantamab联合化疗相比仅使用化疗:   18个月无进展生存率从3%提高到了31%,足足有10倍的提升;中位无进展生存期(PFS)从6.7个月延长至11.4个月,患者疾病进展或死亡风险降低60%。   这一数据也同期发布到了顶级医学期刊NEJM上[1]。   Amivantamab 2023年对国内的20ins NSCLC患者来说注定是不平凡的一年。1月,莫博赛替尼在国内获批,成为国内首个上市的20ins靶向药;8月,国产20ins靶向药舒沃替尼获批;10月,莫博赛替尼又因为3期临床失败,主动撤回了在美国的适应症,在国内或许也面临退市。 而除了莫博赛替尼和舒沃替尼这两个“替尼”外,世界上还有另一个20ins靶向药Amivantamab。从名字上就可以看出,Amivantamab和那两个“替尼”完全不同,是一个抗体类药物。而它其实才是全球第一个20ins靶向药。 Amivantamab是一个双特异性抗体,同时靶向EGFR和MET。它最初设计出来并不是为了针对20ins突变,而是用来应对EGFR耐药突变的,因为MET通路激活正是EGFR耐药的一个常见机制。 Amivantamab同时靶向EGFR和MET 不过一项临床前研究发现,Amivantamab对20ins突变肿瘤的治疗效果甚至比当时在研的一种20ins靶向药poziotinib还好[2],这也让Amivantamab的后续研究改变了方向。 最终,Amivantamab凭借CHRYSALIS研究中对20ins NSCLC患者优秀的疗效[3],于2021年获FDA快速批准用于20ins NSCLC的二线治疗,成为全球首个20ins靶向药。 但作为条件,它也必须要完成后续的III期临床研究,而Amivantamab选择直接进攻一线治疗。这一决定可谓十分冒险,莫博赛替尼就是在III期研究中进军一线治疗失败后惨遭退市。 本次Amivantamab的III期临床研究一共招募了308名未经全身治疗的20ins NSCLC患者,其中153人被随机分配接受Amivantamab联合化疗治疗,另外155人仅接受化疗。 在治疗后,Amivantamab联合化疗组患者有73%完全或部分缓解,平均肿瘤减小53%,中位缓解持续9.7个月。而化疗组患者47%获得缓解,平均肿瘤减小34%,中位缓解持续4.4个月。 这也导致Amivantamab联合化疗组患者的PFS远超化疗,达到11.4个月,而化疗组仅6.7个月。18个月时,Amivantamab联合化疗组的PFS率更是达到了31%,是化疗组的10倍。 而在总生存期方面,目前数据尚不成熟,但也显示出有利于Amivantamab联合化疗组的趋势。   Amivantamab联合化疗组患者PFS长于化疗组 安全性上,Amivantamab联合化疗组患者≥3级不良反应发生率75%,主要为中性粒细胞减少、白细胞减少和皮疹,7%的患者因不良反应停用Amivantamab。 另外,研究中有65名化疗组患者在进展后改用Amivantamab单药进行二线治疗,客观缓解率39%,中位无进展生存期6.8个月,≥3级不良反应发生率24%。 凭借这项研究,Amivantamab也成为目前唯一获得III期临床研究成功的20ins靶向药。 目前我们国产的舒沃替尼也已经开启了一线治疗的III期临床研究,正在招募患者。还有伏美替尼、YK-029A、安达替尼等多种药物治疗20ins NSCLC的研究在进行之中。感兴趣的朋友可以扫描下面的二维码和我们联系:         参考文献: [1]. Zhou C, Tang K J, Cho B C, et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR […]

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临床招募丨4款新药瞄准20外显子,疾病控制率最高100%,让罕见突变患者摆脱治疗窘境

临床招募丨4款新药瞄准20外显子,疾病控制率最高100%,让罕见突变患者摆脱治疗窘境

患癌很不幸,但如果基因检测发现了驱动突变,又可以说是不幸中的万幸。因为这意味着可以使用疗效更好,副作用更小的靶向疗法。然而,有些患者即使查出了驱动突变,却没有相应的靶向药可用。 比如说EGFR的20外显子突变,在今年莫博赛替尼和舒沃替尼获批以前就处于这样的状况。虽然同为EGFR基因的突变,但常规的EGFR靶向药,如吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼等,对20外显子突变的疗效很差或没有疗效: ● 2代靶向药阿法替尼和达克替尼,对20外显子突变的抑制作用大约比19外显子或21外显子的突变低100倍左右[1]; ● 3代靶向药奥希替尼在常规剂量下治疗20外显子突变的NSCLC,缓解率是0%[2],高剂量下才有一定疗效,但副作用也会更大[3]。 中国一项真实世界研究也显示出20外显子突变的NSCLC患者的治疗窘境[4]: 一线治疗中,使用铂类化疗的患者中位无进展生存期6.4个月,使用EGFR靶向药的患者只有2.9个月。 二线治疗中,使用化疗的患者中位无进展生存期4.0个月,使用EGFR靶向药的患者只有2.0个月。 20外显子突变患者,使用EGFR靶向药疗效远不如化疗 但好在,现在已经有了一些专门针对20外显子突变的靶向疗法: 1、伏美替尼 伏美替尼是一种国产的第3代EGFR靶向药,可有效应对常见的耐药突变T790M,高剂量下对20外显子突变也有较好的疗效。 在一项小规模前瞻性研究中,10名晚期20外显子突变的NSCLC患者一线接受240mg/天(三倍剂量)的伏美替尼治疗,5名患者被确认为部分缓解,还有2人部分缓解待确认,客观缓解率70%,且未发生3级以上不良反应[5]。 另一项回顾性研究也有类似发现[6]。53名接受伏美替尼治疗的20外显子突变的NSCLC患者,客观缓解率37.7%,疾病控制率92.5%,其中240mg剂量组患者的客观缓解率达到了42.9%。 2、舒沃替尼 舒沃替尼是一种专为EGFR 20外显子突变设计的靶向药,最近刚刚在国内获批上市。而且,舒沃替尼还能有效穿过血脑屏障,对EGFR突变NSCLC中经常发生的肿瘤脑转移也有很好的疗效。 在最新的临床数据中,97名接受治疗的中国20外显子突变的经治NSCLC患者,总体客观缓解率60.8%,基线伴稳定脑转移患者的客观缓解率也达到48.5%,只有6.1%的患者因不良反应永久停药[7]。 3、YK-029A YK-029A是在奥希替尼基础上设计的一种新型EGFR靶向药,保留了奥希替尼对T790M突变的抑制作用,同时增强了对20外显子突变的疗效。 一项I期临床研究中,26名20外显子突变的NSCLC患者一线接受了YK-029A治疗并被纳入了疗效分析,19人部分缓解,5人病情稳定,2人疾病进展,客观缓解率73.1%,中位无进展生存期达9.3个月[8]。 4、安达替尼 安达替尼也是一种新型EGFR抑制剂,对EGFR的20外显子突变,以及常规的19外显子缺失、L858R和T790M突变都有很好的效果。 最新一项临床研究中,26名160mg/天及以上剂量组的20外显子突变的经治NSCLC患者被纳入疗效分析,客观缓解率57.7%,疾病控制率100%[9]。 目前,以上4种药物都在国内开展临床试验,正在招募患者,具体招募信息如下,感兴趣的患友可以扫描下图中的二维码联系我们咨询:   参考文献: [1]. Robichaux J P, Elamin Y Y, Tan Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20–selective kinase inhibitor in non–small cell lung cancer[J]. Nature […]

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舒沃替尼获批上市!突破EGFR 20号外显子插入突变治疗瓶颈

舒沃替尼获批上市!突破EGFR 20号外显子插入突变治疗瓶颈

最近半年,一款叫DZD9008的肺癌新药可谓万众瞩目,在患者群里传的沸沸扬扬,众多患者非常期待能尽早用上这个新药。 这款万众瞩目的DZD9008到底是什么药呢?它就是迪哲医药自主研发的口服靶向药舒沃替尼片(商品名:舒沃哲®),于2023年8月22日在我国正式获批,近日已在全国各地陆续供货。 舒沃替尼的获批意味着携带EGFR 20号外显子插入(EGFR exon20ins)突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,如果接受含铂化疗治疗出现疾病进展或不耐受化疗,就可以选择高效低毒且便利的舒沃替尼进行靶向治疗。 舒沃替尼片(商品名:舒沃哲®)外包装 打破EGFR exon20ins新药研发困局,舒沃替尼充分展现“同类最佳”潜质 EGFR exon20ins突变作为原发罕见突变,弗若斯特沙利文数据预测,到2023年中国新发患者数有4.2万人。面对这么多急需有效治疗的患者,既往新药研发却纷纷折戟沉沙,十几年来EGFR exon20ins突变患者一直处于“有靶无药”的尴尬局面。 舒沃替尼之所以万众期待,是因其“高效低毒”,打破了EGFR exon20ins突变治疗瓶颈,且每日口服一次的给药方式更便利,这无疑给EGFR exon20ins突变患者增加了一个有利的抗癌武器,让患者有好药可用、体验高质量生存获益。 ● 高效·舒沃替尼显著缩瘤,超9成患者肿瘤缩小,更多患者获益 中国注册临床研究“悟空6”研究结果显示舒沃替尼针对经治的EGFR exon20ins突变患者客观缓解率(ORR)达60.8%,意味着有超6成患者肿瘤明显缩小,肿瘤负荷明显降低、临床症状和生活质量有机会得到极大改善。 更值得一提的是,舒沃替尼是目前唯一将经治的EGFR exon20ins突变患者ORR提升至50%以上的新药,打破既往治疗天花板,充分展现“同类最佳”潜质。 实际上,“悟空6”研究中实现靶病灶缩小的患者比例更是超过90%,意味着超过90%的患者实现了不同程度的肿瘤缩小。 当患者和家属看到不断长大的肿瘤终于被控制住,相信一定会感到欣慰与开心,在对抗癌症的道路上看到了希望,这无疑也会是一剂强心针,让患者更有信心接受后续治疗。 图:“悟空6”研究患者肿瘤大小变化瀑布图 ● 低毒·舒沃替尼安全性高,每日口服一次,更好用药体验 EGFR exon20ins突变靶向药研制难点除了要有高疗效外还要有低毒性,舒沃替尼不仅疗效显著,在安全性上也表现良好。 “悟空6”研究结果显示舒沃替尼绝大多数不良反应都是1-2级,临床可管理可恢复,并不影响正常生活和用药,让患者在治疗期间可以享受更好的生活。同时,舒沃替尼毒性低也体现在较同类产品更低停药率这一特点上,这意味着绝大多数患者可以耐受舒沃替尼治疗,而持续用药才能让患者获得最佳治疗效果。 除此之外,舒沃替尼作为口服片剂,每日口服一次的给药方式,让治疗更方便。 进军EGFR exon20ins突变一线治疗,再现“同类最佳”潜质,有望让患者尽早获益 EGFR exon20ins作为原发驱动基因突变,晚期一线治疗尚无有效的靶向治疗药物,临床上常用的化疗联合其他药物方案疗效仍然有限。最新数据显示,舒沃替尼单药(300mg,每日一次)一线治疗EGFR exon20ins突变患者,最佳ORR高达77.8%,且耐受性良好。截至目前,这一结果也是“EGFR exon20ins突变一线治疗”ORR最佳记录,再次展现“高效低毒·同类最佳”潜质。 目前舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins突变非小细胞肺癌的关键性研究(悟空28)正在国内外加速开展,期待这一研究取得成功,让更多EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者能尽早接受更高效低毒的治疗方案,享受高质量的生存获益。 攻克EGFR敏感突变耐药难题,有望为更多EGFR阳性患者带来治疗新选择 舒沃替尼不仅致力于解决EGFR exon20ins突变治疗难题,也在积极尝试攻克一直困扰着患者的EGFR敏感突变靶向治疗耐药难题。 舒沃替尼国内外I/II期临床研究汇总分析显示:在既往标准治疗失败的EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者中,至少一半患者参与研究之前已经接受过5种以上治疗方案,即使这样的情况下,舒沃替尼单药治疗的中位无进展生存期(PFS)接近6个月,这意味着舒沃替尼有望给EGFR-TKI治疗失败患者提供新的治疗希望。 目前,临床针对靶向治疗耐药的EGFR敏感突变患者没有达成共识的治疗方案,舒沃替尼积极破解靶向治疗耐药难题,多项临床研究正在进行,希望能给患者增加一种有效的治疗选择。 总  结 “高效低毒”的舒沃替尼不负众望,让EGFR exon20ins突变患者多了一种更好的治疗选择。同时,每日口服一次的便利服药方式,也能让患者在整个治疗过程中体验高质量生活带来的诸多好处。 随着舒沃替尼在EGFR exon20ins突变一线治疗和EGFR敏感突变靶向治疗耐药领域的研究数据不断积累,有望为更多EGFR突变阳性NSCLC患者带来治疗希望和新选择。目前,舒沃替尼已经获批上市并在全国各地陆续供货,期待能帮助到有需求的患者早日接受到这一好药的治疗!   “舒心在沃”患者援助项目 舒沃替尼获批上市这一振奋人心的消息,让我们看到了治疗的新曙光。除此之外,咚咚还为大家带来了一个重磅好消息:符合条件的非小细胞肺癌患者,可以通过“舒心在沃”微信公众号申请援助药品,该项目将进一步帮助更多患者接受好药治疗。 如需了解舒沃替尼购买信息及患者援助项目政策,可拨打以下咨询热线: 迪哲医药热线电话:400-602-8519(工作时间:周一至周五9:00-17:00) “舒心在沃”热线电话:400-696-6780(工作时间:周一至周五9:30-18:00)     参考资料: [1]. […]

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重磅新策略!肺癌EGFR基因L858R突变只用爱必妥,完全缓解不复发

重磅新策略!肺癌EGFR基因L858R突变只用爱必妥,完全缓解不复发

肺癌患者不幸中的万幸是有驱动基因突变,可以使用很多的靶向药治疗。比如EGFR基因突变在非小细胞肺腺癌的突变概率高达50%,其中90%的EGFR基因突变是19号外显子非移码缺失突变,以及21号外显子L858R点突变,这两种突变也被称之为EGFR基因的常见突变,非吸烟肺癌患者容易出现这两种突变,从而可以从大部分靶向药里获益。 但是不管什么样的靶向药,不可避免地患者会出现耐药。刚刚发布在《细胞报告医学》杂志上的研究表明,大概占EGFR突变比例40%的L858R突变有望迎来新治疗策略。 一、EGFR基因的突变分为三六九等 如果说到EGFR基因突变,最近可以说是研究的很彻底。包含上面的两种常见的基因突变,以及EGFR基因的罕见突变,还有最近研究的EGFR基因20外显子插入突变等等,不同的EGFR基因突变使用的药物是不同的。 在之前我也一直以为L858R突变和19外显子缺失突变(以下用19del表示)是差不多的。但是L858R与其他EGFR的突变不同,这个基因突变位点对EGFR的功能有独特的影响,这种突变需要EGFR受体在癌细胞膜上进行配对,然后将癌细胞增殖的信号传递到细胞内部。 西妥昔单抗抑制EGFR基因L858R耐药机制 咱们通过上面的图示来学习下EGFR基因突变的类别,一般来说正常没任何基因突变的EGFR需要在细胞膜进行配对(二聚化),然后才能实现正确的信号传递。但是大多数EGFR基因突变会导致EGFR蛋白异常,比如19号外显子非移码缺失突变、20外显子插入突变、L858R和T790M双突变,这些突变不需要EGFR在细胞膜进行二聚化就能传递癌细胞的增殖信号。但是L858R突变不行,这个基因突变必须依赖EGFR蛋白在细胞膜上的二聚化才能传递信号,这就为使用EGFR蛋白抗体西妥昔单抗(爱必妥)进行打击实现了理论上的基础。 二、EGFR基因L858R专属福利,不耐药? 从上面的图示我们可以看出,如果EGFR基因只存在L858R点突变,则癌细胞的信号传递是严格依赖细胞膜的EGFR二聚化。而通过针对EGFR的抗体西妥昔单抗就有了用武之地。 西妥昔单抗只能抑制L858R突变 从上面的图示我们也可以看出,对于携带EGFR基因19del的癌细胞,爱必妥没有任何的杀伤效果。但是对于携带L858R的癌细胞,爱必妥具有不错的杀灭效果,当然看起来没奥希替尼更彻底一些。但是您往下看,会看到谁的后劲更好。 下面的图示是体外动物模型开展的研究,这些小鼠先是被接种携带不同EGFR基因突变的癌细胞,让这些小老鼠患上肿瘤,当肿瘤病灶增大到一定程度之后。这个时候开始进行相应的用药。用药的剂量是每两周注射一次西妥昔单抗(0.2毫克/腹腔注射),第一代靶向药厄洛替尼是每公斤体重50毫克,如果用第三代靶向药奥希替尼则是每公斤体重10毫克,每天给予口服这些靶向药。 西妥昔单抗可以成功逆转L858R的靶向药耐药 我们从治疗效果上可以看出,对于19外显子缺失突变,不管是用奥希替尼还是西妥昔单抗,很快肿瘤就开始耐药并复发,具体表现为肿瘤病灶开始变大。而如果是携带EGFR基因L858R突变,则不管是用厄洛替尼还是奥希替尼,肿瘤后面都开始出现耐药了,上面的那些花花绿绿的曲线开始上扬表示肿瘤病灶变大了。但是如果是用了西妥昔单抗,则肿瘤病灶会逐渐下降最后变成一个几乎和X轴平行的直线。这是非常完美的治疗效果,已经远远地甩开了小分子口服靶向药。 如研究者所表示:“对于大量具有L858R突变的肺癌患者来说,单一药物西妥昔单抗就可能提供全面康复的途径,而不会出现癌症复发的破坏性现象。” 三、启示和讨论 这个研究也解释了之前使用爱必妥治疗EGFR突变肺癌的临床试验为何失败了,或者出现了相互矛盾的结果。因为爱必妥只能针对EGFR基因特定的L858R突变,如果临床试验把携带EGFR基因突变的,甚至是包含EGFR基因扩增的,EGFR蛋白过量表达的都纳入,即便是L858R突变的患者治疗效果好,其他突变的患者治疗效果不好,总体的数据还是不足以让人认可是成功的临床试验。 如果说咱们刚刚确诊发现只存在EGFR基因L858R突变的患者,也许最好的治疗方式不是什么第一代,第三代靶向药。而是目前批准用于肠癌和头颈癌的西妥昔单抗。也许您说医生不同意没有写入指南的研究,坚持让我们吃第三代EGFR靶向药。而一旦第三代EGFR靶向药将那些后面乱七八糟的突变激发出来,那么患者也就不再能受益于西妥昔单抗了。 当然这里咱们不能说患者用西妥昔单抗永久治愈了,至于后面会有啥突变?这个还不好说,但是从上面的动物学试验的那些曲线变化,使用西妥昔单抗治疗的优势是极为明显的。至少十几个月,也许几年不用担心。但是注意用西妥昔单抗治疗时候别吓唬捣鼓联合其他靶向药,您如果把第一代靶向药厄洛替尼联合上了,感觉两个药的协同不是更好吗,而厄洛替尼会将EGFR基因T790M突变逼出来,那个时候西妥昔单抗就不管用了。切忌不要捡芝麻丢西瓜。 这里还有一个问题是怎么去买西妥昔单抗,而且这个药没有在肺癌纳入医保报销体系,由于本身是蛋白大分子抗体药物处方药,而且还是跨适应症用药,所以需要严格的冷链运输。癌度也帮大家咨询过一些线上和线下的药店,可能比较简单的方式是京东健康线上商城,但目前这类抗体药物他们仍需要线下药店与线上医师处方做整合,后面能通过线上购买这些蛋白抗体抗癌药时我们再另行告知大家。 尽管咱们现在还不能很方便地弄到西妥昔单抗,但本篇文章的信息对EGFR基因L858R突变的肺癌患者来说是一个好消息。 参考文献: Ilaria Marrocco et al, L858R emerges as a potential biomarker predicting response of lung cancer models to anti-EGFR antibodies: Comparison of osimertinib vs. cetuximab, Cell Reports Medicine (2023).  

玉米
猜想?低剂量EGFR靶向药,来缓解铂类化疗的耐药缓解疼痛

猜想?低剂量EGFR靶向药,来缓解铂类化疗的耐药缓解疼痛

大家可能经常会看到一些文章介绍不能用化疗,如果打化疗患者会去世的更快。这个说法有一些武断。因为化疗药物已经存在几十年了,化疗对血液肿瘤等很多恶性肿瘤具有很好的治疗效果,所以不能说化疗是完全无用的。 但是对于肺癌、肝癌等恶性肿瘤恶言,由于这些实体肿瘤具有很强的异质性(肿瘤病灶有很多不同的癌细胞群),所以我们单独靠化疗是难以彻底将所有癌细胞都杀死。而且如果患者一直使用一个化疗方案,可能癌细胞会进化出很多机制来抵抗药物,比如类似冬眠的“滞育”的状态,或者它们能通过排出很多囊泡将化疗药物排出去,所以后面化疗药物不断加量杀死的更多的是人体正常的细胞。 尽管如此,化疗药物依然在很多实体瘤的治疗中非常关键,尤其是没有靶向药治疗的实体瘤患者,往往不可避免地会使用化疗。最近有个报告讲述的是化疗药物顺铂的耐药问题,以及如何解决这个耐药。研究发布在国际顶级学术期刊《自然通讯》。 化疗药物顺铂的耐药机制,以及可能的办法 顺铂是一种很有效的化疗药物,它被用于治疗各种恶性肿瘤。包括卵巢癌、宫颈癌。但是顺铂这类铂类化疗药物会有耐药和副作用的问题,比如化疗引起的神经性疼痛。这些问题一直是临床医生希望解决的。 高丽大学医学院的Tae Woo Kim教授团队报道了一项研究,研究者分析接受手术的宫颈癌患者的转录组,发现表皮生长因子受体EGFR活性升高,则接受顺铂治疗的患者总体生存率较差。对顺铂耐药的癌细胞表现出过度活跃的EGFR信号传导,过度活跃的EGFR会触发耐药机制,从而导致了肿瘤细胞的药物有效性下降。 研究者通过各种分析和研究,发现了下面的一个信号通路,其中涉及到一个叫NANOG的蛋白。这个NANOG会激活一个叫TRPV1的蛋白。然后引起分泌性自噬过程,从而导致表皮生长因子EGF的分泌,EGF则会激活EGFR信号通路,导致铂类耐药。这里如果大家看的比较蒙,那就记住EGFR就行了。 化疗药物顺铂的耐药信号通路 上面就是研究者分析出的顺铂耐药、患者神经疼痛的信号通路。为此他们希望通过使用一种潜在的止痛药AMG9810来抑制TRPV1,这样来解决顺铂的耐药。这篇研究论文具有大量的学术和专业性术语,癌度不给大家详细解读,上面的一些信号分子如果大家不懂也没关系,只要大家能注意到EGFR即可。咱们接下来分析。 EGFR靶向药可以缓解铂类化疗药物耐药吗? EGFR是肺腺癌里常见的驱动基因突变,大概50%的肺腺癌存在这个基因突变,针对这个驱动基因也有很多的靶向药,如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。 这里我们再仔细看上面的图示,信号通路的传递是TRPV1过量表达,然后引发了自噬分泌,激活了EGFR信号通路。也就是EGFR处于这个信号通路的下游的接点,那么为什么我们不能使用常见的EGFR靶向药,而非要用那种根本大家找不到的AMG9810呢?当然研究者希望既能解决顺铂耐药,还想缓解顺铂导致的神经疼痛,也就是一石二鸟。 EGFR本身就是一个很多靶向药针对的靶点,因此如果大家以后使用基于铂类的化疗药物治疗,在感觉化疗出现耐药的情况下,尝试联合低剂量EGFR靶向药可能是一个办法(这里只是根据上述研究的猜想,具体需要数据验证)。但其实肺癌患者有些病人已经在这样联合用药。他们是通过使用靶向药物的时候联合化疗,当然这种情况下靶向药是主力,化疗药物尽量在一些恰当的时间点穿插使用,避免化疗药物把患者的体质打的比较差。 但如果顺铂化疗药物是治疗的主力,如卵巢癌患者的术后辅助治疗,那么将低剂量的EGFR靶向药偶尔联合使用一下是不是会更好?当然上面的用药思路可能有患者实际探索过,这里欢迎大家留言分享您的治疗经验。 参考文献: Se Jin Oh et al, TRPV1 inhibition overcomes cisplatin resistance by blocking autophagy-mediated hyperactivation of EGFR signaling pathway, Nature Communications (2023).

玉米
「神仙抗癌药」再上新!ADC类药物首创双靶点机制,锁定EGFR耐药患者客观缓解率63.2%!

「神仙抗癌药」再上新!ADC类药物首创双靶点机制,锁定EGFR耐药患者客观缓解率63.2%!

前不久,一款我们苦等了4年的重磅抗癌药「DS-8201」在国内获批上市的消息,刷爆了所有医药人和患者的朋友圈:苦等4年,肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市!「史无前例」的神奇疗效,这款药物凭啥直接封神? 一句话总结:抗体偶联药物(简称为ADC类药物)已经成为继免疫治疗之后,最具希望的新兴癌症治疗手段,同样具备彻底治愈癌症的潜力。 “起死回生”患者的临床疗效,黑色的小点就是癌症病灶 ADC类药物的抗癌原理就像一枚生物导弹,其核心是:在高效抗癌药物中,组装一个可以精准锁定癌细胞的雷达,这样就能在兼具精准与强大杀伤的前提下,实现对癌细胞的“定点爆破,一击必杀”。 随着DS-8201的惊艳亮相,这款机制全新、具备「治愈」潜力的药物给研究者们带来的启发是巨大的: 既然DS-8201的疗效如此优异,那么在它的基础上,我们再开发它的第二代药物,甚至是第三代药物,又会有怎样的表现? 而我们今天要给大家介绍的ADC类抗癌药物BL-B01D1,就是这样一款ADC类药物。与针对HER2靶点的DS-8201不同,BL-B01D1选择了HER2的另外两个孪生兄弟——EGFR和HER3。 BL-B01D1是首创的,同时针对EGFR和HER3两个靶点的双特异性抗体ADC药物。一项精准的抗癌武器,同时有了两个瞄准的目标,势必让它对癌细胞的杀伤范围更广阔,也可能带来更加优异的抗癌效果。 我们先从癌细胞的致命弱点——HER突变家族说起。 HER家族,癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变,各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国,约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。针对EGFR突变,目前已有从一代到三代多种靶向药物,能帮助患者实现超过两年的中位无进展生存期,甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体,也被称为HER1突变。而HER2突变,乳腺癌患者和肺癌患者可能都比较熟悉,也正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在肺癌中,存在HER2突变的患者比例相对较低,仅有不到5%。 接下来就是HER3(ErbB2)突变,它在多种类型的癌症中均有表达,包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等,具备非常强大的抗癌潜力。其中,它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%,也就是说绝大多数肺癌患者都可能受益于这款药物。 而我们上文中提到的EGFR靶点和HER3靶点,正是ADC类药物BL-B01D1所瞄准的靶点。广谱抗癌,是BL-B01D1最大的特点,因此理论上来说,它能带给我们更广泛,同时也更优异的疗效。 临床试验初显曙光,BL-B01D1能否带来更多抗癌希望 作为首创的双靶点ADC类药物,BL-B01D1也受到了不少关注。在这个月月初美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,它的数据进行了初步公布: 本次BL-B01D1更新结果的是一项I期临床研究。虽然仅是I期临床试验,但这项临床在中国共有12个中心参与,共纳入了195位实体瘤患者,包括EGFR突变和EGFR野生型非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、鼻咽癌等。 临床覆盖的人群广泛,也体现了BL-B01D1更广泛、更高效的抗癌特点。 临床设计将患者分为了不同的用药剂量组别。研究结果显示,各瘤种的总有效率(ORR)为45.3%,中位随访时间为4.1个月,后续仍会持续更新随访结果。 最重要的是:在本次临床研究中,EGFR突变的非小细胞肺癌患者约90%都接受过三代EGFR靶向药物的治疗,且在靶向药物失败后还接受了含铂类化疗。 用通俗的话来说,这部分EGFR突变的非小细胞肺癌患者已经是「无药可用」的末线患者了。而BL-B01D1的临床结果显示:它可以很好的解决EGFR突变患者的耐药问题,针对这类「无药可用」的患者,它可以实现63.2%的客观缓解率。   此外,对于EGFR野生型患者,BL-B01D1可实现的的客观缓解率达44.9%,其中90%患者都是接受了PD-1加化疗失败后的病人。也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗,几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。   EGFR靶向药物耐药一直是困扰肺癌患者最大的难题。而BL-B01D1展现的治疗潜力,无疑为这个难题的破解打开了一扇充满希望的大门。   突破历史,破解EGFR耐药难题!相信BL-B01D1这个重磅的ADC类抗癌药一定能造福更多肺癌患者,甚至其他类型的癌症患者。同时我们也希望ADC类药物能继续在癌症治疗中“狂飙”,真正达到攻克癌症的目的。   从目前的临床药物情况来看,我相信这一天并不遥远了。  

小D
ASCO速递|EGFR全新靶向药亮相!AZD3759专攻肺癌脑转移,数据优于一代药!

ASCO速递|EGFR全新靶向药亮相!AZD3759专攻肺癌脑转移,数据优于一代药!

在癌症的各种转移中,脑转移是最为严重且难以治疗的一种。今年的ASCO年会上就出现了一种针对脑转移的抗癌药——AZD3759(zorifertinib)[1]。 AZD3759是一个一代EGFR抑制剂。在EGFR突变且有脑转移的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,AZD3759相比同为一代EGFR抑制剂的吉非替尼或厄洛替尼,将患者的无进展生存期从6.9个月延长到了9.6个月,客观缓解率也从58.4%提高到了68.6%。 EGFR突变型NSCLC是肺癌中十分重要的一个类群,自首个EGFR抑制剂吉非替尼诞生以来,EGFR突变型NSCLC的预后已经有了很大的改善。但在三代药奥希替尼诞生以前,脑转移一直是EGFR靶向治疗的一个难点。 本身EGFR突变型NSCLC就比较容易发生脑转移,但吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等一代、二代靶向药透过血脑屏障的能力都比较差[2]。接受一代靶向药治疗的EGFR突变型NSCLC患者,平均生存时间可以达到33.1个月,但诊断脑转移后的预期寿命只有5.1个月。 虽然三代靶向药奥希替尼可以解决脑转移的,但价格比较昂贵。而且有研究显示,先用一、二代再用三代可以有更长的生存时间[3]。而AZD3759的诞生,让脑转移的EGFR突变型NSCLC患者多了一个选择。 三代EGFR靶向药 本次ASCO会议上公布的III期临床研究共招募了439名脑转移的EGFR突变型NSCLC患者,其中220人被随机分配接受AZD3759治疗,另外219人接受一代靶向药吉非替尼或厄洛替尼治疗,中位随访20.4个月后: AZD3759组患者客观缓解率68.6%,中位无进展生存期9.6个月;而对照组患者客观缓解率58.4%,中位无进展生存期6.9个月。相比吉非替尼和厄洛替尼,AZD3759可减少28%的疾病进展或死亡风险。 AZD3759组无进展生存期显著长于对照组 研究中,两组患者的治疗相关不良反应发生率类似,但AZD3759的3级及以上不良反应发生率明显更高,达到了65.9%,而对照组只有18.3%。主要的不良反应包括皮肤和皮下组织问题、胃肠道问题和肝功能异常。 目前,研究的总生存期数据仍在进一步随访之中,希望将来AZD3759上市后价格能便宜一些,也希望随着使用经验的增加,AZD3759的副作用能得到更为有效的控制。 参考文献: [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218106 [2]. Nardone V, Romeo C, D’Ippolito E, et al. The role of brain radiotherapy for EGFR-and ALK-positive non-small-cell lung cancer with brain metastases: A review[J]. La radiologia medica, 2023, 128(3): 316-329. [3]. Ito K, Morise M, Wakuda K, et al. A […]

小D
6年等待,终见光明:这款EGFR四代药物横空出世!AACR大会公布重磅临床结果

6年等待,终见光明:这款EGFR四代药物横空出世!AACR大会公布重磅临床结果

对肺癌患者来说,EGFR突变一定是不陌生的。作为肺癌“黄金”突变,EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一,吉非/厄洛/阿法/奥希替尼等EGFR靶点药物给无数患者带来希望。 EGFR靶向药的特点之一是有效率高,一般70%以上,同时副作用小,患者生活质量很高,基本跟正常人一样,遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示:晚期患者直接使用三代药奥希替尼,中位生存期高达33.1月,接近三年。 但是千好万好,都绕不过一个问题:或早或晚,EGFR靶向药总有一天会耐药。 2017年,明星靶向药物奥希替尼横空获批上市,到现在已经6年了。在这6年间,已经有不少患者出现了三代EGFR药物耐药的问题,一直在苦苦寻觅对应的解决办法。   所幸,今年4月在美国召开的美国癌症研究协会年会(AACR)中,研究者们带来了重磅的第四代EGFR靶向药物——BLU-945。   BLU-945的横空出世,意味着EGFR突变的肺癌患者可能再度迎来巨幅的生存期提升,真正实现一代药-三代药-四代药的治疗顺序,把癌症转化为“慢性病”。   要介绍这这款四代EGFR靶向药物,我们首先从EGFR的继发突变说起。 三代药的耐药与治疗策略 在一线使用中,平均20个月左右,EGFR第三代靶向药就会出现耐药。而耐药的原因非常复杂:MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。 01 MET/BRAF/HER2/ALK等耐药突变 对于出现获得性耐药突变,如果有已知的靶向药可用,比如,MET/BRAF/HER2/ALK等,可以继续使用第三代靶向药联合针对性的、能克服获得性耐药突变的靶向药,这是目前研究最多的解决策略。 以MET继发突变为例,2021年MET靶点的靶向药物赛沃替尼上市,通过使用奥希替尼与赛沃替尼的联合,可以有效控制MET继发突变的肺癌。 临床数据显示:在69例三代EGFR靶向药耐药后出现MET扩增的患者,接受奥希替尼+赛沃替尼治疗的有效率为30%;而36例一代药耐药后未出现T790M突变,出现MET扩增的患者,两者联合治疗的有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况: 02 C797S突变 除了以上原因外,导致EGFR三代靶向药耐药最常见原因,还是EGFR基因本身再一次出现耐药突变,也就是大名鼎鼎的:C797S突变(还包括顺式和反式)。 C797S反式突变的比例不高,这类患者可以尝试三代药联合一代药,可以维持一段时间,通常几个月后,大多数患者又会转变为C797S顺式突变。 针对C797S顺式突变的患者,目前临床上一直没有特别优异的疗法。广大医生和病友真正期待的,还是EGFR的四代靶向药真正面世:通过一款全新的靶向药物,直接逆转C797S耐药,有效率高,且疗效维持时间特别长,就像三代药逆转T790M突变一样。 科学界和医学界一直没有停止研发的脚步,而就在今年的AACR年会上,我们终于守得云开见月明,四代靶向药物BLU-945带来的数据更新,值得我们期待。 事实上,2022年的AACR年会中BLU-945就已经成为了全场焦点。 在已公布的数据中,奥希替尼耐药后的肺癌患者经过BLU-945的治疗,14天内,83%(10/12)的患者外周血样中T790M突变丰度下降,81%(9/11)的患者C797S突变丰度下降,包括3例达到清除的标准。 甚至于,针对同时携带EGFR敏感突变(19缺失突变或L858R突变)、T790M突变以及C797S突变,三重突变的细胞系,BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药,都要高出1000-2000倍! 而在今年的AACR大会中,研究者们披露了另一项数据:一线联用方案的推进。 今年,研究者们经过有效治疗信息统计,根据数据分析得出:在大型真实世界数据集中,一线接受奥希替尼治疗的L858R突变(EGFR21号外显子突变)的非小细胞肺癌患者相较于19del(EGFR第19号外显子突变)患者临床结局更差。此外,细胞毒研究的结果也表明,奥希替尼在L858R突变细胞中临床疗效和细胞学活性较弱。 而今天的主角,BLU-945与奥希替尼的联合方案可进一步提高对L858R突变细胞的抑制作用,并带来更持久的抗肿瘤活性。 于此次披露的数据来看,EGFR L858R突变的模型的分析结果显示:BLU-945联合奥希替尼治疗相较于奥希替尼单药治疗能带来更长时间的肿瘤持续缓解。 其核心原因就在于: 针对同时携带EGFR敏感突变(19del或L858R突变)、T790M突变以及C797S突变,三重突变的细胞系,BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药都要显著更高。   也就是说,虽然“明星药物”奥希替尼针对EGFR L858R(21号外显子突变)的效果差强人意,但目前BLU-945的一期/二期临床试验已经开展并获取阶段性数据,通过两者的联用可以有效提升治疗有效率。   而更重要的是,针对奥希替尼的最常见继发耐药突变:C797S顺势突变,BLU-945也有着不俗的疗效。   随着这份临床数据的更新,我们更期待期待这款药物能尽早开展更大规模的临床试验,取得更多鼓舞人心的疗效!  

小D
PD-L1表达影响癌症靶向治疗?揭秘不同靶向药物与PD-L1关系的最新研究

PD-L1表达影响癌症靶向治疗?揭秘不同靶向药物与PD-L1关系的最新研究

在过去的十年中,两大重要发展极大地推动了肺癌治疗的进步:驱动基因的靶向治疗和免疫治疗。靶向药物的出现显著延长了许多肺癌患者的生存期。然而,不是所有患者都有接受靶向药物治疗的机会,那些不能使用靶向药物的患者通常选择免疫治疗。免疫治疗的相关标记物PD-L1的表达成为了主要的检测指标。PD-L1高表达的肺癌患者可以使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗。但是,PD-L1的表达是否会影响靶向药物的效果呢? PD-L1高表达,EGFR靶向治疗效果不好 有些研究探索了PD-L1表达与EGFR靶向药物的原发性耐药性之间的关联(原发性耐药指的是EGFR靶向药物从一开始就无效)。这些研究发现,如果PD-L1高表达,那么使用EGFR靶向药物的生存获益相对较差。 为什么PD-L1的表达会影响靶向药物的效果?可能有多种原因,今天暂且不谈。大家可能更关注的是:PD-L1的表达是否会影响其他靶向药物的效果呢?最近的一篇论文研究了ALK基因突变患者的靶向治疗疗效是否会受到PD-L1表达的影响。ALK基因突变的患者使用免疫治疗的效果通常较差,如果PD-L1的表达还会影响靶向药物的效果,这也是大家不想看到的。 PD-L1表达不影响ALK靶向药疗效 在肿瘤治疗中,我们强调循证医学的重要性,也就是说,任何治疗方案都必须基于临床试验的相关证据。在2018年1月至2020年3月期间,同济大学附属上海市肺科医院纳入了225名肺癌患者,这些患者都有ALK基因融合突变。有56名患者首次使用了第二代ALK靶向药阿来替尼,并通过免疫组化检测了这些患者肿瘤组织的PD-L1表达情况。 其中,30名患者的PD-L1表达为阴性(占53.6%),19名患者的PD-L1表达为弱阳性(TPS分数在1%-49%之间),而7名患者的PD-L1表达TPS分数超过了50%。 通过持续跟踪和随访,我们发现这些患者使用ALK靶向药阿来替尼的治疗效果差不多,也就是说,患者是否从靶向药物中获益与PD-L1表达无关。更令人惊讶的是,如果患者PD-L1表达较高(TPS指标超过50%),他们使用阿来替尼的无进展生存时间反而更长。这一发现确实很令人惊讶。然而,目前这种差异的具体程度还没有被精确统计。 讨论和启示 我们编译这篇文章,目的是希望能及时给大家参考。很多时候我们进行基因检测时,会检测许多指标,包括驱动基因突变和PD-L1表达。在帮助患者解读基因检测报告时,我们发现许多人都担心相关指标对治疗的影响。一些较小的基因公司有时可能会有意或无意地歪曲基因检测报告的解读,这可能会影响大家的治疗决策。 通过今天的讨论,大家知道了肺腺癌较常见的两个驱动基因的靶向药和PD-L1表达的影响。对于EGFR基因突变的患者,如果PD-L1高表达,靶向药物治疗可能会受到影响,他们在后期可能需要考虑参加一些临床试验,以获得新药物治疗的机会。然而,对于携带ALK突变的肺癌患者,在使用靶向药物治疗期间,他们不必过于关注PD-L1的表达情况。如果患者能从ALK的各种靶向药物中获益很长,那么他们的预期生存期还是相当长的。 参考文献: Yingying Pan, et al., Association of PD-L1 expression with efficacy of alectinib in advanced NSCLC patients with ALK fusion, Lung Cancer (2023)

玉米
中国癌症医生,以「肺癌研究杰出贡献」登上全球顶尖癌症期刊!

中国癌症医生,以「肺癌研究杰出贡献」登上全球顶尖癌症期刊!

中国癌症医生能有多牛? 近期,美国癌症协会(American Cancer Society,ACS)的官方杂志《Cancer》出版了一则名为「CancerScope」的特色专栏,对国际上各个领域有学术影响力的学者进行介绍。 在2023年4月刊上,该专栏从学术起步、研究历程和贡献三方面介绍了广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授在全球肺癌研究领域的杰出贡献,和他本人在肺癌领域所取得的成绩。 对中国学者而言,这是一个非常了不起的成就。文中充分肯定了吴一龙教授在推广肺癌精准诊疗方面的杰出贡献。 文章总结道:“吴一龙及团队引领的研究,已从之前的提高非小细胞肺癌患者的生存率转变为致力于找到肺癌的治愈方法——尝试预测疾病复发和转移,并在肺癌发展为无法治愈之前根治转移性克隆。”(Cancer.3月8日在线版) 让吴一龙教授意外的是,文章选用了一张他去年在“8·19中国医师节”上讲话时的照片作为配图。他认为,这张照片的寓意正好契合了他内心对自己的的期许,即做医师与老师并重。 「医侠」吴一龙其人其事 “侠之大者,为国为民。”这位喜爱武侠精神的「和蔼大叔」,是我国肺癌医学的顶尖专家、执牛耳者。 从医几十载,这位积累了无数临床经验的学者有着鲜明的标签,早两年他接受采访时表示,退休以后想写本书,书名就叫《医侠》,写写现代医生的侠客精神。 作为国内第一批专攻肺癌的医生,多年来,他带领团队钻研肺癌治疗,让中国肺癌患者的中位生存期延长到3年多,改写了全球多个国家的肺癌治疗标准。他牵头国内一批优秀的研究人员,致力于不断寻找新的治疗手段,“让患者最终受益”    。 由他创立并领导的中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG),是当前国内最为重要的癌症临床组织。CTONG是2007年由来自国内11家顶级医院的志同道合的专家成立的一个组织,吸纳了全国近40家医院。旨在促进中国肺癌临床试验和药物审批的快速发展,同样有助于让来自中国的医生和研究人员在全球肺癌研究的贡献广为人知。 近年来,吴一龙教授亲身参与了创新疗法的更新迭代。在他看来,近二十年肺癌治疗最根本性的两个突破,一个是靶向治疗,一个是免疫治疗。 对于这两类疗法的评价,吴一龙笑称:“过去我们经常说只有一年的朋友,那是化疗时代;有了靶向治疗之后,我们有很多两年的朋友,甚至有5年的;而到了免疫治疗时代,我们可能有一部分长久的朋友了。” 我们可以拥有长久的朋友了。这句话反复琢磨,有种让人感动的力量。 “对癌症患者的整体生存率提升,有两个非常重要的问题,一是找出大量癌症早期的患者;二是对晚期患者的有效治疗。”吴一龙对癌症治疗非常有信心。“过去肺癌患者早中期和晚期数量是4:6,现在倒过来了,一大半是非常早期;占40%的晚期患者,有了靶向治疗,又有了免疫治疗。” “早期和晚期,两个轮子往前推动,将大大提升癌症5年生存率,甚至‘治愈’。”吴一龙教授说,《“健康中国2030”战略目标》提出“癌症的5年生存率要提高15%”,肺癌领域到2030年应该能轻松实现。 曾被认为“擅用假药”的医侠,开启了肺癌靶向时代新篇章 癌症治疗发展30年,循证医学的起步直接开启了全新的治疗时代。 循证医学替代了经验医学,让肺癌的化疗、靶向治疗和免疫治疗等里程碑药物不断迭新,建立了全新的肺癌治疗体系。 30年来,循证医学带来最重要的进展之一就是靶向治疗的突破。在2000年以前,医生们对肺癌仅仅只有三板斧:手术、化疗、放疗。在仅凭经验治病的年代,晚期肺癌患者的平均生存期不超过6个月。而如今,部分EGFR突变患者生存期可超过5年,达到“临床治愈”的条件。 不管是循证医学的进步,还是肺癌靶向治疗的开启,都离不开一位关键人物——吴一龙,一位骨子里都是侠义与浪漫的“医侠”。 2000年,一个国际性的癌症大会上,肺癌新药易瑞沙精彩亮相。虽然当时人们并未明确它的靶点及靶向治疗作用,但这个新药独特的作用机制仍给参会的吴一龙留下了非常深刻的印象。 产生了兴趣,便开始了研究,吴一龙对易瑞沙的了解愈发深入。一年后,当一位患者向他求助是否有新药能控制病情时,吴一龙把药物情况做了大致介绍,患者反复权衡后,决定一试。 中国的第一颗肺癌靶向药,就这样通过“患者救命急需,进口少量自用药品”的名义开启了它的“治愈”之旅。 事实上,无论是吴一龙自己还是业界前辈们都明白,在国外并未上市,仍处于临床试验阶段的易瑞沙被贸然用在患者身上,与“擅用假药”无异。吴一龙被一些前辈挂上了“无法无天”、“不遵指南”、“擅用假药”的评价。 或许是运气使然,这位服用“假药”的患者病情大幅缓解,甚至远远超过了化疗的效果。这让吴一龙大受鼓舞。在2001年-2004年之间,又有145位患者不声不响的开始服用“假药”,35.5%的患者产生了明显疗效。 前所未有的疗效,再加上明显降低的副作用,吴一龙明白,一扇肺癌治疗新的大门即将被推开。细致分析了患者情况,他发现所有患者中,年轻的、不吸烟的女性患者有效率明显高于其他人群,这让他产生了猜测:是否易瑞沙是单独针对某一个特定群体而有效的? 说来也巧,就在这个时候欧美传来消息,易瑞沙在欧美人群的临床试验中基本没有产生任何疗效,即将被踢出抗癌药队伍。明显与自己试验不同的结论,让吴一龙更加明确了一点:易瑞沙单独针对特定人群起效,可能不同种族间存在明显的差异。 治疗的有效,激励着患者,也鼓舞着医生。吴一龙说,临床医生要有理性的逻辑思维,也要有感性的认识,后者来源于有效的病人,“当年我做EGFR突变也是感性认识,我治疗的病人有那么好的效果,美国说它没效果,这怎么能行呢?” 于是,2006年,吴一龙教授与香港的莫树锦(Tony Monk)教授牵头,中国药物临床史上最重要的临床试验之一——IPASS开启了。历时三年时间,这个试验证明了易瑞沙是中国肺癌人群的“特效药物”,患者(无论任何人种)在确诊后首先进行基因检测,检测结果如果有EGFR突变,则服用易瑞沙,有效率超过90%。 这个试验,创造了中国学者历史上的很多个”第一“。它奠定了我们目前的肺癌治疗模式:首先确定肺癌分型,之后进行基因检测,根据基因结果确定治疗方案。 以易瑞沙为开端,人们真正抓住了癌症基因突变这一“阿喀琉斯之踵”,肺癌靶向治疗的大幕自此开启。 EGFR抑制剂的关键药物和临床数据 随后,不计其数的肺癌靶向治疗临床试验开启:ALK、HER2、KRAS、CMET、ROS1、RET、BRAF等等一系列肺癌靶点暴露出来,成为我们精准狙击的目标。 如今,当患者确认非小细胞肺癌后,超过50%的患者都能通过基因检测确定可用药的突变,大幅缓解病情。其中,EGFR及ALK突变药物如今已发展到第三代,用药后缓解时间超过5年的患者比比皆是。 在这位医侠以及千千万万癌症临床研究者的努力下,以肺癌为代表的靶向治疗正在朝着我们充满想象,更加光明的未来航去。 我们也会寄予更多希望在肺癌的靶向治疗之上,为患者们带来更好的治疗。 免疫治疗,彻底治愈癌症的最后一声发令枪 “免疫治疗可以让一部分病人彻底治好。” “彻底治好”吴一龙又强调了一次,“我用这个词,也就是说患者长时间和正常人一样了,这给我们很多晚期患者带来了全新的希望。目前的问题是,免疫治疗只对15-20%的患者有效,这个比例还很小。” 吴一龙认为,免疫治疗未来十几年都将是肺癌治疗最热的课题。这是一个充满了想象可能的领域,尽管存在不足和争议,但依然是希望所在。 “我们希望通过大量的研究,去提高免疫治疗的有效率。将来哪一天免疫治疗对大部分病人都有效,到那时候肿瘤就完全不可怕了。” 事实上,从免疫治疗诞生这一刻起,人类真正推开了癌症治愈的大门。由人类体内自身突变产生的疾病,最终也要经由人类自身免疫解决。 除了我们熟知的PD-1抑制剂以外,Lag-3抑制剂、CTLA-4抑制剂、CAR-T治疗、TCR-T治疗等等一系列都属于免疫治疗。它们头上的桂冠包括了2018年诺贝尔奖、2016年《科学》杂志评选人类年度重大进展榜首,以及各类科学、医学奖项。就算是这些桂冠,也远远无法概括免疫治疗为人类带来的抗癌进步。 以PD-1抑制剂为例,它将晚期肺癌患者的5年生存率从4%提高到了16%,帮无数患者跨过了“生”与“死”的鸿沟。 吴一龙认为,随着本土临床科研力量的不断壮大,国内肺癌患者完全战胜肺癌也将有更多有效的选择。近年来,吴一龙参与了不少肺癌免疫治疗方面的临床工作,同时他也通过CTONG等学术组织的推动,我国临床科研工作者越来越多地加入创新疗法国际多中心研究,这对促进前沿治疗惠及中国患者大有裨益。 怀抱治愈肺癌的梦想,吴一龙对新事物的出现和发展极其敏感,也极其执著。新的疾病认知不断被刷新,新的治疗手段被研究出来,这让他对肺癌治疗的前景感到相当乐观。 随着免疫治疗如火如荼的发展,如今我们已经获批了超过十余款各类PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂治疗药物,横跨几乎所有癌种都大幅受益于免疫治疗,实现长期生存的患者们越来越多了。 除此以外,免疫治疗也正在不断向着全新的未知发动冲击:LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、TIGIT抑制剂、STING抑制剂等等……数十个免疫治疗新药,千帆竞发,跃跃欲试。 对于免疫治疗,吴一龙说道:“今年我们确确实实看到了新的希望,随着我们对免疫系统的认识不断加深,就会不断有新的免疫治疗药物出现,让我们看到了新的可能。” 如今,吴一龙教授还开辟了一个新的战场:为战胜肺癌培养新生力量,强化癌症的规范化治疗。这也是未来中国癌症治疗领域能创造更多好消息,造福更多患者的关键举措。 行医数十载,凭侠义之心和妙手医术,吴一龙赢得了患者和同仁的敬意。如今,即将走下手术台的他,怀着治愈肺癌、造福患者的理想,开辟出传递真知、探索未来、培育后浪的新战场。 […]

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被误诊,用错药,竟然持续缓解近2年

被误诊,用错药,竟然持续缓解近2年

今天先给大家出一道病例题: 张女士(化名)现年62岁,无吸烟史,患有非小细胞肺癌。在两线化疗失败后,张女士使用某药物X获得了23个月的持续缓解,耐药后的基因检测显示EGFR基因L858R突变和T790M突变。请问X属于哪类药物: A. 一代或二代EGFR抑制剂 B. 免疫治疗药物 C. 化疗药   估计很多朋友都会选择A。确实,T790M突变是一代、二代EGFR抑制剂的一个经典耐药突变,经常出现在使用一代、二代EGFR抑制剂之后。   然而魔幻的是,现实中张女士使用的是免疫治疗药物T药[1],这是怎么回事?   张女士的治疗经过 张女士最初是在体检中发现肺部占位,在山东省肿瘤医院确诊为肺腺癌。当时她左下肺有一个3cm*3cm大小的肿块,双肺还有弥漫性粟粒样转移,已经是IV期患者。她先后接受了两线化疗,分别使用培美曲塞和多西紫杉醇,最终肿瘤还是进展。为了进一步治疗,张女士于2018年10月接受了基因检测。 从临床特征上来看,张女士腺癌、无吸烟史、双肺弥漫性粟粒样转移等特征都指向了一个点——EGFR突变。 然而当时的基因检测结果却显示张女士EGFR基因为野生型,ALK和ROS1也是野生型,无驱动突变。因此,张女士开始使用免疫治疗药物T药。 张女士的治疗过程 2个月后,张女士的肿瘤部分缓解,一直持续了23个月,免疫治疗立了大功。 然而在2020年10月,张女士又出现了肝转移,肺部病灶也再次进展。根据医生的建议,张女士再次进行了基因检测,结果出乎所有人的意料,张女士的肿瘤中发现了EGFR基因的L858R突变和T790M突变。 谨慎起见,医生又将张女士2018年10月开始免疫治疗前的样本,使用更为准确的方法重新检测,发现了L858R突变,但没有T790M突变。 也就是说,张女士原本患有的就是EGFR突变型肺癌,此前的EGFR野生型是误诊。 神奇的是,作为一般免疫效果不佳的EGFR突变型肺癌患者,张女士的免疫治疗效果却特别好,持续缓解23个月。更神奇的是,张女士的肿瘤还在免疫治疗作用下获得了对一代、二代EGFR抑制剂耐药的T790M突变。 根据这次的基因检测结果,医生给张女士使用了三代靶向药,但效果却不是很好。到数据截止时,张女士的病情一直在持续进展。 2018年10月(左)和2020年10月(右)的病理活检 EGFR突变,免疫治疗为什么有效? EGFR突变型肺癌一般对免疫治疗反应不佳,为何张女士的疗效那么好? 这可能和张女士的L858R突变有关。通常的EGFR突变都发生在EGFR基因的19号外显子或20号外显子上,而L858R突变位于21号外显子,是十分特殊的一种EGFR突变。 相比于常见的19外显子缺失,L858R突变的患者虽然也对EGFR抑制剂敏感,但疗效较差[2]。不过有研究显示,L858R突变的患者接受免疫治疗,客观缓解率和总生存期都与EGFR野生型患者相近,明显好于其它EGFR突变患者[3]。 张女士肿瘤里有大量CD4+(左)和CD8+(右)T细胞 而且,张女士的肿瘤样本还存在TP53突变。虽然TMB不高,但肿瘤里有大量CD4+和CD8+T细胞浸润,肿瘤中免疫细胞的PD-L1表达率也有5%。这些都利于免疫治疗发挥作用。 但同时,也有研究显示PD-L1阳性率和CD8+T细胞浸润多的肿瘤接受EGFR抑制剂获益较少[4],这些因素可能也导致了张女士使用三代靶向药效果不佳。 EGFR突变型肺癌能不能用免疫治疗,什么时候用免疫治疗的争论已经持续了很多年。虽然大多数研究表明EGFR突变患者免疫治疗效果不佳,但也有一些研究发现对某些特殊突变或在某些特殊条件下应用免疫治疗能获得不错的效果。希望能有更多更大规模的研究搞清其中的关系,让患者的治疗不再迷茫。 参考文献: [1]. Peng J, Zhao X, Zhao K, et al. Case Report: Long Progression-Free Survival of Immunotherapy for Lung Adenocarcinoma With Epidermal Growth Factor […]

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癌症治疗切忌「贪多嚼不烂」:这些不当联用可能有危害,规范联用方案才是最优解!

癌症治疗切忌「贪多嚼不烂」:这些不当联用可能有危害,规范联用方案才是最优解!

在大多数人的观念中,癌症都是一种可怕的疾病,万一得了癌症,难免慌乱。这一慌乱就难免病急乱投医。各种抗癌方法,不管化疗、放疗、免疫还是靶向,各种疗法全都用上,期望能获得最好的疗效。 殊不知,抗癌疗法的应用并非越多越好。不恰当的联用不但对治疗无益,还有可能造成更严重的不良反应,甚至缩短生存期。 靶向+免疫治肺癌,疗效不增,毒性更大 免疫治疗和靶向治疗,都是肺癌治疗中常用的新型疗法,也都具有疗效好,副作用小的特点。然而这两类疗法却有些不搭,多项临床研究显示,无论是最常用的EGFR-TKI,还是“黄金靶向药”ALK-TKI,与免疫治疗联用都没有更好的效果[1,2]: ● 非小细胞肺癌二线治疗的CheckMate-057和KEYNOTE-010研究中,虽然整体上O药和K药延长了患者的生存期,但在正在使用或既往使用过EGFR靶向药的患者中,K药和O药都与化疗没有显著疗效差异。 ● KEYNOTE-021研究中,有7位患者接受了吉非替尼和K药联合治疗,5人出现了严重的肝损伤,并导致了治疗中断。 ● CheckMate-370研究中,克唑替尼与O药联合治疗13位ALK突变非小细胞肺癌患者,5人出现严重肝毒性,2名患者死亡。这也导致该研究被提前终止[3]。 不过,近来也有研究表明,接受靶向治疗的非小细胞肺癌患者,在靶向耐药后使用免疫治疗,也可能有不错的效果(参考:破解既往认知! PD-1抑制剂用于EGFR耐药的肺癌患者取得「神效」, 联合治疗有效率最高达90.6%!),接受靶向治疗的患者可以在耐药后改用免疫治疗,但同时联用免疫和靶向还是尽量避免吧。 EGFR+抗血管双靶,唯独奥希替尼联合有害 EGFR抑制剂与抗血管药物的联合应用也是非小细胞肺癌中常用的一种联合疗法。像厄洛替尼联合贝伐单抗,相比单独使用厄洛替尼能降低40%的死亡风险[4]。不过,目前最先进的第三代EGFR抑制剂奥希替尼,与抗血管治疗联合却反而有害。 在BOOSTER研究中,155名EGFR T790M突变的患者接受了奥希替尼单药治疗或与贝伐单抗联合治疗,两组患者客观缓解率都是55%,而且联合治疗的中位治疗失败时间还比单药治疗断了2.6个月,出现的不良反应也更多[5]。 奥希替尼与贝伐单抗联合,反而更快耐药 双免疫治疗,PD-L1高表达患者中增毒不增效 PD-1联合CTLA-4的双免疫治疗也是一种常见的联合治疗。我们以前也介绍过,单免疫无效的患者可以试试双免疫(参考:PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期)。但双免疫治疗同时也存在毒副作用更大的问题,是一类高效但也高毒的治疗方法。 这也导致,在PD-L1高表达的患者中,直接应用双免疫治疗,非但疗效相比PD-1单药治疗没有优势,副作用还会更多。 KEYNOTE-598研究中,568名PD-L1≥50%的非小细胞肺癌患者接受K药联合伊匹单抗或K药单药治疗。两组患者的中位生存期分别为21.4个月和21.9个月,几乎没有差别。联合治疗组3、4级不良反应的发生率还比单药组高了12.2个百分点[6]。 不过另一项研究CheckMate-277显示,在PD-L1阴性,单免疫治疗效果不佳的患者中,使用双免疫治疗相比化疗能增加5个月的中位生存期[7]。 PD-L1≥50%的患者中,双免疫治疗相比单免疫治疗没有优势 癌症治疗中,一种药物在带来疗效的同时也会带来副作用。综合考虑药物的疗效、副作用,以及患者的身体承受能力,合理用药,才能获得最好的疗效。治疗癌症绝非用药越多越好。 参考文献: [1]. Moya-Horno I, Viteri S, Karachaliou N, et al. Combination of immunotherapy with targeted therapies in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2018, 10: 1758834017745012. […]

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横空出世四代靶向药,期待BLU-945奏响EGFR+非小细胞肺癌交响新乐章

横空出世四代靶向药,期待BLU-945奏响EGFR+非小细胞肺癌交响新乐章

距离第一个针对非小细胞肺癌(NSCLC)EGFR突变的靶向药物吉非替尼(Gefitinib,商品名易瑞沙)上市,已经过去了整整20年。EGFR突变型肺癌人群在“不幸”之外得到了“幸运”的眷顾——随着一个个小分子抑制剂的诞生和上市,无数EGFR+患者活过了3年、5年、10年。但晴空中的一朵乌云——耐药,却一直未能从这些患者的抗癌故事中散去:对于确诊的NSCLC患者,“突变”这个词想且只想听一遍。 EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动突变,在亚洲患者中占比高达40%-60%。其中最常见的是被称为经典突变或敏感突变的19号外显子缺失(19del)和21号外显子 L858R 点突变,占全部 EGFR 突变的90%。针对EGFR突变的一代(与靶点可逆结合)、二代药物(与靶点永久结合)主要通过结合这些突变的EGFR抑制其激活。但经过一段时间的治疗后,大部分患者会产生耐药,主要的原因是EGFR基因上第20号外显子上发生T790M突变。 2015年,第一个针对T790M突变的药物奥希替尼(Osimertinib,商品名泰瑞沙)在美国食品药品监督管理局(FDA)的获批拉开了三代药物的帷幕。随后,基于FLAURA研究结果,奥希替尼也获FDA批准用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗。但“历史”一再重演,新的、复杂的耐药突变的出现让很多患者面临新的生存考验。而到目前,FDA没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。 在奥希替尼耐药机制中,“C797S反式”突变因占20%左右的比例而格外引人注意,多款新药以此为靶点、期待有新突破产生。等待进入赛场的四代药物中,BLU-945虽然不是第一个,却是最让人振奋的一个。 BLU-945的早期研究证实,其可有效抑制携带激活的L858R或外显子19缺失突变以及获得性T790M和C797S突变的三重突变EGFR。BLU-945目前唯一获批开展的临床研究SYMPHONY,缩写单词的意译为“交响曲”。 图表 1 BLU-945在ClinicalTrials.gov网站的登记信息 尽管只登记了一项研究,但这部“交响曲”的“乐章”不少,包括: 分期 Phase I 主要设计 1A:单药治疗 1B:联合奥希替尼 分期 Phase II 主要设计 单药治疗(以I期确定的剂量) 单药治疗(以I期确定的剂量) 单药治疗(以I期确定的剂量) 联合奥希替尼治疗(以I期确定的剂量) T790M&C797S T790M C797S _ 在 2022 年 AACR 大会上, SYMPHONY 的I期单药研究结果显示出振奋人心的疗效。Ⅰ期研究主要终点为BLU-945治疗的最大耐受剂量(MTD)、Ⅱ期临床研究推荐剂量(RP2D)、安全性和耐受性,次要终点为客观缓解率(ORR)。截至 2022 年 3 月 9 日,33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的(范围:25-400mg QD)BLU-945 治疗。 剂量方面,在25、50、100、200、400mg QD 剂量爬坡阶段RP2D暂未达到,正在进行600mg QD的探索。BLU-945在所有测试剂量下通常都具有良好的耐受性,无4级或5级不良事件(AE)发生。严重AE仅2例(6%)被认为与研究药物相关:1例3级呕吐和1例3级转氨酶升高,无患者因AE导致治疗中止。值得注意的是,AE中与EGFR野生型抑制相关的非常少,这意味着其可能能够与其他TKI联合使用,解决多种耐药机制而不增加毒性。 […]

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愈见大咖·储天晴:EGFR突变肺癌患者耐药后该怎么办?

愈见大咖·储天晴:EGFR突变肺癌患者耐药后该怎么办?

GUIDE 导读 毫无疑问,肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症。目前,非小细胞肺癌患者可以选择的治疗方案很多,根据是否有敏感基因突变,可以简单分为两类: ○ 有敏感基因突变:可使用多种靶向药,有效率高,副作用小,但最终会耐药; ○ 无敏感基因突变:可使用免疫治疗+化疗,比单独化疗效果好,部分患者能够长期生存。 对使用靶向药的患者来说,最担心的就是“靶向药耐药后该怎么办”?以前基本只有化疗方案可供选择,有效率低、副作用也大。不过,随着这几年免疫治疗药物的发展,这类患者将会有更多更好的选择,在提高疗效的基础上并不增加副作用,实现鱼(靶向药)与熊掌(免疫药物)兼得。   今天,我们非常荣幸的采访到了上海市胸科医院的储天晴教授,给肺癌患者讲解一下“EGFR突变患者耐药后到底该怎么办”。 储教授在肺癌靶向治疗和免疫治疗方面都有着非常丰富的临床经验,参与编纂和发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》,相信会给广大咚友带来最前沿和最科学的信息。    储天晴教授专访(部分精彩内容节选) 储天晴 教授 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科,主任医师 门诊时间:周一下午;周三全天 门诊地点:上海交通大学附属胸科医院 呼吸内科 中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员 中华医学会中华肺癌学院执行秘书长 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委 中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委 中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员 中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员 中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员 泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员 世界华人肿瘤医师协会委员 上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长 上海市抗癌协会转化医学专委会常委 CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人   靶向治疗为什么会耐药呢? 耐药后怎么办? Q 目前我国肺癌靶向治疗的主要靶点和药物包括哪些? A 肺癌治疗已经进入精准医疗时代,根据基因检测的结果,多种分子亚型的肺癌患者有机会使用靶向药,精准打击肿瘤细胞。目前,我国肺癌靶向治疗的主要靶点包括: (1)EGFR突变:这是我国肺癌患者最普遍的靶点,约50%的肺腺癌患者具有EGFR突变(国外的突变比例只有约10%)。针对EGFR靶点的药物包括第一代、第二代和第三代靶向药物(如吉非替尼/奥希替尼等),大家都比较熟悉; (2)ALK融合:发生率约5-10%,也有第一代、第二代和第三代药物(克唑替尼、赛瑞替尼、阿来替尼等),由于ALK靶点发生率低、药物疗效非常持久,很多患者都能活7-8年,故又被称为“钻石突变”; (3)KRAS突变:发生频率约8-10%,近几年出现了针对G12C突变的靶向药,比如大家熟知的AMG510(索托雷塞)已经被FDA批准用于KRAS G12C突变肺癌的治疗,有效时间约6.5个月。国内外还有多个针对KRAS突变药物的临床试验正在进行中,我们非常期待更好的KRAS靶点药物出现; (4)罕见靶点:指一些发生率极低但依然有靶向药可用的靶点,包括ROS1融合、RET融合、BRAF突变、MET14外显子跳突/扩增等。 Q 这几年,肿瘤免疫治疗取得重要进展,以肺癌突变最多的EGFR为例,患者可以使用免疫治疗药物吗? A EGFR突变肺癌患者并非是免疫治疗绝缘体,但需要在正确的时候使用免疫治疗药物。 首先,EGFR突变患者首选药物仍是靶向药,因为它起效快、疗效持久,患者获益很大;不能首选免疫治疗药物,因为多个临床试验都证实:EGFR突变患者首选免疫或者免疫+靶向药,只会增加副作用,疗效没有增加。原因是这类患者的PD-L1表达低、肿瘤突变负荷(TMB)也低,整个免疫微环境是排斥免疫治疗的,效果当然不好。但是,当患者用了靶向药,后续耐药之后,肿瘤微环境会发生改变,PD-L1上调、TMB增加,这时候可以考虑使用免疫治疗。 近几年,EGFR突变耐药患者使用免疫治疗有了很多重要的新进展,我们研究团队联合国内多位肺癌专家共同发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》,我是参与者之一。这个《共识》的结论就是:EGFR突变的初治患者,不推荐免疫治疗;EGFR突变靶向耐药且广泛进展的患者,在排除靶向治疗机会后可以考虑尝试使用免疫治疗。 Q 看起来靶向药耐药是非常重要的治疗决策时间点。请问为什么靶向药大部分都会耐药,耐药的原因是什么? […]

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肺癌 EGFR 20插入突变率到底有多高,治疗药物有哪些?真实世界研究

肺癌 EGFR 20插入突变率到底有多高,治疗药物有哪些?真实世界研究

在非小细胞肺癌中,靶点EGFR突变研究最为透彻,相应的靶向用药数量也相对较多。在EGFR突变类型中,EGFR 20外显子插入突变仅次于EGFR 19号外显子缺失和L858R,是EGFR突变的第三大类型。 在美国非小细胞肺癌NCCN 2022V5版指南中,针对EGFR 20号外显子插入突变,系统治疗进展后推荐Amivantamab-vmjw或Mobocertinib治疗。 NCCN 2022V5非小细胞肺癌截图 在中国非小细胞肺癌CSCO 2022指南中,针对EGFR20号外显子插入突变,还未推荐相关药物,指南建议参考IV期无驱动基因NSCLC一线治疗。 EGFR20号外显子插入突变临床治疗 目前己发现超过100种类型的EGFR20号外显子插入突变,最常见突变是Asp770_Asn771ins,Va1769_Asp770ins、 A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770。 Mobocertinib(美国NCCN指南推荐):一项1/2期试验的数据,该试验纳入114名EGFR20号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者,他们既往都接受过铂类化疗。试验显示,莫博替尼让28%的患者肿瘤显著缩小或消失,这部分患者用药后,有效持续时长17.5个月,患者平均总生存时长24个月。 Amivantamab-vmjw(美国NCCN指南推荐):CHRYSALIS试验,在EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者(n =81)中,amivantamab-vmjw在40%的患者中诱导了客观缓解,其中47%患者的缓解持续时间至少为6个月,47%的患者在中位随访9个月后仍在接受治疗。总共有3例完全缓解和29例部分缓解,中位缓解持续时间为11.1个月。疾病控制率为48%(n=39),临床获益率为74%;8例患者(10%)发生疾病进展。中位无进展生存期为8.3个月,中位总生存期为22.8个月。 奥希替尼(案例报道):6例EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者(突变类型分别是A767_V769dup、S768_D770dup、N771_P772insL、S768_D770dup、D770_N771insG、A763_Y764insFQEA)接受奥希替尼治疗获益。 伏美替尼(临床研究):FAVOUR研究,初步数据显示,艾弗沙240mg一线治疗EGFR20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者,ORR为60%,研究者评估的ORR达70%,DCR均为100%。 舒沃替尼(临床研究):在今年ESMO大会上,国内针对EGFR 20号外显子插入突变舒沃替尼(sunvozertinib)的II期WU-KONG6初步数据进行了展示。接受舒沃替尼治疗的患者(n=97)中,BICR已确认的客观缓解率(ORR)为59.8%;值得注意的是,所有确认的应答者在治疗后至少进行了两次肿瘤评估。基线时存在脑转移患者(n=31)使用该药物的ORR为48.4%(15/31)。 WU-KONG6靶病灶评估结果 那么,EGFR 20号外显子插入突变在真实世界中的比例如何?PCR或NGS方法在筛选EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者中孰优孰劣呢? 我们一起来看这篇文章,标题为Frequency, underdiagnosis and heterogeneity of epidermal growth factor receptor exon 20 insertion mutations using real-world genomic datasets。 研究者使用了三个真实世界的美国NGS数据库:Genie、FoundationInsight和GuardantINFORM。Genie、FoundationInsight和GuardantINFORM数据集分别检出180、627和627例EGFR 20号外显子插入患者。 三个数据集检出EGFR 20号外显子插入 检出EGFR 20号外显子插入类型 同时研究者发现,NGS检出的EGFR 20号外显子插入突变中约50%将被基于PCR的检测所遗漏,认为PCR识别这些突变的能力是有限的。 因此,NGS平台更适合识别可能受益于EGFR 20号外显子插入突变靶向治疗的患者。 三个数据集中检出的EGFR 20号外显子插入突变,红色的为PCR未检出的突变 […]

玉米
奥希替尼耐药策略全梳理(建议收藏~)

奥希替尼耐药策略全梳理(建议收藏~)

  所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面,就是TKI耐药问题!面对这一道不得不面对的难关,所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南所推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限!“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑,是一柄高悬头顶的危险利刃,不知何时会落下。如果一直不耐药,那疗效固然好,患者得到的缓解就可以长期地维持下去,甚至生活如常人;而一旦耐药,病灶就会再次开始迅速地生长,癌症卷土重来。目前,EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼,虽然让很多肺癌患者成功“续命”,但是也难逃“耐药”的宿命。   六大奥希替尼耐药处理全策略 EGFR四代药带给无数患者新的曙光,但是目前为止,FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥希替尼耐药患者,从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态,进行针对性的处理。 一、缓慢进展,       可以继续用奥希替尼,配合局部治疗 研究显示,奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展,这些患者继续服用奥希替尼,配合上局部治疗,还能获益。因此,对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者,可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼: ①无症状进展; ②有症状的脑转移(配合脑转移处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等); ③有症状的全身性(颅外)孤立性病灶(转移灶<3-5个)。 二、基因检测,找出耐药突变,       针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后,机体出现快速进展的情况,请迅速进行基因检测,根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1. C797S单发突变, 使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼,耐药后一般不会出现T790M的突变,但会发现C797S的单发突变,因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的,也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感,临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变, 目前仍在研 T790M和C797S同时出现,且位于同一染色体上,可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗,有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者,先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后,出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展,发现T790M-C797S顺式突变,使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变, 1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现,位于相对面的染色体上,治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍:上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变,反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。 4. 继发MET扩增, EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼,MET扩增的比例大致相同,15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼,在一项1b期研究中,对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者,采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR(客观缓解率)为25%,DCR(疾病控制率)为69%,中位DOR(缓解持续时间)为9.7个月。 此外,还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增,奥希替尼耐药后出现其他旁路激活,可以用相应的联合治疗方案,有部分的文献报道,都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变: 可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外(解决方案以上提过),还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变,这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。 三、基因检测后,无可针对的耐药靶点出现,        可选用新联合方案或安罗替尼 1. 先转归化疗,灵活用药, 可穿插或尝试再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%,中位PFS有4.4个月。除了常规化疗,研究显示间插治疗及再挑战(TKI耐药后穿插了其他方案后进展,再次用回之前用过的TKI)靶药的方法也有一定的临床疗效。 2. 安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI(靶向药)。在ALTER0303研究中,用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中,相比安慰剂,安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间(OS),9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS,5.37个月 vs […]

玉米
二线治疗也有惊艳数据!免疫联合治疗刷新肺癌患者「天花板」,有效率、生存率双双翻倍!

二线治疗也有惊艳数据!免疫联合治疗刷新肺癌患者「天花板」,有效率、生存率双双翻倍!

去年,国际癌症研究机构(IARC)发布了全球最新癌症数据,结果显示:从2006年以来的14年间,全球新增癌症患者人数逐年递增。2020年全球新增癌症人数1,929万人,中国患者占比23.7%(中国人口约占全球17%),是全球癌症新增人数最多的国家。其中,肺癌仍是中国发病率最高的癌症,据估计2020年中国新增肺癌病例高达81万。   好在癌症治疗技术也在不断进步。最重要的就是免疫治疗带来的多重惊喜。从一线治疗到早期癌症,患者的生存期实现了数倍的提升。   然而,由于很多客观原因,许多晚期非小细胞肺癌患者并未在一线治疗中使用免疫治疗。对于这些患者,在二/三线治疗中如果能有机会使用免疫治疗并获益,无疑是对患者的好消息。   最近,好消息传来了!肺癌患者的二线治疗数据再次刷新“天花板”——2022年8月18日,国际顶尖杂志《Clin Cancer Res》发表了PD-1抑制剂O药联合化疗药物多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌的研究数据。惊艳的数据让人们眼前一亮:   研究证实,对于二线非小细胞肺癌而言,PD-1抑制剂O药+多西他赛联合治疗实现了患者总有效率41.8%,疾病控制率80.0%,中位无进展生存期6.7月,6月无进展生存率56.3%,中位总生存期23.1月。 对于二线治疗的肺癌患者而言,这无疑是一个非常惊艳的数据,对照组使用O药单药治疗的患者数据为总有效率14.0%,疾病控制率49.1%,中位无进展生存期3.1月,6月无进展生存率26.4%,中位总生存期14.7月,与联合治疗差异巨大。   这个临床研究的名字叫做TORG1630研究,是在日本进行的一项随机、开放性、多中心的II/III期临床试验。临床共有128例经治的晚期或复发性非小细胞肺癌患者参与,有意思的是,这些参与临床的患者之前均未接受过免疫治疗。     临床试验分为两个组别。A组为PD-1抑制剂O药,240mg/二周;B组为PD-1抑制剂O药/二周联合化疗药物多西他赛(剂量为60mg/m2)/四周。直至疾病进展或无法耐受不良反应。   研究时间截至到2021年6月。临床数据差异显著:   相比单药免疫治疗而言,O药联合化疗药物多西他赛都实现了巨大的获益。   另外,值得一提的是,PD-1抑制剂联合化疗也很好的解决了一直困扰我们的——“EGFR基因突变肺癌患者免疫治疗疗效不佳”的魔咒。   在所有受试者中,共有27例EGFR基因突变的肺癌患者。其中A组14例,总有效率7.1%,中位无进展生存期1.8月,中位总生存期11.0月;B组有13例,总有效率30.8%,中位无进展生存期3.7月,中位总生存期20.6月。   对于联合治疗组来说这也是非常不错的数据。   TORG1630研究结果的成功,为我们国内的肺癌患者带来了新的希望,相信免疫治疗将在未来让更多的中国癌症患者全面获益,实现更好的治疗目标!  

小D
一、二、三代EGFR TKI医保价格

一、二、三代EGFR TKI医保价格

一、二、三代EGFR TKI医保价格 目前已纳入2022年医保的一二三代EGFR TKI的价格如下: 一代EGFR TKI医保支付价格分别为:   吉非替尼(易瑞沙):54.7元(250mg/片);月治疗费用(元):1641 埃克替尼(凯美纳):39.8元(125mg/片);月治疗费用(元):3582 厄洛替尼(特罗凯):59.39元(100mg/片),81元(150mg/片);月治疗费用(元):2430 二代EGFR TKI医保支付价格分别为: 阿法替尼(吉泰瑞):200元(30mg/片),160.5元(40mg/片);月治疗费用(元):6000 达克替尼(多润泽):31.05元(15mg/片);月治疗费用(元):2794.5 三代EGFR TKI医保支付价格分别为: 奥希替尼(泰瑞沙):186元(80mg/片);月治疗费用(元):5580 阿美替尼(阿美乐):176元(55mg/片);月治疗费用(元):10560 伏美替尼(艾弗沙):118元(40mg/片);月治疗费用(元):7080

半夏
基因检测,肺癌患者该不该做?怎么做?

基因检测,肺癌患者该不该做?怎么做?

肿瘤治疗,已经从“千篇一律”的传统治疗,逐步发展到了“量体裁衣”的个性化治疗时代。而基因检测是精准医学时代的肿瘤诊治中的核心检测手段之一。在患者社区,经常看到有的病友纠结要不要做基因检测? 今天,我们就肺癌患者基因检测这个话题,进行以下深入科普。 1 为什么要做基因检测? 答案很简单,为了不化疗,为了使用靶向治疗,为了更好的生活质量、更长的生存期。 目前靶向治疗已经是晚期肺癌的一线治疗方案首选,但是想用靶向治疗,必须首先通过基因检测确定自身肿瘤的“靶标”,对“靶”用药。化疗,是一个让很多患者谈之色变的词,强烈的毒副作用让人望而生畏,对于体质偏差的患者,副作用会更明显。这是由于化疗本身特异性低的原因,杀敌一千自损八百,导致身体中很多正常细胞也被杀死。 靶向治疗也被称精准治疗,是对癌细胞实施精确打击,不光毒副作用大大低于化疗,而且疗效通常也远好于化疗(无疾病生存期和总生存期更长),口服的给药方式更是让患者少受很多罪。在化疗和靶向治疗的选择上,无论医生和患者,毫无疑问首选可行的靶向治疗,但基因检测结果是判断能否使用和使用哪一种靶向治疗的前提。在没有经过基因检测的情况,擅自选用靶向治疗非常不可取。 表1.化疗的恐惧 2 被诊断为肺癌 就一定要基因检测吗? 被诊断为肺癌,不一定要进行基因检测。首先肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,对于小细胞肺癌,目前并没有需要基因检测指导使用的靶向药,临床上一般不会第一时间建议晚期小细胞肺癌患者做基因检测,只能选择放化疗。而非小细胞肺癌中的由吸烟导致的肺鳞癌,通常存在可靶基因突变的可能性也较低,NCCN指南仅建议不吸烟、或鳞癌中混有腺癌成分的、或判定鳞癌使用的标本较小的肺鳞癌患者做基因检测。 肺癌中,靶向治疗临床主要集中在非小细胞肺癌中的肺腺癌,这和肺腺癌的分子分型研究得最为透彻有关,不同的分子分型对应着不同的靶向治疗方案,通过基因检测确定分子分型从而指导靶向治疗方案选择已是晚期肺腺癌患者的必做项目。当然对于确定为肺癌,但病理类型不明的患者,考虑到肺癌中非小细胞肺癌占大多数,这类患者也可选择做基因检测。 图1 肺癌分类(图片来源:自做) 另一方面,是否需要做基因检测和肺癌分期也有关。一般来说,早期肺癌患者在手术切除病灶后,定期随访就好,或者做辅助化疗预防复发,因而基因检测并非必要要求。但是通常临床医生仍然会建议做基因检测,主要是因为如果若干年后,切除的病灶复发转移到了晚期,再次取组织活检可能一方面会受制于晚期患者虚弱身体的承受力,即使患者身体能承受也会存在因为病灶小而散导致取病理组织并不容易,只能使用灵敏度低的血液代替组织做基因检测,在这种情况下,如果有早期病灶的基因检测结果,可以作为参考指导服用靶向药(复发的肿瘤,大部分情况下和原发灶的驱动基因突变情况相同)。再者,当前也有研究表明,个别靶向药物在早期肺癌术后辅助治疗中的表现优于化疗,随着各类研究的推进和新药的问世,可以预见靶向药广泛用于早期肺癌术后辅助治疗将在临床上成为可能。 3 基因检测是送组织好 还是送血液好? 优先送组织。目前血液检测的准确性较差,有出现假阴性的可能,肿瘤组织基因检测是金标准,在无法获得肿瘤组织或取组织较困难的情况下,可以选择血液代替。在一些情况下,还可选择胸水、腹水、脑脊液、胸腔积液等代替组织做基因检测。 4 检测的基因越多越好吗? 越多越好,但综合考虑合适最好。根据非小细胞肺癌NCCN指南推荐,非小细胞肺癌用药相关常见驱动基因包括EGFR、KRAS、ALK、BRAF、ERBB2、MET、ROS1、RET、NTRK1/2/3等11个基因。中国肺癌人群中,EGFR突变比较常见,约占52%,其次为KRAS突变(18.9%),EGFR突变适用的靶向药较多,而KRAS基因突变往往意味着对各类靶向治疗耐药,当前国内尚未有靶向KRAS的药物获批上市。 因此,肺癌患者做基因检测,应至少包含EGFR基因,最好包含指南提示的全部11个基因。条件允许的情况下,还可使用几百基因大套餐(大panel),大panel基因基因检测结果不光可以反映驱动基因的突变情况指导靶向用药,还可以反映整个肿瘤基因组的突变状态(TMB)从而为免疫治疗用药提供参考。 图2.中国人群肺腺癌基因突变情况(PMID:29700208) 5 对于已经做过基因检测的患者来说 有必要再次做基因检测吗? 有必要。当根据患者基因检测结果服用相应的靶向药一段时间后发生疾病进展,就有必要再次做基因检测,明确耐药的原因,并根据耐药的原因,改用靶向药。最常见的情况时,首次基因检测检出EGFR突变的肺癌患者,使用第一代EGFR靶向药一年左右出现进展,再次基因检测往往会出现的新的EGFR突变,或其它基因的突变(如MET、ERBB2等),在这种情况下需根据检测结果改用靶向药。也有研究表明,在晚期肺癌控制周期中,无论是否进展,定期做血液基因突变动态检测,在出现耐药突变但影像学尚未进展时就改用对应的靶向药能使患者获得更长的生存期。 总之,做好、用好基因检测是战胜肺癌的重要一步,当前可用的肺癌靶向药几乎每年都在增加,越来越多的靶点可用靶向药物针对,也越来越多的患者因为靶向药获得生命的延续,基因检测在肺癌的治疗也将扮演这越来越重要的角色。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题,请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献: [1]. Hou H ,Zhu H , Zhao H , et al. Comprehensive Molecular Characterization of YoungChinese Patients with Lung Adenocarcinoma Identified a Distinctive […]

半夏
​HER2、ROS1、EGFR ex20ins,哪些新药斩获新进展?丨2022 ESMO

​HER2、ROS1、EGFR ex20ins,哪些新药斩获新进展?丨2022 ESMO

2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会将于9月9日~13日在法国巴黎以线上线下结合形式召开。会上,即将公布众多肺癌治疗新进展。本文就HER2过表达或突变或扩增、ROS1重排、EGFR ex20ins突变肺癌治疗相关的研究进行整理,以飨读者。   一、HER2 接受过多种方案治疗的HER2过表达NSCLC患者,T-DXd 6.4-mg/kg和5.4 mg/kg均具抗肿瘤活性,而5.4 mg/kg的安全性或更好 摘要号:975P 标题:DESTINY-Lung01试验关于Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)治疗HER2过表达转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的结果 DESTINY-Lung01是一项多中心、Ⅱ期研究,旨在评估靶向HER2的抗体偶联药物T-DXd治疗HER2过表达或HER2突变的不可切除和/或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。 本次会议将报告T-DXd治疗HER2过表达NSCLC患者的结果。研究中,HER2免疫组化(IHC)3+或2+(没有已知HER2突变)的经治转移性NSCLC患者每3周接受T-DXd 6.4 mg/kg(队列1)或5.4 mg/kg(队列1a)。主要终点是由独立中心评审委员会(ICR)评估的确认客观缓解率(ORR)。其他终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存(PFS)、总生存(OS)和安全性评估。 结果显示,截至2021年12月3日,队列1和1a分别纳入49例和41例患者;中位既往治疗方案数为 3(队列1:1~8;队列1a:1~5)。 在队列1和1a,ICR评估的ORR分别为26.5%和34.1%(表1),中位PFS分别为5.7个月和6.7个月,中位 OS分别为12.4个月和11.2个月。 所有患者均发生过至少1次治疗中出现的不良事件(TEAE),最常见的是恶心(59.2% 和 73.2%)、食欲下降(44.9.% 和 46.3%)和疲乏(32.7% 和 51.2%)。在队列1和1a 中,≥3级TEAE发生率分别为81.6%和51.2%(药物相关,53.1%和22.0%);任何级别的药物相关间质性肺病(ILD)发生率分别为20.4%(2例1级、5例2级、3例5级)和4.9%(1例1级、1例5级)。 可见,在接受过多种方案治疗的HER2过表达NSCLC患者中,两种剂量的T-DXd具有令人鼓舞、一致的抗肿瘤活性。不过,与T-DXd 6.4-mg/kg 剂量相比,5.4 mg/kg或具有更好安全性。 表1 T-DXd治疗HER2过表达NSCLC患者的疗效及安全性 对于经治HER2突变NSCLC患者,包括接受过>2种既往治疗患者和CNS转移患者,T-DXd有持久的抗癌活性 摘要号:976P 标题:关于T-DXd治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期试验DESTINY-Lung01的注册数据 DESTINY-Lung01试验的初步分析已显示,在经治HER2突变NSCLC患者中,T-DXd治疗的确认ORR为55%,安全性特征大体与之前报道的一致。 本次更新提供了额外亚组分析和更长随访的结果。研究中,对标准治疗无效的HER2突变NSCLC患者接受了T-DXd 6.4 mg/kg IV Q3W。主要终点是ICR依据 RECIST v1.1评估的 ORR。次要终点包括DOR、PFS、DCR、OS和安全性。 结果显示,在数据截止时(2021年12月3日),91例HER2突变NSCLC患者可被评估。基线时,36.3%患者有无症状性中枢神经系统转移(CNS met);33.0%患接受过>2种既往治疗;94.5%患者既往接受过基于铂类化疗(CT)。中位随访和治疗持续时间分别为16.7个月和6.9个月。 表2显示了总体和亚组人群(包括CNS转移患者)的主要终点数据:ORR在总体人群为54.9%,在接受过>2种既往治疗的患者亚组为53.3%,在CNS转移患者亚组为54.5%。在总体人群中,中位PFS为8.2个月,中位OS为18.6个月,中位 DOR为10.6个月,DCR为92.3%。这显示了T-DXd治疗的持久抗癌活性,且在各亚组中是一致的。 88例(96.7%)患者发生了与药物相关的TEAE。最常见的TEAE为恶心(76.9%)、呕吐(47.3%)和脱发(46.2%)。25例(27.5%)患者发生了判定与药物相关的ILD。未见新的安全性信号。 可见,更新结果为“T-DXd作为经治HER2突变NSCLC患者的新治疗标准”提供了进一步的证据支持。 表2  T-DXd治疗HER2突变NSCLC患者的疗效 接受过多种方案治疗的HER2突变或扩增肺癌患者,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗具有抗肿瘤活性 […]

半夏
肺癌靶向药常见8大副作用处理措施都在这里,一定收藏!

肺癌靶向药常见8大副作用处理措施都在这里,一定收藏!

目前,肺癌的治疗方式有很多,如手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗等等。而靶向治疗又因其疗效好,副作用较低,成为了很多患者的治疗选择。 但与此同时,所谓“是药三分毒”,靶向药物的不良反应影响着药物的依从性。有研究表明,1代靶向药经过肝脏代谢,因此肝损伤发生率更高,而2代靶向药常引起腹泻、皮疹、甲沟炎等副作用,3代靶向药副作用包括食欲减退、恶心等,对心脏有一定毒性。 接下来小编就为大家梳理下EGFR靶向药物的常见副作用。   常见的靶向药的副作用   一、皮疹 EGFR靶向药的最常见副作用就是皮疹,这是因为EGFR靶向药影响了上皮组织中的EGFR信号,导致皮肤代谢受阻,从而引发皮疹。 EGFR抑制剂出现的皮疹一般为丘疹脓包型,最常出现在头面部,但前胸、后背、躯干、四肢也可能发生。 参照WHO标准化疗药物血液学毒性反应分级标准以及CTCAE,我们将皮疹分为以下三个级别:   轻度:覆盖<10%的体表面积,头面和上躯干部,伴随或不伴随症状出现(如瘙痒、灼烧、发紧),对日常生活无影响。 中度:覆盖10%-30%的体表面积,范围已经相当广泛,伴随或不伴随症状,限制社会型日常活动,无继发感染的征象,如红肿、发热等。 重度:覆盖>30%的体表面积,伴随或不伴随症状,有继发感染的可能,如红肿、发热等,限制自理型日常活动。 处理策略   对于轻度皮疹,一般不需要药物剂量的调整,可局部使用1%或2.5%氢化可的松软膏或1%克林霉素软膏或红霉素软膏,皮肤干燥伴瘙痒者,薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。 两周后对皮疹程度再次评估,若情况恶化或无明显改善,则应进一步处理。 而对于影响日常生活的重度皮疹,可以考虑减量或者推迟治疗。另外,也可以全身涂抹不含酒精的润肤乳进行预防,并减少日晒时间,采用物理防晒减少皮肤刺激。 二、腹泻 腹泻一般发生在用药两周后,也属于较常见的副作用,但大多数为轻中度(1-2级),只有6%的患者为重度(3级及以上): 1级:每日比平常增加<4次的排便; 2级:每日比平常增加4-6次的排便; 3级:每日超过7次排便或血便,失禁,需要考虑住院治疗,日常活动受限。 处理策略   对症处理,常用的治疗腹泻的药物有易蒙停和泄特灵。对于中重度腹泻患者,可以给予易蒙停首次剂量4 mg,维持剂量2mg,直到腹泻停止。 饮食治疗,在药物治疗的基础上,还应该在日常饮食上加以注意。腹泻患者应该避免吃那些辛辣、油腻等刺激性的食物,以免加重腹泻。 如果处理后仍不能缓解,可以减量或者停药。需要注意的是,对于高龄患者(尤其是80岁以上的老人),出现腹泻应该给予更大的关注,必要时可进行全身治疗。 三、腹痛 很多患者在使用靶向药的时候都会出现腹部疼痛的症状,但由于每个人的体质和对疼痛的敏感性不一样,所以每个人的感受也不相同。 处理策略   出现腹部胀痛不适时,可以服用一些香砂养胃丸或者珍珠养胃丸。 出现腹部隐痛并伴有打嗝时,可以在饭后服用一些保和丸来缓解症状。 出现腹部强力持久腹痛时,可能是由于肠道菌群紊乱,可以服用一些益生菌,如培菲康等。如果症状没有缓解,则应该及时就医。 四、口腔黏膜炎 使用EGFR靶向药,口腔黏膜炎的发生率较高,会影响患者进食,带来较大痛苦,口腔黏膜的严重程度可分为以下级别: 1级:几乎无症状或症状较轻 2级:疼痛可耐受,不影响进食 3级:严重疼痛,影响进食 处理策略   1级:可以不用治疗或者每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次; 2级:可以每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次,每日口服红霉素250-350 mg或米诺环素50 mg,一般靶向药无需减量。 3级:应该停药2-4周,每日2-3次氟倍他索软膏。每日口服红霉素250-350 mg或米诺环素50mg。降至2级可继续用药,如无改善,则停药或者换药。 五、肝损伤 使用EGFR靶向药,肝损伤的发生率为5%-55.3%,部分患者会出现黄疸性肝炎、黄疸型肝萎缩,严重时可导致死亡。 因此,对于有肝病史的患者,要谨慎使用易引起肝损伤的EGFR靶向药。肝损伤可发生于治疗后的一周至6个月内,在此期间,有肝脏基础疾病(例如肝硬化、病毒性肝炎患者)尤其要注意定期检查肝功能。 常规推荐   用药前,明确有肝肾功能状况,应合理选择药物。 […]

半夏
「2022 WCLC 重磅」奥希替尼最大真实世界研究中国亚组数据揭晓

「2022 WCLC 重磅」奥希替尼最大真实世界研究中国亚组数据揭晓

前言: 2015年,奥希替尼开展了迄今为止*已报道的所有EGFR-TKI中最大的真实世界研究—ASTRIS研究[1],在真实世界人群中进一步验证奥希替尼的疗效和安全性。在2022年世界肺癌大会(WCLC)上,ASTRIS中国亚组最终分析公布[2],为奥希替尼在真实世界中国EGFR T790M突变患者的疗效和安全性增添强力证据。 多项临床试验证实三代EGFR-TKI药物成为晚期NSCLC患者标准二线治疗 奥希替尼是首个问世的三代EGFR TKI。AURA系列研究显示,奥希替尼在经一二代EGFR TKI治疗耐药后T790M突变患者中的客观反应率(ORR)为62% ~ 71%,中位无进展生存期(PFS)为9.7 ~ 12.3个月,中位总生存(OS)为23.2 ~ 26.8个月,且安全性良好[3-6],疗效和安全性远远优于传统化疗。 随后,多个三代EGFR ‎TKI不断问世,并对经EGFR TKIs治疗进展后EGFR T790M突变阳性NSCLC患者显示出相似的疗效。阿美替尼的Ⅱ期APOLLO研究中,ORR 为68.9%,中位PFS为12.4 个月[7]。伏美替尼的Ⅱb期研究中,ORR为74%,中位PFS为 9.6 个月[8]。Olmutinib的Ⅱ期研究中,ORR 为46.3%,中位PFS为9.4个月[9]。艾维替尼的Ⅰ/Ⅱ期研究中,ORR为52.2%,中位PFS为8.5个月[10]。贝福替尼的Ⅱ期研究中,不同剂量下ORR为54.0% ~ 65.9%,中位PFS 11.0 ~ 12.5个月[11]。 这些临床试验确立了三代EGFR TKI的治疗地位。然而临床试验通常有严格的入组标准,仅纳入经过严格筛选人群,数据的拓展外延需要谨慎。药物在更广泛人群中的作用需要在真实世界中进行验证。 ASTRIS中国亚组数据出炉,为EGFR T790M突变患者提供了强有力的真实世界证据 真实世界研究在多样化人群中进行,可扩充临床研究严格入组条件的适应人群,明确药物在临床实践中的表现。 ASTRIS研究是奥希替尼在EGFR T790M突变阳性患者中最大的真实世界研究[1]。值得注意的是,ASTRIS研究启动之际,奥希替尼尚未在中国获批。最终有上千例中国患者成功入组ASTRIS研究,如此庞大的人群数据在中国患者中的表现提供扎实证据,也为当时「无药可用」的EGFR T790M突变晚期NSCLC患者提前带来了精准治疗和新生机会。 获益持续、安全性好,ASTRIS中国亚组数据为EGFR-TKI二线临床应用提供坚实证据 ASTRIS China入组患者基线状况差 ASTRIS China入组的1350例中国患者中,29.9%的患者年龄 ≥ 65 岁,25.3% 的患者基线存在中枢神经系统(CNS)转移。48.2%的患者接受过化疗,WHO PS 2分患者占比达8.1% [2],基线数据显示真实世界中使用奥希替尼的患者总体状况较AURA系列研究[3-6]差。 表 1. ASTRIS China 患者基线特征[2] 奥希替尼在EGFR T790M患者中显示出优异疗效 中国亚组结果显示奥希替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的客观反应率(ORR)为55.7%,其中组织检测T790M阳性患者的ORR为60.4%。 […]

半夏
肺癌EGFR突变靶向用药(值得收藏)

肺癌EGFR突变靶向用药(值得收藏)

有人说,“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。 EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右,而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变,相比泰国、越南等国家,我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。 我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是:女性,中年,无吸烟史,非小细胞腺癌。 肺癌EGFR突变的靶向药物主要的EGFR-TKIs,不同的EGFR突变对应有不同的药物。 根据FDA、NMPA批准和《CSCO指南:非小细胞肺癌(2022)》、《NCCN 临床实践指南:非小细胞肺癌(2022.V3)》指南推荐整理出非小细胞肺癌的EGFR靶向用药表,如下: 表中的EGFR-TKIs可以根据药物特性分为一代、二代、三代。 一代EGFR-TKIs药物特点:药物与靶点的结合并不牢固,是可逆的,药物存在脱靶情况,药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。 二代EGFR-TKIs药物特点:是不可逆的,可以与靶点永久结合。对于某些靶点,二代TKI比一代更有效,如 G719X,L861Q 和 S768I;另外二代比一代的作用靶点更为广泛,不仅可以抑制 HER1(EGFR),还可以抑制 HER2。二代的药物有阿法替尼、达克替尼。 三代EGFR-TKIs药物除了与常见的敏感靶点及罕见靶点以外,还作用于特定的耐药基因突变。使用一、二代 EGFR-TKI 一段时间后,往往会发生获得性耐药,其中最主要的原因是 EGFR 基因上发生 T790M 突变,而三代药物如奥希替尼可以克服 T790M 导致的耐药。另外奥希替尼对一、二代 EGFR-TKI 的敏感位点也同样有效。目前已经获批的三代EGFR-TKI药物有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。 四代EGFR-TKIs药物,EGFR 基因上出现 C797S&T790M 顺式突变,可导致奥希替尼耐药。目前四代 TKI 如 EAI045、TQB3804 正在临床试验中,初步结果显示有一定疗效。 靶向药耐药后如何治疗? 第一代EGFR抑制剂耐药处理: EGFR 20外显子T790M突变:使用三代TKI,AZD9291(奥西替尼);MET扩增:联合克唑替尼治疗。 第三代EGFR抑制剂耐药处理: 1) 基因检测后,当C797S突变是反式突变的话,可以9291联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变,预后较差,进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗, 2) MET扩增,可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。 3)基因检测HER2突变,可以选择阿法替尼。HER2扩增,可以使用TDM1或拉帕替尼。 4)当检测出PI3CA突变,可以使用9291联合mTOR抑制剂,如依维莫司等。 5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时,可以选择9291联合依托泊苷。

半夏
速览奥希耐药治疗策略和结果,几大联合方案不如专注新疗法?

速览奥希耐药治疗策略和结果,几大联合方案不如专注新疗法?

酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗方案) 基因,一线治疗通常是第三代 EGFR TKI 奥希替尼。厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和达克替尼是第一代和第二代 TKI,也可以使用。然而,由于 TKI 获得性耐药,几乎所有患者最终都会出现疾病进展。虽然对抗 EGFR TKI 获得性耐药的常用策略仍然是标准的铂类化疗,但针对常见耐药机制(如 MET、HER2 和 HER3)的有希望的新型药物的临床研究越来越受到关注。 近日,发表在《Lung Cancer》上一篇关于EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的治疗策略和结果,有了新进展!快来一起看看吧~ EGFR-TKI 治疗与耐药现状 EGFR-TKI单药治疗是目前晚期 EGFR m NSCLC一线治疗的标准治疗。多项临床试验证明,与铂类双药化疗相比, TKI在改善无进展生存期 (PFS) 方面的功效。在第一代(厄洛替尼、吉非替尼)和第二代(阿法替尼、达克替尼)EGFR-TKI 的多项 3 期试验中,接受 EGFR-TKI 的患者的 PFS 达到 9 至 13 个月,显著长于 5 至 7 个月接受铂类双药化疗的患者的月 PFS。 在 T790M 阳性 […]

半夏
癌王新出3大王炸方案,其他瘤种也可借鉴

癌王新出3大王炸方案,其他瘤种也可借鉴

最近一个月,胰腺癌领域传来3大好消息,分别在靶向治疗、免疫细胞治疗和免疫检查点抑制剂领域取得了重大突破,带来了抗癌新方案。更重要的是,这些新方案所蕴含的抗癌理念和技术,可以被其他肿瘤所借鉴。 1 精选人群,老药新用 靶向治疗迎突破 过去的20多年,其他实体瘤纷纷迎来靶向治疗的新时代,各种靶向药“你方唱罢我登场”,更新换代更是不亦乐乎。但是胰腺癌里除了极少数携带BRCA突变的病人,可以尝试PARP抑制剂之外,一直没有合适的靶向药。 今年的美国临床肿瘤学会年会期间,秦叔逵教授公布了一项3期临床试验的结果,在KRAS野生型(大约占所有胰腺癌患者的15%-20%)的晚期胰腺癌中,加入EGFR抗体,可以显著延长患者的总生存期(从8.5个月延长到10.9个月,3年生存率从2.7%提高到13.9%)。详细的结果,咚咚已经做了报道:「中国方案」颠覆世界抗癌格局! ASCO年会突破性进展, 让癌患长期生存成为大概率事件! 胰腺癌患者中绝大多数人都有KRAS突变,因此一直以来胰腺癌靶向治疗的研发重点都是寻找新药或者新药组合阻断KRAS突变,这方面一直都在缓慢前行。 但是,别忘了还有近20%KRAS野生的患者,就像KRAS野生的肠癌,或许可以试一试EGFR抗体。这一次的突破,就是基于这样一种朴素的想法。 当然,想要让EGFR抗体起效,大多数专家推测EGFR的表达也很重要,因此在其他癌种里,尝试利用EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗EGFR高表达人群,也是一个重要的思路。 比如,今年3月JCO杂志报道了一组回顾性数据,6名EGFR高表达的食管癌和胃癌患者,接受了EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗,其中31人是联合化疗,总体有效率可达43%,中位总生存期最高达20.6个月(历史数据是11.2个月)。 综上所述,靶向治疗的精髓就是利用合适的分子标志物筛选人群,让携带某种致癌变异的病人匹配上最合适的药物。 2 私人订制,豪华设计 免疫细胞治疗逐步攻占实体瘤 除了靶向治疗,前阵子免疫细胞治疗的鼻祖之一,Steven Rosenberg教授还在NEJM杂志公布了利用私人订制的TCR-T治疗KRAS突变的晚期胰腺癌的好消息,详见:创造历史! “万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星: TCR-T免疫治疗新技术实现突破, 患者肿瘤消退72%! 这其实是一种豪华版TCR-T技术:首先通过基因测序鉴定出肿瘤患者身体内特异性的致癌突变,然后从手术切下来的肿瘤组织中分离中淋巴细胞,然后筛选出其中能特异性识别致癌突变的淋巴细胞。接下来,有两种思路: ● 一种思路是将这些淋巴细胞直接扩增活化,然后回输给患者,这种思路就是TIL技术; ● 另一种思路,考虑到这些能识别致癌突变的淋巴细胞,之所以具有追杀癌细胞的特异功能,是因为其具有特定的TCR,那么就可以想办法把这些TCR通过转基因的方式,传导到其他T细胞上,这样不仅原来的T细胞可以识别和攻击癌细胞,同时还培养了更多的同行,这就是TCR-T技术。 利用这类技术,Steven Rosenberg教授最近几年来已经先后在恶性黑色素瘤、胆管癌、肠癌、胰腺癌以及乳腺癌患者中进行了尝试,都有成功的案例。 比如,和上述胰腺癌成功案例几乎前后脚发布的乳腺癌的病例:42名其他治疗失败的晚期乳腺癌患者,入组了一项2期临床试验,平均每个患者的肿瘤里可以识别出112个致癌突变,其中67%发热患者肿瘤组织中分离出的淋巴细胞可以识别至少1个致癌突变。6名患者最终接受了TIL技术(同步联合K药)治疗,3人肿瘤明显缩小,其中包括1人肿瘤完全消失,此人已经无瘤生存活5年半。 下图是一例治疗后肿瘤几乎消失的图片: 3 免疫检查点抑制剂:除了PD-1抗体 还可以关注OX40激动剂 PD-1抗体O药联合化疗,近期被2期临床试验证实,在晚期胰腺癌中具有初步的、不俗的疗效,客观有效率可达50%,疾病控制率可达74%,1年生存率可达57.7%,显著高于35%的历史数据,详见:ASCO首日快讯丨全新KRAS抗癌药物再登场;免疫+化疗, “癌王”胰腺癌迎来高效方案! 其实,与上述数据一起公布的OX40激动剂,虽然在小规模数据中疗效似乎不如O药联合化疗,但是同样值得进一步关注。OX40激动剂联合化疗,疾病控制率也有78%,1年生存率达到了48.1%,也高于35%的历史数据。多一个可用的新药,总是好事。 除了胰腺癌,OX40激动剂在其他癌种里也有初步的数据:比如一款代号为PF-04518600的OX40激动剂,在剂量递增的I期临床试验中,单药治疗56例晚期实体类患者,其中多数患者既往已经接受过PD-1抑制剂,治疗失败,OX40激动剂治疗后疾病控制率可达56%,其中包括3人肿瘤明显缩小。 下面这个案例很有趣:病人入组接受单药OX40激动剂治疗后,包括腹腔转移灶在内的靶病灶略有缩小,疗效维持了一段时间,但是没有达到明显缓解的目标,这时候主管医生选择对其中一个肺转移灶进行了立体定向放疗,再一次复查发现:不仅是接受了放疗的肺转移灶明显缩小,而且包括腹腔转移灶在内的未照射病灶也明显缩小。这提示,OX40激动剂,与PD-1抗体一样,可以和立体定向放疗一起发挥协同作用。 参考文献 [1]. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Epidermal Growth Factor Receptor-Amplified Gastroesophageal Cancer: Retrospective Global Experience. […]

小D
肺癌治疗药演绎「三国」

肺癌治疗药演绎「三国」

肺癌最常见的可治疗靶点是表皮生长因子受体(EGFR)。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是针对这个靶点的靶向药物,代表药物包括第一代EGFR-TKI吉非替尼,厄洛替尼,以及第三代EGFR-TKI奥希替尼(俗称9291)。 这些进口药在过去12年间已经彻底改变了伴有EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,显着提高了针对这部分肺癌患者的治疗疗效,毫无疑问,他们为延长中国患者生存,提高生存质量做出了巨大的贡献。 近两年,我国创新药研发发展迅速,三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼分别在2020年和2021年在国内相继获批治疗EGFR突变晚期NSCLC,而且临床研究数据显示,这两个“中国红”药物在疗效和安全性数据上一点也不逊色于进口药物。 1 三代EGFR-TKI药的“三国演义” 先说三代EGFR-TKI阿美替尼的临床研究AENEAS。这个研究比较了阿美替尼和进口药物一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性,发现患者中位的无疾病进展生存期达到19.3个月,对照组只有9.9个月,可以降低54%的疾病进展或死亡风险。 AENEAS研究是由交通大学附属上海胸科医院肿瘤内科陆舜教授牵头开展的针对中国人群的三期临床研究,结果刚刚于今年5月发表在全球顶尖的肿瘤医学期刊《Journal of Clinical Oncology》,说明研究质量很高。 再说伏美替尼。这是第三个在我国获批的三代EGFR-TKI类药物,2021年3月获批用于使用EGFR-TKI后出现疾病进展并伴有EGFR T790M位点突变的晚期NSCLC。 今年3月欧洲肺癌大会(ELCC)揭晓了伏美替尼对比第一代EGFR-TKI(吉非替尼)一线治疗中国EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的三期临床研究的结果。结果显示伏美替尼的疗效优异,把PFS又延长到20.8个月(对照组11.1个月),疾病进展或死亡风险降幅为56%。 伏美替尼首次让三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC中国患者的中位PFS突破20个月。 这个名为FURLONG的研究是由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授牵头开展的,该研究结果也于今年6月初在全球呼吸医学领域顶级医学期刊《柳叶刀呼吸》在线刊登,也说明了这个研究的质量很高,再次为中国原研肺癌治疗药在国际舞台上争光。 2 肺癌脑转移 兵家必争 随着肺癌患者生存时间的延长,肺癌脑转移也越来越常见。中枢神经系统(CNS)是肺癌最常见的转移部位,而肺癌一旦发生脑转移,则治疗更困难,疾病进展迅速。肺癌脑转移是肺癌治疗失败的一个主要原因。 我国著名的肺癌治疗专家广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出,当前,评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度:第一个维度是疗效,比如无疾病进展生存的时长,第二个是药物的安全性,而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。 第三代EGFR-TKI之所以比第一代EGFR-TKI疗效更优,其中一个重要原因就是这类药物可以更高效地“入脑”,因此,控制转移到脑部的肿瘤病灶的疗效优于第一代药物。而三代药物治疗肺癌脑转移的疗效成为评估三代药物好不好的一个重要标准。 进口三代药物对于转移到脑部的肿瘤病灶的疾病控制率很高(CNS控制率),达到95%,而且91%的患者的颅内转移肿瘤病灶有明显退缩(CNS有效率);伏美替尼的CNS控制率和有效率分别为100%和91%,阿美替尼为93%和86%。国产和进口药的疗效相当。 FURLONG研究结果还显示,接受伏美替尼治疗的那些最初显示无脑转移的肺癌患者在研究的随访期间没有一例出现中枢神经系统的转移,提示伏美替尼治疗或可预防或推迟CNS转移的出现。 3 幸运的中国肺癌患者 中国的肺癌治疗医生是幸运的,因为他们手握三个三代EGFR-TKI药物,而且有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者的疗效和安全性不亚于进口药的中国原研药物。 中国的肺癌患者也是幸运的,因为医生可以给他们推荐三种不同的选择。 同是三代药物,有三个选择为什么就是好呢? 对于有些患者,虽然一个三代药物疗效很好,但不良反应可能无法忍受。这时,医生就可以选择另外一个不良反应较低的三代药。 伏美替尼的FURLONG研究安全性数据分析显示,伏美替尼治疗组发生严重(≥3级)不良反应的概率为11%,相比其它三代EGFR-TKI,严重不良反应发生率低。这是为什么伏美替尼经常被用于无法耐受其它三代药物的患者治疗。 再比如,医生治疗肺癌脑转移,往往要增加剂量以确保药物在脑脊液中有足够的浓度,但这对药物安全性就提出了更高的要求;如果增加了药物剂量,但带来更多的不良反应,而且患者不能耐受,就可能会出现治疗中断、减量、停药等情况,这势必会影响疗效。这时选择一个安全性较好的药物就能为治疗带来价值。 为什么有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者疗效和安全性也很重要呢? 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科周彩存教授指出,东西方人群的药物代谢过程、人体大小和结构,以及饮食文化都很不同,而人种差异以及衍生文化的差异都可能会让同一个药物呈现不同的疗效和安全性;因此,针对中国肺癌人群开展的高质量的药物临床研究所带来的可靠医学证据对于指导中国医生治疗中国患者自然会更有意义。  

半夏
EGFR、MET、ROS1、HER2等靶向治疗,为肺癌患者挽回了多少时间?

EGFR、MET、ROS1、HER2等靶向治疗,为肺癌患者挽回了多少时间?

肺癌是目前世界上对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一,也是全球范围内与癌症相关疾病死亡率的主要原因[1]。其中,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌相关死亡的85%以上[2]。近些年来,随着EGFR、ALK、MET、NTRK等多种驱动突变的发现,相关靶点的靶向治疗也在不断发展,越来越多晚期NSCLC患者的无进展生存期或总体生存期得到改善[3]。   有研究表明,驱动突变与癌症确诊时患者的年龄相关,年龄较小的肺癌患者携带可靶向基因型的可能性更大[4]。那么,靶向治疗为部分具有可靶向突变的年轻NSCLC患者带来的获益,是否能够弥补他们相比于那些年龄较大且没有可靶向突变的NSCLC患者更早确诊所损失的时间?   有研究团队根据理想状态下的平均预期寿命、诊断NSCLC时的中位年龄、不同靶向治疗的中位缓解持续时间(DoR)或者中位总生存(OS)率等数据,计算了有/无可靶向突变的患者的中位诊断年龄之间的差异,以及他们的预期寿命和因NSCLC死亡时实际年龄的差值即生命损失年(YLL),据此了解针对每个驱动突变的靶向治疗可能对患者生命的改善情况,该部分相关的评估数据发表于Cancer Medicine[5]. 靶向治疗带来的生存期改善,依旧无法弥补发病年轻化带来的生命损失 该试验使用回顾性横断面研究,评估了截至2021年3月3日通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准并在美国国立综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南中推荐的,用于治疗NSCLC的所有靶向疗法以及化疗和免疫治疗方案。   研究人员通过PubMed进一步检索各治疗方案的临床试验结果,从中提取中位DoR/中位OS、患者中位年龄及中位诊断年龄等,并使用美国的总预期寿命作为平均预期寿命,分别计算并比较了有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间、靶向治疗改善后YLL的差异百分比(%)等。   研究结果显示,无论PD-L1状态如何,无可靶向突变的NSCLC患者的中位诊断年龄为71岁,中位DoR为1.2年,累计估计生存时间72.2年(中位诊断年龄+中位DoR)。   相比之下,具有NTRK、ALK、HER2、ROS1、RET、BRAF、EGFR和MET突变的患者中位诊断年龄分别为47.6岁、52.0岁、62.0岁、57.0岁、61.4岁、63.0岁、69.0岁和72.0岁,其中位DoR分别为0.9年、3.9年、0.6年、6.2年、2.2年、1.5年、3.1年和2.4年,累积估计生存时间分别为48.年、55.9年、62.6年、63.2年、63.6年、64.5年、72.1年和74.4年。   图2 有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间   此外,与没有靶向突变的患者相比,具有可靶向突变的患者往往更早被诊断。本试验中计算了具有NTRK、ALK、ROS1、EGFR、RET、HER2和BRAF突变患者较无可靶向突变患者更早诊断的年数,分别为23.4年、19年、14年、11年、9.6年、9年和8年。   据此,研究人员计算出了针对不同的突变类型,靶向治疗改善的因早死导致的寿命损失年(YLL)的差异百分比,即中位DoR/早诊断的年数×100%。以EGFR为例,其中位DoR为3.775年,相比无驱动基因突变患者早诊断11年,因此,靶向治疗所改善的YYL差异百分比为34.3%(3.775/11×100%)。   具体而言,ROS1、EGFR、RET、ALK、BRAF、HER2和NTRK突变患者接受靶向治疗所改善的YYL差异百分比分别为44.3%、34.3%、22.9%、20.5%、18.8%、6.4%和3.7%。也就是说,虽然靶向治疗取得了很大的进步,但存在驱动基因突变的NSCLC患者因早死导致的YYL负担仍十分严峻。   图3 针对各突变的靶向治疗改善后YLL的差异率   具备靶向治疗适应证,有时也并非真正的“幸运” 近年来,针对可靶向突变的靶向疗法的出现为晚期转移性NSCLC治疗策略的制定带来重要影响,提取这些具有可靶向突变患者的接受靶向治疗后获益的相关数据并进行统计与分析,对评估靶向治疗方案的进展是十分必要的。 本试验正是第一个评估接受针对各突变靶向治疗的晚期NSCLC患者的累计估计生存时间和改善后YLL差异率的研究。研究发现,患者中位DoR最高仅为6.2年(ROS1),而在最理想的情况下,ROS1基因突变患者的YLL只有不到一半(44.3%)能够从ROS1靶向治疗的获益中得到弥补。因此很明显,尽管靶向治疗已经取得了相当的进展,但具有可靶向突变的患者仍有相当数量的YLL。 当然,这项观察性研究仍旧存在一定局限性,所使用的临床试验数据也并未考虑到诸多现实世界的条件限制和影响,在分析结果上,总体高估了每种靶向治疗获益。然而在最乐观的情况下,尽管靶向治疗为许多具有可靶向突变的晚期NSCLC年轻患者生存获益铺平了道路,与那些没有靶向突变的老年NSCLC患者相比,他们仍承担着更大的YLL负担。 因此,这项研究提醒我们需要更加全面地看待具有可靶向突变的NSCLC患者,不能单一地因为可以使用获批药物进行靶向治疗就为患者打上“幸运”的标签。因为尽管和传统化疗相比,这些靶向治疗可以更好地延长生命,但是年轻NSCLC患者们的YLL并不能够被这部分获益所弥补。这些患者们在全球范围内累积的YLL对于他们自身家庭、对于群体和社会,都会有或长或短的多层面的影响。虽然晚期NSCLC靶向治疗已经取得相当的进展,但是在减轻年轻患者YLL负担、弥补YLL上,我们或许仍有更长的路要走。

半夏
韩宝惠教授:EGFR突变晚期NSCLC一线治疗如何更进一筹?奥希替尼+安罗替尼有望带来新选择丨2022 ASCO

韩宝惠教授:EGFR突变晚期NSCLC一线治疗如何更进一筹?奥希替尼+安罗替尼有望带来新选择丨2022 ASCO

2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会将在6月3-7日召开,作为全球最负盛名的肿瘤学会议之一,本次会议展示了大量的新进展、新数据。会上,由上海交通大学附属上海市胸科医院韩宝惠教授领衔开展AUTOMAN研究结果将会更新,初步证实双口服TKI——奥希替尼+安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性。对此,本文特介绍该研究的最新结果,并邀请韩宝惠教授进行精彩点评。 EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗需求尚未被完全满足,如何更上一层楼? EGFR突变在中国NSCLC患者中的发生率约为50%,随着EGFR-TKI的出现,这部分患者的生存状况得到极大改善。特别是以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI,给患者带来了长期生存的希望。 FLAURA研究显示,与一代EGFR-TKI相比,奥希替尼治疗的中位无进展生存期(PFS)达18.9个月,降低疾病进展或死亡风险54%(HR=0.46, 95%CI:0.37-0.57);而且,奥希替尼是首个且目前唯一*证实有总生存期(OS)获益的EGFR-TKI,中位OS达38.6个月[1]。 同样,奥希替尼在降低中枢神经系统(CNS)转移病灶进展方面也具有显著优势。对于基线伴CNS转移或转移灶未经治疗的患者,奥希替尼能使患者的CNS进展或死亡风险降低52%(CNS mPFS:NR vs. 13.9个月,HR=0.48),并减少新发CNS病灶的发生(奥希替尼 vs 对照组:12% vs. 30%);且基线有脑转移的患者接受奥希替尼治疗也具有更长的中位PFS(15.2个月 vs. 9.6个月,HR=0.47)[2]。 目前,奥希替尼已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案,并获得了美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、中国临床肿瘤学会(CSCO)等国内外权威指南的一致推荐。 然而,虽然目前EGFR-TKI已经呈现“三代同堂”的局面,治疗选择日益丰富,但EGFRm患者仍存在巨大的未被满足的临床需求,因此,如何进一步改善此类患者的生存获益,仍是当前的焦点问题。 AUTOMAN研究初步结果将亮相2022 ASCO,奥希替尼+安罗替尼或成一线新选择 为了进一步改善EGFR突变晚期NSCLC患者的预后,延长其生存时间,研究者进行了不同联合治疗策略的探索,比如EGFR-TKI联合抗血管生成药物(“A+T”)的治疗模式。既往多项研究如JO25567、NEJ026、ARTEMIS等均证实“A+T”治疗模式可为患者带来PFS获益,但未取得OS获益[3-5]。那么奥希替尼联合安罗替尼的一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效与安全性如何呢?AUTOMAN研究对此进行了初步探索[6]。 AUTOMAN是一项 Ib/IIa 期开放标签研究,纳入EGFR敏感突变阳性的晚期或转移性肺腺癌初治患者,并允许稳定的CNS转移患者入组。患者接受奥希替尼(80mg)联合安罗替尼(8mg、10mg或12mg)治疗。主要终点为使用RECIST v1.1评估的客观缓解率(ORR),次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解深度、中位PFS、12个月OS率和安全性。 从2020年11月到2021年6月,共25例患者被纳入研究并开始治疗。中位年龄为59岁(38-77岁),11例(44%)为女性,24例(96%)ECOG PS评分为1分,24例(96%)患者为IV期,6例(24%)患者基线伴CNS转移。 研究结果显示,截至2021年11月23日,18例(72%)患者仍在接受治疗。在23例疗效可评估的患者中,总体ORR为65.2%(95%CI 42.7%-83.6%),DCR为95.7%(95%CI 78.0%-99.9%),中位缓解深度为-40.7%(范围:-70.6%至49.7%)。 安全性方面,在21例(84%)患者中观察到不良事件(AE)。其中最常见的AE为血小板计数减少(56.5%)、促甲状腺激素增加(39.1%)和腹泻(30.4%),未发生预期外的AE。5例(20%)和2例(8.0%)患者分别经历了≥3级AE和严重AE。8例(32%)患者出现了与安罗替尼相关的剂量调整。无致死性AE事件报告。 该研究结果表明,奥希替尼联合安罗替尼作为初治EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗具有良好的抗肿瘤活性和安全性。 韩宝惠教授:奥希替尼联合安罗替尼疗效初显,期待后续PFS结果进一步夯实获益 奥希替尼是三代EGFR-TKI,基于FLAURA研究中PFS和OS双重获益,其已成为EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的标准治疗方案。抗血管生成药物安罗替尼作为⼀种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂,目前在国内已经获批用于晚期NSCLC的后线治疗。两款药物的服用方式均为口服给药,便于患者长期用药。 在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,AUTOMAN研究结果首次亮相,并证实了奥希替尼联合安罗替尼的耐受性良好[7]。在2022年ASCO大会上,AUTOMAN研究再次入选,并更新了疗效和安全性数据。这项小样本的探索性研究初步显示,奥希替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC具有良好的疗效,ORR为65.2%,DCR为95.7%,中位缓解深度为-40.7%;该联合方案的总体安全性良好,无新的安全性事件发生。 目前AUTOMAN研究仍在随访中,期待后续PFS结果的公布进一步夯实奥希替尼联合安罗替尼一线治疗的获益,从而让更多EGFR突变晚期NSCLC患者能够实现长期生存。 *截止时间:2022-5-28 专家简介   韩宝惠 教授 主任医师、博士生导师 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任 上海市领军人才,上海市优秀学科带头人 药物临床试验机构主任,国务院津贴获得者 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员 CSCO肿瘤血管靶向前任主委 卫生部呼吸内镜培训基地主任 中国医师学会肿瘤专委会常委 中华医学生物免疫学会副会长 中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员 上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员 上海市抗癌协会第八届理事会副理事长 上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长 参考文献: [1].Ramalingam […]

半夏
「史上最难」癌症突变并不可怕:奥希替尼耐药后,癌细胞的8种死法!

「史上最难」癌症突变并不可怕:奥希替尼耐药后,癌细胞的8种死法!

2017年,第三代EGFR靶向药物奥希替尼正式登陆中国。这个重磅靶向药物彻底把中国肺癌靶向治疗带入了全新的时代。 EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者最常见的基因突变类型,对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药,并且出现T790M突变的晚期肺癌患者,接受奥希替尼治疗后,中位无疾病进展生存时间到达了10个月左右,总生存期超过3年、4年的患者大有人在。 如今,奥希替尼更是直接获批一线用于EGFR突变的肺癌患者,给肺癌患者们带来了突破性的生存期获益。 如今奥希替尼在中国上市已经不短的时间了,一个迫切的问题开始不断萦绕在医生和病友们心头:如果奥希替尼耐药了,接下来到底该怎么办? 事实上,这是困扰所有医药研究者们的一个“老大难”问题。所幸,随着这些年的不断探索,这个难题正在被一个个全新药物与全新的联合治疗方案一一破解。接下来,我们就来看看奥希替尼耐药的“最强癌细胞”,究竟会有着哪种被消灭的“死法”: 1 奥希替尼缓慢耐药? 试试联合化疗来大幅延长生存期 联合方案是解决奥希替尼耐药的第一大“杀手锏”。说到联合治疗方案,化疗自然是第一梯队的联用对象。 国内顶尖肺癌专家韩宝惠教授曾牵头进行了一项临床研究: 研究纳入了99位被判定为缓慢耐药的EGFR突变并且正在服用靶向药物的患者,并将其随机分为两组,其中一组是在缓慢耐药期间采取靶向治疗联合化疗的治疗方案;另一组则是在缓慢耐药阶段继续采取单药靶向治疗,发现病情明确进展后,再更换化疗的靶化序贯模式。 结果显示,联合模式的无进展生存期要优于序贯模式,对比为7.7个月vs 5.7个月。而总生存期同样有较大优势,为20个月vs14.7月。积极进行联合治疗帮助EGFR缓慢耐药的患者死亡风险下调48%。 2 EGFR+血管抑制剂 抗癌组合中新的“黄金搭档” 血管抑制剂是我们最常见的癌症治疗药物之一。在肺癌治疗的临床中,贝伐单抗是被应用的较多的血管抑制剂,通常与化疗联合可以有效提升抗癌效果。 在奥希替尼耐药的患者中,奥希替尼+血管抑制剂阿帕替尼起到了出其不意的优异疗效,在2020年举行ESMO大会上,国内学者进行了一项临床研究显示:当明确肺癌患者使用奥希替尼发生耐药后,选择奥希替尼联合阿帕替尼联合方案仍有不错的治疗效果。相比直接更换化疗的患者无进展生存期大幅提升了2倍,达到了10.5个月(10.5个月vs4.5月)。 3 主病灶有效,出现新的寡转移灶? 试试靶向治疗+放疗! 在非小细胞肺癌临床治疗指南中,有一条治疗策略非常值得我们借鉴:如果肺癌在服用奥希替尼的过程中出现主要病灶始终保持稳定,但忽然出现新的寡转移灶时,可以考虑继续使用靶向治疗再联合局部治疗的方式,控制新出现的寡转移灶。 对于肺癌而言,更加适合的局部治疗方式无疑是放疗。因此,在主病灶控制稳定的前提下,联合放疗是控制耐药的一大有效手段。 4 试试一代和三代EGFR靶向药物 联合治疗 关于奥希替尼耐药的原因可能有很多,其中非常重要的一条就是出现了新的耐药突变。其中,C797S突变是非常重要的一项继发突变,突变比例可能占到约40%。 针对C797S突变,国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历:患者奥希替尼耐药之后出现了反式的C797S突变,通过联合一代EGFR靶向药物特罗凯,实现对肿瘤3个月的控制。 在这项病例分析中,患者首先经历了EGFR二代靶向药物阿法替尼和三代药物奥希替尼。服用奥希替尼过程中,患者出现了病情持续恶化,经医生判断后确认为奥希替尼耐药。随后,患者继续进行基因检测,发现了EGFR T790M和C797S突变,同时伴随EGFR19外显子缺失,而且T790M和C797S突变是反式结构。   接下来,患者使用了特罗凯和AZD9291的联合治疗方案。用药一周之后,患者的腹痛和乏力等不适的感觉就消失了,一个月之后肿瘤明显缩小很多,又达到了PR水平。 从这项被公布的患者案例看来,奥希替尼耐药后,积极进行新的基因检测可能会对后续的治疗方案有更好的帮助。 5 继发突变针对用药 克服癌症见招拆招 针对奥希替尼耐药,积极进行基因检测不仅可以发现C797S突变,采取针对性的用药措施,还可以发现更多可能出现的继发突变,并采取相应的靶向药物进行治疗。 上海肺科医院的周彩存教授在《CCR》杂志上发表了一篇重磅研究,周教授团队对93位接受AZD9291治疗的患者在治疗前后、疾病进展的时候,对组织标本和血液标本,分别作了416个基因的测序分析。 研究发现,除了C797S突变以外,奥希替尼耐药以后还可能出现这些突变:PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等,各种常见的、不常见的肺癌驱动基因均有涉及,较为分散。 针对这些继发的突变,我们同样有着针对性的靶向药物: ● MET扩增:可以考虑奥希替尼联合MET抑制剂(如卡马替尼(Capmatinib)和特泊替尼(Tepotinib))。 ● BRAF突变:可以考虑奥希替尼联合BRAF抑制剂(达拉非尼+曲美替尼)。 ● RET突变:可以考虑奥希替尼联合RET抑制剂(selpercatinib,Loxo-292)。 ● KRAS突变:可以考虑奥希替尼联合KRAS抑制剂(sotorasib,AMG510)。 6 奥希替尼转化小细胞肺癌,化疗 奥希替尼耐药的肺癌,除了驱动基因发生变化以外,还有一定的可能性由肺腺癌转化为小细胞肺癌。癌症性质都发生改变,治疗方式自然也要随之变化。 奥希替尼耐药后,如何发现它有转化为小细胞肺癌的趋势呢?如果出现以下三种征兆,我们就要小心了: ○ 肿瘤标志物中NSE指标(小细胞肺癌特异性标志物)异常增高; ○ […]

小D
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