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HER2靶向治疗迎新药,曲妥珠单抗耐药可用!现正招募胃癌患者

HER2靶向治疗迎新药,曲妥珠单抗耐药可用!现正招募胃癌患者

HER2是癌症治疗中十分常见的一个治疗靶点,围绕HER2已经产生了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等一批靶向药,以及DS-8201等ADC药物,广泛应用于乳腺癌、胃癌等癌症的治疗。   而如今,HER2靶向治疗又将迎来一类新药——双特异性抗体,如Zanidatamab。 Zanidatamab同时靶向HER2的第二结构域和第四结构域,可以把癌细胞表面的HER2全部捆成一团,阻止其发挥作用。在HER2阳性的乳腺癌、胃癌中、胆管癌等许多癌症中,Zanidatamab单药或与化疗联合都有很好的疗效[1,2]。 在国内,也有一种与Zanidatamab类似的药物,那就是康宁杰瑞自主研发的HER2双特异性抗体KN026。它同样是靶向HER2上的两个不同位置,对HER2信号的阻断作用比曲帕双靶联用更强。 KN026把细胞表面的HER2捆在一起 在II期研究中,27名标准治疗失败的HER2高表达胃癌患者接受了KN026治疗,客观缓解率56%,中位PFS 8.3个月,中位OS 16.3个月。其中14位先前使用过曲妥珠单抗的患者ORR 50%,中位PFS5.5个月,中位OS 14.9个月[3]。 另外,研究中还有14名HER2低表达接受KN026治疗,ORR 14%,中位缓解持续6.2个月,中位OS 9.6个月。 目前,KN026的后续研究正在招募患者,参与研究既可免费用药,主要入组标准如下: 【1】年龄≥18周岁,经组织学或细胞学确认的HER2阳性局部晚期复发或转移性的胃癌(包括胃-食管结合部腺癌); 【2】一线标准化疗(包括曲妥珠单抗联合化疗方案,化疗方案为含铂方案或含紫杉类方案)失败; 【3】排除未经治疗活动性脑转移患者(如果脑转移灶经过治疗,且转移灶病情稳定、没有新发或原先脑转移灶增大证据,也可入组)。 注:以上为部分主要入组标准,最终入组标准由研究项目医生掌握,与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。   感兴趣的咚友可以扫描下方海报中二维码联系我们进行咨询:   参考文献: [1]. Lee K W, Im Y H, Lee K S, et al. Zanidatamab, an anti-HER2 bispecific antibody, plus chemotherapy with/without tislelizumab as first-line treatment for patients with advanced HER2-positive breast cancer or […]

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「少见靶点」专家共识资料分享,肿瘤专家面对面交流,不错过任何治愈机会!

「少见靶点」专家共识资料分享,肿瘤专家面对面交流,不错过任何治愈机会!

   ? 你是癌症患者吗? 你的基因检测检测结果是阳性吗? 你有被定义为「少见突变」的基因靶点吗? 如果答案是肯定的,那么今天这篇文章真的很重要,它可能会改变你(或家人/朋友)的治疗结果!   少见靶点的你们,值得被看见!   咚咚肿瘤科专为大家准备了癌症少见靶点专门群。在这里,大家可以找到彼此,共享经验,商量对策,相互鼓励。   在这里,还有咚咚肿瘤科为大家保驾护航。针对群友们,咚咚为大家提供了这些独享帮助:   优先匹配优质的临床招募项目; 三甲医院肿瘤科主任答疑解惑; 第一时间掌握医保价格、赠药政策、新药获批资讯等; 咚咚平台尊享福利(速熠素/益生菌免费体验、特惠价等);   …… << 滑动查看下一张图片  >> 肿瘤科主任在群内为患者答疑解惑 在我们的携手助力下,这场抗癌之旅的困难势必大幅下降。因此,无论你是哪种类型的癌症患者,只要你具备下面的这些少见突变,均可以通过扫描下图中的对应二维码加入咚咚的「少见靶点专门群」。   在这里,找到彼此,获得帮助,治愈癌症! 少见靶点的癌症患者 应该如何定义? 从2000年开始,名为「靶向治疗」的风潮,席卷了传统的癌症治疗方式,带来了全新的希望。 以我国死亡人数最多的肺癌为例。EGFR突变是非小细胞肺癌患者最常见的突变。约46.7%的中国非小细胞肺癌患者都存在这个突变。围绕着它,我们的研究者们先后研发出了一、二、三代靶向药物,带来了不小的帮助。 但幸运的只有EGFR突变的患者吗?在EGFR以外,非小细胞肺癌还存在着ALK/ROS1/BRAF/KRAS/NTRK/MET/HER2/RET等一系列可靶向的驱动基因。 在肺癌中,这些突变发生的概率并不高,发生率均不超过10%,因此又被称作「少见靶点」。它们发生的概率加在一起,也达到了最高40%左右,是不可忽视的一类基因状态。 除了肺癌以外,乳腺癌、肝癌、胆管癌、恶性黑色素瘤等多种癌症均会存在这些「少见靶点」。 最重要的是,这些突变均有针对性的靶向药物可以使用!而不少癌友,甚至是医生,都会因为对「少见靶点」的认知不足而忽视它们的靶向药。 有时候,差之毫厘就会谬以千里!因此,咚咚肿瘤科为大家筹备了不同类型少见突变病友群,与同样突变的病友一起努力,帮助他人,同时也可拯救自己! 01 ALK基因融合突变   ALK基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为7%。他又被称作「钻石靶点」,可以使用的药物包括克唑替尼、阿来替尼、洛拉替尼等6类靶向药物,患者的中位无进展甚至可突破50个月! 02 ROS1基因融合突变   ROS1融合基因在非小细胞肺癌中的发生率约为2%。是近年来我们发现的一个全新的可靶向基因融合突变。目前,可以使用(或在研)的药物包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼等,中位无进展生存期约20~36个月左右。 03 BRAF基因突变   约2%-4%的非小细胞肺癌患者携带BRAF突变,此外黑色素瘤(50%)、胶质瘤(14%)、未分化甲状腺癌(7%)、结直肠癌(6%)和胆管癌(5%)等均可能存在这个突变。BRAF突变更多发生在恶性黑色素瘤中,但在肺癌中也有发生。目前达拉非尼、曲美替尼等靶向药物是其有效治疗方式。 04 KRAS基因突变   KRAS是非小细胞肺癌的一个重要驱动基因,约10.1%的中国患者携带这一突变。这个突变在靶向治疗中向来困难重重,又被称为「不可成药」的靶点。但近期,两个KRAS G12C抑制剂——AMG510和MRTX849已在临床前和初期临床试验中显示出良好的治疗效果,我们期待更多的临床数据更新与公布。 05 NTRK基因突变   NTRK基因包括NTRK1/2/3三种亚型,与ROS1突变类似,都是近年来新增的可靶向基因突变,在肺癌患者中的发生率较低,为1%-5%,乳腺癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌等癌症种类中均可能存在该突变,目前可以使用的药物包括恩曲替尼和拉罗替尼等。 […]

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2023“ASCO”回顾(一):癌症治疗,减法比加法更重要!

2023“ASCO”回顾(一):癌症治疗,减法比加法更重要!

今年的ASCO年会上,不少研究都在拼命做加法,动辄四五种不同的抗癌药联用,追求更好的疗效。然而更值得注意的是,还有些研究反其道而行,做起了减法,在保证疗效的前提下,尽量让患者少用药,这被称作降阶梯治疗。 降阶梯治疗不但可以减轻患者的经济负担,还可以避免过度治疗带来的额外副作用,提高患者的生活质量。 早期HER2阳性乳腺癌,要不要化疗?靶向治疗要多久? HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中十分重要的一类,早期的HER2阳性乳腺癌以手术治疗为主,再加上新辅助或辅助化疗或靶向治疗,生存率很高。这种情况下,减少治疗的副作用就成了关键的问题。 今年ASCO上的PHERGain研究就探究了在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中去掉化疗的可能性[1]。研究分成两组: ● 化疗组患者在6个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西紫杉醇+卡铂新辅助治疗后进行手术,术后再进行12个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向辅助治疗。 ● 无化疗组患者在2个周期的双靶向辅助治疗后使用PET评估病情,有反应者继续6个周期的新辅助治疗并接受手术,无反应者则在之后的6个周期中加入化疗;术后同样是12个周期的辅助治疗。 本次分析时,化疗组、无化疗组和无化疗组中有反应者的3年无远处疾病生存率分别为98.3%、96.5%和100%,3年总生存率分别为98.4%、98.5%和100%,均没有显著差异。   而且,取消化疗明显减少了不良反应的发生。研究中,化疗组有64.7%的患者出现了3~4级的治疗相关紧急不良事件,无化疗组只有41%。而无化疗组中的有反应者,由于始终没有接受化疗,这一比例更是低至12.8%。   两组患者的3年无侵袭性疾病生存率没有显著差异 ASCO上的另一项研究ShortHER则是探究了早期HER2阳性乳腺癌,术后靶向辅助治疗的时间问题[2]。研究共纳入了1254名患者,术后随机分配接受9周或1年的曲妥珠单抗辅助治疗。 长达9年的随访数据显示: 1年辅助治疗和9周辅助治疗的10年无病生存率分别为77%和78%,10年总生存率分别为89%和88%,均无显著差异。 但在阳性淋巴结数量≥4的高危患者中,1年辅助治疗组和9周辅助治疗组的10年无病生存率分别为63%和53%,10年总生存率分别为84%和64%,1年辅助治疗优势明显。 阳性淋巴结数量<4的中低危患者,或许只要9周的辅助治疗就足够了。   在中低危患者中,1年和9周的曲妥珠单抗辅助治疗无显著差异 晚期肺癌,免疫治疗2年足够 晚期癌症在以前几乎可以说是不可治愈的,晚期癌症患者用药,通常要么用到肿瘤耐药再次进展,要么用到身体无法耐受副作用。而免疫治疗的出现让晚期癌症也有了治愈的可能,但也带来了一个新的问题——多久可以停药? 今年ASCO上,宾夕法尼亚大学的研究人员就利用美国全国电子健康记录中的数据分析了这一问题[3]。研究共纳入了716名2016~2020年间开始一线免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者,其中113人接受了2年固定疗程治疗,593人接受了无限期疗程治疗。 数据截止时,2年固定疗程组患者2年生存率79%,而无限期疗程组为81%,并没有显著差异。停药后出现复发的患者,再次使用免疫治疗也仍然有效,中位无进展生存期可以达到8.1个月。 2年免疫治疗的生存期与无限期免疫治疗相似 局部晚期直肠癌,或能免受放疗之苦 新辅助盆腔放化疗一直是局部晚期直肠癌的标准治疗方法,可以将盆腔复发风险降到10%以下。然而,盆腔放疗也会带来很多副作用,严重影响患者的生活质量。 本次ASCO上的PROSPECT研究就尝试在局部晚期直肠癌的新辅助治疗中,去掉放疗,仅使用化疗[4]。研究共纳入1194名患者,其中597人采用新辅助放化疗,597人采用FOLFOX方案新辅助化疗,之后行全肠系膜切除术。 数据截止时,放化疗组5年无病生存率78.6%,而化疗组为80.8%,达到了预先设定的非劣效性标准。在5年总生存率、5年无局部复发生存率、R0切除率、病理完全缓解率等其它指标上,两组患者也没有显著差异。 新辅助放化疗和新辅助化疗的无病生存期相近 癌症治疗从来不是用药越多越好,合适才是最重要的。过度的治疗不但会造成更多的副作用,还会带来更大的“经济毒性”。期待将来能有更多降阶梯治疗的研究,为癌症患者的身体和钱包双重减负。 参考文献: [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219848 [2]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/226461 [3]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218942 [4]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219804  

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ASCO速递|两类难治肿瘤迎来久违新突破,新老靶点均有斩获,无进展生存期最高翻2倍!

ASCO速递|两类难治肿瘤迎来久违新突破,新老靶点均有斩获,无进展生存期最高翻2倍!

癌症有很多种,有的好治,有的难治。在今年的ASCO会议上,有几种十分难治的“癌王”迎来了自己的新疗法。 胶质瘤进入靶向治疗时代 神经胶质瘤是成年人中最常见的脑肿瘤,目前的主要治疗方式是手术和放化疗,治疗效果有限,副作用还比较严重,可以引起神经认知方面的障碍。有些患者也因此不愿在手术后立即接受辅助放化疗。 在神经胶质瘤中,有两个基因经常发生突变——异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1/2)。特别是2级弥漫性胶质瘤,几乎所有成年患者都携带这两个突变。IDH1/2的突变会导致其代谢产物2-羟基戊二酸在肿瘤中积累,导致DNA羟甲基化,引起广泛的改变。 Vorasidenib是一种IDH1/2的双重抑制剂,有望解决这一问题。 本次ASCO会议上公布的INDIGO研究中[1],共有331名IDH1/2突变的神经胶质瘤患者在手术后被随机分配接受Vorasidenib或安慰剂的治疗,中位入组时间为手术后2.4年。本次数据截止时中位随访14个月,两组患者暂时无一死亡,但无进展生存期已经有明显差距: Vorasidenib组168位患者中有47人进展,占比28.0%,中位无进展生存期达27.7个月;安慰剂组163位患者中有88人进展,占比54.0%,中位无进展生存期11.1个月;相比安慰剂,Vorasidenib可降低61%的进展风险。 这一结果也同期发表在了顶级医学期刊NEJM上[2]。将来,研究人员还将进一步测试Vorasidenib与其它药物联用,以及用于其它IDH1/2突变肿瘤的效果。   Vorasidenib显著延长IDH1/2突变神经胶质瘤患者的无进展生存期 胆管癌的HER2靶向 胆管癌也是一类极为难治的癌症,在胆管癌中大约有10%左右的患者存在HER2基因的扩增。今年的ASCO会议上,有两个靶向HER2治疗胆管癌的药物。 第一个药物就是广为人知的DS-8201,DESTINY-PanTumor02研究测试了其治疗多种HER2阳性实体瘤的效果,其中也包括41位局部晚期或转移性胆管癌患者[3]。 在胆管癌患者中,DS-8201治疗获得了22.0%的客观缓解率,其中免疫组化评分为3+的患者客观缓解率达到了56.3%,但在免疫组化评分2+的患者中客观缓解率为0。虽然DS-8201在乳腺癌中可有效治疗HER2低表达的患者,但在胆管癌中或许它只适合高表达的患者。 IHC 3+胆管癌患者中,DS-8201的客观缓解率达56.3% 另一个HER2靶向药是Zanidatamab,是一个双特异性抗体,同时靶向HER2分子的两个不同结构域。Zanidatamab可以将癌细胞表面的HER2分子“捆”在一起,阻止其与HER3二聚发挥功能。 HERIZON-BTC-01研究测试了Zanidatamab治疗胆管癌的效果[4]。研究共纳入87名不可切除或转移性HER2扩增胆管癌患者,中位年龄64岁,女性占比54%: 在Zanidatamab治疗后,这些患者中有41%获得缓解,中位缓解持续12.9个月。目前,无进展生存期和总生存期数据仍在随访之中。 Zanidatamab治疗HER2扩增胆管癌,客观缓解率41%     参考文献: [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219807 [2]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2304194 [3]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/220035 [4]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219904  

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靶向HER2基因突变,波奇替尼让80%患者病灶缩小

靶向HER2基因突变,波奇替尼让80%患者病灶缩小

HER2(人类表皮生长因子受体2)是一种重要的癌症相关蛋白质,如果基因发生突变,可能导致HER2的过度表达或激活,从而促进肿瘤的生长和扩散。今天给大家介绍非小细胞肺癌里针对HER2的一款靶向药:波奇替尼。 肺癌的HER2基因突变和泼奇替尼 2%-5%的非小细胞肺癌存在HER2基因突变,其中20号外显子插入突变会导致基因异常,这种基因突变类型表达出的HER2蛋白,使得一些传统的分子靶向药难以结合并发挥效果。 Poziotinib(波奇替尼)是一种新的分子靶向药,研究表明波奇替尼可以不可逆地抑制EGFR、HER2和HER4的信号传递,对HER2基因20外显子插入突变也有好的抑制效果。 在之前的一期临床试验里,每天一次每次16毫克波奇替尼,对于HER2基因20外显子插入突变肺癌的治疗应答率为27.8%,疾病控制率为70%,74%的患者肿瘤病灶缩小了。 研究者还发现,波奇替尼这款药在体内的半衰期是5.8小时,口服数小时之后就快速吸收了,因此相比每天一次每次16毫克用药,每天两次每次8毫克的用药方式似乎更好,患者血液里的药物浓度会更为稳定,或许还能降低不良反应。 二期临床试验的结论证实了什么? 关于波奇替尼的最新的二期临床试验名为ZENITH20,在全球范围招募了80名有HER2基因20号外显子插入突变的肺癌患者,这些患者之前没有经过任何治疗。他们被分为两组,用两种不同的给药方式: 第一组有47名患者,每天给药一次,每次16毫克。 第二组有33名患者,每天给药两次,每次8毫克。 图、肿瘤患者的病灶缩小情况 如上图所示, 80%的患者经历了肿瘤病灶的缩小,评估的治疗应答率为39%,其中一名患者获得了完全缓解,也就是可见肿瘤病灶消失。30名患者肿瘤病灶缩小超过30%,达到了部分缓解。27名患者病情稳定。9名患者的病情进展。总体的疾病控制率为73%。中位缓解持续时间达到了5.7个月。中位无进展生存时间达到了5.6个月。 不同突变位点、用药剂量、治疗的应答时间   从上面的图中我们可以看出,Y772_A775dup这个突变位点似乎是受益最好的,也就是说患者从波奇替尼获益的情况与突变位点是有关的。   在这些患者中,我们着重看看每天用药一次每次16毫克,以及每天用药两次每次8毫克的疗效情况。   每天用药一次每次16毫克,治疗应答率45%,疾病控制率75%。 每天用药两次每次8毫克,治疗应答率30%,疾病控制率70%。   两组患者的无进展生存期都是5.6个月,但从治疗应答率来看,还是每天一次给药疗效更好一些。   在安全性上,99%的患者有不适,83%的患者有三级以上不良反应。最常见的是皮疹(43%),19%的患者出现了口腔炎,18%的病人出现了腹泻。在最常见的不良反应发生时间上,每天一次给药的不良反应出现得更早。 讨论和启示 尽管上面的这个研究试图证明每天两次给药更安全,效率更好,但是从治疗应答率来看不一定是这样的。如果说不良反应可以耐受,估计更多的患者还是会选择每天一次的给药方式。相比受点罪,博一下治疗的效率更为重要。 有HER2突变的肺癌患者可以关注波奇替尼以及其他HER2靶向药的临床试验。由于这种类型的靶向药比较少,价格昂贵,适合使用这种靶向药的肺癌患者也不如EGFR突变的多。因此,通过参加临床试验获得免费的药物治疗,是非常必要和划算的。 参考文献: Cornelissen R, et al., on behalf of the ZENITH20-4 Investigators, Poziotinib in Treatment-Naïve Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Mutations: ZENITH20-4, A Multicenter, Multicohort, Open-label […]

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苦等4年,肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市!「史无前例」的神奇疗效,这款药物凭啥直接封神?

苦等4年,肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市!「史无前例」的神奇疗效,这款药物凭啥直接封神?

终于来了! 就在上周,一款具备里程碑意义,在江湖中有着「神仙抗癌药」名头的ADC类抗癌药物——DS-8201终于在中国获批上市了! 对癌症患者们而言,这可能是继PD-1免疫治疗上市后最重要的一个消息。 DS-8201的获批上市,在某种程度上意味着我们的癌症治疗可能迈入了一个全新的领域:ADC(抗体偶联药物)的时代。 2023年2月24日,国家药品监管局(NMPA)在其官方网站宣布:由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的ADC药物DS-8201 (英文商品名Enhertu、中文商品名优赫得)已获得上市许可,获批适应症为HER2阳性乳腺癌。 而这仅仅只是一个开端,相信在未来,肺癌、胃癌等多个中国高发的癌症种类都将陆续获批,受益于DS-8021这款神奇的药物,癌症患者也将迎来革命性的疗效突破,有望迈入“治愈”的大门。 到底DS-8201如何当的起如此赞誉?我们先从2019年一个火爆全网的病例说起。 01 用药两个月 濒危患者「起死回生」? 2019年,Twitter上有一张“爆红”的癌症治疗病例在医生和医疗媒体中火了一把,就是下面这张图: 这张图片来自于一位法国的肺癌患者,在这张PET-CT对比图中,左图中密密麻麻的黑点就是这位患者的肺癌转移病灶。 在抗肿瘤治疗中,患者一旦产生了如此之多的转移病灶,基本都已处于病危的终末期了。这位患者的医生想尽了办法,都没有逆转患者的病情。直到最后医生敏锐注意到患者在基因检测中存在Her2插入第20外显子突变,于是推荐患者加入了针对Her2突变的ADC类药物DS-8021临床试验。 两个月后,奇迹发生了! 患者从卧床不起的病危状态迅速恢复为正常状态,而时隔两个月再次进行PET-CT检查,让所有医生大跌眼镜的结果出现了——患者所有的病灶基本都消失了。 几乎从未有过哪种抗癌药物能让如此之多的转移病灶迅速消失,这场奇迹的主角,ADC类抗癌药物DS-8201也就此一战成名,在业界被冠以「神仙抗癌药」的称呼。 很多读者可能不理解,DS-8201属于的ADC类抗癌药物到底是什么意思? 事实上,ADC药物的全名叫做抗体偶联药物。它的抗癌原理就像是生物导弹,可以精准锁定癌细胞,定点爆破。 它有两个核心的功能组成部分:一个是抗体,二个是化疗药,这两者通过特殊的连接物结合到一起。抗体部分负责精准地找到癌细胞,“剧毒”的化疗药部分,负责对癌细胞一击必杀,兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 自2000年第一款ADC诞生后,20年的时间里共获批了七款ADC药物,可谓是发展迅速。而DS-8201,正是其中最闪亮的一个。 单个病例并不能说明问题,随后DS-8201的舞台来到了对抗Her2阳性的晚期乳腺癌之上。 02 乳腺癌初展峥嵘 创造抗癌药物历史 2020年12月8日,在国际顶尖的肿瘤学术会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS,乳腺癌最权威的肿瘤学术会议之一)中,DS-8201针对晚期Her2阳性乳腺癌患者的临床研究DESTINY-Breast01数据更新,引得无数关注,这款神仙抗癌药带来了超乎想象的临床成绩:DESTINY-Breast01临床共纳入了184例晚期Her2阳性的乳腺癌患者接受DS-8201的单药治疗,患者既往经治中位线数为6线,本次更新数据截至2020年6月8日,中位随访时间从11.1个月延长至此次的20.5个月。 本次更新的临床数据中,DS-8201创造了突破历史的临床数据: ● 客观缓解率(ORR)为61.4%; ● 中位缓解持续时间(DOR)为20.8个月; ● 疾病控制率(DCR)为97.3%; ●中位无进展生存期(PFS)为19.4个月; ● 预计12个月和18个月生存率分别为85%和74%,初步的中位生存期为24.6个月。     作为普通读者,这些数据可能有些陌生,但在乳腺癌治疗领域,DS-8201的这项数据完全可以用「史无前例」来形容: 此次临床中,DS-8201的平均入组患者为6线治疗,也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗,几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。 而DS-8201彻底颠覆了这一既往认知,在这部分患者中仍然创造了有效率(疾病控制率)97.4%的奇迹。 不仅有效率高,有效时间也很长,DS-8201治疗的中位缓解持续时间(DOR)为20.8个月,最新中位无进展生存期(PFS)为19.4个月,预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%,初步的中位OS为24.6个月,都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。 随着针对乳腺癌的临床研究,它的优异数据日趋完善。在癌症治疗最顶级的会议——2022年美国ASCO年会上,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Shanu Modi博士汇报了DS-8201的最新临床数据,让所有参会的顶级专家就在现场出现了「掌声雷动,经久不息」的状态,这在抗癌药物的历史上几乎是绝无仅有的。   03 肺癌治疗「再显神威」 92%患者病情被控制 如果说乳腺癌是DS-8201的牛刀小试,那么它在肺癌患者中的疗效,进一步让它“神仙抗癌药”的赫赫威名被大众熟知了。 在乳腺癌之后,研究者们进行了DS-8201针对肺癌患者(HER2表达阳性)进行了临床试验。研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者,其中95%都以前接受过铂类化疗,66%接受过PD-1治疗,中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下:91名患者中1人完全缓解,49人部分缓解,客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小,疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后,44名患者仍存活,15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 在经过多线治疗的肺癌患者中,DS-8201能取得如此优异成绩,也是实属令人惊喜的。相信DS-8201有了乳腺癌在中国适应症的获批,肺癌适应症也就在不远的未来了 04 在其它领域仍有斩获 目前,在全球范围内,“神仙抗癌药”DS-8201已经在不同地区获批上市了7种适应症:HER2突变型非小细胞肺癌、HER2低表达乳腺癌、胃食管交界处腺癌 […]

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大锤加小锤:锤死癌细胞,新药组合加速上市

大锤加小锤:锤死癌细胞,新药组合加速上市

HER2是抗癌领域最著名的明显靶点之一,HER2扩增或者HER2基因突变,在乳腺癌、胃癌、肺癌、肠癌等多种实体瘤中频繁出现。   目前针对HER2,医学界已经研发出多种抗癌药物:口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂、静脉注射的单克隆/多克隆抗体、以该靶点作导航后面连着一堆化疗药的抗体偶联药物、基因工程改造后能定点攻击携带该靶点癌细胞的T细胞疗法(TCR-T、CAR-T等)。   小分子抑制剂和单克隆、多克隆抗体,是最经典意义上的靶向药,也是最早研发成功的抗HER2的抗癌药,目前已经在乳腺癌中广泛应用,但其用于肺癌、肠癌等其他HER2阳性实体瘤,一直进展缓慢。   2023年1月19日,美国FDA加速批准一款联合使用单克隆抗体、小分子抑制剂的组合疗法,用于治疗晚期难治性HER2阳性肠癌:也就是批准靶向HER2单抗赫赛汀联合第二代HER2小分子抑制剂妥卡替尼,用于晚期HER2阳性肠癌患者的三线治疗(之前至少接受过2线化疗,均失败的患者),这是晚期HER2阳性肠癌第一个获得批准上市的靶向治疗方案。   获批的时候正值中国春节期间,笔者脑海里回想起黄宏主演的、春晚小品《装修》里的经典台词“大锤八十、小锤四十”;大分子静脉注射的单克隆抗体就相当于抗癌的大锤,小分子口服的酪氨酸激酶抑制剂就相当于抗癌的小锤,大锤加小锤,轮番上阵,自然是把癌细胞锤得死死的。     这项批文是基于一个前瞻性2期临床试验,一个入组了84例晚期标准治疗失败的、HER2阳性的肠癌患者,接受赫赛汀联合妥卡替尼治疗: 客观有效率达到了38%,中位无疾病进展生成期达到了8.2个月,中位总生存期达到了24.1个月,这是一组远超历史水平的疗效数据。   当然,除了这个单抗联合小分子抑制剂的组合拳疗法之外,HER2这个靶点近年来最火的药物就是横扫千军、势如破竹的新一代抗体偶联药物DS-8201。   这个药物在HER2阳性晚期肠癌中,也有一份2期临床试验数据,发表于2021年6月的《柳叶刀.肿瘤学》杂志上:53例HER2扩增阳性的晚期难治性肠癌患者,接受DS-8201治疗,有效率达到45.3%(与上述组合拳疗法相当,甚至更高),中位无疾病进展生存期为6.9个月(比上述组合拳疗法稍微短一点)。   因此,我们有理由期待,当DS-8201进一步扩大样本量进行前瞻性临床试验证实后,该药物也能在近期获批用于晚期HER2阳性肠癌患者的后线治疗。     除了单抗联合小分子的组合拳疗法、单抗联合化疗的抗体偶联药物,近期也有一款双抗Zanidatamab闪亮登场——这是一款同时靶向HER2蛋白上两个不同抗原的双特异性抗体(双抗)。   86例HER2过表达或HER2扩增的晚期肠癌(28人)、胆道系统肿瘤(22人)和其他实体瘤(36人)接受了该双抗的治疗,其中83人疗效可评价,客观有效率为37%(与本文开头的单抗联合小分子组合拳疗法非常类似)。   综上所述,不管是将靶向HER2的单抗和阻断HER2的小分子抑制剂联合,还是在靶向HER2的单抗后面挂上化疗药,亦或是优化改良出一个同时靶向HER2蛋白两个不同抗原的双抗,都能在晚期HER2阳性肠癌患者中产生40%左右的客观有效率,未来都有希望成为这类难治性患者新的治疗希望。     参考文献: [1]. https://www.onclive.com/view/fda-approves-tucatinib-plus-trastuzumab-for-ras-wild-type-her2-metastatic-colorectal-cancer [2]. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):779-789. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00086-3. […]

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重磅ADC获批新适应症!「最常见」乳腺癌患者有福了!大热赛道谁将称王?| FDA速递

重磅ADC获批新适应症!「最常见」乳腺癌患者有福了!大热赛道谁将称王?| FDA速递

乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤,分型而治的概念早已深入人心且不断发展。近年来抗体偶联药物(ADC)在国内外的研发日渐火热,为乳腺癌精准治疗注入活力。其中,人滋养细胞表面糖蛋白抗原2(Trop-2)由于在乳腺癌细胞的广泛高表达,为靶向治疗全面覆盖乳腺癌提供了可能。全球首个Trop2 ADC戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan,Trodelvy,SG)作为实体肿瘤治疗“新星”也备受关注。 2月3日,吉利德宣布,FDA已批准SG用于治疗HR+/HER2-的不可切除或转移性乳腺癌,这些患者曾接受过内分泌疗法与额外至少2线系统性治疗。继三阴性乳腺癌和尿路上皮癌,SG获批适应症再+1~ 然而,这个结果可以说是“理所当然”到让小编“毫无波澜”。皆因此次获批的基石——III期TROPiCS-02研究,在上一年的连放大招,实在是让人印(更)象(到)深(头)刻(秃)…… 今天我们就来一起看看本次获批研究数据有多强悍,以及还有哪些TROP2 ADC值得我们关注吧~ 1 闪耀ASCO: 进展死亡风险降34%! HR+/HER2-是最常见的转移性乳腺癌(MBC)亚型。序贯内分泌治疗(ET)联合靶向药物是转移性HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗,国际指南推荐HR+/HER2-乳腺癌一线使用ET联合CDK4/6抑制剂,但对于ET + CDK4/6抑制剂治疗进展后的最佳方案尚未明确,晚期HR+/HER2-后线治疗仍存在巨大缺口。 TROPiCS-02研究是一项全球、多中心、开放标签的III期研究,543例患者按1:1的比例随机分组,接受SG(第1、8天静脉注射,10mg/kg,周期为21天)或医生选择治疗(TPC,艾立布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨),直到疾病进展或出现不可接受的毒性。这些HR+/HER2- MBC患者曾接受内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2-4线化疗的方案。 主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)和缓解持续时间(DOR),以及安全性、耐受性等。 在2022年ASCO会议上公布的PFS结果显示,SG较TPC显著延长PFS,两组中位PFS为5.5 vs 4.0个月(HR=0.66,P=0.0003)。在所有标志性时间点存活且无进展的患者比例均较高,SG治疗组1年无进展的患者比例是TPC治疗组的3倍(21% vs 7%)。 2 乘胜ESMO: 生存延长3.2个月! 而在2022年ESMO大会上公布的OS的第二次期中分析显示,相比于TPC(11.2个月),SG组的中位OS为14.4个月(HR=0.79,P=0.02)。这意味着SG将生存期提高了3.2个月,而死亡风险相对降低了21%! SG在大多数亚组的OS改善基本一致,包括接受过3个或以上晚期化疗方案,以及接受晚期内分泌治疗至少6个月的患者。 与TPC相比,SG组的ORR、CBR以及DOR均更高:两组的ORR 分别为21% 和14%(OR=1.63;P=0.035),CBR分别为34%和22%(OR=1.8;P=0.003),中位DOR分别为8.1个月和5.6个月。 与TPC相比,SG对生活质量也有显著改善。两组的总体健康状况/生活质量至恶化的中位时间分别为4.3个月和3个月(HR=0.75;P=0.006),疲劳至恶化的中位时间分别为2.2个月和1.4个月(HR=0.73;P=0.002)。 在安全性方面,与过去数据一致。此外,导致停药的治疗紧急不良事件普遍较低, SG组和TPC组的发生率分别为6%和4%。 目前在HR+/HER2-MBC治疗领域,内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂方案已逐渐成为一、二线治疗的重要选择,但是CDK4/6抑制剂治疗后仍会面临疾病进展。 总体而言,CDK4/6抑制剂治疗进展后的策略目前有几类选择:包括针对靶点的治疗;ADC药物;化疗;CDK4/6抑制剂再挑战。然而,最佳治疗策略的顺序尚不明确。TROPiCS-02研究数据强力地支持SG作为经治HR +/HER2- MBC患者的新疗法。 3 TROP2靶向ADC: 前浪抢滩,后浪已至… SG通过ASCENT研究开创了ADC药物治疗三阴性乳腺癌的先河,TROPiCS-02拓宽了其在乳腺癌的应用前景,但作为TROP2靶向ADC的First-in-Class,其宿命就是要面对后浪的冲击。 “神药后裔”:第一三共Dato-DXd Dato-DXd(datopotamab deruxtecan,DS-1062)是一款TROP2靶向在研ADC,是第一三共(Daiichi Sankyo)肿瘤领域管线中的三款核心ADC之一,也是阿斯利康(AstraZeneca)ADC科学平台中最先进的项目。 在2022年SABCS大会上,其已显露优秀的单兵和协同作战能力: 在Dato-DXd治疗标准治疗无效或治疗后复发或无标准治疗可用的晚期实体瘤患者的TROPION-PanTumor01首次人体I期试验中,Dato-DXd在TNBC患者队列中达成32%的ORR,包含1位患者CR,13位PR和18位SD。总体患者的中位DoR为16.8个月。此外,在包含其他肿瘤类型总体患者队列中,中位PFS和OS分别为4.4个月和13.5个月。 而在探索Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(Durvalumab,I药)一线治疗不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者的Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA试验中,带来了高达73.6%的ORR。在其中53位可评估患者中,有4位完全缓解(CR),35位部分缓解(PR);且无论患者PD-L1表达如何,82%的患者获得缓解。 国产首款:科伦博泰 SKB264 科伦博泰在2022年SABCS上公布了其拥有自主知识产权的TROP2-ADC SKB264(MK-2870),用于局部晚期或转移性TNBC的II期拓展研究的最新疗效和安全性数据。此前,CDE已授予SKB264单药用于治疗局部晚期或转移性TNBC突破性疗法认定。 最新结果显示,入组的59例经治局部晚期或转移性TNBC患者接受SKB264单药治疗,每两周给药一次。经过中位随访12.8个月,在55例可进行疗效评估的患者(4mg/kg组21例,5mg/kg组34例)中,确认的ORR为40%,DCR为80%,其中TROP2高表达患者确认的ORR为55.2%,TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%。中位DoR为11.5个月,中位PFS为5.7个月,中位OS为14.6个月,12个月OS率为66.4%。研究数据表明,在经过多线治疗的转移性TNBC患者中,SKB264治疗展示出卓有前景的疗效和可控的安全性。 小 爱 说 […]

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重新定义HER2! DS8201为HER2低表达患者带来获益

重新定义HER2! DS8201为HER2低表达患者带来获益

  1998年,曲妥珠单抗(赫赛汀)的上市推动了肿瘤治疗的变革, 靶向HER2的药物在二十余年的开发中表现出了优异的临床疗效,成就了肿瘤领域中一个又一个的里程碑。自1998年曲妥珠单抗(赫赛汀)作为首个HER2靶向单抗上市,不仅改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗格局,也是推动了临床变革。目前,打不分抗HER2药物都是针对HER2阳性(IHC3+或IHC2+/ISH+)的患者,但对于HER2低表达(IHC 2+/ISH-或IHC 1+)患者,仍然存在未被满足的临床需求。 打破壁垒 ADC开启HER2低表达治疗模式 2019年12月21日,基于DESTINY-Breast01研究,FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。2020年5月18日,阿斯利康和第一三共联合宣布,双方共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法(BTD)认定,用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。 DS-8201是一类ADC型药物,由抗HER2的IgG1单抗通过连接体,与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd(效能比伊立替康高10倍)组成,既可靶向结合抑制,也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1(HER2抗体+微管抑制剂),具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。 短短3年,DS-8201以摧枯拉朽之势获FDA批准3大癌种5大适应症,“顺便”夺下多项第一: 2019年12月,HER2阳性乳腺癌晚期后线; 2021年1月, HER2阳性胃癌晚期二线及以后,成为第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC; 2022年5月,HER2阳性乳腺癌晚期二线; 2022年8月5日,HER2低表达乳腺癌晚期后线,第一次改写乳腺癌的HER2二分类标准; 2022年8月12日,既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),成为第一个获FDA批准的用于肺癌的HER2靶向疗法。 DS8201在HER2低表达肿瘤的优异疗效开启HER2治疗的新变革。 HER2低表达乳腺癌 基于DESTINY-Breast04的结果,FDA批准DS-8201用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者。这是首个获批用于HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法,该亚型是新定义的 HER2 阴性乳腺癌亚型。 DESTINY-Breast04共入组HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者557例,按2∶1的比例随机分为两组:DS-8201(5.4 mg/kg)组373例、医生选择化疗(TPC)组184例,其中HR+494例(88.7%,DS-8201组331例、TPC组163例)、HR-63例(11.3%)。 主要终点为HR+患者的无进展生存(PFS)。关键次要终点为全部患者(FAS;HR+/−)的PFS、HR+患者和全部患者的总生存(OS)。中位随访时间为18.4个月(95% CI:17.9-19.1)。 在HR+队列中,与TPC相比,DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低49%(HR=0.51,95% CI:0.40-0.64;P<0.001),DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%(HR=0.64,95% CI:0.48-0.86;P=0.003),两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月。 在全体患者中,与TPC相比,DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低50%(HR=0.50,95% CI:0.40-0.63;P<0.001),DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%(HR=0.64,95% CI:0.49-0.84;P=0.001),两组的中位OS分别为23.4个月和16.8个月。 对不同患者亚群的探索性分析显示,无论患者是否曾经接受过CDK4/6抑制剂的治疗,或此前接受过化疗种类的多少,DS-8201都显示出一致的疗效。 DESTINY-Breast04结果显示,与标准治疗相比,无论HR状态如何,患者的PFS和OS均有统计学显著和临床意义显著的获益,且总体安全可控。 DESTINY-Breast04是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的III期临床试验,这一里程碑式的突破意味着DS8201或将为过半数乳腺癌患者带来全新治疗模式! HER2低表达胃癌 近日,JCO发表一篇 DS8201治疗HER2低表达低胃或胃食管结合部癌的II 期试验的探索性队列结果。 局部晚期或转移性 HER2低表达胃或胃食管结合部癌(队列 1,免疫组织化学 2+/原位杂交阴性;队列 2,免疫组织化学 1+),患者接受过至少两种既往治疗方案,包括氟嘧啶和铂类,但未接受抗 HER2 治疗,所有每 3 周静脉注射一次DS8201 6.4 mg/kg。主要终点是客观反应率。 结果显示,队列 和队列2分别有19 名和 21 名入组。队列 1 […]

玉米
必看!不同分型乳腺癌脑转移治疗策略,建议收藏

必看!不同分型乳腺癌脑转移治疗策略,建议收藏

脑转移影响肿瘤患者的生活质量及生存。美国每年新发脑转移20万例,其中乳腺癌占10%~15%。10%~15%的晚期转移性乳腺癌(BC)患者在疾病期间发生脑转移(BM),这类患者常常预后差,由于不同的分子分型,预后的差异性也很大。 不同亚型乳腺癌脑转移 人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌患者脑转移发生率最高。HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移的比例为30%~55%。而抗HER2靶向治疗可以延长BC患者的生存期,但靶向药却不能透过血脑屏障,使得中枢神经系统成为肿瘤细胞的“聚集地”,这也是导致HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移比例明显增高的原因之一。 三阴乳腺癌(TNBC)的脑转移发生率在25%~46%,在4种分子亚型中,TNBC更容易发生脑转移。由于其恶性程度高,侵袭力强,发生脑转移的时间明显早于HER2阳性乳腺癌患者。TNBC患者初诊时就较常发生脑转移。脑转移常发生于化疗耐药颅外病灶进展时,放疗后脑转移易复发。TNBC预后也是4种亚型中最差的一种,中位总生存为6个月,其中PS评分高的为9个月,而PS评分差的为3个月。 激素受体(HR)阳性乳腺癌恶性程度明显低于HER2阳性乳腺癌和三阴乳腺癌。此亚型的脑转移预后较好,发生率低。中位总生存期在15~17个月。 乳腺癌脑转移治疗 01  HER2阳性乳腺癌  美国临床肿瘤协会(ASCO)2020年会讨论了HER2阳性乳腺癌脑转移治疗的新进展。HER2CLIMB试验对图卡替尼(Tukysa)联合曲妥珠单抗+卡培他滨与安慰剂联合曲妥珠单抗+卡培他滨进行了比较。结果显示:在291例脑转移(BM)患者中,与安慰剂组相比,图卡替尼组的脑部疾病或死亡风险降低了68%;两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月,图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。 HER2CLIMB是首个纳入存在未治疗的脑转移、局部治疗后脑转移患者的随机、双盲实验,证实了乳腺癌患者可以从免疫治疗中获益。图卡替尼是治疗脑转移的有效靶向药,更多关于图卡替尼的介绍点击蓝字查看:脑转移就没救了?一靶向新疗法将脑转移进展风险降低68%!改变晚期乳腺癌治疗格局。 来那替尼(neratinib)是一种靶向HER2的2型激酶抑制剂,与拉帕替尼(lapatinib)类似。在2020年SABCS大会上(2019年第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会)就公布了3个来那替尼针对乳癌脑转移的治疗数据,对来自NALA,NEfERT-T和TBCRC 022试验的数据进行的综合分析表明,来那替尼对患有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者具有潜力,为患者带来更多治疗选择和生存获益。 在III期NALA研究中,先前接受过≥2 HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中,来那替尼联合卡培他滨的中枢脑转移有效率ORR为26.3%,其中包括1例完全缓解;NEfERT-T II期试验纳入了未接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者,该试验显示,来那替尼和紫杉醇的中枢脑转移的有效率 ORR为100%;在II期TBCRC 022试验的队列3a中,来那替尼联合卡培他滨治疗具有脑转移且未接受过拉帕替尼治疗的HER2阳性乳腺癌患者CNS 有效率ORR(中枢神经系统综合客观反应率)为49% 。 之所以脑转移患者的药物治疗效果差,原因之一就是药物分子无法透过血脑屏障。早期报道也证实了TDM1在治疗进展性HER2阳性脑转移患者中的优势。Krop等研究分析了TDM1与卡培他滨+拉帕替尼分别对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗效果。结果表明:TDM1更能明显的改善BM患者的OS情况。 02  三阴乳腺癌  三阴乳腺癌患者BM发生率高,常规化疗对其疗效有限,因此,在临床上迫切需要新的分子靶向治疗药物。贝伐单抗是一种大分子抗血管生成药物,联合化疗可以提高乳腺癌脑转移患者的临床疗效。有研究证实,一定剂量的贝伐单抗能延迟脑坏死的发生,有效缓解脑坏死引起的症状,改善患者的卡是功能状态和脑坏死症状。 03  全脑放疗(WBRT)与立体定向放疗(SRS) SRS因具有高精确度、微创性等特点而被广泛用于脑转移瘤的治疗。SRS剂量为正常脑放疗剂量的1~5倍,适用于3cm以下肿瘤,特殊部位可扩大到4cm。SRS几乎可用于所有部位脑转移,毒性与肿瘤部位和放疗剂量有关。急性不良反应较少,可能短期导致脑水肿加重,但是颅外症状少见。SRS完成9~12个月后,约20%~25%出现放疗相关坏死,但多数无症状,有症状放疗相关坏死发生率<10%。 WBRT是一种局部治疗手段,对脑组织放疗强度中等。对于不适合SRS或手术的患者来说,WBRT是重要的姑息治疗手段,多数患者能从中获益。WBRT近期不良反应包括乏力、头痛、恶心、呕吐、脱发、中耳炎。2~4个月后会出现短期的记忆力下降,尤其是老年患者。长期对认知功能有影响。 展望 脑转移是晚期乳腺癌常见的并发症。乳腺癌脑转移患者通常病情进展迅速,预后较差。但相信,随着研究的不断发展,脑转移的治疗手段会越来越成熟,会更加精准的对乳腺癌脑转移患者实行个体化治疗,有效提高患者的生存期和生活质量。    参考资料 [1]. 《癌症进展》刘德总,杨颖涛 郑州大学第五附属医院 [2].  https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzenghuidr_4877860205.htm

半夏
​HER2、ROS1、EGFR ex20ins,哪些新药斩获新进展?丨2022 ESMO

​HER2、ROS1、EGFR ex20ins,哪些新药斩获新进展?丨2022 ESMO

2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会将于9月9日~13日在法国巴黎以线上线下结合形式召开。会上,即将公布众多肺癌治疗新进展。本文就HER2过表达或突变或扩增、ROS1重排、EGFR ex20ins突变肺癌治疗相关的研究进行整理,以飨读者。   一、HER2 接受过多种方案治疗的HER2过表达NSCLC患者,T-DXd 6.4-mg/kg和5.4 mg/kg均具抗肿瘤活性,而5.4 mg/kg的安全性或更好 摘要号:975P 标题:DESTINY-Lung01试验关于Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)治疗HER2过表达转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的结果 DESTINY-Lung01是一项多中心、Ⅱ期研究,旨在评估靶向HER2的抗体偶联药物T-DXd治疗HER2过表达或HER2突变的不可切除和/或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。 本次会议将报告T-DXd治疗HER2过表达NSCLC患者的结果。研究中,HER2免疫组化(IHC)3+或2+(没有已知HER2突变)的经治转移性NSCLC患者每3周接受T-DXd 6.4 mg/kg(队列1)或5.4 mg/kg(队列1a)。主要终点是由独立中心评审委员会(ICR)评估的确认客观缓解率(ORR)。其他终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存(PFS)、总生存(OS)和安全性评估。 结果显示,截至2021年12月3日,队列1和1a分别纳入49例和41例患者;中位既往治疗方案数为 3(队列1:1~8;队列1a:1~5)。 在队列1和1a,ICR评估的ORR分别为26.5%和34.1%(表1),中位PFS分别为5.7个月和6.7个月,中位 OS分别为12.4个月和11.2个月。 所有患者均发生过至少1次治疗中出现的不良事件(TEAE),最常见的是恶心(59.2% 和 73.2%)、食欲下降(44.9.% 和 46.3%)和疲乏(32.7% 和 51.2%)。在队列1和1a 中,≥3级TEAE发生率分别为81.6%和51.2%(药物相关,53.1%和22.0%);任何级别的药物相关间质性肺病(ILD)发生率分别为20.4%(2例1级、5例2级、3例5级)和4.9%(1例1级、1例5级)。 可见,在接受过多种方案治疗的HER2过表达NSCLC患者中,两种剂量的T-DXd具有令人鼓舞、一致的抗肿瘤活性。不过,与T-DXd 6.4-mg/kg 剂量相比,5.4 mg/kg或具有更好安全性。 表1 T-DXd治疗HER2过表达NSCLC患者的疗效及安全性 对于经治HER2突变NSCLC患者,包括接受过>2种既往治疗患者和CNS转移患者,T-DXd有持久的抗癌活性 摘要号:976P 标题:关于T-DXd治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期试验DESTINY-Lung01的注册数据 DESTINY-Lung01试验的初步分析已显示,在经治HER2突变NSCLC患者中,T-DXd治疗的确认ORR为55%,安全性特征大体与之前报道的一致。 本次更新提供了额外亚组分析和更长随访的结果。研究中,对标准治疗无效的HER2突变NSCLC患者接受了T-DXd 6.4 mg/kg IV Q3W。主要终点是ICR依据 RECIST v1.1评估的 ORR。次要终点包括DOR、PFS、DCR、OS和安全性。 结果显示,在数据截止时(2021年12月3日),91例HER2突变NSCLC患者可被评估。基线时,36.3%患者有无症状性中枢神经系统转移(CNS met);33.0%患接受过>2种既往治疗;94.5%患者既往接受过基于铂类化疗(CT)。中位随访和治疗持续时间分别为16.7个月和6.9个月。 表2显示了总体和亚组人群(包括CNS转移患者)的主要终点数据:ORR在总体人群为54.9%,在接受过>2种既往治疗的患者亚组为53.3%,在CNS转移患者亚组为54.5%。在总体人群中,中位PFS为8.2个月,中位OS为18.6个月,中位 DOR为10.6个月,DCR为92.3%。这显示了T-DXd治疗的持久抗癌活性,且在各亚组中是一致的。 88例(96.7%)患者发生了与药物相关的TEAE。最常见的TEAE为恶心(76.9%)、呕吐(47.3%)和脱发(46.2%)。25例(27.5%)患者发生了判定与药物相关的ILD。未见新的安全性信号。 可见,更新结果为“T-DXd作为经治HER2突变NSCLC患者的新治疗标准”提供了进一步的证据支持。 表2  T-DXd治疗HER2突变NSCLC患者的疗效 接受过多种方案治疗的HER2突变或扩增肺癌患者,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗具有抗肿瘤活性 […]

半夏
潜在best-in-class!SERD新药OP-1250获FDA快速通道资格!值得期待一波吗?

潜在best-in-class!SERD新药OP-1250获FDA快速通道资格!值得期待一波吗?

乳腺癌是一种异质性的恶性肿瘤,根据雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)的病理状态,可以将乳腺癌分为四种亚型,即Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型和三阴性乳腺癌。其中,HR+/HER2-是乳腺癌的常见类型,约占70%左右。在目前常用的诊疗手段中,内分泌治疗是HR+患者乳腺癌综合治疗的基石。 目前唯一上市的选择性雌激素受体降解剂(SERD)氟维司群,常用于既往内分泌治疗后进展的患者,但由于其理化性质较差、需要肌肉注射给药导致了患者的治疗依从性不佳。除了 “老大哥”艾拉司群进展平稳,两大巨头接连爆阴,为口服SERD“军团”的临床应用蒙上阴霾。 近日,FDA已授予新药OP-1250快速通道指定,用于治疗既往接受一种或多种内分泌疗法(至少一种疗法结合了CDK4/6抑制剂)后疾病进展的HER2阴性转移性乳腺癌(MBC)患者。OP-1250有潜力成为雌激素受体阳性乳腺癌的best-in-class内分泌治疗选择。今天我们来一起看看这款最新好药! 靶病灶体积缩小率高达100%! 2021年11月30日,OP-1250治疗晚期ER/HER2-乳腺癌的首个I/II期临床试验数据公布。OP-1250表现出极好的药代动力学特性,支持每日给药1次,且具有良好的耐受性和明确的疗效信号。 在经过大量预处理的患者群体中观察到3例部分缓解(2例已确认,1例未确认)和高达100%的靶病灶体积缩小。在每日1次60-120mg推荐的II期剂量(RP2D)范围内,总缓解率 (ORR)为17%,临床受益率(CBR)为46%。 数据截止日期,32%的患者仍在接受治疗,疗效数据仍在不断完善。 为继续评估OP-1250在HR+/HER2-的MBC中的潜力,该药物的两项临床试验正在进行。 1.OP-1250单药正在1/2期临床试验(NCT04505826)中进行研究,旨在研究OP-1250的最大耐受剂量。 该研究计划入组94名患者,她们需ECOG 体能状态为 0 或 1,在首次给药前>2周曾接受口服内分泌治疗,或≤前4周接受过氟维司群、化疗、靶向治疗或研究性治疗。所有患者均需有充分的肝肾功能,凝血检查正常,并愿意在研究期间使用避孕措施。 该研究将排除患有胃肠道疾病、严重肾脏疾病、心血管疾病、心电图异常、需要抗菌治疗的持续性全身性细菌、真菌或病毒感染,以及怀孕或哺乳的患者。 2.在1b期试验(NCT35266105)中与哌柏西利(Ibrance)联合治疗复发性、局部晚期或转移性ER+/HER2-的乳腺癌患者,旨以确定剂量限制性毒性的发生率、不良事件和严重不良事件的特征和发生率,以及OP-1250和哌柏西利的血浆水平。 该研究正在积极招募已确认和可评估mBC、ECOG表现得分为0或1以及足够安全性实验室测试的患者30名。研究要求患者在首次给药前≤2周接受过口服内分泌或靶向治疗,或≤4周前接受过化疗、靶向治疗或研究性治疗,并且放疗须在首次给药前2周完成。患者还必须愿意在研究期间使用有效的避孕措施。 患有胃肠道疾病、严重肝病、心血管疾病和心电图异常的个人不符合入选条件。该研究还排除了有肺栓塞史或血栓形成高危史、已知HIV感染、活动性感染或怀孕的患者。 关 OP-1250 于 OP-1250是一款兼具完全雌激素受体拮抗剂(CERAN)和SERD活性的口服小分子,能够有效且完全地抑制ER(AF1和AF2转录激活域)的活性,阻断ER驱动的转录活性,抑制ER驱动的乳腺癌细胞生长,并诱导ER降解。针对HR+/HER2-转移性乳腺癌的异种移植模型中的野生型和突变型,OP-1250有效,这对于解决晚期ER+/HER2-乳腺癌患者的治疗具有重要意义。 参考文献 1. Olema Oncology receives FDA fast track designation for OP-1250 for the treatment of ER+ / HER2- metastatic breast cancer. News release. Olema Pharmaceuticals, Inc. July 21, 2022. Accessed […]

半夏
ADC药物爆发,半年营收翻倍

ADC药物爆发,半年营收翻倍

继FDA提前4个月加速批准DS-8201用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者,这款明星药物近日又再获治疗HER2突变NSCLC新适应症,DS-8201在2022年H1的销售额突飞猛进,预计下半年又将借助新适应症实现大幅增长。 目前全球已有14款ADC获得批准,100多款产品处于临床阶段。ADC药物已是创新药领域的热门赛道,也被业界称之为有望成为下一个“PD-1”。而国内第一梯队成形,争相出海,竞争愈演愈烈…… DS-8201再获重磅肺癌适应症 上半年营收翻倍 近日,美国FDA宣布,加速批准阿斯利康和第一三共联合开发的抗体偶联药物(ADC)Enhertu(DS-8201)扩展适应症,用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这也是FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。 据了解,此次加速批准是基于多中心、随机、双盲、剂量优化DESTINY-Lung02研究的积极结果。在包含52名患者的主要疗效分析队列中,Enhertu达到58%的确认客观缓解率(ORR,95%CI:43,71),中位缓解持续时间为8.7个月(DOR,95%CI:7.1,不可评估)。 而就在几天前(8月5日),FDA提前4个月加速批准DS-8201用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者,成为该类适应症的首款HER2靶向疗法。 DS-8201是由第一三共研发的HER2 ADC药物。资料显示,T-DXd(DS-8201)是新一代靶向HER2的抗体偶联药物,由人源化抗HER2抗体trastuzumab通过一种四肽(GGFG)linker偶联拓扑异构酶-I抑制剂喜树碱衍生物(DXd)构成。T-DXd在乳腺癌、肺癌、胃癌等多种实体瘤的临床研究中疗效卓越,有望颠覆HER2阳性实体瘤诊疗指南。 2019年3月,阿斯利康与第一三共签订全球合作开发和商业化协议,以首付款13.5亿美元+潜在里程碑55.5亿美元的金额大手笔获得Enhertu,交易总额高达69亿美元。 DS-8201此前已获批用于三线治疗HER2阳性乳腺癌,2019年12月,FDA批准了DS-8201上市,商品名为Enhertu,用于治疗接受过2种或以上抗HER2疗法的治疗的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者;2022年5月5日,FDA批准Enhertu扩展适应症,用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者,这些患者曾经接受过一种抗HER2靶向疗法的治疗;7月,欧盟也批准了enhertu用于Her2阳性乳腺癌二线治疗…… 而且,DS-8201二线治疗HER2阳性乳腺癌显著优于T-DM1。对比HER2抑制剂乳腺癌疗效,DS-8201也碾压其他疗法。DS-8201一直备受业界关注,在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,该药更是凭借在针对“HER2低表达”乳腺癌的3期临床研究的结果惊艳四座。 阿斯利康最新财报显示,2022年上半年DS-8201销售额达到2.05亿美元,相较于2021年同期增长了超过2倍,仍处于高速增长阶段。毫无疑问,随着治疗HER2低表达乳腺癌、HER2突变NSCLC等新适应症的获批,DS-8201将进一步拓宽其应用范围,扩大市场规模。 据统计,Enhertu在日本以外的全球区域2022H1销售额达到3.97亿美元。2021年,Enhertu全年销售额为4.26亿美元,同比增长123%,是目前销量第三的ADC药物。前两名是罗氏的Kadcyla(恩美曲妥珠单抗)、Seagen的Adcetris(维布妥昔单抗),销售额分别为21.78亿美元、13.06亿美元。 此外,目前Enhertu已经在中国申报上市,预计有望在年末至明年初获得批准,可能会同时获批HER2阳性和HER2低表达两个适应证。 HER2靶点最热 ADC药物迎来爆发期 ADC药物是创新药领域的热门赛道,目前在全球和中国都有大量ADC药物在研。 据国金证券统计,从全球来看,已有14款ADC药物获批上市,II期至Ⅲ期产品梯队分布,还有大量处于I期阶段的ADC候选药物;从国内的研发进展来看,已有5款ADC药物获批上市,处于Ⅲ期阶段的ADC候选药物多大13种,预计国内在2-3年内即将迎来ADC药物的爆发期。 图片来源:国金证券研究所研究报告 从靶点来看,HER2是最为热门的靶点,目前在全球和中国都有大量的HER2 ADC候选药物处于临床研发中。 在国内,荣昌生物自主研发的HER2 ADC维迪西妥单抗是首个获批上市的国产ADC药物,在适应症上采用了差异化策略,目前已有胃癌、胃食管交界处癌、尿路上皮癌三项适应症获批上市,HER2阳性乳腺癌目前处于II/Ⅲ期临床中;恒瑞医药目前进展最快的候选药物HER2 ADC 产品SHR-A1811已经进入Ⅲ期临床;科伦药业的HER2 ADC A166也处于关键临床阶段…… 此外,EGFR、TROP2、CLDN18.2、c-Met也是国内外研发项目较多的靶点。 从研发进展来看,从2020年1月批准第一款ADC产品恩美曲妥珠单抗以来,中国在两年多的时间内已经批准了5款ADC产品的11项适应症,还有2款ADC处于NDA阶段。目前处于Ⅲ期阶段的还有13个的ADC候选药物,整体管线丰富。 图片来源:国金证券研究所研究报告 从重点关注企业来看,荣昌生物、云顶新耀已有ADC产品获批上市;恒瑞医药、东耀药业、科伦药业、信达生物、华东医药的ADC产品的多项适应症已经处于临床Ⅲ期阶段。 值得关注的是,当前多款国产ADC药物已实现“出海”,包含有荣昌生物的维迪西妥单抗、石药巨石生物的抗Claudin18.2抗体药物偶联物SYSA180、科伦药业的两款ADC药物、礼新医药的ADC药物LM-302等。另一边,华东医药近期透露,计划在三年内立项开发不少于10款ADC创新产品并积极推动临床注册研究。 数据显示,全球ADC药物的整体市场规模在2021年超过50亿美元,虽然目前还不如一个超级重磅炸弹产品的年销售额,但随着越来越多的创新性ADC药物获批,该市场潜力无限。 ADC药物也被业界称为将是下一个“PD-1”,不少药企入局其中,相关交易也如火如荼。据启德医药统计,2017年到2021年4年里,ADC药物交易首付款翻了2.5倍,交易总金额更是翻了3.84倍。 全球已有14款ADC获得批准,100多款产品处于临床阶段。据预测,ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元,尽管ADC药物市场潜力巨大,但同时赛道竞争也相当激烈。

半夏
一文综述:胆管癌靶向治疗现状

一文综述:胆管癌靶向治疗现状

晚期胆道癌的五年存活率不超过5%。然而,针对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1和2、编码B-Raf蛋白的基因(BRAF)、表皮生长因子受体2 (HER2)和神经营养受体酪氨酸激酶基因(NTRK)融合突变的肿瘤的靶向治疗正在逐渐改变这种疾病的治疗模式。本文旨在为胆管癌的靶向治疗提供最新的科学依据。 # 1、FGFR靶点 FGFRs是一个由四个跨膜受体组成的家族,具有细胞内酪氨酸激酶结构域(FGFR1-4)。当FGFR受体被激活时,Ras/RAF/MEK、JAK/STAT和PI3K/Akt通路随后被激活。在大量肿瘤中,FGF信号中断与增殖、恶性细胞迁移和血管生成有关。BTC中FGFR受体最常见的变化是基因融合,在10-16%的肝内胆管癌患者中发生。点突变和基因扩增也被观察到,但这些改变在BTC患者中并不常见。 特异性和选择性FGFR抑制剂(如infigratinib、derazantinib、厄达替尼、佩米替尼、futibatinib和debio 1347)的研究目前正在进行中。这些药物大多数可以可逆地与三磷酸腺苷(ATP)口袋中的p环上的半胱氨酸残基结合。如果患者出现FGFR基因融合,选择性FGFR抑制剂在难治性晚期胆管癌患者中显示出显著的临床活性。到目前为止,已经批准了两种药物:佩米替尼(美国食品药品管理局(FDA)于2020年批准,欧洲药品管理局(EMA)于2021年批准)和infigratinib (FDA于2021年批准)。 针对FGFR受体的胆管癌患者的在研治疗方案是derazantinib。除了阻断FGFR受体,该药物还抑制其他激酶,如RET、VEGFR1、DDR和KIT。在开放标签的I/II期临床试验中评估了derazantinib的作用。研究纳入了29例肝内胆管癌患者,这些患者未接受一线化疗或治疗后耐药。derazantinib(300 mg/d)的总生存率为20.7%,肿瘤控制率为82.8%。 厄达替尼是四种FGFR受体的抑制剂。关于厄达替尼治疗FGFR突变胆管癌患者的疗效数据并不多。IIa期临床试验结果于2022年初公布。该研究纳入了来自亚洲国家的232名胆管癌患者。22例患者接受厄达替尼尼8mg,每日1次,每28天一次。OS为40.9%,中位DOR为7.3个月,中位PFS为5.6个月,中位OS为40.2个月。 # 2、IDH 1/2靶点 IDH 1/2是一种参与调控DNA代谢和修复的酶。IDH 1/2基因突变在大约20-25%的肝内胆管癌患者中发生,在其他局限性BTC患者中几乎检测不到。对于IDH 1/2基因突变的难治性晚期胆管癌患者,在III期临床试验ClarIDHy中,Ivosidenib与安慰剂相比显示了疗效。也是基于此,FDA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 # 3、BRAF/MEK靶点 丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶,简称MEK信号通路,参与细胞增殖和生存,是肿瘤发展过程中常见的突变。这一途径最有效的激活因子是BRAF基因的突变,该基因中最常见的突变是缬氨酸替换谷氨酸(V600E)导致的激活突变。尽管黑色素瘤和甲状腺乳头状癌的发生频率很高,但这种突变在BTC患者中的频率较低(1-6%),主要发生在肝内。 一项针对178例BRAF V600E突变患者(包括33例晚期难治性BTC)的ROAR II期临床试验,评估了BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗各种类型肿瘤的疗效。平均随访8个月,总有效率41%,中位无进展生存期7.2个月,中位总生存期11.3个月。这可能是这一小群患者的有效联合治疗方案。 # 4、NTRK靶点 NTRK基因编码Trk受体,它是酪氨酸激酶家族的成员,在激活时与MAPK信号通路相关。融合的NTRK基因可能成为某些癌症治疗策略的靶点。这种融合基因会激活Trk受体,从而刺激癌细胞的分化、增殖和存活。3.5%的肝内胆管癌患者存在NTRK基因融合。Trk抑制剂也可能对ROS1和ALK突变有效,这两种基因在胆管癌患者中的突变率分别为8.7%和2.7%。 在现阶段治疗BTC中很重要的Trk受体抑制剂是恩曲替尼和拉罗替尼。在经治的实体瘤患者组中显示了令人印象深刻的总体生存率(57-75%)和完全缓解率(7-16%)。目前,两款药物已获FDA批准,尤其拉罗替尼已经在国内获批上市。 # 5、HER2扩增 HER家族包括四种受体:表皮生长因子受体(EGFR/HER1)、HER2、HER3和HER4。大约5-15%的BTC有HER2突变,最常在胆囊癌和肝外胆管癌中表达。该分子通路的潜在工作靶点是HER2基因本身(称为ERBB2)的改变、HER2的扩增和过表达。靶向药物帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的抗HER2治疗对其他类型癌症患者的预后有显著改善,如乳腺癌和胃肠道肿瘤(胃癌和胃食管癌)。 一项IIa期、非随机、多中心MyPathway试验评估了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗靶向治疗具有获得性、潜在活性HER2基因突变的各种类型实体瘤患者的活性(篮式试验)。在一组32例化疗难治性胆道癌患者,伴有HER2基因扩增、过表达或两者兼有,总生存率为23%。 Neratinib(一种不可逆的HER1、HER2和HER4抑制剂)在HER2突变的晚期BTC患者中,总生存率为12%,可观察到胆囊肿瘤大小或肝外病灶减小。同时,中位总生存期为5.4个月,中位无进展生存期为2.8个月。 总的来说,BTC的治疗是肿瘤学中一个快速发展的领域,大量的临床研究显示了令人印象深刻的结果。目前,对于不能切除的晚期胆管癌患者的治疗仍主要依赖于高毒性化疗,以CisGem为一线治疗,FOLFOX为二线治疗。然而,通过下一代测序(NGS)所做的肿瘤基因图谱为检测突变(靶标)并将其划分为单独的分子亚群提供了机会。这改变了治疗这种癌症的范式,如果有靶向突变,患者有机会延迟累积化疗相关毒性,生存预后更好。

半夏
一文盘点:CSCO指南会值得关注的罕见靶点治疗进展

一文盘点:CSCO指南会值得关注的罕见靶点治疗进展

近年来,随着检测技术的进步,越来越多的罕见靶点被发现,而与之相对的罕见靶点新药取得了突飞猛进的进展,给罕见驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了福音。 但值得注意的是,罕见基因突变的NSCLC仍然存在未被满足的需求。 4月23-24日,在中国临床肿瘤学会(CSCO)指南会上,《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2022版)》(以下简称“2022版指南”)的更新重点公布。2022版指南的分子分型、治疗章节均有罕见靶点部分更新[1]。 本文就NSCLC罕见靶点检测与治疗更新,相关靶点的治疗格局盘点以及新药获批情况进行整理分享。 CSCO NSCLC诊疗指南- 罕见靶点更新部分[1] 分子分型部分:新增“MET 14号外显子跳跃突变检测(3类)”为不可手术III期及IV期NSCLC的I级推荐。 2022版指南 该修订基于MET 14号外显子跳跃突变靶向药在国内获批上市。 ▍解读: MET 14号外显子跳跃突变在肺癌患者中是一种少见的驱动基因突变。以往MET 14号外显子跳跃突变的肺癌治疗以化疗为主,但疗效并不理想,中位总生存期(OS)仅半年左右[1]。 2021年6月22日,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准MET抑制剂赛沃替尼获批上市,用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。此次获批是根据赛沃替尼治疗MET 14号外显子跳跃突变NSCLC的研究[2],其结果显示,独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为49.2%(95%CI 34.1%-62.3%),疾病控制率(DCR)为93.4%(95%CI 84.1%-98.2%)。 另外,II期VISION研究显示,在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中,Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%,其中初治(n=69)和经治(n=83)患者的ORR分别为44.9%和44.6%[10]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示,Capmatinib在初治患者(n=28)中的ORR为67.9%,在经治患者(n=69)中的ORR为40.6%[11]。 IV期EGFR 20外显子插入突变后线治疗:新增“Mobocertinib”作为III级推荐。 2022版指南 该修订基于EXCLAIM研究扩展队列和铂治疗后患者(PPP)队列。 ▍解读: EGFR 20外显子插入突变是EGFR突变中的罕见突变,在EGFR突变的NSCLC中发生率约为4%-12%[3],在整体NSCLC中发生率约为2%[4]。相比常见EGFR 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变,EGFR 20外显子插入突变对一代、二代EGFT-TKI不敏感。 本次新增的Mobocertinib是基于一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究[4]。该研究探索了Mobocertinib在含铂化疗经治的EGFR 20外显子插入突变转移性NSCLC患者中的治疗结果和安全性[4]。研究设计了包括剂量递增、剂量扩展队列(PPP队列)和一个单臂延展队列(EXCLAIM队列)。 根据2021美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上更新的疗效结果,截至2020年11月1日,PPP患者队列中,经IRC证实的ORR为28%(95%CI 20%-37%),研究者评估的ORR为35%(95%CI 25%-45%),中位缓解持续时间(DOR)为17.5个月(95%CI 7.4-20.3个月),中位PFS为7.3个月(95%CI 5.5-9.2个月),中位OS为24个月(95CI 14.6-28.8个月);EXCLAIM队列中,经IRC证实的ORR为25%(95%CI 17%-35%),研究者评估的ORR为32%(95%CI 23%-43%)。 安全性方面,主要不良事件是腹泻。目前,Mobocertinib于2021年9月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、EGFR 20外显子插入突变阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 值得关注的罕见靶点新药进展 除了纳入2022版指南的罕见靶点药物,本次CSCO指南会上还分享了一些罕见靶点药物的前沿进展。 BRAF V600突变:达拉非尼+曲美替尼 BRAF突变在NSCLC中发生率约为1%-3%[5]。然而对于这部分患者而言,含铂双药化疗效果差,预后通常不佳。 近期,达拉非尼联合曲美替尼获NMPA批准用于BRAF V600突变转移性NSCLC患者的治疗。这一组合疗法获批是基于BRF113928的研究结果。 BRF113928是一项多中心、多队列非随机开放标签研究[6],探索了达拉非尼±曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC的疗效。结果显示,在BRAF V600突变NSCLC的初治队列和经治队列中,达拉非尼+曲美替尼的ORR分别为61%和63%(IRC评估),中位DOR分别为未达到和12.6个月(IRC评估)。 HER2突变:吡咯替尼 一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究[8]探索了吡咯替尼用于HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入60例HER2突变、至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者,接受吡咯替尼400 mg qd治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示,ORR达30%(95%CI 18.8%-43.2%),且在有和没有脑转移的患者中ORR相似(25%vs 31.1%),中位PFS达6.9个月(95%CI […]

半夏
EGFR、MET、ROS1、HER2等靶向治疗,为肺癌患者挽回了多少时间?

EGFR、MET、ROS1、HER2等靶向治疗,为肺癌患者挽回了多少时间?

肺癌是目前世界上对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一,也是全球范围内与癌症相关疾病死亡率的主要原因[1]。其中,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌相关死亡的85%以上[2]。近些年来,随着EGFR、ALK、MET、NTRK等多种驱动突变的发现,相关靶点的靶向治疗也在不断发展,越来越多晚期NSCLC患者的无进展生存期或总体生存期得到改善[3]。   有研究表明,驱动突变与癌症确诊时患者的年龄相关,年龄较小的肺癌患者携带可靶向基因型的可能性更大[4]。那么,靶向治疗为部分具有可靶向突变的年轻NSCLC患者带来的获益,是否能够弥补他们相比于那些年龄较大且没有可靶向突变的NSCLC患者更早确诊所损失的时间?   有研究团队根据理想状态下的平均预期寿命、诊断NSCLC时的中位年龄、不同靶向治疗的中位缓解持续时间(DoR)或者中位总生存(OS)率等数据,计算了有/无可靶向突变的患者的中位诊断年龄之间的差异,以及他们的预期寿命和因NSCLC死亡时实际年龄的差值即生命损失年(YLL),据此了解针对每个驱动突变的靶向治疗可能对患者生命的改善情况,该部分相关的评估数据发表于Cancer Medicine[5]. 靶向治疗带来的生存期改善,依旧无法弥补发病年轻化带来的生命损失 该试验使用回顾性横断面研究,评估了截至2021年3月3日通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准并在美国国立综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南中推荐的,用于治疗NSCLC的所有靶向疗法以及化疗和免疫治疗方案。   研究人员通过PubMed进一步检索各治疗方案的临床试验结果,从中提取中位DoR/中位OS、患者中位年龄及中位诊断年龄等,并使用美国的总预期寿命作为平均预期寿命,分别计算并比较了有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间、靶向治疗改善后YLL的差异百分比(%)等。   研究结果显示,无论PD-L1状态如何,无可靶向突变的NSCLC患者的中位诊断年龄为71岁,中位DoR为1.2年,累计估计生存时间72.2年(中位诊断年龄+中位DoR)。   相比之下,具有NTRK、ALK、HER2、ROS1、RET、BRAF、EGFR和MET突变的患者中位诊断年龄分别为47.6岁、52.0岁、62.0岁、57.0岁、61.4岁、63.0岁、69.0岁和72.0岁,其中位DoR分别为0.9年、3.9年、0.6年、6.2年、2.2年、1.5年、3.1年和2.4年,累积估计生存时间分别为48.年、55.9年、62.6年、63.2年、63.6年、64.5年、72.1年和74.4年。   图2 有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间   此外,与没有靶向突变的患者相比,具有可靶向突变的患者往往更早被诊断。本试验中计算了具有NTRK、ALK、ROS1、EGFR、RET、HER2和BRAF突变患者较无可靶向突变患者更早诊断的年数,分别为23.4年、19年、14年、11年、9.6年、9年和8年。   据此,研究人员计算出了针对不同的突变类型,靶向治疗改善的因早死导致的寿命损失年(YLL)的差异百分比,即中位DoR/早诊断的年数×100%。以EGFR为例,其中位DoR为3.775年,相比无驱动基因突变患者早诊断11年,因此,靶向治疗所改善的YYL差异百分比为34.3%(3.775/11×100%)。   具体而言,ROS1、EGFR、RET、ALK、BRAF、HER2和NTRK突变患者接受靶向治疗所改善的YYL差异百分比分别为44.3%、34.3%、22.9%、20.5%、18.8%、6.4%和3.7%。也就是说,虽然靶向治疗取得了很大的进步,但存在驱动基因突变的NSCLC患者因早死导致的YYL负担仍十分严峻。   图3 针对各突变的靶向治疗改善后YLL的差异率   具备靶向治疗适应证,有时也并非真正的“幸运” 近年来,针对可靶向突变的靶向疗法的出现为晚期转移性NSCLC治疗策略的制定带来重要影响,提取这些具有可靶向突变患者的接受靶向治疗后获益的相关数据并进行统计与分析,对评估靶向治疗方案的进展是十分必要的。 本试验正是第一个评估接受针对各突变靶向治疗的晚期NSCLC患者的累计估计生存时间和改善后YLL差异率的研究。研究发现,患者中位DoR最高仅为6.2年(ROS1),而在最理想的情况下,ROS1基因突变患者的YLL只有不到一半(44.3%)能够从ROS1靶向治疗的获益中得到弥补。因此很明显,尽管靶向治疗已经取得了相当的进展,但具有可靶向突变的患者仍有相当数量的YLL。 当然,这项观察性研究仍旧存在一定局限性,所使用的临床试验数据也并未考虑到诸多现实世界的条件限制和影响,在分析结果上,总体高估了每种靶向治疗获益。然而在最乐观的情况下,尽管靶向治疗为许多具有可靶向突变的晚期NSCLC年轻患者生存获益铺平了道路,与那些没有靶向突变的老年NSCLC患者相比,他们仍承担着更大的YLL负担。 因此,这项研究提醒我们需要更加全面地看待具有可靶向突变的NSCLC患者,不能单一地因为可以使用获批药物进行靶向治疗就为患者打上“幸运”的标签。因为尽管和传统化疗相比,这些靶向治疗可以更好地延长生命,但是年轻NSCLC患者们的YLL并不能够被这部分获益所弥补。这些患者们在全球范围内累积的YLL对于他们自身家庭、对于群体和社会,都会有或长或短的多层面的影响。虽然晚期NSCLC靶向治疗已经取得相当的进展,但是在减轻年轻患者YLL负担、弥补YLL上,我们或许仍有更长的路要走。

半夏
少见突变非小细胞肺癌研究新进展

少见突变非小细胞肺癌研究新进展

目前认为恶性肿瘤是一种基因病。简而言之,肿瘤就是人的体细胞由于基因发生了突变导致的恶性、生长失控。 基因组和蛋白组学的技术突破不断驱动肿瘤生物学向前发展,肿瘤进入了精准治疗的时代。 目前发现的非小细胞肺癌驱动基因不断增多,相应的靶向药物也不断丰富。 ALK靶点的靶向药物目前是三代同堂,总体上二代药物疗效优于一代药物,特别是亚洲人群;三代的ALK-TKI也即将登陆中国。 总的来说,达拉非尼联合曲美替尼获批用于治疗BRAF V600突变转移性非小细胞肺癌的首选方案。 MET 14外显子跳跃突变和MET扩增可作为NSCLC的原发驱动基因;MET扩增可作为EGFR突变NSCLC继发/共同耐药基因。 晚期NSCLC一线化疗获益非常有限,二线化疗的ORR更短,仅有6.8% 免疫治疗的ORR很低 PD-L1表达水平和TMB水平并不与免疫治疗的疗效相关 METex14 NSCLC中的TMB低于未选择的NSCLC 克唑替尼治疗METex14 NSCLC的疗效略优于化疗和免疫治疗,但ORR仍较低。 Capmatinib在METex14突变一线疗效优异,安全性可控;对脑转移效果也很不错。  特泊替尼、赛沃替尼对METex14突变也具有不错的疗效和可接受的安全性。 针对RET融合突变,目前可以选择普拉替尼或者LOXO-292。

半夏
刷屏ASCO!「神仙抗癌药」DS-8201颠覆乳腺癌治疗,有效率直接翻倍!

刷屏ASCO!「神仙抗癌药」DS-8201颠覆乳腺癌治疗,有效率直接翻倍!

今年4月,阿斯利康和第一三共宣布联合研发的抗体偶联药物DS-8201在HER2低表达乳腺癌患者中的III期临床试验DESTINY-Breast04获得成功,首次让HER2低表达患者也能在HER2靶向疗法中获益(「神仙抗癌药」DS-8201抗癌范围再拓展, HER2低表达乳腺癌患者也可获益!)。   在刚刚结束的ASCO年会上,这一研究的数据终于得到公布[1]。相比于医生选择的化疗,DS-8201让接受过先前治疗的HER2低表达乳腺癌患者的中位无进展生存期从5.4个月延长到10.1个月,中位总生存期从17.5个月延长到23.9个月。患者疾病进展风险和死亡风险分别降低了49%和36%。   这一结果在ASCO年会上公布后,与会人员纷纷起立鼓掌,甚至欢呼。因为这一研究将直接改写乳腺癌的分型和治疗标准。该研究也同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。    HER2是乳腺癌中的一个常见治疗靶点,全部乳腺癌患者中,大约15%属于HER2阳性[3],可以使用曲妥珠单抗等HER2靶向疗法。而另外85%的HER2阴性患者,也并非完全没有HER2表达。   按照当前的乳腺癌分型标准,只有免疫组化评分达到3+的患者才被视为HER2阳性,而HER2阴性患者中其实有大约60%是免疫组化评分为1+或2+的低表达患者[4]。只是由于HER2表达量较低,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等HER2靶向药物疗效欠佳[5,6],这些患者只能被当做HER2阴性,接受内分泌治疗或化疗。   HER2阴性患者中,有60%左右具有低水平HER2表达   抗体偶联药物DS-8201的诞生,给HER2低表达患者带来了新的希望。它虽然也依靠HER2来靶向癌细胞,但对癌细胞的杀伤主要是靠其上搭载的细胞毒性药物,对HER2的依赖较少。DESTINY-Breast04研究就评估了DS-8201治疗HER2低表达患者的效果。   这一研究一共纳入了557名接受过多线治疗的HER2低表达乳腺癌患者,其中88.7%的激素受体为阳性,11.3%的激素受体也是阴性。这些患者按2:1分配,373人接受DS-8201治疗,184人接受医生选择的治疗,包括卡培他滨、艾日布林、吉他西滨、紫杉醇和白蛋白紫杉醇。   在全体患者中,DS-8201组和医生选择治疗组患者的客观缓解率分别为52.3%和16.3%,中位无进展生存期分别为9.9个月和5.1个月,中位总生存期分别为23.4个月和16.8个月。相比于医生选择的治疗,DS-8201让HER2低表达乳腺癌患者疾病进展的风险降低了50%,死亡风险降低了36%。   DS-8201组患者的无进展生存期显著长于医生选择治疗组   在激素受体阳性患者中,DS-8201组和医生选择治疗组患者的中位无进展生存期分别为10.1个月和5.4个月,疾病进展风险也降低了49%。而且无论患者的HER2表达是1+还是2+,先前是否接受过CDK4/6抑制剂治疗,都有相似的中位无进展生存期。   论文作者,MSKCC的Shanu Modi评论说:“很多人,包括很多患者,以前不会听说过HER2低表达乳腺癌。现在我们终于有了一种HER2靶向药物,首次可以靶向低水平的HER2表达。这实际上有助于重新定义HER2低表达乳腺癌,让她们首次成为可靶向的患者。” 参考文献: [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209021 [2]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2203690 [3]. Schalper K A, Kumar S, Hui P, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast […]

小D
DS-8201,强大的破局者,T-DM1降价52%

DS-8201,强大的破局者,T-DM1降价52%

老牌的MNC企业阿斯利康、辉瑞、罗氏,在免疫治疗时代,表现都差强人意。 而佛系的施贵宝和默沙东,则依托于O药和K药迅速崛起。 辉瑞依托于新冠口服特效药走出泥沼, 而阿斯利康和罗氏,则押注ADC赛道,竞争日益白热化。主要竞逐的焦点,在于HER2+乳腺癌市场。 近日,罗氏宣布对用于治疗HER2阳性乳腺癌的ADC药物T-DM1降价,幅度高达52%: 160mg/瓶剂型由现行挂网价27632.04元降至13184.05元; 100mg/瓶剂型由现行挂网价19282.00元降至9200.00元。 面对来势汹汹的阿斯利康/第一三共研发的DS-8201,虽然罗氏已经在国内获批上市了T-DM1,有先发优势。 但高昂的价格,导致市场覆盖很少,且2022版的NCCN乳腺癌指南,DS-8201的推荐级别已经高于T-DM1,此时,趁DS-8201还未上市,大幅降价抢夺市场,也是情理之中的选择。 接下来,我们详细来谈下HER2+乳腺癌领域的竞逐态势。 细数罗氏怎样布局的坚固堡垒,又面临怎样的危机? ——乳腺癌流行病学与分子分型—— 乳腺癌,是女性中最常见的癌症,而在2020年,乳腺癌取代肺癌,已成为全球第一大癌症,WHO国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据显示,2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例,死亡68万例。 而在中国,乳腺癌的发病率也在逐年提升,据WHO预测,2020年中国新增乳腺癌病例高达41万。 乳腺癌是异质性恶性肿瘤,根据雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)(统称为激素受体(HR))以及人表皮生长因子受体2(HER2)的状态分为不同的亚型(见下图)。 乳腺癌免疫组化整份报告中,比较关键的主要就是ER、PR、Her-2、ki67这四个指标,因为这是判断乳腺癌的分子分型的指标,更是直接关乎后期的治疗方案的制定。HR和HER2的状态决定药物治疗的选择。 如果ER/PR/HER2都为(-),那么就是三阴性乳腺癌,也是治疗最为棘手的乳腺癌类型,目前正成为免疫治疗期冀突破的恶性癌种,本文主要涉及HER2阳性乳腺癌。 图1:乳腺癌分子分型 ——HER2靶点与乳腺癌—— HER2,又名ERBB2,必须与家族其他成员(如HER3)组成同源或异源二聚体,HER2二聚化后构象发生改变,激活胞内的酪氨酸激酶活性,继而再激活下游通路节点(MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路),从而发挥相应的生理作用。 HER2在 20%~30%的乳腺癌中都有表达的增加。是乳腺癌预后判断因子,增加肿瘤细胞的侵袭能力;促进肿瘤血管新生和淋巴管新生。 图2:HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路 常用的检测方法有免疫组化(IHC)、荧光原位杂交(FISH)等。 HER-2(0)和HER2(1+)表示免疫组化结果为阴性; HER-2(2+)表示尚不能确定是阴性还是阳性,需要ISH(原位杂交法)检测进一步确定; HER-2(3+)表示阳性。 图3:HER2阳性辨别 目前常用的抗HER2药物主要分为三大类,分别是: 单抗(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗) 小分子(拉帕替尼、吡咯替尼) ADC(T-DM1、DS-8201)。   图4:乳腺癌抗HER2药物上市情况 ——HER2+乳腺癌治疗格局—— 曲妥珠单抗(商品名为赫赛汀,由罗氏旗下的基因泰克公司研发)是第一种被批准的靶向HER2的乳腺癌治疗药物(1998年)。曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗并称罗氏的三驾马车。根据2005年的三项主要研究结果,曲妥珠单抗获得FDA批准用于乳腺癌的治疗。 图5:HER2+乳腺癌指南推荐 上图是根据2021版的CSCO指南和2022版的NCCN乳腺癌指南整理的HER2+乳腺癌围手术期及晚期1线和2/多线的指南药物推荐。 HER2+乳腺癌,一直都是罗氏的天下,最早的曲妥珠单抗,到帕妥珠单抗,曲帕双靶加紫衫的联合方案已经成为晚期一线及围手术期的治疗新标准。 并不断强调全程抗HER2管理,且正在推动获批适应症为晚期二线的第二代ADC药物 T-DM1在临床上作为曲帕双靶治疗失败后的方案新选择。 但近年来,随着第三代ADC药物 DS-8201的上市,罗氏对于HER2+乳腺癌的垄断地位正在被瓦解,2022版NCCN指南已经将DS-8201的推荐级别高于T-DM1,用于: her2阳性、复发性不可切除(局部或局部)或IV期(M1)疾病的全身治疗二线方案。 而T-DM1已从1类首选方案改为2a类其他推荐方案。 图6:DESTINY-Breast03研究 这种推荐级别的调整,源于DS-8201的亮眼数据。 今年的ESMO大会上公布了T-DXd(DS-8201)与T-DM1的头对头试验DESTINY-Breast03的结果,这是一项多中心、开放标签、随机的 3 期研究。比较了 T-DXd 与 T-DM1 在先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。 本次实验的主要终点为无进展生存期(PFS),上图是T-DXd与T-DM1的PFS对比,DS-8201在12个月的PFS为75.8%,比T-DM1的34.1%高了一倍多。DS8201的风险比(HR)低至0.28,也就是说相比T-DM1,其降低患者疾病进展和死亡风险达72%。 图7:DESTINY-Breast03研究 […]

半夏
剑指内分泌治疗耐药晚期乳腺癌,6年OS数据再更新!全球首个CDK4/6抑制剂到底还有多「能打」?

剑指内分泌治疗耐药晚期乳腺癌,6年OS数据再更新!全球首个CDK4/6抑制剂到底还有多「能打」?

激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型,目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外,延长总生存(OS)和无进展生存(PFS)是晚期乳腺癌治疗的主要目标。近年来,CDK4/6抑制剂成为冉冉升起的抗癌新星,迅速改变了HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局。 辉瑞旗下的乳腺癌明星产品——哌柏西利是全球首个CDK4/6抑制剂,也是中国市场近十年来第一个获批的HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗药物。而基于PALOMA-3的研究结果,2016年2月,FDA批准哌柏西利联用氟维司群治疗经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。近日,PALOMA-3临床研究再度刷新6年OS数据,并成为第一个利用循环肿瘤细胞(ct)DNA分析评估肿瘤突变谱对OS影响的CDK4/6抑制剂研究。 6年OS率19.1%! PALOMA-3研究(NCT01942135)是一项国际化、双盲、安慰剂、随机对照Ⅲ期试验,共入组521例在内分泌治疗期间或之后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者,按2:1随机接受哌柏西利(125mg/天,口服3周,每日一次,连续21天,停药1周,周期28天)+氟维司群(剂量为500mg,肌内注射,前三次注射每14天一次,之后每28天一次)或安慰剂+氟维司群。患者按绝经状态、既往激素治疗的敏感性和内脏转移情况进行分层。主要终点是研究者评估的PFS,次要终点为OS、客观缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)和安全性。 此次更新数据显示,中位随访73.3个月(95% CI, 73.0-74.0)后,哌柏西利组的中位OS为34.8个月(95% CI,28.8-39.9),安慰剂组为28.0个月(95% CI,23.5-33.8)(分层HR=0.81 [95% CI,0.65-0.99]);哌柏西利组5年OS率(95% CI)为23.3%(18.7−28.2),安慰剂组为16.7%(11.2−23.3);哌柏西利组和安慰剂组的6年OS率分别为19.1%(14.9 – 23.7)和12.9%(8.0-19.1)。 在既往未接受化疗的晚期乳腺癌患者亚组(n=344)中,哌柏西利组的中位OS为39.3个月(95% CI, 34.5-44.4),安慰剂组为29.7个月(95% CI, 23.8-35.5) (HR=0.72 [95% CI, 0.55-0.94])。而接受过化疗亚组(n=177)中,哌柏西利组的中位OS为24.6个月(95% CI, 21.3-30.0),安慰剂组为24.3个月(95% CI,18.9-36.3)(HR=0.97 [95% CI, 0.69 – 1.36])。在大多数亚组中,哌柏西利组都较安慰剂组展示出良好的生存优势。 在探索性终点分析方面,PALOMA-3通过检测ctDNA分析了ESR1、PIK3CA、RB1等17个基因,并分析了基因突变和疗效的关系。报告中更新了ESR1、PIK3CA、TP53不同状态患者的生存数据,结果显示,无论是野生型还是突变型,患者均能获益于联合哌柏西利的治疗。 左右滑动查看 突变负荷的生存分析表明,与安慰剂组相比,低循环肿瘤分数(<10%)与更长的PFS相关(中位PFS [95% CI], 13.6个月[11.3-16.6]vs 5.5个月[3.7-9.1];HR=0.46 [95% CI,0.33−0.64);在OS也观察到类似结果(44.5个月[35.6 – 51.6]vs 28.0个月[23.4-36.3];HR=0.61 [95% CI, 0.45−0.83])。 在安全性方面,如2021 ASCO年会上所报告,并未出现新的安全信号。中性粒细胞减少是哌柏西利组组中最常见的不良反应(AE)(哌柏西利vs安慰剂:任何级别,84.3% vs 3.5%)。其他常见AEs包括白细胞减少(任何级别,60.3%)、感染(55.1%)、疲劳(43.8%)、恶心(36.2%)和贫血(32.2%)。 后续治疗方面,18例患者仍在接受治疗,其中15例(4.3%)接受哌柏西利联合氟维司群治疗,3例(1.7%)接受安慰剂联合氟维司群治疗。停止研究治疗后,哌柏西利组的267例患者(76.9%)和安慰剂组的144例患者(82.8%)接受了后续的全身抗癌治疗。总体而言,哌柏西利组患者接受的后续化疗、内分泌治疗、雷帕霉素(mTOR)激酶抑制剂或CDK4/6抑制剂少于安慰剂组患者。 综上,经过超过6年的中位随访,在既往内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者中,哌柏西利+氟维司群组持续维持OS获益,在内分泌敏感和既往未接受过晚期乳腺癌化疗的患者中尤其明显。更新数据中未观察到新的安全性信号。这项研究继续支持将哌柏西利+氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗。此外,ESR1、PIK3CA和TP53突变状态可为临床提供预后价值。 总 结 内分泌治疗是Luminal型晚期乳腺癌的主要治疗手段,但内分泌治疗的原发和继发性耐药常常导致治疗失败,多年来这类患者的治疗进展相对缓慢,直至CDK4/6抑制剂出现。 从2013年到2022年间,包括PALOMA系列研究、MONARCH系列研究、MONALEESA系列研究,国产原研的DAWNA系列,都在不断地研发和取得阳性结果,展现了CDK4/6抑制剂带来的生存优势。 […]

半夏
又一篮子试验完整结果出炉,针对HER2靶点,胆道肿瘤或再添新方案

又一篮子试验完整结果出炉,针对HER2靶点,胆道肿瘤或再添新方案

据报道,体细胞HER2突变的频率为1.5% 。在一项回顾性数据集中,HER2改变(扩增或突变)与转移性疾病患者较差的总生存期(OS)相关,而HER2过表达与切除BTC患者疾病复发风险增加相关。既往的病例报告、病例系列和单臂前瞻性研究表明,靶向HER2对HER2改变的BTC患者具有治疗潜力 Neratinib是一种不可逆的泛HER口服酪氨酸激酶抑制剂,干扰组成型受体激酶的激活,在HER2突变肿瘤中具有活性。SUMMIT是一项正在进行的、开放标签的国际II期篮子试验,研究Neratinib在肿瘤携带激活体细胞HER2突变的患者中在广泛范围内的活性和安全性。 在最初的研究报告中,在SUMMIT中纳入HER2突变BTC队列的前7名患者中,有1名患者出现了部分缓解(PR)。在这里,我们报道了在SUMMIT研究中扩大的HER2突变BTC队列的最终结果。 2014年4月3日至2019年8月1日期间,共纳入25例携带HER2突变的转移性BTC患者。所有患者都接受了至少一剂研究药物。整个队列的中位治疗时间为6.7个月(IQR 4.0-16.4);中位随访时间9个月 (IQR 3.7 18.4)。 总的来说,25例BTC患者中有19例可进行疗效评估。4例患者PR,其中3例胆囊癌患者(3/10,30%),1例胆管癌患者(1/11;9%),另一位胆管癌患者有未确诊的PR;四名壶腹癌患者均无客观反应。确认的客观缓解率(ORR)为16%(95% CI 4.5 36.1%)。最佳总有效率(BOR)为20% (95% CI 6.8 40.7%);临床获益率(CBR)为28.0% (95% CI 12.1 49.4%)。 中位无进展生存期(PFS)为2.8个月(95% CI 1.1-3.7);胆囊癌、胆管癌和壶腹癌组的中位PFS分别为3.7 (95% CI 0.8-6.4)、1.4 (95% CI 0.5-9.1)和1.1 (95% CI 1.1-3.8)个月。中位OS为5.4个月(95% CI 3.7-11.7);胆囊癌、胆管癌和壶腹癌组的中位总生存时间分别为9.8个月(95% CI 2.4-不可估计)、5.4个月(95% CI 0.8-16.2)和5.0个月(95% CI 3.7-10.2)。 安全性方面,BTC队列中的所有25例患者至少出现过1例不良反应(AE);2例(8%)有与治疗相关的严重不良反应(腹泻、脱水、急性肾损伤),5例(20%)患者因治疗紧急AEs和/或临床进展导致停止治疗。腹泻是BTC队列中最常见的AE,14名患者(56%)报告了任何级别的腹泻,6名(24%)有3级腹泻事件,没有4级腹泻。 晚期BTC患者的治疗选择有限,总体预后较差,因此开发新的治疗方法至关重要。在这个BTC队列中,Neratinib是安全的,表现出适度的抗肿瘤活性,确认的ORR为16% (95% CI 4.5 36.1%), CBR为28.0% (95% CI 12.1 49.4%),这与目前标准的细胞毒性化疗相比是有利的(ORR 5-26%)。这些数据证实了体细胞HER2突变在BTC中的致癌作用,为靶向HER2错义突变作为治疗方法提供了进一步的支持,并为罕见的体细胞HER2激活突变实例中HER2靶向治疗的操作特点提供了急需的基准。 其实这并不是第一项针对HER2过表达胆道肿瘤患者的篮子试验。Mypathway是一个非随机、多中心、开放标签、IIa期、篮子试验。入组标准为HER2扩增或过表达或两者兼具的经治转移性胆管癌患者。接受静脉帕妥珠单抗(负荷量840mg,序贯420m q3W)联合曲妥珠单抗(负荷量8mg/kg,序贯6mg/kg q3W)治疗。这项研究也证实“双妥”方案可用于HER2阳性胆管癌患者。 […]

半夏
给贝伐珠单抗换个拍档,治疗ER+/HER2-晚期乳癌有效且更安全!柳叶刀重磅发布:TFS直接翻倍!

给贝伐珠单抗换个拍档,治疗ER+/HER2-晚期乳癌有效且更安全!柳叶刀重磅发布:TFS直接翻倍!

全身治疗是晚期或转移性乳腺癌的标准治疗方案,包括雌激素受体阳性(ER)阳性、人类表皮受体(HER)2阴性转移性乳腺癌。内分泌治疗是ER+/HER2-转移/复发乳腺癌的一线治疗;然而,对于疾病进展迅速和严重的全身转移患者,化疗可以使其肿瘤体积迅速缩小,此外,化疗也适用于对内分泌治疗耐药的肿瘤患者。 但几项研究表明,部分接受一线每周紫杉醇加贝伐珠单抗治疗的患者由于紫杉醇相关外周感觉神经病变而中止治疗,尽管肿瘤缓解持久。那在对每周一次紫杉醇+贝伐珠单抗一线治疗有反应的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中引入化疗(紫杉醇)中断联合内分泌治疗+贝伐珠单抗,是否可以减轻副作用负担,改善生活质量(QOL),并增加对长期治疗的耐受性呢? 近日,发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上的BOOSTER (NCT01989780)2期研究发现,在诱导治疗后出现应答的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中,每周紫杉醇联合贝伐珠单抗一线诱导化疗固定周期后转换维持内分泌治疗联合贝伐珠单抗,显示出良好的疗效和安全性! 01 TFS翻倍!耐受性更好疗效不打折! BOOSTER是一项多中心随机研究, 该研究在日本53家医院共招募了160名20-75岁、未曾接受化疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌女性患者。其他要求包括 ECOG 体力状态为 0 或 1,预期寿命至少 3 个月,根据 RECIST 标准可测量病变,并在开始治疗前 2 周内具有足够器官功能。 所有患者均接受4-6个周期(4周治疗为一周期),紫杉醇(90 mg/m2,于每周期第1、8和15天静脉注射)+贝伐珠单抗(10 mg/kg,于每周期第1和15天静脉注射)诱导治疗。诱导治疗后出现完全缓解、部分缓解或疾病稳定的应答者,按1:1的比例随机分配,继续每周紫杉醇+贝伐珠单抗,或切换至维持内分泌治疗+贝伐珠单抗。 BOOSTER研究流程 总共125例(78%)患者被随机分配到每周紫杉醇+贝伐珠单抗(A组,n=63) 或内分泌治疗+贝伐珠单抗(B组,n=62)直到疾病进展,然后再使用紫杉醇+贝伐珠单抗诱导。主要终点为至策略失败时间(TFS),次要终点包括总生存、2年总生存率、无进展生存期、生活质量和安全性。 在中位随访时间为21.3个月(13.0-28.2)时,接受内分泌治疗+贝伐珠单抗组的TFS(中位数16.8个月,95%CI,12.9-19.0)明显长于每周紫杉醇+贝伐珠单抗组(8.9个月,5.7-13.8;HR=0.51,0.34-0.75;P =0.0006)。 贝伐联合内分泌维持治疗组 vs 贝伐联合每周紫杉醇维持治疗组的中位TFS(16.8个月 vs 8.9) 在安全性方面,内分泌治疗+贝伐珠单抗组报告的最常见 3或4级非血液学不良事件(AEs)为蛋白尿 (n = 10,16%)、高血压 (n = 6,10%) 和周围神经病变(n = 1,2%)。在每周紫杉醇+贝伐珠单抗组发生的3或4级非血液学AE包括蛋白尿(n = 8,13%)、高血压(n = 6,10%)和周围神经病变(n = 6,10%)。此外,每周紫杉醇+贝伐珠单抗组报告了1例十二指肠溃疡穿孔导致的治疗相关死亡。 总体而言,该研究表明在ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌、每周一次紫杉醇加贝伐珠单抗诱导治疗有效患者中,可转换为维持内分泌治疗加贝伐珠单抗。如果需要,可以每周一次紫杉醇再诱导,这是一种有效的替代方案,并具有更好的安全性特征。 02 关于贝伐珠单抗 贝伐珠单抗作为一种抗血管生成药物,能够抑制肿瘤新生血管形成,改善肿瘤微环境,增加化疗药物敏感性。至今被证实与化疗、靶向、免疫等治疗手段联合用药,调整剂量均有出色抑制肿瘤效果!贝伐珠单抗本身是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体,其可通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)活性及抗血管生成,从而达到抑制肿瘤生长的目的。 贝伐珠的原研为罗氏的安维汀®,2004年,罗氏安维汀于在美国首次获批,用于治疗晚期结直肠癌,使其成为首个广泛用于治疗晚期癌症患者的抗血管生成疗法。其作为抗肿瘤抗血管生成的代表药物,目前贝伐珠单抗(安维汀)在美国共获批了八大适应证,在乳腺癌方面,可联合紫杉醇或者卡培他滨治疗转移性乳腺癌。 抗血管生成可使血管正常化示意图 […]

半夏
近2年NSCLC中国原创代表性研究,张力教授一文盘点

近2年NSCLC中国原创代表性研究,张力教授一文盘点

2022年4月23-24日,一年一度的“中国临床肿瘤学会(CSCO)指南大会”以线上、线下相结合的形式召开。在非小细胞肺癌(NSCLC)专场,中山大学肿瘤防治中心张力教授带来“2020-2021中国代表性NSCLC原创研究”的精彩报告。医学界肿瘤频道现将报告内容进行整理,以飨读者。 晚期NSCLC靶向治疗代表性II期研究 晚期NSCLC靶向治疗领域,经典突变、新药层出不穷;少见/耐药突变曙光初现。 EGFR经典突变   一项三代EGFR-TKI家族新成员伏美替尼治疗晚期EGFR T790M+ NSCLC的Ⅱb期临床研究,纳入了EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者220例,患者接受一代、二代EGFR-TKI治疗后进展或携带原发性EGFR T790M突变。 纳入患者接受伏美替尼80 mg QD治疗,主要研究终点为独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)。研究结果显示,ORR达74%,颅内ORR达66%,中位无进展生存期(PFS)达9.6个月。基于该研究,2021年3月伏美替尼获中国国家药品监督管理局(NMPA)附条件批准,用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 EGFR-TKIs耐药   一项吉非替尼+特泊替尼治疗MET扩增/过表达介导的EGFR继发耐药NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱb期研究,Ⅱ期研究部分纳入EGFR突变、T790M阴性、MET过表达/扩增,既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者。 纳入患者随机分到吉非替尼+特泊替尼组,或标准含铂双药化疗组。主要研究终点为研究者评估的PFS。研究结果显示,意向治疗分析(ITT)人群中,PFS和总生存期(OS)均为阴性结果。MET IHC3+/MET扩增亚组中,吉非替尼+特泊替尼对比含铂双药化疗显著延长患者PFS和OS。这项研究表明,EGFR-TKI耐药后T790M阴性,MET扩增(拷贝数≥5或MET/CEP-7比率≥2)人群可能从EGFR-TKI+MET-TKI双重靶向治疗中获益。 ALK经典突变 一项二代ALK抑制剂新成员恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK+NSCLC的Ⅱ期临床研究,纳入ALK融合阳性,一线克唑替尼治疗耐药的晚期NSCLC患者共160例,接受恩沙替尼225 mg QD治疗。 主要研究终点为IRC评估的ORR,研究结果显示,ORR达52%,颅内ORR达70%,中位PFS达9.6个月。基于该研究,2020年11月恩沙替尼获NMPA附条件批准,用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。 一项动态ctDNA检测解码恩沙替尼耐药的ALK依赖性与非依赖性路径的转化研究显示,ALK依赖性路径包含G1269A、G1202R、E1210K。ALK非依赖性途径中,TP53增加突变负荷,加速耐药发生。 少见突变(RET)   LIBRETTO-321研究评估了Selpercatinib(LOXO-292)在中国RET融合阳性实体瘤患者中的有效性和安全性。该研究纳入RET融合阳性,至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的实体瘤患者,接受Selpercatinib(LOXO-292)160 mg BID治疗。 主要研究人群包括NSCLC患者(n=47),经中心实验室确认RET融合阳性的 NSCLC患者(n=26),主要研究终点为IRC评估的ORR。研究结果显示,ORR达66%,颅内ORR达80%。基于该研究,Selpercatinib(LOXO-292)上市申请获NMPA受理,被中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE )纳入优先审评。 少见突变(MET ex14)   赛沃替尼关键性Ⅱ期临床试验纳入70例携带MET ex14跳跃突变,至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的晚期NSCLC或肺肉瘤样癌患者,接受赛沃替尼600 mg/400 mg QD治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示,ORR达42.9%,中位缓解持续时间(DoR)达8.3个月,中位PFS达6.8个月。基于该研究,2021年6月赛沃替尼获NMPA附条件批准,用于用于治疗接受全身性治疗后出现疾病进展或无法接受化疗的MET ex14跳跃突变的NSCLC患者。   耐药突变(EGFR 20ins)   一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究纳入EGFR 20ins的晚期NSCLC患者,分为计量递增组,扩增组与2期队列,主要研究人群为含铂化疗耐药后,接受Mobocertinib(TAK-788)160 mg QD治疗的114例患者。 研究结果显示,ORR达28%,中位DoR达17.5个月,中位PFS达7.3个月,中位OS达24个月。基于该研究,2021年7月Mobocertinib(TAK-788)获NMPA受理,被CDE纳入优先审评。 耐药突变(HER2)   吡咯替尼用于HER2突变NSCLC患者Ⅱ期临床研究纳入60例HER2突变,至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者,接受吡咯替尼400 […]

半夏
揭示中国真实世界HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗模式,解答内分泌治疗or化疗谁是最佳选择

揭示中国真实世界HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗模式,解答内分泌治疗or化疗谁是最佳选择

第二次世界大战时期,氮芥气被当作化学武器应用于战争,后来人们偶然发现它可以杀灭体内的肿瘤细胞,这就是化学治疗的雏形[1]。随着不断涌现的各种化疗药物,化疗发展至今已有近百年的历史,尤其是在乳腺癌领域,化疗一直作为不可或缺的治疗手段之一。 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤,也是中国女性癌症相关死亡的主要原因,我国近2/3的乳腺癌患者被诊断时即为晚期。晚期乳腺癌(ABC)是一种可治疗但几乎无法治愈的疾病,而转移几乎是导致所有患者死亡的原因,常见的转移部位为骨、肺和肝。大约5%-10%的乳腺癌患者在初诊时即有远处转移,而早期患者中约有30%可发展为转移性疾病。并且晚期乳腺癌患者多为HR阳性(HR+)[2]。 HR+晚期乳腺癌一线治疗模式的真实世界最新证据有限,仍待进一步探索 新世纪以来,尽管随着乳腺癌分子分型的确立以及治疗药物的不断发展,内分泌治疗观念已经深入人心,但以蒽环和紫杉类为基础的化疗方案仍然是HR+ ABC最常用的治疗方案,其疗效也一直被认为不可替代。 HR+乳腺癌作为最常见的表型,约占全部乳腺癌的70%-80%。对于HR+/HER2阳性(HER2+)ABC患者,首选一线治疗是抗HER2靶向药物联合化疗(CT)。而对于HR+/HER2阴性(HER2-)ABC患者,临床指南推荐一线内分泌治疗(ET)联合或不联合靶向药物,但不包括内脏危象和/或已知或疑似ET耐药的患者。 其推荐主要是基于多项研究表明ET获益显著,且毒性更小、生活质量更高。一线ET方案根据既往治疗和肿瘤进展情况可以选择芳香化酶抑制剂(AI)、氟维司群或他莫昔芬。 鉴于CT能为患者带来较快和较大程度的疾病缓解,如果没有更多的ET选择或疾病快速进展或内脏危象,HR+/HER2- ABC患者也可选择CT。尽管如此,对于HR+/HER2- ABC患者,哪些属于一线ET或者一线CT的获益优势人群,目前尚缺乏随机临床研究,仍需进一步探索。 此外真实世界中,尤其是中国患者人群,有关HR+ ABC患者一线治疗模式和预后的最新数据较为有限[2]。近期由中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院王晓稼教授团队发表的一项中国真实世界研究分析了当下HR+ ABC的治疗现状和可能的原因,同时也为如何选择HR+/HER2- ABC最佳一线治疗方案提示了重要方向。 真实世界研究表明CT仍是中国HR+晚期乳腺癌患者的主流一线选择,而化疗后的ET维持治疗能给患者带来更大获益 基于上述背景,开展了一项多中心、非干预性、回顾性研究[2],于2015年1月至2019年6月进行,共涉及6家三级甲等医院。主要目的是评估HR+ ABC患者的一线治疗模式和临床结局。次要目的是探索人口统计学和临床因素与临床结局之间的相关性。根据HER2状态,将患者分为HER2+、HER2-或HER2未知组。本研究中的ABC包括局部晚期乳腺癌(IIIB/C期)和转移性乳腺癌(IV期)。 一线治疗定义为在首次进展或治疗改变前接受ABC初始治疗。CT联合维持治疗是指停用CT药物后继续使用CT药物和/或内分泌药物和/或抗HER2药物。研究主要终点为无进展生存期(PFS),根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)第1.1版评价肿瘤进展。 结果表明,在6个治疗中心共入组1072例HR+ ABC患者,包括327例(30.5%)HER2+患者、696例(64.9%)HER2-患者和49例(4.6%)HER2未知患者。总体而言,62.41%的患者接受一线CT,21.08%的患者接受一线靶向治疗(TT,定义为使用抗HER2药物联合CT或者ET药物),15.49%的患者接受一线ET。其中,对于HR+/HER2+ ABC患者的一线治疗,65.14%接受TT,28.44%接受CT,5.81%接受ET。与接受一线TT的患者相比,接受一线仅CT的患者中位PFS显著更差(20.86个月 vs. 8.05个月,校正风险比[HR]=2.59,95% CI,1.64-4.10,p<0.001)(图1)。 图1. HR+/HER2+ ABC患者接受不同一线治疗策略的PFS获益结果 而对于HR+/HER2- ABC患者的一线治疗,77.01%接受CT,20.69%接受ET,1.15%接受TT。与接受一线ET的患者相比,接受CT联合维持治疗(18.69 vs. 10.48个月,HR=0.52,95% CI,0.41-0.65,p<0.001)的患者的中位PFS时间显著延长(图2)。然而,在多因素分析后,并没有观察到单独ET组和单独CT组的PFS差异(校正HR=0.98,95% CI,0.73-1.30,p=0.874)。 图2. HR+/HER2-  ABC患者接受不同一线治疗策略的PFS获益结果 此外,在接受一线CT联合维持治疗的HR+/HER2- ABC患者(56.53%)中,采用ET维持治疗患者(58.42%)与采用CT维持治疗患者(38.61%)的中位PFS虽然无统计学差异(校正HR = 0.92,95%CI,0.64-1.33,p = 0.66),但ET维持组在数值上有所改善(19.19 vs 16.43个月)(图3)。 图3. HR+/HER2- ABC患者接受不同维持治疗策略的PFS获益结果 研究讨论与思考 内脏转移和内分泌治疗耐药是中国HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者一线治疗选择CT的重要原因之一 上述真实世界研究探讨了中国HR+ ABC患者一线治疗与其临床结局之间的相关性,结果表明尽管HR+/HER2+ ABC患者接受TT治疗的获益高于CT,但是中国患者接受一线TT的比例相对较低,这可能与既往靶向药物价格较贵有关。研究中HR+/HER2- ABC患者的治疗模式与指南建议不同,大多数患者(77.01%)接受了一线CT联合或不联合维持治疗而并非ET作为一线治疗,并且排名靠前的治疗模式是CT联合ET维持。这与近期报告的另一项中国真实世界研究结果一致,仅35.3%的HR+/HER2-转移性BC患者接受ET一线治疗,并且17.2%在(新)辅助ET期间既无内脏转移也无疾病进展的患者,一线治疗接受CT而并非ET,而在欧美仅25%-56%的患者会在转移性疾病阶段接受一线CT。 总体而言,这项研究表明对于中国HR+ […]

半夏
「神仙抗癌药」DS-8201抗癌范围再拓展,HER2低表达乳腺癌患者也可获益!

「神仙抗癌药」DS-8201抗癌范围再拓展,HER2低表达乳腺癌患者也可获益!

近日,阿斯利康和第一三共宣布,他们联合研发的抗体偶联药物Enhertu(DS-8201)在HER2低表达乳腺癌患者中的III期临床试验DESTINY-Breast04获得成功[1]。无论患者的激素受体(HR)状态如何,Enhertu的总生存期和无进展生存期均优于化疗。 这也是首个在HER2低表达患者中获得成功的HER2靶向疗法。此前,HER2低表达的患者只能被当做HER2阴性。如果患者的HR是阳性还好,用不了HER2靶向药也可以使用内分泌疗法。但HR阴性的HER2低表达患者,就只能当做三阴性乳腺癌接受化疗,预后要差上很多。 1979年,麻省理工Robert Weinberg教授实验室的一位研究人员发现,从大鼠神经系统肿瘤中提取的DNA具有致癌作用,可以使小鼠细胞发生癌变[2],首次发现了HER2这一癌基因。 8年后,加州大学和德州大学的科学家们共同发现,大约有20%~30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增和过表达,以致平均每个癌细胞表面有200万个HER2分子,是正常值的100倍[3]。也正是HER2的过表达导致了癌细胞失控的增殖,HER2过表达的乳腺癌患者生存率更低,复发速度更快。 1998年时,首个HER2靶向药曲妥珠单抗III期临床试验成功[4],FDA也于同年批准了曲妥珠单抗用于HER2阳性的转移性乳腺癌。时至今日,曲妥珠单抗依然活跃在抗击HER阳性乳腺癌的前线。 曲妥珠单抗(赫赛汀) 不过,应用曲妥珠单抗的这个HER2阳性的标准着实有些严苛。在免疫组化试验中,HER2表达评分为0的肿瘤,以及评分为1+和2+的低表达肿瘤都被认为是阴性,只有3+才是阳性。 据统计,在HER2阴性的乳腺癌患者中,大约有一半其实是HER2表达评分为1+或2+的低表达患者[5]。另外,在复发性乳腺癌中,原本不表达HER2的患者中有相当一部分会变为低表达,原本HER2阳性的患者也有少数会变成HER2低表达。 乳腺癌复发时HER2表达发生变化 这些HER2低表达的患者,癌细胞表面也有HER2分子,只是数量较少,仅靠曲妥珠单抗抑制HER2功能不足以杀死这些癌细胞。但如果在曲妥珠单抗上偶联上化疗药物,通过癌细胞表面少量的HER2分子,精准地把化疗药运送到癌细胞处,或许就能有效杀死HER2低表达的癌细胞了。 Enhertu就是这样一个抗体偶联药物,它是在曲妥珠单抗上偶联了一种DNA拓扑异构酶I的抑制剂。在此前的I期临床试验中,54位HER2低表达患者接受了Enhertu治疗,20人完全或部分缓解,客观缓解率37.0%,中位缓解持续时间为10.4个月。 此次Enhertu在HER2低表达患者中III期临床试验成功,第一三共的全球研发负责人Ken Takeshita表示: “Enhertu继续重新定义HER2靶向治疗。DESTINY-Breast04是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的HER2靶向治疗的III期临床试验,与标准治疗相比,该试验在无进展生存期和总生存期方面显示出具有统计学意义和临床意义的益处。我们期待与医学界分享 DESTINY-Breast04的详细发现,并与全球监管机构展开讨论,以期将ENHERTU用于以前被认为是HER2阴性的转移性乳腺癌患者。” 阿斯利康与第一三共也表示,具体的临床数据将在不久后的医学会议上公布,我们也将持续追踪。 参考文献: [1]. https://www.biospace.com/article/releases/enhertu-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-significantly-improved-both-progression-free-and-overall-survival-in-destiny-breast04-trial-in-patients-with-her2-low-metastatic-breast-cancer/ [2]. Delaney P.HER-2: the making of Herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer[J].1999. [3]. Slamon D J,Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse andsurvival with amplification of the […]

小D
JCO:对内分泌治疗反应联合21基因表达检测可指导HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗

JCO:对内分泌治疗反应联合21基因表达检测可指导HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗

▎临床问题: 对于激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2 阴性(HER2-)的早期乳腺癌患者,在内分泌治疗(ET)的基础上是否还需化疗(CT),在临床实践中仍存在疑问。大型前瞻性试验表明,基因表达分析有助于3个或以上淋巴结受累患者的治疗决策。 最近发表于Journal of Clinical Oncology上的一项研究表明:内分泌治疗反应和21基因表达检测可指导HR+/HER2-早期乳腺癌患者的治疗。WSG-ADAPT-HR+/HER2-也是首个将21基因表达检测的复发评分(RS)和对术前3周ET的反应相结合来指导全身治疗的III期临床试验。 研究发表截图 ▎研究方案: 该Ⅲ期对照研究对患者的基线和内分泌后Ki67(Ki67post)进行集中评估。在内分泌治疗组中,所有患者均接受ET治疗:病理区域淋巴结状态(pN)0-1(即0-3个累及淋巴结)的患者,若其RS≤11则进入对照组,若RS在12-25有ET反应者(Ki67post≤10%)则进入试验组。所有其他患者(包括N0-1,RS12-25,ET治疗无反应)分入CT组接受剂量密集化疗,随后接受ET。主要研究终点是试验组(vs对照组)的5年侵袭性无病生存期(5y-iDFS)的非劣效性;次要终点包括远端DFS、总生存(OS)率和转化研究。 ▎主要发现: 内分泌治疗反应和21基因表达检测指导HR+/HER2-早期乳腺癌治疗是可行的。意向治疗人群包括2290名患者(试验组n=1422 vs对照组n=868):绝经前26.3% vs 34.6%和pN1 27.4% vs 24.0%。5y-iDFS差异的单侧95%置信下限为-3.3%,确立了预设的非劣效性(P=0.05)。 试验组的5y-iDFS率为92.6%(95%CI:90.8%-94.0%),而对照组为93.9%(95%CI:91.8%-95.4%);试验组和对照组的5年远端DFS率为95.6% vs 96.3%,5年OS率为97.3% vs 98.0%。 年龄和淋巴结亚组的差异相似。在N0-1 RS12-25中,ET缓解(单独ET)的结果与年龄>50岁的ET无缓解相当,且年龄≤50岁的结果更好;芳香化酶抑制剂(主要是绝经后)比他莫昔芬(主要是绝经前)更有可能产生ET缓解:78.1% vs 41.1%(P<0.001)。ET缓解在RS0-11中占比为78.8%,在RS12-25中为62.2%,在RS>25中为32.7%(n=4203,P<0.001)。 ▎不足与展望: WSG-ADAPT-HR+/HER2–研究表明,通过RS和对ET反应指导全身治疗在临床中是可行的,且对于≤3个淋巴结受累的绝经前和绝经后患者可避免化疗。这种联合治疗方案可在一定程度避免CT过度治疗,尤其是在绝经前患者中。   参考文献: [1].Nitz UA, Gluz O, Kümmel S, Christgen M, Braun M, Aktas B, Lüdtke-Heckenkamp K, Forstbauer H, Grischke EM, Schumacher C, Darsow M, Krauss K, […]

半夏
【白茶有约】第7期  他的“自愈”之路:药物重要,营养和心态也不可忽视

【白茶有约】第7期 他的“自愈”之路:药物重要,营养和心态也不可忽视

  来自生命的力量,来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 第7期            她说:癌症不是治愈的,是自愈的 Impression 他 老张是我们咚友“赵女士”的爱人,一位自律、注重健康的大哥。 她 咚友“赵女士”是一位特别细心、温暖、正能量、特别能坚持的小姐姐。  自从咚咚一年前的打卡领红包活动开始,她就坚持了300多天的说说打卡。每天细心地记下爱人老张的情况,包括跑步的公里数,跑步速度,睡眠时长,体感,每日吃的菜谱……她会为老张多跑几十米而感到开心,少睡一个小时而担忧……  她的日常,几乎是我们每一个女家属照顾患者的真实生活写照。借此,向我们的女家属们致敬,感谢你们的耐心和爱,陪伴他们走出昨日的自己,度过人生的暗河。   我们聊一聊 基础信息    Info 肺腺癌   HER2  基因突变  手术  化疗  放疗  靶向药   饮食  营养  运动 Q 白茶:赵姐您好!向咚友们介绍一下咱们老张吧? 赵女士:老张是一个纯北京人,平常比较热心,但是也有着老北京人“按照规矩走”的特点。比如说马路上有那些不太守规矩的,他看着就得说两句。 Q 白茶:老张的病情是怎么发现的呢? 赵女士:在2020年七八月份的时候,老张痰比较多。去了医院以后就按鼻炎给看了,他回来说没什么事儿,开了一堆鼻炎的药,但是用了一段时间,也没管用,就都没特别在意。  当年国庆的时候,我们出去玩,在酒店游泳的时候,他可能有点儿受凉。回来以后,10月17号我正好在我妈那儿值班儿回来,我就发现他咳嗽,憋得脸很红,有点儿喘不上气的那感觉。  我说咱们得赶紧去医院看看,他坚持不去。后来我也没理他,夜里我就挂了一个北京医院的号。我们当时照了一个CT,我的预感就不太好,就在前面多走了几步。因为他有点儿喘了,所以他在后面走的有点儿慢。我到那儿以后大夫就在他的电脑上看了结果,说不太好,说有一个大的肿瘤(6.3*5.7cm),当时我心里就咯噔一下。后来大夫说:“等他进来以后呢,我就说是阴影儿,你先别跟他说,赶紧让他住院,不要拒绝住院。”  第二天本来是他侄女的婚礼,我们就没有去参加,因为他发烧。后来就是在2020年10月22号老张住进了医院,住进去以后呢,还不让陪床,我就只能是天天的在门外头守着,因为他要做一些检查,我得陪着他。 那些日子很累,后来过了有三四天吧,他老发烧,老是三十八九度,后来护士长一看不行了,才让我进去。发烧了有一个月吧,当时医生说是脓胸,当时我们俩什么都不懂,然后不停的抽积液。 Q 白茶:您和老张以及家里人当时心里是怎么看待的呢? 赵女士:一个月以后老张烧退了。我们做穿刺的当天正好也是我妈妈骨折的那一天,也是在那个医院做的手术,那会儿心里特别崩溃。 穿刺的结果是2020年11月23号出来的,是肺腺癌。当时那个小大夫说是有基因突变,我们还很高兴,但是说是HER2,没有可用的药,就是跟没有突变一样的结果,当时就很崩溃。之后我天天在查资料,就那时候我查到咚咚说的是DS8201,我才下载的咚咚。  老张对自己的病情知道以后,心情还算平静,也可能刚开始有点儿懵吧。家里人很受不了,基本上都是以泪洗面。我跟孩子还有小姑等人,也不敢告诉他母亲,因为老人87岁了,也怕老人受不了刺激,生病了这就更麻烦了。 Q 白茶:老张的治疗过程、用药方案是怎样的?目前情况如何? 赵女士:我们当时是在北京医院治的脓胸,治了两个月,之后他们那儿的大夫说,也可以手术。当时小姑子联系了东肿,就问去不去东肿,我们最后的决定还是让更专业的人去做吧,就选择了东肿。 进了东肿,先让我们做了两期的术前化疗,术前化疗用的是培美加卡铂,效果还可以,肿瘤有缩小。当时我们发现的时候是6.3*5.7cm,跟一个鸡蛋大,术前化疗以后降到了4厘米多*5厘米多。  化疗完以后2021年1月26号我们做的手术是一个开胸的大手术,做了有七八个小时,伤口差不多得有三四十公分。回来以后,他躺那儿以后,第二天早晨床上全是血就吓坏了,他可能管没插好,后来大夫又给处理了一下就没什么问题了。 他特别坚强,这么大的手术,第二天开始就自己下地了。他夜里也没叫我,可能也怕我累,因为我也熬了好几宿。 在春节的前一天,我们出院了。后又进行了四次的化疗,也是培美加卡铂,最后一次化疗是2021年5月11号。大夫说要进行放疗。等于我们从6月初开始进行了25次放疗,到7月20号放疗结束。 […]

半夏
肺癌六大罕见靶点最新研究进展,一文盘点

肺癌六大罕见靶点最新研究进展,一文盘点

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一,2020年我国肺癌新增约81万,死亡约71万[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺部恶性肿瘤的80%-85%,包括EGFR、ALK在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。除此之外,随着检测技术的改善,其他罕见的驱动基因的靶点逐渐被发现,如BRAF、NTRK、RET、MET、HER2、EGFR20外显子插入突变等,相应的靶向药物部分已经获批于临床,部分虽然仍在研究阶段,但也己取得了明显的疗效。本文将对这些携带罕见突变NSCLC的诊疗进展进行总结。 BRAF BRAF基因突变多发生于肺腺癌,占NSCLC的1%-3%。BRAF基因不同类型突变的特点及治疗有较大差异。BRAF V600E突变与吸烟史无必然关联,且可导致肿瘤的侵袭性更强,预后更差,应用BRAF抑制剂治疗有效[3]。 近期,《胸部肿瘤学杂志》杂志发表了一项研究随访5年后的数据,研究将纳入的BRAF V600E突变NSCLC患者分为经治组和初治组,均接受达拉非尼+曲美替尼的治疗,结果显示经治队列和初治队列的客观缓解率(ORR)分别为68.4%和63.9%,中位无进展生存期(PFS)分别为10.2个月和10.8个月,中位总OS分别为18.2个月和17.3个月[4]。另一方面,非V600E突变只在吸烟者中发现,BRAF抑制剂治疗无效[3]。目前临床上对于BRAF非V600E突变的患者仍缺乏高效的靶向治疗药物。 NTRK NTRK基因融合突变可在不同肿瘤中发生,尤以软组织肉瘤中多见,NSCLC中的发生率<1%[3]。目前,全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个,分别是拉罗替尼和恩曲替尼。一项研究报道了拉罗替尼在11例转移性肺腺癌中的疗效,其中7例可评估疗效,结果显示完全缓解1例,部分缓解4例,疾病稳定2例,与治疗相关的不良反应主要为1-2级。 还有一篇文献报告了恩曲替尼在NSCLC中的3个临床研究(STARTRK-2、STARTRK-1、ALKA-372-001)汇总结果,共纳入10例局部晚期或转移性NSCLC患者,ORR达到70%,其中6例患者治疗前存在脑转移,4例患者治疗后颅内病灶缩小[5]。NTRK基因融合的检测和TRK抑制剂的出现为NSCLC患者带来了新的曙光。 RET RET基因融合多见于肺腺癌中,在中国人中的发生率约1.6%[2]。目前中国国家药品监督管理局(NMPA)批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究结果表明,经治NSCLC患者的ORR为61%,中位PFS为17.1个月,中位OS未达到;在既往未接受系统治疗的患者中,ORR为70%,中位PFS为9.1个月,中位OS也未达到[6]。 MET MET通路异常有基因突变、扩增、融合和蛋白过表达等形式,在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[7]。在肺肉瘤样癌中,MET 14号外显子跳跃突变的发生率可能更高,达到约31.8%[8]。 近期,上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表了一项Ⅱ期研究的最新成果,展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。结果显示,MET抑制剂赛沃替尼能够给MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者带来ORR获益及较高的疾病控制率和生存期(OS)。同时,亚组分析结果显示,赛沃替尼也能给肺肉瘤样癌患者和脑转移患者带来获益[9]。 HER2 HER2基因在NSCLC患者中的突变率不高,仅为1%-4%[3]。目前还没有针对HER2基因突变NSCLC患者的标准治疗方案[3]。 EGFR 20外显子插入突变 研究发现,EGFR20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%,占全体NSCLC患者的2.3%[10]。针对EGFR20外显子插入突变,截至目前国内还没特异性靶向药物获批,治疗手段以化疗为主。2021年,美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准mobocertinib(TAK-788)用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者。此次批准是基于一项I/II期试验的积极结果,该试验的主要分析人群为铂类化疗预处理患者(PPP)队列和EXCLAIM队列。PPP队列包括114例经铂预处理EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者,EXCLAIM队列包括96例经治EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者。 结果显示,在PPP队列中,独立评审委员会评估证实的ORR为28%,DCR为78%,中位PFS为7.3个月;在EXCLAIM队列中,独立评审委员会评估证实的ORR为25%,DCR为76%,中位 PFS为7.3个月[11]。 此外,FDA还批准了一款双特异性EGFR/c-Met抗体Amivantamab (JNJ-61186372) 用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者,相信两药将会给罕见靶点EGFR20外显子插入突变NSCLC患者带来更多获益。 展望 NSCLC靶向治疗发展到今天可以说是取得了一定的成就,新型靶向药物的研发层出不穷。除EGFR外,新的罕见分子靶点不断被检测,对应的靶向药物亦不断研发,临床试验并已显示出令人兴奋的结果和光明的前景。相信随着研究的不断深入,人们可能会重新定义靶向治疗在肺癌治疗中的作用,且靶向治疗可能最终改变肺癌的治疗模式,为治疗方案选择有限的患者带来希望。   参考文献: [1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. […]

半夏
神药DS8201正式来到中国!精准靶向肿瘤细胞,保底入脑多效合一

神药DS8201正式来到中国!精准靶向肿瘤细胞,保底入脑多效合一

3月28日,阿斯利康香港总经理和第一三共香港总经理联合向香港医疗机构和专科医生发出信函,告称ENHERTU®  (trastuzumab deruxtecan,简称T-DXd、又称DS8201)在我国香港获得正式批准,用于不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌治疗。这意味着,香港市场已基本完成包装过渡和转换,也意味着适用的中国患者更加便利可及。 关于T-DXd(DS8201) T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物Dxd)连接组成。 基于DESTINY-Breast01试验的结果,T-DXd(5.4mg/kg)在40多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 基于DESTINY-Gastric01试验的结果,T-DXd(6.4mg/kg)在多个国家被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。 在该封信函中,两个厂家也对推荐剂量和调整方案给出了明确指引: 【推荐剂量】 5.4 mg/kg,每 3 周(21 天周期)静脉输注一次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 【推荐剂量调整方案】 精准打击乳癌细胞,保底入脑多效合一 2019年12月21日,基于DESTINY-Breast01研究,FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。   DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究,评估了DS8201(5.4mg/kg)作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案,治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。   2020SABCS大会上公布的数据显示,截止2020年6月8日的数据,中位随访20.5个月,37名患者(20.1%)仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月;mPFS为19.4 个月(95%CI,14.1 mo-NE);确认的ORR为61.4%(12个CR),DCR为97.3%(95%CI,93.8-99.1); 12个月OS率为85%(95%CI,79%-90%),在18个月OS率为74%(95%CI,67%-80%)。初步的mOS为24.6 个月(估计为35%的成熟度)。  DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访,仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病(ILD)。 2022年1月17日,FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请,用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物(DS8201和T-DM1)治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究,纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗(赫赛汀)和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是,这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201(n = 261)或每 3 周 3.6 mg/kg 的 […]

半夏
胡夕春教授、张剑教授:达尔西利+吡咯替尼+来曲唑有望为HR+/HER2+ MBC前线治疗提供重要治疗选择

胡夕春教授、张剑教授:达尔西利+吡咯替尼+来曲唑有望为HR+/HER2+ MBC前线治疗提供重要治疗选择

LORDSHIPS研究正式发表,为HR+/HER2+MBC患者实现全口服免化疗方案添加新的循证。 目前激素受体阳性(HR+)、人类表皮生长因子受体2阳性(HER2+)转移性乳腺癌(MBC)的治疗仍以抗HER2靶向治疗联合化疗为主,但是这种方案的获益较为有限,并且随着内分泌联合抗HER2靶向治疗研究的开展,以及细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂在HR+ MBC中的广泛应用,抗HER2靶向治疗、内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂的联合疗法逐渐成为针对HR+/HER2+ MBC的热点研究方向。 2022年3月7日,由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和张剑教授作为PI牵头开展的一项达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三药联合方案治疗HR+/HER2+ MBC的Ib期临床研究(LORDSHIPS),正式发表于Frontiers in Oncology【IF 6.244】[1],为此,医学界特邀张剑教授就该研究相关问题发表真知灼见,并特邀胡夕春教授进行精彩点评。 CDK4/6抑制剂+抗HER2治疗+内分泌治疗在HR+/HER2+ MBC中展现前景,LORDSHIPS研究应运而生 谈到LORDSHIPS研究的设计背景,张剑教授表示,过去对于HR+/HER2+乳腺癌,并没有将其作为一个单独的群体进行研究,但事实上HR+/HER2+乳腺癌和HR-/HER2+乳腺癌在本质上并不同,这从二者接受抗HER2新辅助治疗的疗效差异上就可见一斑。 对于HR+/HER2+ MBC,SYSUCC-002研究[2]对比了曲妥珠单抗联合内分泌治疗或联合化疗一线治疗的疗效和安全性,研究表明曲妥珠单抗联合内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗联合化疗,这项研究为后续开展抗HER2治疗联合内分泌治疗用于HR+/HER2+乳腺癌患者的相关研究奠定了基础。对此,张剑教授强调,在此联合方案基础上进一步联合CDK4/6抑制剂,能够增加内分泌治疗和抗HER2治疗的敏感性,起到“一石二鸟”的增效作用,基于此,开展了I期临床研究(LORDSHIPS研究),采用了CDK4/6抑制剂(达尔西利)+抗HER2治疗(吡咯替尼)+内分泌治疗(来曲唑)三药联合方案针对HR+/HER2+ MBC一线和二线展开剂量探索,也为后续的II、III期研究的推荐剂量做好准备。 LORDSHIPS研究成果令人鼓舞,有望为HR+/HER2+ MBC前线治疗获益提供新的疗法 LORDSHIPS研究主要在一线和二线人群中评估达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的有效性和安全性,考虑到三药联用,可能会存在一部分毒性的叠加,因此研究中需要了解什么样的剂量最适合患者。基于此,在剂量探索阶段,来曲唑以2.5mg/d的固定剂量给药。吡咯替尼初始剂量为400mg/d,达尔西利为125mg/d。如果患者可耐受,则达尔西利的剂量增加至150mg/d;如果患者不耐受,则将达尔西利的剂量降低至100mg/d,或者将吡咯替尼的剂量降低至320mg/d。 研究结果表明,从2019年2月到2020年6月,共纳入15例HR+/HER2+ MBC患者,在2022年1月1日数据截止之时,中位随访时间为11.4个月。15例患者入组了其中3个给药剂量组,其中2.5/400/125mg/d剂量组为5例,2.5/400/100mg/d剂量组为6例,2.5/320/125mg/d剂量组为4例。在疗效方面,总体客观缓解率(ORR)达到了66.7%,中位无进展生存期(PFS)长达11.3个月,其中抗HER2一线治疗亚组的ORR更是高达85.7%,中位PFS尚未达到;抗HER2二线治疗亚组的ORR为50.0%,中位PFS为10.9个月。可以看出达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三联疗法在一线治疗的ORR获益与CLEOPATRA研究的ORR(80.2%)和PUFFIN研究的ORR(81.7%)具有较大可比性[3,4]。由此表明该方案在一线治疗可能获益更多,值得进一步研究。 在安全性方面,张剑教授强调:“这种方案肯定不像化疗,会出现明显的脱发或者其他相关的毒副作用,但是也会出现特有的毒副反应”。研究中最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少(46.7%)、白细胞减少(40.0%)、口腔黏膜炎(26.7%)和腹泻(20.0%),与预期的毒性谱相一致。并且需要注意的是,由于研究方案中达尔西利并没有用到150mg的剂量,因此,中性粒细胞减少、口腔黏膜炎的发生率相比既往文献报道较低。此外,即便是有些患者发生了严重的口腔黏膜炎,通过剂量降低也得到了较好的控制。 最后,综合考虑疗效和安全性,该研究得出的II期临床推荐剂量为吡咯替尼320mg/d、达尔西利125mg/d、来曲唑2.5mg/d。 达尔西利、吡咯替尼同作为国产原研药,可及性高,且具有协同作用机制,联合内分泌治疗构建LORDSHIPS研究合理用药环境 在最初的研究设计上,抗HER2治疗药物和CDK4/6抑制剂都面临了多种选择。而LORDSHIPS研究“锁定”了吡咯替尼和达尔西利。对此,张剑教授表示:“临床研究中的药物选择,一方面需要考虑药物机制的合理性,其次药物可及性要高,此外,我们更愿意使用国产原研药物,这样有利于增加研究的创新性。” 吡咯替尼是一种不可逆的泛HER受体TKI,已在中国被批准用于治疗HER2阳性MBC。2021年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)公布的III期PHOEBE研究[5]数据显示,与拉帕替尼+卡培他滨相比,吡咯替尼+卡培他滨可显著改善曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性MBC患者的中位PFS(12.5个月vs 5.6个月,HR=0.48,95CI% 0.37-0.63),吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位OS分别为未达到和26.9个月(HR=0.69,95CI% 0.48-0.98)。而且吡咯替尼的安全性如何调控,也得到了大家的广泛认知。基于吡咯替尼针对HER2+ MBC的优异表现,目前吡咯替尼已被国内各大核心指南均推荐为晚期二线的首选治疗方案。 吡咯替尼联合来曲唑能同时阻断HR、HER2信号通路,作为HR+/HER2+的基础用药,不管是从联合机制、药物可及性以及国产原研药的应用方面,都是较为合理的选择。当然CDK4/6抑制剂已经革新了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局,并且有研究表明,细胞周期蛋白D1和CDK4/6的激活在HR+/HER2+乳腺癌的发生方面起着重要作用[6]。因此,在抗HER2治疗联合内分泌治疗的基础上联合CDK4/6抑制剂有望实现HR+/HER2+ MBC患者更大的获益。 张剑教授也进一步指出:“设计之初,我们对CDK4/6抑制剂整体的疗效和安全性还是有清晰的认识的,我们认为在吡咯替尼和来曲唑的基础上叠加一个CDK4/6抑制剂的毒副反应会是相对可控的。且既往已有临床前研究表明,达尔西利可以克服HR+/HER2+乳腺癌细胞对内分泌治疗和HER2靶向抗体的耐药性。此外,达尔西利在吡咯替尼难治的HER2阳性胃癌模型中能使吡咯替尼的治疗再次敏感,该模型已在5例HER2阳性胃癌患者中得到初步验证。即两药联用可能具有协同机制。因此我们选择了达尔西利进行探索。当然,后来的DAWNA-1研究[7] 的结果也验证了我们设计之初的想法,证实了达尔西利+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS(15.7个月vs 7.2个月,HR=0.42),并且与同类CDK4/6抑制剂相比,达尔西利具有安全性优势(不良反应单一,以血液学不良反应为主,主要为中性粒细胞减少,但没有粒缺性发热出现;肝脏毒性低;没有3/4级腹泻发生),可能更适合长期服药的乳腺癌患者。” 最后张剑教授总结表示:“综合考虑上述因素,我们认为达尔西利+吡咯替尼+来曲唑这种三药联合模式,建立LORDSHIPS研究的基本用药环境是合理的,我们也非常期待这样一种全口服、免化疗的全新用药组合能够在后续II、III临床研究中能够得到进一步验证。” LORDSHIPS研究进一步丰富了HR+/HER2+乳腺癌豁免化疗的循证证据,后续研究进展值得期待 HR+/HER2+乳腺癌本身作为一种非常特殊的亚型,其生物学特性与HR-/HER2+乳腺癌具有显著差别,二者治疗不可同日而语。基于此,越来越多的研究展开了探索,比如MonarcHER 研究[8]探索了HR+/HER2+晚期乳腺癌的后线疗法,而Ib期的LORDSHIPS研究以及目前已经启动的II期PLEASURABLE临床研究则是首个在HR+/HER2+晚期乳腺癌前线治疗中探索CDK4/6抑制剂联合内分泌和抗HER2治疗的临床研究,研究中采用的全口服免化疗方案极具优势。 张剑教授补充道:“并且从LORDSHIPS研究的初期结果来看,应当是目前在HR+/HER2+ MBC中开展的临床研究中最优的结果,我们也非常期待更大规模的II期PLEASURABLE研究,能进一步验证CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗的疗效和安全性。同时我们也希望未来能积极开展豁免化疗优势人群的生物标记物相关探索,为CDK4/6抑制剂联合内分泌和抗HER2治疗的合理应用增加更多循证支持。 而且我相信后续的II期PLEASURABLE研究将会有更大的突破,至少从目前LORDSHIPS研究中可以看到,基于国内创新药物联合应用的探索,未来有望对HR+/HER2+乳腺癌提供重要治疗选择”。 中国新药研究已经“崛起”,未来探索任重而道远 张剑教授由上述探讨表达了对我国新药研发的深度思考和未来愿景,他表示:“事实上,我们国内民营药企对原研药的研发越来越重视,投入也越来越多,例如我们复旦大学附属肿瘤医院的I期临床研究中心,目前开展的新药临床研究达到了八、九十项,其中国内药企的新药占据了大多数,这提示我们国内已经建立了良好的新药研发生态圈,并且以恒瑞为代表的国内创新药企,也不断将创新药作为重点研发管线。 当然我们非常期待未来能有更多新药涌现,为包括HR+/HER2+在内的更多乳腺癌患者带来更多治疗机会。同时我们也期待国内药企能有更多first in human、first in class的创新药‘智造’,并获得license out资格,从而能够在全球领域树立中国‘智造’的标准地位,也能够在更多国际指南上看到中国原研药的‘身影’。此外,我们也希望未来在新药研发道路上能创造一个模板,推动这些目标的早日实现”。最后,张剑教授也强调实现上述目标,任重而道远,需要包括临床研究者、研发企业、监管部门等多方协作。 胡夕春教授点评: 目前,在我国乳腺癌已是女性最常见的恶性肿瘤。HR+/HER2+乳腺癌约占总体乳腺癌的10%[9],作为一种临床亚型、生物学特征及治疗应答均不同于其他类型的特殊类型乳腺癌,近年来逐渐成为乳腺癌领域的热点研究方向。 既往多项研究表明,HR和HER2信号通路的双重抑制可改善HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的预后,且CDK4/6抑制剂与内分泌治疗、抗HER2治疗存在协同作用。但CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗在HR+/HER2+晚期乳腺癌的前线治疗尚未有研究结果。 在此背景下,LORDSHIPS研究应运而生。研究方案选择达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的全口服免化疗的联合疗法。研究结果显示,总体ORR为66.7%,其中抗HER2一线治疗亚组的ORR为85.7%,获益甚至有可能优于目前指南推荐的曲帕双靶联合化疗方案(80.2%,CLEOPATRA研究/81.7%,PUFFIN研究)。总体中位PFS为11.3个月,抗HER2一线治疗亚组的中位PFS尚未达到,最终获益如何十分令人期待。并且研究整体安全性良好。 虽然LORDSHIPS研究的整体样本量较小,目前尚属于Ib期研究,但是该研究中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗作为首个全口服免化疗的方案为HR+/HER2+晚期乳腺癌前线治疗的探索提示了重要的方向。 基于LORDSHIPS研究令人鼓舞的研究成果,我们进一步开展了II期PLEASURABLE研究,希望达尔西利+吡咯替尼+内分泌治疗的疗效和安全性能够得到进一步验证,进而丰富HR+/HER2+晚期乳腺癌的治疗选择。同时也希望未来中国有越来越多的创新药涌现,能够为研究者带来更多探索的可能性,从而更大程度地造福于乳腺癌患者。 专家简介 […]

半夏
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