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突发:PD-1联合IDO抑制剂失败了,免疫联合疗法还有多少期待?

突发:PD-1联合IDO抑制剂失败了,免疫联合疗法还有多少期待?

清明刚过,肿瘤免疫治疗领域传来噩耗,曾被寄予厚望的明星抗癌组合IDO联合PD-1的三期临床试验失败了: 4月6日,Incyte/默沙东公司宣布:Epacadostat(IDO抑制剂)联合Keytruda(PD-1抗体)一线用于恶性黑色素瘤的三期临床试验失败了,相比于PD-1抑制剂单独使用,联合疗法除了副作用更大,并不能延长患者的无进展生存期,预计总生存期也不会延长。   IDO联合PD-1一度被认为是最具潜力的肿瘤治疗手段,早期临床数据显示有效率高达56%,可能会彻底改变一些肿瘤治疗的格局。在整个2017年,IDO联合PD-1的组合疗法闪耀各大顶尖肿瘤学会议,包括全球最具影响力的美国癌症研究协会年会(AACR)和美国临床肿瘤学会(ASCO)。 这次失败,确实有些意外,也着实可惜,肿瘤患者又少了一个希望。不过,或许这也是一件好事,及时提醒制药公司和临床医生: 关于肿瘤免疫治疗,我们到底知道多少,还有多少未知?   关于PD-1的联合疗法,早在2016年,咚咚就采访过肿瘤免疫治疗治疗泰斗——陈列平教授的时候,他就高屋建瓴的明确指出: 我个人谨慎看待这些联合治疗的手段,因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如,某药企恰好有个其他什么药,他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合,期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向,很多都缺乏科学依据。当然,任何新生事物,一开始都是不完美的;就像西部大开发,刚开始的时候大家比较盲目,一窝蜂的去做,抢到一块算一块,到后来,热情冷却下来,渐渐地就会理性地去分析问题,总结经验教训,然后效果就会好很多。目前这种阶段,可能会持续3-5年,等这一批盲目的尝试,该失败的都失败了以后,大家就会更理性地看待联合治疗,然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累,不是天上掉馅饼,捡到就可以吃的;中间还有很多的挫折,最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步,从基础研究到临床应用,都需要很长的时间,希望患者能够理解。 全部采访内容请看☞我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平   虽然IDO抑制剂失败了,在免疫联合治疗的道路上,还是有一些值得期待的组合,其中的一些已经取得了成功,比如PD-1联合CTLA4抗体或者化疗。   PD-1联合CTLA-4,在恶黑和肾癌已经成功   早在2015和2016年,基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和069,FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤:相比于单药Opdivo,联合治疗组的有效率超过50%,无进展生存期也明显延长,11.5个月 VS 6.9个月,具体如下图: 最近,PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy在肾癌也取得了巨大的成功:相比于传统的靶向治疗,联合疗法的有效率更高(42% VS 27%),生存期也更长。 详情参考:权威发布:9%患者肿瘤完全消失,双免疫联合疗法大获成功!   PD-1联合化疗,有效率55%,FDA已批准用于肺癌   2017年5月,基于出色的临床数据,FDA加速批准PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌,有效率高达55%,而单用化疗有效率只有29%,而且不受PD-L1表达的限制,全线通吃; 9月,默沙东更新了临床数据,联合组患者的中位无进展生存期高达19个月,而化疗组的只有8.9个月,进一步显示了联合治疗的优势。具体数据如下: 详情参考: 全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗! ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗,无进展生存期翻倍!   PD-1联合靶向药仑伐替尼,已获FDA认可     仑伐替尼,就是我们之前说过的E7080/乐伐替尼,它是一个多靶点的抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等,已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗。 一些临床数据提示,PD-1联合仑伐替尼的效果不错,尤其是在肾癌的一线治疗,有效率高达63%,肿瘤控制率96%,被FDA授予突破性药物地位。 详情参考:PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段?   PD-1联合细胞因子药物,值得期待的新探索   在2017年欧洲的的ESMO年会和美国的SITC年会上,一个全新的治疗药物引起了不少关注——细胞因子药物,主要包括聚乙二醇(PEG)修饰的IL-2和IL-10。初步的临床数据提示:PEG-IL-2(NKTR-214)联合PD-1抗体Opdivo,能使72%的肿瘤缩小;PEG-IL-10联合PD-1抗体针对非小细胞肺癌、胰腺癌和肾癌都有不错的效果。 详情参考: 全新抗癌药NKTR-214联合PD-1:72%肿瘤缩小 AM0010:又一个肿瘤免疫新药!   就像一句歌词唱的一样“没有人能够随随便便成功”,在肿瘤治疗的道路上,失败也是难免,或者说是家常便饭,不过,我们依然相信,随着更多的探索,我们离成功更进一步,离治愈肿瘤更进一步。   参考文献: [1] Motzer, R. […]

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三大IDO抑制剂:抗癌疗效,独家汇总

三大IDO抑制剂:抗癌疗效,独家汇总

  IDO抑制剂,是最近两三年,越来越火的新型免疫治疗药物;其与PD-1抗体联合使用,可以在多种实体瘤中大幅度提高PD-1抗体的疗效,同时副作用相对较小,安全可控。 因此,目前国内外已有十几家公司在努力研发自己的IDO抑制剂。其中,Incyte公司的Epacadostat、Newlink公司的Indoximod以及BMS公司的BMS-986205,目前均已公布了不俗的疗效数据。今天,为大家简单整理一下相关的临床试验结果。   Epacadostat:元老级的新药,三期临床试验已展开   三大IDO抑制剂中,Incyte公司的Epacadostat目前处于领跑的地位,已经公布了众多一期、二期临床试验的数据,目前已经在多个实体瘤中,搭配不同的PD-1抗体,展开了三期临床试验。 2016年公布的数据显示:62例病人(包括恶性黑色素瘤、肺癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤等),接受PD-1抗体K药联合Epacadostat治疗,有效率数据喜人——19例初治的恶性黑色素瘤病人,4例完全缓解,7例部分缓解,3例疾病稳定;12例非小细胞肺癌病人,5例部分缓解,2例疾病稳定;7例子宫内膜癌病人,1例完全缓解,1例部分缓解;此外,膀胱癌、头颈部肿瘤的病人,也有部分缓解的例子。 2017年公布的数据显示:54位晚期恶性黑色素瘤患者,接受PD-1抗体K药联合Epacadostat治疗。8例患者肿瘤完全消失、22例患者部分缓解,有效率高达56%,12例病人疾病稳定,总的疾病控制率达到了78%;中位无进展生存期12.4个月。3-4级副作用发生率只有17%。   Indoximod:黑猫白猫,捉到老鼠就是好猫   很长一段时间里,学术界和医药圈,都在争议Newlink公司的Indoximod到底是不是IDO抑制剂;因为部分实验提示,这个药压根不能直接阻断IDO,但是貌似可以阻断IDO信号通路。那么,这个药到底有没有用?纷争不断。 直到2017年,Newlink公司公布了初步的疗效数据,争议开始减少。60位晚期恶性黑色素瘤患者接受PD-1抗体联合Indoximod治疗,6例患者肿瘤完全消失、25例患者部分缓解,总的有效率为52%,13例患者疾病稳定,总的疾病控制率为73%。由于该临床试验还入组了9位特别难治的脉络膜恶性黑色素瘤患者,如果刨去这9位患者。剩下的51位普通的恶性黑色素瘤患者,有效率为59%,疾病控制率为80%。小规模数据提示,其疗效和上面的Epacadostat不相上下嘛。   BMS-986205:后起之秀,闪亮登场 刚刚闭幕的美国肿瘤免疫治疗年会(SITC)上,BMS公司(PD-1抗体O药的生产商)公布了它们研发的IDO抑制剂BMS-986205联合PD-1抗体O药治疗晚期癌症的临床试验数据。 BMS公司已经累计招募了285位对其他治疗失败(包括单药PD-1抗体、PD-L1抗体)的晚期癌症患者,入组到上述联合治疗中去,一共分成5个不同的剂量梯度。这次公布的是26位晚期膀胱癌(其中25位患者疗效可评价)和22位晚期宫颈癌患者(全部疗效可评价)的临床试验数据。 25位疗效可评价的膀胱癌患者,有效率为32%,疾病控制率为44%;22位疗效可评价的宫颈癌患者,有效率为13.6%,疾病控制率为63.6%。 PD-L1阳性的膀胱癌患者有效率为46.2%,疾病控制率为61.5%;PD-L1阳性的宫颈癌,有效率为25%,疾病控制率为75.0%。 副作用数据,来自目前已经接受过治疗的268名患者,3级副作用为10.5%,4级副作用为0.7%——3-4级副作用为11.2%,几乎和单独使用PD-1抗体相当。主要表现为乏力、恶心、食欲下降。总体而言,安全性非常棒! 肿瘤免疫治疗领域,新药迭出,群雄混战,最终的赢家还是患者;让我们热切期待,第一个IDO抑制剂尽快上市!   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/ido-plus-pd1-inhibitor-combo-sparks-responses-in-bladder-and-cervical-cancers [2]http://ascopubs.org/action/doSearch?AllField=IDO+PD-1+response

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免疫治疗新时代:PD-1联合治疗显神威!

免疫治疗新时代:PD-1联合治疗显神威!

  谈起免疫治疗,没有咚友会感到陌生。 2016年,美国《Science》杂志将免疫治疗评估为年度科学最大突破。PD-1抑制剂作为免疫治疗的代表性药物也成了临床中炙手可热的药物,成了肿瘤医生与患者关注的焦点。 PD-1抑制剂也没有让我们失望:它为癌症治疗带来了横跨多癌种的突破性进展,部分晚期患者因此长期生存,甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%,翻倍;晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%,翻了4倍。 短短的三年间,PD-1抑制剂已被美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗,包括:恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤…… 大家都把PD-1抑制剂称为“抗癌神药”。然而,PD-1并没有完全代替其他传统药物。究其原因,在于PD-1抑制剂存在一个非常大的缺陷: 有效率低!在临床中,PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解,PD-1抑制剂仅对部分患者有效,但它一旦起效,疗效可能持续很长时间。 要真正实现治愈肿瘤的目标,当务之急是提高PD-1抑制剂的有效率。所有研究者们都在对这个目标发起挑战。随着研究的进行,免疫联合治疗展现了非常优越的有效性,通过特定的组合,部分肿瘤的控制率甚至达到了100%。 免疫联合治疗使免疫治疗进入了全新的时代。 下面,菠菜同学给大家总结一下PD-1抑制剂联合治疗的最新进展。   联合IDO:有效率近60%   IDO是一个很有趣的酶,它可以破坏T细胞活化所必需的氨基酸——色氨酸(Tryptophan)。所以,IDO的存在会让T细胞吃不到足够的色氨酸,就像人缺盐一样,无精打采,没力气。阻断IDO,就等于给T细胞补充营养,恢复活力。 最近,Incyte公司更新了临床数据:IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者,客观有效率56%,疾病控制率78%,中位无进展生存期高达12.4个月。 ‍ 这个临床试验招募了54位初诊的晚期恶黑患者,经过PD-1抗体联合IDO抑制剂治疗,其中30位患者的肿瘤明显缩小,有效率56%;12位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率78%。关于这个临床试验的详细数据和副作用,请参考:万众瞩目:PD-1联合IDO抑制剂,有效率60%! 除了Incyte公司‍,Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抗体的临床试验,最新的临床数据显示:51位初诊的恶黑患者(不包含脉络膜恶黑)使用联合方案治疗,30位患者的肿瘤明显缩小,有效率高达59%。 据了解,IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体的三期临床试验已经开始,最快明年上半年会有初步的临床数据,期待早日获批,造福患者。   联合E7080用于多种肿瘤:控制率近100%   E7080,又叫乐伐替尼,是一个多靶点的抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 2017年的ASCO和ESMO年会都公布了PD-1联合E7080的临床数据,肿瘤控制率逼近100%。   肾癌:有效率83%,控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会(ESMO)上,Eisai公司(E7080的生产厂家)公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据,一线使用有效率高达83%。 临床设计:招募30名晚期肾癌,包括未经过系统治疗的12位患者,和经过1-2次系统治疗的18位患者;具体的联合方案:E7080的剂量是每天20mg,Keytruda是200mg三周一次。 临床结果:在所有30位患者中,19位肿瘤明显缩小,有效率63%;9位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中,10位患者肿瘤明显缩小,有效率83%;2位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率100%。具体如下:   子宫内膜癌:有效率48%,控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据,肿瘤控制率96%。 临床设计:招募了23位晚期子宫内膜癌患者,大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg;PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg,3周1次。 临床结果:23里面11位患者肿瘤明显缩小,有效率高达48%;另外,还有11位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下:   联合化疗:有效率超60%   2017年5月,FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌,有效率高达55%,而单用化疗有效率只有29%,联合治疗效果更好。具体参考:全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗! 在今年的ASCO和ESMO年会上,还有三项值得关注的临床数据。   胃癌:有效率68%,控制率86% 最近召开的ESMO年会,公布了PD-1抗体Opdivo联合化疗一线用于胃癌的临床数据,有效率高达68%! 临床设计:招募新确诊的胃癌患者,接受PD-1抗体Opdivo和化疗的联合治疗方案。Opdivo剂量是 360mg,3周一次;化疗方案是S-1或者是卡培他滨联合奥沙利铂。 临床效果:在38位可评估的患者中,10位患者肿瘤完全消失(CR),16位患者肿瘤明显缩小(PR),所以,客观有效率高达68.4%,疾病控制率86.8%。   胃癌:有效率60%,控制率92% 今年6月份召开的ASCO年会,默沙东公布了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于胃癌的临床数据,非常的惊艳! 临床设计:招募25位晚期初治的胃癌患者,使用:PD-1抗体Keytruda,200mg,3周一次;5-FU,800mg/m2;顺铂,80mg/m2。 临床效果:25位患者中,15位患者的肿瘤明显缩小,有效率60%;8位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率92%。值得一提的是:24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小,也就是说这些患的肿瘤都能控制住,具体数据如下图:   肠癌:有效率53%,控制率100% 临床设计:招募30位晚期初治的肠癌患者,其中3位属于MSI-H类型。用药剂量:PD-1抗体Keytruda, 200mg,三周一次;FOLFOX方案联和亚叶酸,OX […]

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万众瞩目:PD-1联合IDO抑制剂,有效率60%!

万众瞩目:PD-1联合IDO抑制剂,有效率60%!

导读INTRO  IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者,客观有效率56%,疾病控制率78% 从2014年上市起,PD-1抗体就被称为“抗癌神药”,创造了很多奇迹,造福了无数患者: PD-1抗体将晚期恶黑患者的5年生存率从17%提高到34%,直接翻倍;将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%,翻了4倍。 PD-1抗体治好了罹患恶黑并且发生脑转移的美国总统卡特,成了名副其实的“总统药”,卡特也经常为它“代盐”…… 以上,我们称之为免疫治疗1.0:PD-1抗体单枪匹马,攻城略地,耍了三年,被美国FDA批准用于恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌等实体肿瘤。 不过,很尴尬的是,经过三年摸索,大家发现:PD-1抗体单药对大部分肿瘤患者的有效率只有20%。作为肿瘤治疗领域最大的突破,这个有效率略低!所以,全世界的医生和科学家们都在探索:如何提高PD-1抗体的有效率! 可以先定个小目标,比如把有效率提高到50%,我们称之为免疫治疗2.0。根据目前的临床和研究动态,联合治疗是一个不错的选择。抗癌就像打架,一个人干不过就多找几个帮手,PD-1单药不行,我们就联合化疗、靶向或者放疗等,简单而朴素的逻辑。 不少的临床数据已经证明:IDO抑制剂是一个不错的搭档, 跟PD-1一起使用,可以在多种肿瘤中提高有效率,副作用也不是很大,详情参考:ASCO前瞻!大幅提高PD-1抗体有效率,IDO抑制剂来帮忙 IDO,全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase,翻译成中文:吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶,可以破坏掉T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸(图中黄色的就是色氨酸)。所以,IDO的存在就会让T细胞吃不到足够的色氨酸,就像人缺盐一样,无精打采,没力气,就不能好好的攻击肿瘤细胞了。 阻断IDO,就像给T细胞补充营养,恢复活力;而PD-1抗体就像是给T细胞打兴奋剂:二者联合,可以提高T细胞的战斗力,促进免疫系统杀死癌细胞,绝配! 昨天,Incyte公司更新了临床数据:IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者,客观有效率56%,疾病控制率78%,中位无进展生存期高达12.4个月。免疫治疗2.0的目标实现了!   临床设计 招募54位没有使用过PD-1和CTLA-4抗体的晚期恶黑患者,接受PD-1抗体Keytruda和IDO抑制剂Epacadostat的联合治疗。大部分患者的IDO抑制剂剂量是100mg,每天两次;Keytruda的剂量是200mg,3周一次。 临床结果 54位患者中,30位患者的肿瘤明显缩小(其中8患者肿瘤完全消失),有效率高达56%;另外12位患者的肿瘤稳定不进展,疾病控制率78%。中位无进展生存期12.4个月。具体的临床数据: 不良反应 常见的一般副作用包括疲劳、皮疹、瘙痒和关节痛总。17%的患者发生3级以上副作用,包括皮疹、淀粉酶升高和脂肪酶升高。体来说,联合方案的副作用尚可,肯定比PD-1联合CTLA-4的副作用小。   其实,除了IDO抑制剂,还有很多其它的联合治疗手段值得期待,比如联合放疗、化疗和其它靶向药物的治疗,具体参考: 大幅提高有效率:PD-1联合治疗,到底联合啥! 迎接新时代:PD-1联合疗法冲击一线治疗,有效率41.6% 遇见奇迹:放疗联合PD-1,肿瘤消失了! 权威发布:PD-1“联合”放疗,生存期翻倍!   参考资料: http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=69764&p=irol-newsArticle_print&ID=2297545 

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ASCO前瞻!大幅提高PD-1抗体有效率,IDO抑制剂来帮忙

ASCO前瞻!大幅提高PD-1抗体有效率,IDO抑制剂来帮忙

对于抗癌神药PD-1抗体来说,一个尴尬的事实是它对大部分实体瘤的有效率只有20%左右,如何提高他的有效率是很多医生和患者都面临的问题,联合治疗是一个选择。现在也有很多的探索,比如联合化疗、靶向或者放疗等。 马上就要召开的ASCO年会公布了PD-1抗体联合IDO抑制剂的最新临床数据,联合方案可以将有效率提高到35%-50%,将控制率最高达到60%左右,值得关注。 IDO,全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase,翻译成中文:吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶,可以破坏掉T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸。所以,IDO的存在就会让T细胞吃不到足够的色氨酸,就像人缺盐一样,无精打采,没力气,就不能好好的攻击肿瘤细胞了。 图中IDO把亮黄色的色氨酸吃了→排出了深紫色的犬尿氨酸 因此,阻断IDO,就像给T细胞补充营养,恢复活力;而PD-1抗体就像是给T细胞打兴奋剂:二者联合,可以提高T细胞的战斗力,促进免疫系统杀死癌细胞,绝配!Epacadostat是一种IDO抑制剂,由Incyte公司开发,现在还没有上市。 下面是今天刚刚公布的PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂Epacadostat的临床数据,新鲜出炉。 非小细胞肺癌-控制率60% 临床设计 招募43位铂类化疗失败的NSCLC患者,经过第一阶段的剂量爬坡,大部分患者使用Epacadostat是一天两次,每次100mg;PD-1抗体Keytruda是200mg,三周一次。84%的患者都有吸烟史。 临床数据 在40位可评估的患者中,14位患者的肿瘤明显缩小,有效率35%;10位患者的肿瘤稳定不进展,控制率60%。值得一提的是,PD-L1高表达的患者的有效率是43%,而PD-L1低表达的患者的有效率也有35%。 副作用 常见的副作用是疲劳、关节痛和转氨酶升高,总体安全可控。 头颈鳞癌-控制率62% 临床设计 招募38位铂类化疗失败的头颈鳞癌患者,大部分患者使用Epacadostat是一天两次,每次100 mg;PD-1抗体Keytruda是200mg,三周一次。 临床数据 在29位之前接受过1-2种系统治疗的患者中,10位患者的肿瘤明显缩小,有效率34%;8位患者的肿瘤稳定不进展,控制率62%。 副作用 常见的副作用是疲劳、恶心和体重减轻,总体安全可控。 膀胱癌-控制率57% 临床设计 招募40位铂类化疗失败的膀胱癌患者,大部分患者使用Epacadostat是一天两次,每次100 mg;PD-1抗体Keytruda是200mg,三周一次。 临床数据 在37可评估的患者中,13位患者的肿瘤明显缩小,有效率35%;8位患者的肿瘤稳定不进展,控制率57%。 副作用 常见的副作用是疲劳、皮疹和淀粉酶升高,总体安全可控。 肾癌-控制率50% 临床设计 招募33位血管生成抑制剂失败的肾癌患者,大部分患者使用Epacadostat是一天两次,每次100 mg;PD-1抗体Keytruda是200mg,三周一次。 临床数据 在30位可评估的患者中,9位患者的肿瘤明显缩小,有效率30%;15位患者的肿瘤稳定不进展,控制率50%。 副作用 常见的副作用是疲劳、皮疹和淀粉酶升高,总体安全可控。 另外,还有Epacadostat联合Keytruda针卵巢癌和三阴乳腺癌的初步临床数据,分别招募37和39位患者,有效率分别为8%和10%,效果并不好。   参考资料: [1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_181148.html [2]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_184180.html [3]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_183204.html [4]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_184165.html 

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一网打尽:PD-1抗癌最新数据汇总(必读!!!)

一网打尽:PD-1抗癌最新数据汇总(必读!!!)

作者:菠菜 咚咚之前写过很多PD-1抗体相关的文章了,总结起来,这个抗癌新药确实不错:针对多种实体瘤都有效,不过有效率不高,一般在20%-40%;副作用不大,跟化疗比小多了;一旦起效,患者有机会获得一个长期的缓解,比如昨天我们就报道过PD-1抗体将非小肺癌的5年生存率提高了3倍,PD-1有效的患者有60%的机会活过5年(大显神威:PD-1抗体将肺癌五年生存率提高3倍) 。 PD-1抗体确实太火热了,最近又公布了不少相关的临床数据,菠菜和土豆同学来给大家掰扯掰扯,涉及到黑色素瘤、三阴乳腺癌、胸膜间皮瘤、食管鳞癌和鼻咽癌。其中,非常值得关注的是PD-1抗体联合IDO抑制剂,期待这些联合治疗的探索可以打破PD-1抗体单药有效率低的魔咒。 PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂 有效率52%,控制率74% PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%左右,如何提高他的有效率是很多医生和患者都面临的问题,其中联合治疗是一个选择。今年的AACR公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂针对恶性黑色素瘤的临床数据,值得关注。 IDO,全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase,翻译成中文:吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶,可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸,氧化破坏掉。所以,IDO的存在就会让T细胞很不舒服,吃不饱饭,老是饿着肚子,也就不能好好的攻击肿瘤细胞了。科学家们认为PD-1无效的一个可能因素就是因为IDO,所以出现了两者联合的临床。Indoximod是一种IDO抑制剂。 临床设计 这是个二期临床,设计的很是神奇,主要思路就是Indoximod分别联合已经上市的三种检查点抑制剂Opdivo,Keytruda和Yervoy,疾病进展了就换一种检查点抑制剂继续联合,很是有钱任性的感觉。一共招募了102名没有接受过全身系统性治疗的3-4期恶黑患者。其中,94名接受PD-1抗体Keytruda治疗,其余的8名接受其它Opdivo或者Yervoy。Indoximod口服每日两次共1200mg,PD-1或者CTLA-4抗体按照FDA批准的标准剂量。 效果 在可评估的60名患者中, 31名(52%)的患者肿瘤明显缩小,包括6名患者肿瘤完全消失,有效率52%;13名患者的肿瘤稳定不进展,疾病稳定(SD)的比例是22%,所以总的疾病控制率高达74%。尤其值得注意的是,这些患者中包括9位眼球恶黑(脉络膜黑色素瘤),其中1名PR,2名SD,因为之前已经有数据表明PD-1抗体单药对脉络膜黑色素瘤几乎完全无效,这种联合治疗方案至少看起来有希望。 副作用 联合用药展的副作用也不大,且和单用免疫检查点抑制剂的副作用相仿,较多的为乏力(60%)、头痛(33%)、恶心(32%)等,四名患者出现过严重副作用,没有治疗相关的死亡报道。 和我们之前报道过的文章(高效、低毒:PD-1联合IDO抗癌显神威)一样,PD-1联合IDO抑制剂显现出较高的有效率和较低的副作用,而且广谱的抗癌机理也为其他类型的肿瘤联合使用提供了可能,是一种比较值得期待的方案。当然这依旧是一项早期临床,数据需要谨慎对待。 PD-L1抗体Tecentriq针对三阴乳腺癌 10%患者长期生存 三阴乳腺癌(TNBC)是一种很凶险的肿瘤,除了化疗之外几乎没有太好的药物。最近AACR年会公布了PD-L1抗体Atezolizumab(T药)针对三阴乳腺癌的临床数据,略微有些惊艳。 临床设计 招募了112名TNBC患者,其中19位患者是刚刚确诊,其余的患者都是多线治疗之后耐药的患者,接受Atezolizumab治疗。 效果 其中11名患者的肿瘤明显缩小,有效率在10%左右,有效率确实不高。不过,这11位患者的两年生存率高达100%,而剩下的101名患者只有11%可以活过两年,差别确实有点大。 这个数据意味着:TNBC患者使用PD-L1抗体一旦有效,持续的时间会比较长,患者的受益会比较大。不过,这也提示了一个问题:PD-1抗体药物有效率低,我们该如何筛选最可能获益的患者?比如检测PD-L1表达,肿瘤里面浸润的CD8+T细胞的比例等等。 PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤 有效率20%,控制率72% 间皮瘤也很恶性,没有太好的治疗手段。最近的权威医学杂志《Lancet Oncol》公布了PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤的1b期临床数据[1]。 临床设计 招募了25名PD-L1阳性的胸膜间皮瘤患者,使用PD-1抗体Keytruda治疗,使用的是土豪剂量-10mg/kg,2周一次。 效果 5位患者的肿瘤明显缩小,有效率20%;13位患者的肿瘤稳定不进展,稳定的比例52%。所以,总的疾病控制率72%。 副作用 常见的副作用还是疲劳、恶心和关节痛,一位患者发生了横纹肌溶解,其他的副作用都还好,安全可控。   PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌 有效率22%,控制率53% 《Lancet Oncol》同时公布了PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌的二期临床数据[2]。 临床设计 招募65名晚期食管鳞癌患者,接受PD-1抗体Opdivo治疗,剂量3mg/kg,2周一次。 效果 在可评估的64名患者中,14名患者的肿瘤明显缩小,包括两位患者肿瘤完全消失,有效率22%;另外还有20名患者稳定不进展,比例31%,所以总的疾病控制率53%。 副作用 值得注意的是有患者发生了呼吸困难和肺部感染的问题,不过,大部分患者的副作用还是不大,安全可控,常见的副作用还是发烧、乏力等。   PD-1抗体针对鼻咽癌 有效率20.5%,一年生存率61.8% PD-1抗体也来挑战鼻咽癌了,菠菜清楚的记得,咚咚粉丝里面有几位鼻咽癌的患者效果特别好,祝他们继续好运。另外,咚咚还可以帮助国内的患者入组PD-1抗体针对鼻咽癌的临床试验(国产PD-1进军胃癌/食管癌/鼻咽癌/头颈鳞癌),有需求的可以留言联系我们。 临床设计 这是一个二期临床实验,一共招募了45名晚期的鼻咽癌患者。 效果 在可评估的有44名, 8名患者肿瘤明显缩小,有效率18.2%)完包括一名患者肿瘤完全消失;病情稳定的患者有14名(31.8%,其中稳定长于12个月的2名)。所以,疾病控制率达到50%。 截止2017年3月,患者的一年生存率(OS)为61.8%,与此相似的单药二期针对此类型肿瘤的临床如阿西替尼(Axitinib)一年OS为46.3%,卡培他滨(Capectitabine)一年OS为35%,吉西他滨(Gemcitabine)一年OS为48%。PD-1还略有优势。 […]

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高效、低毒:PD-1联合IDO抗癌显神威

高效、低毒:PD-1联合IDO抗癌显神威

人生越来越艰难,买不起房,治不好病,读个科普文,居然连题目都看不懂:IDO,是个什么鬼?! IDO,全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase,翻译成中文:吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶,可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸,氧化破坏了,因此T细胞就失去了杀伤肿瘤的能力:打一个比方,T细胞准备对癌细胞发起总攻,癌细胞以及周围被癌细胞收买的“坏免疫细胞”就会合成和释放IDO,IDO就会把T细胞的粮草(色氨酸)一把火烧了,T细胞没法生火造饭,一个个都病怏怏的,这个仗还打个毛线! 因此,从理论上讲,阻断IDO,可以激活T细胞,可以促进免疫系统杀伤癌细胞,目前国内外就十几个相关的产品正在做临床实验。其中,最接近成功的是Epacadostat,也就是本文的主角。 昨天开幕的欧洲肿瘤学大会,公布了Epacadostat联合PD-1抗体K药治疗多种晚期肿瘤的I期临床实验完整的结果(摘要编号:1110PD)。 临床设计:入组了62例病人,包括恶性黑色素瘤、肺癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤等,采用K药200mg 3周一次联合Epacadostat(25mg或50mg或100mg或300mg)每天两次治疗。 结果:19例初治的恶性黑色素瘤病人,4例完全缓解,7例部分缓解,3例疾病稳定;总的客观有效率58%,疾病控制率74%。此外,那些接受了Epacadostat大于50mg每天两次的病人,全部都是有效的;截止到2016年3月底,治疗有效的病人,疗效一直维持。 非小细胞肺癌病人:12例,5例达到部分缓解,2例疾病稳定。 子宫内膜癌病人:7例子,1例完全缓解,1例部分缓解。 膀胱癌、头颈部肿瘤的病人,也出现了部分缓解的例子。 …… 副作用:3级以上严重的不良反应发生率18%;想当年,PD-1联合CTLA-4,有效率和这次的数据基本相当,但是3级以上严重不良反应发生率接近50%;根据我们掌握的数据,多数中国患者似乎无法承受。最常见的副作用:乏力、皮疹、关节痛、皮肤瘙痒、腹泻以及恶心,经过适当处理,大都能控制。 萝卜点评:肿瘤免疫治疗,经过十几年的迭代和改良,越来越多的“组合拳”正在开发中,总的趋势就是越来越高效、越来越安全。PD-1抗体联合IDO抑制剂,目前正在开展三期临床试验,期待这样的成绩能够在更大规模的人群中被复制,造福更多的患者。

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首个IDO抑制剂Epacadostat和抗PD-1单抗Keytruda联合用药临床结果出炉

首个IDO抑制剂Epacadostat和抗PD-1单抗Keytruda联合用药临床结果出炉

新闻事件: 美国Incyte制药公司今天披露,其选择性的IDO抑制剂Epacadostat和默沙东抗PD-1单抗Keytruda联合使用在一个早期临床试验中显示良好的疗效和安全性。这个1/2期临床试验有54例受试者,其中19个患者用于药效学验证且符合评价要求。这些患者是IIIB\IV期或复发的病人,包括黑色素瘤(7个)、肾细胞癌(RCC,5个)、移行细胞癌(TCC,2个)、非小细胞肺癌(NSCLC,2个)、子宫内膜腺癌(EA,个)、或头部和颈部鳞状细胞癌(SCCHN,1个)。但不包括之前采用抗PD-1或抗CTLA-4单抗治疗的患者。结果发现这些晚期患者的总疾病控制率为79%(15/19),应答率分别为57%(黑色素瘤)、40%(RCC)、50%(TCC)、50%(NSCLC)、50%(EA)、和100%(SCCHN)。虽然实验的样本数较少,但应答率似乎高于二者单独用药的历史数据,而且联合用药的耐受性良好,3级或以上的不良事件发生率较低。这是Incyte公司首次披露其IDO抑制剂和PD-1抑制剂的验证性临床结果,包括47例可评价病例的更多结果将于本周五(11月6日)在第30届癌症免疫学会年会上报告。 药源解析: IDO全名吲哚胺2,3-双加氧酶,是一种含亚铁血红素的单体酶,能催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)。虽然IDO早在上世纪六十年代就被克隆,但直到近年才发现IDO对于免疫系统的调控也非常重要。IDO的高表达导致细胞局部的色氨酸耗竭,诱导T细胞停滞于G1期,从而抑制了T细胞的增殖。另一方面,IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高,也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。第三,上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制,促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。IDO已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点,曾创造1.5亿美元头款的天价收购一个临床前IDO抑制剂案例。 Incyte的Epacadostat是一种口服、强效、和选择性的小分子IDO抑制剂。其单药的开发目前处在2期临床阶段。由上图所示,IDO在抗原提呈细胞尤其是浆细胞样树突状细胞内高度表达,IDO通路通过抑制T细胞的活化下调机体的免疫能力。和其它免疫哨卡抑制剂(CTLA-4、PD-1和PD-L1)一样,IDO是肿瘤逃逸免疫系统的重要机制之一。IDO和PD-1抑制剂的联合用药因此理论上也应该具有协同效应。事实上这是Incyte第二次报道Epacadostat和免疫哨卡抑制剂(Yervoy)联合使用并显示良好疗效。下表是该临床试验数据明细。 *超过一次基线应答的评价和在应答之前停止治疗或死亡的患者视作可评价患者。 肿瘤免疫疗法可能是制药工业当下最大的颠覆性发现。这其中既有免疫哨卡抑制剂Opdivo、Keytruda、和Yervoy,也包括还在临床试验阶段的CAR-T细胞疗法。但是PD-1/PD-L1抑制剂目前的总应答率还比较低(10-20%),CAR-T细胞疗法也只在血液肿瘤显示惊人疗效,目前的免疫疗法就象药源刚刚评述的那样象是“怀特兄弟的雏形飞机”,距离“治愈癌症”好比发展到今天的航天产业,还有很长的路要走。这些颠覆性产品的改良将为下一轮突破累积经验,而不同免疫疗法的联合是目前最可行也是最有效的方案之一。 (来源:生物谷)

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