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绕过癌细胞表面防御,直击细胞内部!全新抗癌机制带来更优药物,或可通杀全部癌症!

绕过癌细胞表面防御,直击细胞内部!全新抗癌机制带来更优药物,或可通杀全部癌症!

在癌症中,有几个一度被认为“不可成药”的治疗靶点,比如KRAS、TP53、磷酸酶等等。它们“不可成药”的原因各有不同,但都有一个共同的原因——位于细胞内部。 因为细胞内部是抗体类药物无法触及的区域,只能依靠小分子药物去靶向。不过最近,杜克大学的科学家们利用一种特殊的抗体——二聚体IgA(dIgA)实现了细胞内靶点的靶向治疗[1]。 这种抗体可以通过上皮细胞表面的IgA/IgM 聚合免疫球蛋白受体(PIGR)进入细胞,与细胞内部的靶蛋白结合,并促使细胞把靶蛋白排出体外。 在小鼠中,靶向相应突变蛋白的dIgA抗体有效抑制了KRASG12D突变卵巢癌、KRASG12D突变肺癌和IDH1R132H突变结肠癌的生长。 dIgA可以进入肿瘤细胞,靶向细胞内靶点 抗体类药物如今已经是癌症治疗领域一支重要的力量,免疫治疗有帕博利珠单抗,靶向治疗有曲妥珠单抗,以及当前的热点抗体偶联药物(ADC)。不过这些不同的抗体类药物,绝大部分使用的都是同一类抗体——IgG。 而在人体中,除了最常见的IgG以外,还有IgM、IgA、IgD和IgE四类抗体,它们的职责各有侧重,共同构成人体的免疫屏障。这些其它类别的抗体其实也可以做成药物,而且有一些特殊的性质可以利用。 像IgA,它有一种特殊的二聚体形式(dIgA),可以被黏膜上皮细胞通过PIGR摄取后分泌到黏膜表面,是参与粘膜免疫的主要抗体,构成人体第一道防线。而大部分上皮来源的肿瘤细胞表面同样有PIGR,可以摄取dIgA。这一特点或许可以用来靶向癌细胞内的靶点,比如KRAS。 dIgA被上皮细胞摄取并分泌到黏膜表面 研究人员生成了针对KRASG12D突变的dIgA抗体,在KRASG12D突变卵巢癌细胞中测试了它靶向细胞内KRASG12D突变蛋白的能力。结果显示,dIgA抗体成功进入癌细胞内部,捕获细胞内的KRASG12D突变蛋白,最终一同被排出细胞,导致癌细胞内KRASG12D蛋白浓度降低,而且野生型KRAS的细胞不会受到影响。 dIgA(绿色)进入细胞,捕获KRASG12D蛋白(红色) 在KRASG12D突变卵巢癌小鼠中,靶向KRASG12D的dIgA也有效抑制了肿瘤的生长,治疗效果与在研的小分子KRASG12D抑制剂MRTX1133相似。而且由于抗体的体内半衰期较长,治疗期间也不用像MRTX1133那样频繁的给药。 靶向KRASG12D的dIgA有效抑制肿瘤生长,程度与MRTX1133类似 此外,研究人员还在普遍表达PIGR的肺癌和PIGR表达水平相对较低的结肠癌小鼠模型中,测试了靶向KRASG12D和IDH1R132H的dIgA抗体的治疗效果,均有效抑制了肿瘤的生长。 研究人员表示,PIGR在大多数上皮来源的恶性肿瘤中均有表达,使用dIgA靶向细胞内蛋白的方法或许还可以用于更多种类的癌症。目前,他们正在进一步改良治疗用的dIgA抗体,延长其在体内的有效时间,并改进dIgA的生产方式,希望最终将其推向临床。 参考文献: [1]. Biswas S, Mandal G, Anadon C M, et al. Targeting intracellular oncoproteins with dimeric IgA promotes expulsion from the cytoplasm and immune-mediated control of epithelial cancers[J]. Immunity, 2023.  

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双靶向联用,攻克癌症天堑!Sotorasib联合EGFR抑制剂治疗KRAS突变肠癌,缓解率最高26.4%

双靶向联用,攻克癌症天堑!Sotorasib联合EGFR抑制剂治疗KRAS突变肠癌,缓解率最高26.4%

去年年初,炙手可热的靶向药新星Sotorasib在结直肠癌中遭遇一次滑铁卢,客观缓解率仅9.7%,未能达到预先设定的有效性阈值,试验宣告失败。参考:靶向新药sotorasib挑战最难癌基因Kras折戟, Kras未来仍可期待! 过去近两年后,这次Sotorasib又带着帮手回来了。 近日,顶级医学期刊NEJM近日发布了Sotorasib联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗KRAS G12C突变化疗难治性结直肠癌的III期临床结果,其中960mg组患者客观缓解率26.4%,中位无进展生存期5.6个月,疾病进展或死亡风险较对照组降低51%[1]。 靶向药的出现让癌症的治疗体系出现了不小的变化,特别是一些泛癌种靶向药,不管是什么癌,只要有相应的靶点就能有效。就比如首个泛癌种靶向药——NTRK抑制剂拉罗替尼,一个药就能治17种癌,参考:“广谱”抗癌药Larotrectinib上市:针对17种癌症,有效率80%! 然而,对于另一些靶向药来说,在不同的癌种中面对同一个靶点,却会有完全不同的表现。像首个KRAS靶向药Sotorasib,在KRAS G12C突变的肺癌中单药治疗效果很好,但到了结直肠癌里就遭遇了滑铁卢。 这是因为结直肠癌细胞本身有较高的受体酪氨酸激酶激活水平,面对Sotorasib时很容易通过EGFR通路绕过KRAS的抑制,产生耐药性[2]。 那如果将Sotorasib和EGFR抑制剂联用,是不是就能克服结直肠癌对Sotorasib的耐药? 结直肠癌细胞通过EGFR信号绕过KRAS抑制   本次临床研究一共纳入了160位KRAS G12C突变的化疗难治性转移性结直肠癌患者,分为三组: ● 960mg组53人,使用Sotorasib(960mg/天)联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗; ● 240mg组53人,使用Sotorasib(240mg/天)联合帕尼单抗治疗; ● 对照组54人,其中37人使用氟尿苷+替吡嘧啶化疗,14人多酶抑制剂瑞戈非尼治疗,另有3人未接受指定疗法。 数据显示,Sotorasib和EGFR抑制剂的组合确实产生了更好的治疗效果。研究中,960mg组、240mg组和对照组的客观缓解率分别为26.4%、5.7%和0%,中位无进展生存期分别为5.6个月、3.9个月和2.2个月。960mg组有一名患者的肿瘤完全消失。 相比对照组,960mg组患者和240mg组患者疾病进展或死亡的风险分别降低了51%和42%! 960mg组和240mg组的无进展生存期均长于对照组 安全性方面,960mg组、240mg组和对照组的治疗相关不良事件发生率分别为94.3%、96.2%和82.4%,≥3级治疗相关不良事件发生率分别为35.8%、30.2%和43.1%。Sotorasib联合帕尼单抗最常见的不良反应是低镁血症、痤疮样皮炎和皮疹。 目前,研究人员计划进一步将Sotorasib+帕尼单抗的组合推向结直肠癌的一线治疗,并进一步探究结直肠癌对这一组合产生耐药性的机制。而除了Sotorasib之外,现在还有Adagrasib和Divarasib等其它KRAS G12C靶向药,它们与EGFR抑制剂联用或许也能有更好的效果。 参考文献: [1]. Fakih M G, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C[J]. New England Journal of Medicine, 2023. [2]. Amodio V, Yaeger […]

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「少见靶点」专家共识资料分享,肿瘤专家面对面交流,不错过任何治愈机会!

「少见靶点」专家共识资料分享,肿瘤专家面对面交流,不错过任何治愈机会!

   ? 你是癌症患者吗? 你的基因检测检测结果是阳性吗? 你有被定义为「少见突变」的基因靶点吗? 如果答案是肯定的,那么今天这篇文章真的很重要,它可能会改变你(或家人/朋友)的治疗结果!   少见靶点的你们,值得被看见!   咚咚肿瘤科专为大家准备了癌症少见靶点专门群。在这里,大家可以找到彼此,共享经验,商量对策,相互鼓励。   在这里,还有咚咚肿瘤科为大家保驾护航。针对群友们,咚咚为大家提供了这些独享帮助:   优先匹配优质的临床招募项目; 三甲医院肿瘤科主任答疑解惑; 第一时间掌握医保价格、赠药政策、新药获批资讯等; 咚咚平台尊享福利(速熠素/益生菌免费体验、特惠价等);   …… << 滑动查看下一张图片  >> 肿瘤科主任在群内为患者答疑解惑 在我们的携手助力下,这场抗癌之旅的困难势必大幅下降。因此,无论你是哪种类型的癌症患者,只要你具备下面的这些少见突变,均可以通过扫描下图中的对应二维码加入咚咚的「少见靶点专门群」。   在这里,找到彼此,获得帮助,治愈癌症! 少见靶点的癌症患者 应该如何定义? 从2000年开始,名为「靶向治疗」的风潮,席卷了传统的癌症治疗方式,带来了全新的希望。 以我国死亡人数最多的肺癌为例。EGFR突变是非小细胞肺癌患者最常见的突变。约46.7%的中国非小细胞肺癌患者都存在这个突变。围绕着它,我们的研究者们先后研发出了一、二、三代靶向药物,带来了不小的帮助。 但幸运的只有EGFR突变的患者吗?在EGFR以外,非小细胞肺癌还存在着ALK/ROS1/BRAF/KRAS/NTRK/MET/HER2/RET等一系列可靶向的驱动基因。 在肺癌中,这些突变发生的概率并不高,发生率均不超过10%,因此又被称作「少见靶点」。它们发生的概率加在一起,也达到了最高40%左右,是不可忽视的一类基因状态。 除了肺癌以外,乳腺癌、肝癌、胆管癌、恶性黑色素瘤等多种癌症均会存在这些「少见靶点」。 最重要的是,这些突变均有针对性的靶向药物可以使用!而不少癌友,甚至是医生,都会因为对「少见靶点」的认知不足而忽视它们的靶向药。 有时候,差之毫厘就会谬以千里!因此,咚咚肿瘤科为大家筹备了不同类型少见突变病友群,与同样突变的病友一起努力,帮助他人,同时也可拯救自己! 01 ALK基因融合突变   ALK基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为7%。他又被称作「钻石靶点」,可以使用的药物包括克唑替尼、阿来替尼、洛拉替尼等6类靶向药物,患者的中位无进展甚至可突破50个月! 02 ROS1基因融合突变   ROS1融合基因在非小细胞肺癌中的发生率约为2%。是近年来我们发现的一个全新的可靶向基因融合突变。目前,可以使用(或在研)的药物包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼等,中位无进展生存期约20~36个月左右。 03 BRAF基因突变   约2%-4%的非小细胞肺癌患者携带BRAF突变,此外黑色素瘤(50%)、胶质瘤(14%)、未分化甲状腺癌(7%)、结直肠癌(6%)和胆管癌(5%)等均可能存在这个突变。BRAF突变更多发生在恶性黑色素瘤中,但在肺癌中也有发生。目前达拉非尼、曲美替尼等靶向药物是其有效治疗方式。 04 KRAS基因突变   KRAS是非小细胞肺癌的一个重要驱动基因,约10.1%的中国患者携带这一突变。这个突变在靶向治疗中向来困难重重,又被称为「不可成药」的靶点。但近期,两个KRAS G12C抑制剂——AMG510和MRTX849已在临床前和初期临床试验中显示出良好的治疗效果,我们期待更多的临床数据更新与公布。 05 NTRK基因突变   NTRK基因包括NTRK1/2/3三种亚型,与ROS1突变类似,都是近年来新增的可靶向基因突变,在肺癌患者中的发生率较低,为1%-5%,乳腺癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌等癌症种类中均可能存在该突变,目前可以使用的药物包括恩曲替尼和拉罗替尼等。 […]

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攻破天堑!KRAS靶点再迎新成员,客观缓解率突破50%,疗效或优于其他同类靶向药!

攻破天堑!KRAS靶点再迎新成员,客观缓解率突破50%,疗效或优于其他同类靶向药!

KRAS一直是最难攻克的癌症靶点之一,一度被认为不可成药。现在虽然有了Sotorasib和Adagrasib两种KRAS靶向药,但疗效只能说是差强人意。   在非小细胞肺癌(NSCLC)中,Sotorasib和Adagrasib的客观缓解率(ORR)都只有40%左右,结直肠癌中的ORR更是分别只有9.7%和19%。   近日,第3种KRAS靶向药Divarasib诞生[1]。从初步的临床数据来看,它的疗效可能远超Sotorasib和Adagrasib,在NSCLC和CRC中的ORR分别达到了53.4%和29.1%,无进展生存期也有一定优势。 Divarasib与Sotorasib、Adagrasib类似,也是一种共价型的KRASG12C抑制剂。不过,相比于Sotorasib和Adagrasib,Divarasib对KRASG12C突变蛋白的抑制作用强了5~20倍,选择性也高了50倍[2]。   Divarasib的首次I期临床试验共招募了137名KRASG12C突变的实体瘤患者,其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者60人,结直肠癌(CRC)患者55人,还有22名其它实体瘤患者。试验中使用的Divarasib的剂量为50~400mg不等。   总体来说,Divarasib安全性表现良好,所有剂量组均为发生剂量限制性毒性,只有15名患者(11%)发生了3级或以上的不良反应,主要为腹泻、谷丙转氨酶升高和谷草转氨酶升高。而在疗效上,Divarasib给了我们一个惊喜。   58名可评估的NSCLC患者中,1人完全缓解,34人部分缓解,17人病情稳定,客观缓解率(ORR)达到53.4%。获得缓解的患者,中位缓解持续了14.0个月,所有患者的中位无进展生存期(PFS)13.1个月。 NSCLC患者的疗效 55名可评估的CRC患者中,1人完全缓解,19人部分缓解,27人病情稳定,客观缓解率29.1%,中位缓解持续时间和中位无进展生存期分别为7.1个月和5.6个月。 CRC患者的疗效 22名其它实体瘤患者中,也有8人获得缓解,包括3名胰腺癌患者,以及肛门腺癌、胆管癌、子宫内膜鳞癌、肺大细胞神经内分泌癌和胃腺癌患者各1例。 作为参考,NSCLC中Sotorasib和Adagrasib单药治疗的ORR分别为37.1%和42.9%,中位PFS分别是6.8个月和6.5个月。而在CRC中,这两种药物的ORR分别为9.7%和19%,中位PFS 4.0个月和5.6个月。当然,这些数据来自不同的临床试验,本身不具可比性,仅供参考。 泛KRAS靶向药也来了 无论是Sotorasib或Adagrasib,还是最新的Divarasib,这些KRAS靶向药都针对的是同一种KRAS突变——G12C。而除了G12C之外,KRAS突变其实还有G12V、G12D、G13D等多种类型,这些KRAS突变目前仍没有靶向药可用。 不过,MSKCC的Piro Lito等人发现了一个一劳永逸的方法,他们找到了一个泛KRAS靶向药BI-2865。 BI-2865最初来自于一个KRASG12C抑制剂BI-0474。研究人员发现,将BI-0474的共价弹头部分去掉后,其对G12C突变的抑制作用有所减弱,但却拥有了抑制G12D、G12V等其它KRAS突变体的能力。而BI-2865就是BI-0474去掉共价弹头后的优化版本。 BI-2865可抑制人类癌症常见24种KRAS突变中的18个 体外试验中,BI-2865成功抑制了携带KRAS基因G12C、G12V、G12D等多种不同突变的癌细胞的生长,对G12C突变的抑制能力与Sotorasib相似。而人类癌症中常见的24种KRAS突变,有18种都能被BI-2865抑制。 疗效更好的Divarasib,应用范围更广的BI-2865,都是我们攻克KRAS突变上的一小步。随着科学的进一步发展,一定会有更多的癌症被攻克。 参考文献: [1]. Sacher A, LoRusso P, Patel M R, et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(8): […]

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不限于G12C,覆盖KRAS基因突变的任何位点,这种靶向药的组合起效了

不限于G12C,覆盖KRAS基因突变的任何位点,这种靶向药的组合起效了

肺癌是我们国家发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤,肺癌的85%是非小细胞肺癌亚型,非小细胞肺癌的肺腺癌有较高的概率可以靶向治疗。KRAS基因突变是一个比较常见的基因突变,KRAS基因突变本身可以驱动肿瘤的发生,长期使用EGFR靶向药治疗的患者可能会因为KRAS基因突变而耐药。所以通过药物阻断KRAS基因一直是大家的理想(这里用了“理想”这个词,希望理想汽车别起诉我们)。 最近有几款针对KRAS基因的靶向药获批,但是这些靶向药都是针对KRAS基因的G12C位点突变。但是很多的时候KRAS基因的突变并不是发生在G12C位点,还可能发生G12D、G12V等不同的位点。但是针对这些KRAS基因的突变位点就暂时没有什么药物了。下面我们癌度为大家解读一篇最新发布的文,看看人家的研究思路,以及相应的治疗数据能给KRAS基因突变的病友有什么参考。 KRAS基因的信号通路,靶向治疗的思路 一般来说靶向药治疗某个基因突变的肿瘤,应该从道理上有合理的逻辑性。我们看下面的这个图示。从信号通路的传递来看,KRAS基因位于EGFR的下游,而MEK这个基因位于KRAS基因的下游。所以为何EGFR靶向药一直用,KRAS基因在下游激活后就导致EGFR靶向药不管用了,这个与水流的疏通、阻断道理是类似的。 图1、KRAS基因信号通路 MEK基因在KRAS基因下游,如果说KRAS基因的特定位点没有靶向药,使用MEK基因的靶向药按说应该有道理。Binimetinib(比美替尼)是一种针对MEK1/2的抑制剂,可以抑制上游BRAF基因突变的癌细胞的生长。其实黑色素瘤已经在使用MEK抑制剂曲美替尼联合BRAF基因抑制剂达拉非尼治疗。 所以按照这个思路,使用MEK的靶向药在下游阻断,来治疗KRAS突变的癌症,这个想法是合乎逻辑的。但是多项临床试验发现MEK靶向药对KRAS基因突变的肺癌,治疗应答仅为0%到12%,疗效是不大让人满意。所以就有人探索将下游的BRAF靶向药联合起来,这个疗效数据大家自己去查询下。但是今天我们给大家介绍的研究是将KRAS基因的EGFR靶向药组合起来。也就是上游和下游一起来进行堵,来看看相应的治疗效果。 比美替尼联合厄洛替尼起效了 这是一项开放标签1/1B期临床试验,入组的是IV期非小细胞肺癌,着重针对的患者是携带EGFR或者KRAS基因突变的肺癌患者。由于是比较早期的研究探索,这个临床试验主要是评估联合治疗的安全性。治疗效果是次要评估目标。 联合治疗的不良反应 经过了剂量探索,这个研究组推荐的2期临床试验的用药剂量如下:EGFR靶点的靶向药厄洛替尼每天100毫克,比美替尼每天2次每次15毫克(一周吃5天,停药2天)。从不良反应看都是常见的皮疹、痤疮、腹泻、疲劳和恶心。三级以上的不良反应发生的概率会比较低。 组合靶向药的治疗的应答率 上图是整体的治疗效果情况,43个入组的病人。17个患者携带EGFR基因突变,22人携带KRAS基因突变。在KRAS基因突变的肺癌患者中,1名患者已经确定为部分缓解(占比5%),8名患者病情稳定(占比36%),整体的疾病控制率是41%。EGFR基因突变的从未接受靶向药治疗的9个患者,8个患者达到了部分缓解,治疗应答率达到了89%。如果是之前接受过靶向药治疗就没有出现部分缓解,也就是如果EGFR耐药了,单独加MEK靶向药似乎不大管用,因为耐药的原因可能根本不是KRAS突变了。 讨论和启示 通过今天的文章,希望给大家一个结论那就是如果是KRAS基因突变的恶性肿瘤,通过EGFR的靶向药厄洛替尼联合MEK靶向药比美替尼可能会起效,这些药物还都能弄到,这对于一些不是KRAS基因G12C位点的很多癌症患者来说,确实是一个治疗思路。使用的两种靶向药都不是直接针对KRAS基因本身的,所以是不会限制是什么KRAS基因的突变位点。 当然如果是EGFR基因突变的肺癌患者,是不是在靶向药治疗期间联合用MEK的靶向药,会让患者的治疗效果更好?尤其是直接被安排用了三代靶向药的患者,或者可能算是一个可以探索的尝试吧。尤其是基因检测没有其他信号的情况下,在KRAS基因的下游尝试堵一下MEK基因,也可能会柳暗花明。

玉米
「凶险万分」的肺癌脑转移迎来新进展!靶向、免疫均有突破,多药围攻解决脑转难题!

「凶险万分」的肺癌脑转移迎来新进展!靶向、免疫均有突破,多药围攻解决脑转难题!

脑转移是各种癌症转移中最难处理的之一,而非小细胞肺癌(NSCLC)又是经常发生脑转移的一类肿瘤。据统计,10%~25%的NSCLC患者在诊断时就已出现脑转移,40%的患者会在病程中出现脑转移。 目前对于NSCLC脑转移的治疗主要是放疗,如全脑放疗、立体定向放疗等,但中位生存期只有1年左右。而且由于血脑屏障的存在,化疗等一些全身疗法在面对脑转移时,选择十分受限,影响最终的疗效。 随着各种新型疗法的诞生,肺癌脑转移的治疗也迎来了一次变革,3代EGFR抑制剂奥希替尼就有很强的穿透血脑屏障的能力,对脑转移有不错的效果。而最近又有两种新疗法在治疗肺癌脑转移的试验中取得成功。 KRAS靶向药突破血脑屏障 最近两年,癌症治疗领域最大的几项进展中一定会有KRAS靶向药的诞生,KRASG12C抑制剂sotorasib终结了KRAS近40年“不可成药”的历史,adagrasib紧随其后成为第二个KRAS靶向药。不过在脑转移这个问题上,adagrasib反超了一步。 KRYSTAL-1研究中纳入了25名未经治疗的KRASG12C突变脑转移NSCLC患者,中位年龄66岁,其中19人可评估颅内疗效[1]。 在adagrasib治疗后,一共有3名患者颅内完全缓解,5名患者颅内部分缓解,颅内客观缓解率42%,中位颅内无进展生存期5.4个月。在获得颅内缓解的患者中,颅内缓解中位持续了12.7个月,数据截止时有2名患者仍处于缓解之中。 19名患者的颅内治疗效果 双免疫围攻脑转移 除了靶向治疗,免疫治疗也是NSCLC的重要治疗方法。近日,O药+伊匹单抗双免疫治疗晚期NSCLC的CheckMate-227公布了其中脑转移患者的数据,双免疫疗法同样对脑转移有很好的治疗效果[2]。 CheckMate227一共纳入了1739名复发或转移性无驱动基因突变的NSCLC患者,其中202人在基线时就有脑转移。总体来说,无论有没有脑转移,双免疫治疗都能给患者带来获益: ● 基线有脑转移的患者,使用双免疫治疗的5年颅内无进展生存率达到了16%,而使用化疗的只有6%; ● 基线时无脑转移的患者,使用双免疫治疗后,只有4%在随访期间出现脑转移,而使用化疗的患者有20%。 这些优势也反映在了总生存期数据里: ● 基线时有脑转移的患者,双免疫治疗组中位总生存期17.4个月,5年生存率20%;而化疗组分别只有13.7个月和6%; ● 基线时无脑转移的患者,双免疫治疗组中位总生存期17.2个月,5年生存率23%;而化疗组分别只有13.9个月和13%。 在基线时有(A)或没有(B)脑转移的患者中,双免疫治疗都能带来生存获益 随着医学的进步,会有越来越多的全身疗法也能兼顾颅内,同时对抗颅内和全身的肿瘤病灶,也将为脑转移的患者带来更好的预后。 升白针-患者用药观念调研问卷 长按识别二维码填写 亲爱的咚友您好,白细胞计数及中性粒细胞减少是肿瘤化疗后常见的不良反应,可能会导致化疗药物剂量减少、化疗时间延迟,从而增加治疗费用、降低化疗效果和生存质量,影响患友预后。 本次我们发起对升白药物的认知及用药观念调研,意在了解咚友对升白药物的认知及需求,便于后续为大家提供更优质的升白治疗相关资讯。   非常感谢大家的填写 参考文献: [1]. Negrao M V, Spira A I, Heist R S, et al. Intracranial Efficacy of Adagrasib in Patients From the KRYSTAL-1 Trial With KRASG12C–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Who Have Untreated […]

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阿法替尼再立功,有望联合KRAS靶向药治疗胰腺癌、肺癌、肠癌

阿法替尼再立功,有望联合KRAS靶向药治疗胰腺癌、肺癌、肠癌

如果恶性肿瘤是众病之王,那么胰腺癌就是众癌之王。胰腺导管癌(PDAC)是胰腺癌的主要亚型,占所有胰腺癌的90%,这种恶性肿瘤的五年生存率仅为11%。90%的胰腺导管癌存在KRAS基因突变,但是针对KRAS基因的靶向药一直进展缓慢。 最近针对KRAS基因G12C位点出现了几款靶向药,分别是Sotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849),但是这两款靶向药只针对KRAS基因的G12位点,但是只有2%的胰腺导管癌存在KRAS基因的G12C位点突变,KRAS基因的G12D(占比40%)和G12V(占比32%)在胰腺癌里最为常见。胰腺癌患者期待新的药物治疗策略。 MRTX1133,新的KRAS基因靶向药和用药思路 既然胰腺癌多数是KRAS基因的G12D突变,所以研究者就通过筛选找到了一种药物,他们将这款药给予了个MRTX1133的代号。在肺癌、胰腺癌、结直肠癌的体外试验都显示出一定的治疗潜力。在移植有胰腺导管癌的小鼠模型,MRTX1133在66名试验动物身上展现出肿瘤消退。 尽管有了新的发现,但是之前的临床数据还是让治疗前景不明朗。有研究发现,在KRAS基因G12C位点的获批靶向药中,整体的有效时间很短。如果通过EGFR靶向药联合使用,就可以逆转KRAS基因G12C的靶向药耐药。有一点让我们不好理解的是EGFR基因在KRAS基因的上游,下游的基因突变成了肿瘤的驱动基因,那么通过药物把上游阻断的意义何在呢? KRAS基因突变的信号通路 咱们一起看看上面的图示,KRAS基因在EGFR下游,BRAF基因在KRAS基因的下游,MEK基因在BRAF基因的下游。所以黑色素瘤的BRAF基因V600E突变,我们就通过使用针对BRAF基因的达拉非尼,联合针对MEK的曲美替尼一起阻断治疗,也就是在下游堵住那个发生突变的基因。之前我们曾经见过有针对KRAS基因的突变也使用这两种药物的,也就是既然KRAS基因突变了,那么就在下游两个关卡同时设堵,阻断肿瘤增殖的信号的传递。 但是如果KRAS基因突变了,使用KRAS基因的靶向药物治疗时,同时在KRAS基因的上游使用EGFR的靶向药阻断又有什么意义?还真别说,这个办法管用。 阿法替尼联合MRTX1133治疗胰腺癌的奇效 在之前有个试验揭示了可能的原因,就是如果KARS基因被抑制了,那么上游的EGFR基因就会上调,这样来驱动KRAS和其他关键基因恢复。这个像是通过上游更多的放水来补偿下游的信号被阻断。 这一项发布在《癌症研究》的文献使用KRAS基因的靶向药MRTX1133,联合抗ERBB家族的靶向药阿法替尼来治疗胰腺癌(EGFR和HER2都是ERBB家族的基因),当然目前是将人胰腺癌细胞移植到老鼠里开展的研究。 组合药物治疗让试验小鼠的胰腺肿瘤缩小 如上面的图所示,通过组合药物治疗小鼠里的肿瘤缩小的程度最大。MRTX1133和阿法替尼组合减少了活的癌细胞的数量,这种联合比KRAS基因下游不同的药物组合似乎更加有效果。 组合治疗改善试验动物的生存期 如上面的图所示,通过统计活体小鼠模型的生存时间,也可以发现MRTX1133和阿法替尼让小鼠活的更长,而单药MRTX1133和阿法替尼是无法达到这样的效果的。阿法替尼和对照啥也不用的情况其实是差不多的。但是一旦将MRTX1133和阿法替尼联合起来,效果就明显了。这两个药物的协同作用非常明显,预期也会很快开展人体的临床试验。 讨论和启示 我们希望这篇文章可以给到大家一些启发,首先是那些正在使用KRAS基因靶向药的患者(不管是肺癌还是肠癌),其实可以考虑将阿法替尼联合起来,以延缓或逆转靶向药的耐药问题。相比EGFR的蛋白大分子药物需要静脉输注,阿法替尼可以很方便地使用,而且考虑可以适度减低剂量避免不良反应。 对胰腺癌病友来说,如果说之前我们不推荐大家做基因检测,现在这篇文章至少改变了我们的一些观念,我们建议大家做个小基因套餐,先把KRAS基因是什么位点搞清楚,然后去找KRAS基因的靶向药,不管有没有批准的药物大家先去尽量找找,通过和阿法替尼组合来作为一个治疗的选择。当然这个决定只能自己下,因为这种组合治疗在国外还没开展人体的临床试验,所以医生是不会给您这么开处方的,当然他们手里也没有MRTX1133。目前胰腺癌患者的办法就是化疗、再化疗,然后…… 很多时候,癌度深刻理解肿瘤病人和家属,很多时候患者等不到药物完整获批纳入医保,他们确实没有更好的办法!如需参考更详细信息大家可以搜索下载本文的参考文献。 参考文献: Kevin Christian Montecillo. Gulay et al, Dual inhibition of KRASG12D and pan-ERBB is synergistic in pancreatic ductal adenocarcinoma, Cancer Research (2023).

玉米
NEJM:Sotorasib治疗KRAS p.G12C基因突变胰腺癌最新进展

NEJM:Sotorasib治疗KRAS p.G12C基因突变胰腺癌最新进展

胰腺癌(PC)恶性程度较高,进展迅速,但起病隐匿,早期症状不典型,临床就诊时大部分患者已属于中晚期。近年来,胰腺癌的发病率在国内外均呈明显的上升趋势。国家癌症中心2021年统计数据显示,胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位,女性第11位,占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。 KRAS是胰腺癌中最常见的基因组改变,占90%以上的病例。激活该癌基因的突变可促进细胞生长、增殖和存活,并在致癌过程中具有重要作用。98%的KRAS突变发生在外显子2(密码子12),G12D和G12V是最常见的突变,其次是G12A/C/S(各2%)和G12L/F(<1%)。 由于KRAS突变在胰腺癌中的普遍性,靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至关重要。然而,开发有效的KRAS抑制剂是肿瘤学研究中最具挑战性的目标之一。 令人鼓舞的是,最近已开发出几种结合KRAS的小分子(例如Sotorasib、Adagrasib)在各种癌症类型中显示出良好的抗肿瘤作用。这给一小部分携带G12C突变的PC患者带来希望。 近日,一项单臂I/II期试验(NCT03600883)开展以评估Sotorasib治疗KRAS p.G12C突变胰腺癌患者的安全性和有效性(这些患者之前接受过至少一次全身治疗),最新的临床研究数据发布在NEJM上。研究人员发现Sotorasib在治疗KRAS-G12C突变的胰腺癌患者中也有良好的效果。 该研究第一阶段的主要目标是评估安全性并确定第二阶段的推荐剂量;在第二阶段,患者每天口服一次剂量为960 mg的Sotorasib。第二阶段的主要终点是集中确认的客观反应(定义为完全或部分反应);在两个阶段的合并人群中评估疗效终点,包括客观反应、反应持续时间、达到客观反应的时间、疾病控制(定义为客观反应或稳定疾病)、无进展生存率和总生存率、安全性。 研究人员招募了38名携带KRAS p.G12C基因突变的胰腺癌患者。这些患者中,55%在初次诊断时已处于癌症晚期(IV期),所有患者在入组时都患有转移性疾病,79%的患者已经接受过两次以上的治疗。 研究中,所有患者都接受了口服Sotorasib治疗。中位治疗时间为18周,66%的患者接受了3个月或更长时间的治疗,21%的患者接受了6个月或更短时间的治疗。2名患者在病情恶化后继续接受治疗,以获取更多的临床益处。36名患者(95%)因病情恶化等原因停止治疗,其中26人死亡或退出试验,没有接受后续的抗癌治疗;其余10名患者中的大多数接受了化疗。 从生存结果来看,中位无进展生存期为4.0个月,36.1%的患者超过了6个月;中位总生存期为6.9个月,19.6%的患者超过了12个月。 从疗效来看,79%的患者肿瘤有不同程度的缩小,21%的患者有部分反应,反应的中位时间为1.5个月,反应持续时间为5.7个月。截至数据统计日期,有2名患者继续接受治疗,持续治疗时间约为10个月。  在安全性方面,所有患者都有不同程度的不良反应,其中16名患者(42%)报告了研究者认为与治疗相关的不良反应;6例(16%)的严重程度为3级。最常见的3级治疗相关不良反应是腹泻和疲劳(各2名患者)。没有报告4级或5级治疗相关不良反应。  这项研究表明,Sotorasib治疗KRAS-G12C突变的胰腺癌症是有效且安全的。值得注意的是,研究中的大多数患者已经尝试过其它疗法,与之前的二线化疗相比,Sotorasib显示出更好的疗效。  另外,通过对接受KRAS  G12C抑制剂治疗的癌症患者的数据分析,研究者发现KRAS G12C和EGFR抑制剂联合治疗可以提高疗效。另有研究表明,KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗具有KRASG12C突变的结直肠癌患者,客观缓解率达到了43%。因此,Sotorasib联合其它药物治疗实体瘤在未来应该有更多好消息。  参考文献: Strickler J H, Satake H, George T J, et al. Sotorasib in KRAS p. G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(1): 33-43. 作者:医世象 铮铮

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靶向药耐药怎么办?黑科技基因消融来帮忙

靶向药耐药怎么办?黑科技基因消融来帮忙

针对肺癌的KRAS基因突变的靶向治疗,如同一盏明灯,为许多肺癌患者带来了希望。目前,针对KRAS基因的G12C位点已经逐渐有几款靶向药获批,其中比较有代表性的是AMG510(Sotorasib,中文名索拖拉西布)。尽管这款药尚未获批用于一线治疗,也尚未在国内上市,但各种媒体已经宣传它可以治愈肺癌,让人们充满期待。 我们并不希望打击大家的积极性,但我们需要正视一个现实问题——靶向药的耐药。患者使用靶向药的中位无进展时间通常只有几个月或几十个月,而一旦耐药,该如何应对?是否有方法可以延缓靶向药的耐药?最近发表在《临床研究杂志》的一项研究给了我们一些启示,该研究探讨了通过KRAS基因靶向药AMG510来解决这个问题的可能性。 KARS基因靶向药AMG510耐药机制 2021年,美国FDA批准了第一个针对肺癌KRAS基因G12C突变的靶向药Sotorasib(AMG510)上市,这给许多肿瘤患者带来了希望。然而,大多数患者很快会对药物产生耐药,治疗效果不再显著。这就是人们常说的拿钱买药换时间,但无法提供治愈的希望。 研究人员通过转基因小鼠模型来模拟研究,发现肺癌细胞会很快适应靶向药的压力。靶向药AMG510的失效是因为肺癌细胞增加了KRAS基因数量,以应对靶向药施加的选择压力。 图、癌细胞增加突变的KRAS基因数量,产生耐药 如上图所示,服用靶向药物后,肿瘤病灶会缩小。然而,很快癌细胞就会增加突变的KRAS基因数量(如图中红色荧光显示),以抵抗AMG510的作用。这时我们该怎么办呢?   一种可行的方法是增加药物剂量,这可能会产生一定的效果,但是患者可能会出现更多的不良反应,并且癌细胞仍然会不断增加突变KRAS基因的数量,这就成了一场看谁能抵抗过谁的竞赛。   研究者还发现,携带高拷贝数KRAS突变基因的肿瘤细胞如果不再接触AMG510,会失去适应能力。换句话说,当靶向药被撤掉后,这些携带高拷贝数KRAS突变基因的癌细胞就失去了生存优势,生存空间被其他的癌细胞占领。 基因消融,会是未来的抗癌黑科技? 研究人员采用了另一种方法,即通过基因消融来消除突变的KRAS基因。这种方法非常神奇,但目前只能在模型动物上应用,在人体里开展研究还需要时间。 基因消融是指通过人工的方式使得一个特定基因在细胞或整个生物体中失去功能,一般采用技术将外源基因导入细胞内,或使用获得诺贝尔奖的基因编辑等技术对特定基因进行编辑,从而让基因失去功能。对癌症治疗来说,就是通过技术手段使得特定突变基因(如KRAS基因G12C)失去功能。想象力是不管是什么基因突变导致的肿瘤,那就通过基因消融的技术将那个突变的基因给消除掉。 KRAS基因消融诱导了肿瘤病灶完全消失 科学家通过某种技术手段成功消除了有G12C突变的KRAS基因,如上图所示。治疗一段时间后,大部分小鼠模型的肿瘤完全消失,即达到了完全缓解的效果。这种治疗方法不仅适用于G12C突变的肺癌,还能治疗KRAS基因的其他突变位点。 但是,何时这种基因消融技术能应用于人体临床试验,获得批准上市并被纳入医保,目前还未知,我们只能鼓励大家保持信心并等待。 等待,时间会给予答案 每个患者都会关心:何时能够治愈癌症?晚期实体瘤的治愈机会很少。目前我们只能等待,但是一些新的治疗方法,如TILs免疫细胞治疗已经开始进行临床试验并招募患者。同时,基因消融技术也有望在未来有所突破,进行人体临床试验。 两种KRAS基因的治疗机制 我们目前可以使用的靶向药是我们通往更好药物的钥匙。因此,不要盲试或者盲目加大剂量。我们之前的文章经常建议,使用靶向药几个月后停药,然后使用化疗一段时间,再用回靶向药,这样可以延缓靶向药耐药。我们也建议对AMG510这样的药物进行相同的操作。如果使用药物后KRAS基因的数量增加了,那么撤下药物,携带高拷贝数KRAS突变基因的癌细胞就没有生存优势了,我们就可以停用一段时间。这样可以最大化延长药物的有效期。   时间是我们最需要努力争取的,这种努力不一定需要花费很多钱,而更多地涉及策略和思路。 参考文献: Marina Salmón et al, Kras oncogene ablation prevents resistance in advanced lung adenocarcinoma, Journal of Clinical Investigation (2023)  

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新一款KRAS基因靶向药D-1553,疾病控制率达90%!

新一款KRAS基因靶向药D-1553,疾病控制率达90%!

肺癌目前仍然是全球癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌占肺癌病例的大多数(约85%),这类肺癌里有个老大难,那就是有KRAS基因突变的肿瘤。约25%的非小细胞肺癌存在KRAS基因突变,而这种基因突变往往预示着预后不良。 KRAS基因突变类型 我们拿到一份基因检测报告时,要留意看有没有基因突变,是哪些基因发生了突变,还需要注意查看突变发生在基因的哪个位点。 KRAS基因里最为常见的突变是G12C突变(占比40%),其次是G12V突变(占比18-21%)和G12D突变(占比17-18%)。 很长时间以来,我们认为KRAS基因突变不大可能有靶向药,但随着Sotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849)相继获批,KRAS基因突变正式迎来了靶向药。 今天我们给大家介绍一款新药,garsorasib(代号D-1553)。在临床前的研究中,这款备选靶向药具有很好的生物利用度,入脑效果也不错。该药物在国内开展的一期临床试验结果发布,癌度编译出来供大家参考。 D-1553的神奇效果 2021年6月至2022年3月,一共有79名之前接受过治疗但是病情进展的患者入组,这些患者都有KRAS基因的G12C突变,中位随访时间为8.8个月。 一期临床试验主要是验证药物的安全性,以及探索什么剂量用药最合适。这些患者服药的剂量有四种:每天一次,每次600毫克或1200毫克;或者每天两次,每次400毫克或600毫克。 在后面的剂量扩展研究里,患者每天接受两次药物,每次服药600毫克。这些患者中有38%出现了三级以上的不良反应,但是大多数是可控的。 患者使用药物后肿瘤病灶缩小情况 在74名可以评估疗效的患者中,有30名患者的病灶显著缩小,达到了临床缓解。有38名患者病情稳定,也就是肿瘤病灶缩小没有超过30%但是也没增大超过20%,这部分患者也是受益于治疗的。确认的治疗应答率为40.5%,而疾病控制率高达91.9%。对于一期临床试验的一款新药,这是很让人满意的效果。 患者对治疗的应答时间和状态 这些患者的中位无进展生存时间为7.1个月,D-1553对脑转移的患者表现出治疗活性,脑转移患者的治疗应答率为17%,疾病控制率为100%。   总体而言,D-1553这款药物将成为KRAS基因G12C突变肺癌的一个治疗选择。目前对于该药人们正在启动二期临床试验,大家可以及时在癌度申请临床用药的机会。 治疗24周后脑病灶消失 讨论和启示 对于KRAS基因G12C突变的肺癌患者,目前还没有纳入医保的靶向药。如果通过正规途径购置国外获批的药物,价格会非常昂贵。对这部分患者来说,最为关键的治疗选择还是去参加临床试验。 也有部分患者直接就用上了化疗联合PD-1抑制剂。尽管我们国家多个PD-1抑制剂被纳入了医保,但是化疗联合PD-1抑制剂治疗不能作为KRAS肺癌的唯一方案,因为这种联合治疗往往也存在耐药问题,也有患者因为不良反应而中途停止治疗。所以一定要尽量争取每一次靶向用药的机会。 关于KRAS基因的靶向药耐药机制,最近有一些新的研究报道,后面将会为大家编译,让我们一起面对这些烦人的问题,并一起想办法克服掉。 参考文献: Li Z, Song Z, et al., D-1553 (garsorasib), a Potent and Selective Inhibitor of KRASG12C in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Phase I Study Results, Journal of Thoracic Oncology (2023)

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突破!两款KRAS靶向药再登顶级期刊:客观缓解率实现突破,两类难治癌症迎来新希望

突破!两款KRAS靶向药再登顶级期刊:客观缓解率实现突破,两类难治癌症迎来新希望

2021年5月,全球首个KRAS靶向药Sotorasib获批用于KRASG12C突变阳性的非小细胞肺癌,一年后第2款KRAS靶向药Adagrasib也紧跟着获批同样的适应症,让KRAS基因“不可成药”的40年魔咒成为了历史。 2023年初,这两款KRAS靶向药又不约而同的登上了顶级期刊NEJM,向其它携带KRAS突变的癌种发起了挑战。 Sotorasib进军胰腺癌 要说跟KRAS突变关系最密切的癌症,其实并非两种KRAS靶向药第一个获批的非小细胞肺癌,而是有着“癌王”之称的胰腺癌。在胰腺癌中,接近90%的患者都携带KRAS基因的突变。面对几乎无药可治的“癌王”,不少人都把希望寄托在KRAS抑制剂上。 本次临床研究共纳入了38名KRASG12C突变的晚期胰腺癌患者,中位年龄65.5岁,男性占76%。其中,14名患者做过胰腺切除手术,30名患者接受过2线或更多线的先前治疗。 研究中,有30名患者在治疗后出现了不同程度的目标病灶缩小,8名患者被确认为部分缓解,中位缓解持续5.7个月。数据截止时,已有36名患者因疾病进展等原因停止治疗。中位无进展生存期和中位总生存期分别为4.0个月和6.9个月。 8名患者确认部分缓解 美中不足的是,胰腺癌中的KRAS突变以G12D和G12V为主,G12C只占1%~2%。不过有了Sotorasib在G12C突变胰腺癌中的成功,相信以后G12D、G12V等其它KRAS突变体抑制剂诞生后,也能在相应类型的胰腺癌中取得不错的效果。 Adagrasib攻坚结直肠癌 结直肠癌也是KRAS突变较为常见的一种癌症,大约50%的患者携带KRAS突变,其中KRASG12C占全部患者的3%~4%。此前,Sotorasib也曾挑战过结直肠癌,但没能达到预设目标,遭遇了滑铁卢。 本次Adagrasib的研究共纳入了76名KRASG12C突变的晚期结直肠癌患者,其中44人接受Adagrasib单药治疗,中位年龄59岁;32人接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗,中位年龄60岁。 接受Adagrasib单药治疗的患者中,客观缓解率23%,中位缓解持续4.3个月,中位无进展生存期5.6个月,中位总生存期19.8个月。 安全性上,93%的患者发生了治疗相关的不良反应,34%发生了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应,39%的患者因不良反应减少了药物剂量。 Adagrasib单药治疗,23%的患者部分缓解 而在接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗的患者中,客观缓解率46%,疾病控制率100%,中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别达7.6个月、6.9个月和13.4个月。 安全性上,所有患者都出现过治疗相关不良反应,16%的患者出现了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应,31%的患者因不良反应减少了Adagrasib的剂量。 Adagrasib联合西妥昔单抗治疗,客观缓解率46% 此前就有研究发现,结直肠癌会通过重新激活EGFR通路而对KRAS抑制剂产生耐药性,本次研究中EGFR抑制剂西妥昔单抗与Adagrasib联用也获得了比Adagrasib单药更高的缓解率和更长的缓解持续时间。目前,更大规模的研究已经开始,期待能获得成功。  

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破解KRAS不可成药“魔咒”专家荣获癌症研究奖,10年来新药爆发

破解KRAS不可成药“魔咒”专家荣获癌症研究奖,10年来新药爆发

近日,美国加州大学Kevan Shokat教授获得价值100万美元的Sjöberg癌症研究奖。该奖项是基于10年前他作为第一个成功为KRAS靶点开发出靶向药的人。我们熟知,KRAS靶点作为常见的肿瘤驱动基因之一,近40年来虽然研究人员尝试开发出对应药物,但都以失败告终。因此当2013年,Kevan Shokat教授成功开发出突变 KRAS G12C的第一个抑制剂时,引起了人们的极大关注。 Kevan Shokat 教授(图片源于University of California San Francisco官网) 自首个KRAS抑制剂问世后的今天,正值10年后,KRAS靶向治疗已然取得众多进展。 “不可成药”——KRAS在肺癌和胰腺癌中常见,药物研发困难 KRAS属于RAS基因的家族,是恶性肿瘤中突变率最高的致癌基因之一,与一系列高致死性癌症相关,包括胰腺导管腺癌(PDAC,突变率为67.6%)、非小细胞肺癌(NSCLC,突变率为20.4%)和结直肠癌(CRC,突变率为35.8%)。   不同类型肿瘤中KRAS突变的频率 其中,KRAS G12C 突变亚型在NSCLC 中约占14%,并与吸烟密切相关,且发生于少部分CRC(约3%)与PDAC(约1%)。   柳暗花明——两款新药突围而出,获得FDA批准上市 虽然KRAS突变与肿瘤预后较差密切相关,但多年来药物研发进度缓慢,屡遭碰壁。Kevan Shokat教授的成功,率先打破了困境。再加上近年来医学不断进步和研究者的持续努力下,目前已有两款新药取得成功,并获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。 2021年5月28日,FDA批准Sotorasib(AMG510)为首个用于肿瘤携带KRAS G12C突变,且既往接受至少一种全身性治疗的成年NSCLC患者的疗法,成为首个获批的KRAS G12C选择性抑制剂,打破了KRAS突变无靶向药的僵局,成为KRAS突变发展史的里程碑事件。该药的获批是基于I/II 期CodeBreaK 100研究结果。该研究中,共纳入22例KRAS G12C突变晚期实体瘤患者,接受Sotorasib治疗。 I期CodeBreaK 100研究纳入129例患者,结果显示,59例晚期NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为32.2%,疾病控制率(DCR)为88.1%,中位无进展生存期(PFS)为6.3个月。II 期CodeBreaK 100研究纳入124例可评估晚期KRAS G12C突变NSCLC患者,结果显示,ORR为37.1%,中位缓解持续时间(DOR) 为11.1个月,中位PFS为6.8个月,中位总生存期(OS)为12.5个月。 2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,sotorasib在非小细胞肺癌中的首次随机、对照III期临床试验CodeBreaK 200的详细验证数据披露。结果显示,sotorasib对比多西他赛显著改善了中位PFS,为5.6个月vs. 4.5个月(HR 0.66,P=0.002)。Sotorasib的ORR也显著高于多西他赛,为28%vs.13%(P<0.001)。两组OS无差异。   CodeBreaK 200研究达到主要研究终点 双喜临门,在2022年12月13日,另一款KRAS G12C抑制剂Adagrasib(MRTX849)获FDA批准用于后线治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。2021年ESMO大会上公布的I/II期KRYSTAL-1研究结果显示,该药治疗NSCLC的DCR为96%,51例可评估患者中有23例(45%)达到部分缓解(PR)。 在KRYSTAL-1研究的I/Ib期部分,16例KRAS G12C突变NSCLC患者接受II期推荐剂量的Adagrasib治疗,结果显示,中位PFS为11.1个月,中位DOR为16.4个月。II期KRYSTAL-1队列研究纳入116例既往经治的NSCLC患者,更新数据显示,Adagrasib组ORR为42.9%,DCR为79.5%,中位DOR为8.5个月,中位PFS为6.5个月,中位OS为12.6个月,预估1年OS率为50.8%。此外,在既往接受过治疗的脑转移亚组中(n=33),颅内ORR为33.3% ,Adagrasib展示了一定的入脑能力。   I/II 期KRYSTAL-1研究相关数据 以上两款KRAS抑制剂为肺癌及其他实体瘤患者带来了靶向治疗的新曙光。目前,2023 V1版美国国立综合癌症网络(NCCN)的NSCLC指南已经推荐Sotorasib和Adagrasib用于治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC。 展群雄竞逐——多款新药研发中,未来可期 […]

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靶向抗癌药的“圣杯 ”:KRAS靶点的成药之旅

靶向抗癌药的“圣杯 ”:KRAS靶点的成药之旅

癌症即将成为人类预期寿命增长的最大阻碍:2040年,全球癌症负担将达到2840万例,比2020年的数据高出47%。 KRAS基因是人类恶性肿瘤中最常发生突变的癌症基因之一,大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变。从历史上来看,靶向KRAS突变一直十分富有挑战性,一度被认为是“不可成药靶点”,然而随着临床前实验进展以及第一个KRAS G12C抑制剂Sotorasib的快速开发,开启了KRAS药物治疗的新时代。 今天我们就一起回顾KRAS靶点的成药之旅,并探寻未来发展路径。 01 首次发现KRAS 1964年,JenniferHarvey博士观察到:感染莫洛尼氏白血病病毒(MLV)的大鼠会被快速诱导产生肉瘤;1967年,Werner Kirsten教授发现大鼠接种成红细胞增多症病毒后也会出现类似转化。因此,这些逆转录病毒转化基因被分别命名为Ha-ras和Ki-ras——其中“ras”是大鼠肉瘤的首字母缩写。 尽管早在1969年人们就已经创造了“癌基因”这一术语,但是直到1982年,人们在人类膀胱癌和肺癌细胞中首次发现了和Ha-ras和Ki-ras基因同源的DNA序列,才正式确认其为人类癌基因HRAS和KRAS。 1983年,人们在人类神经母细胞瘤中发现了ras的第三个家族成员:NRAS;1984年,人们在一位66岁的鳞状细胞肺癌男性患者肿瘤组织中首次发现了明确激活的KRAS突变G12R突变位点。这些最早期的研究都证实:KRAS致癌基因的激活和人类的癌症发生有着特殊且复杂的联系。 KRAS之所以被称为“癌症靶向药的圣杯”。 第一,在癌症患者群体中KRAS基因突变比例高,大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变; 第二,肿瘤生长强烈依赖KRAS基因突变路径但是正常细胞并不依赖这一途径,这就使其成为靶向药物治疗的一个完美选择。 KRAS药物发展历史大事件 02 KRAS介导信号通路 KRAS激活导致三个主要下游通路信号传导,分别为:MAPK激酶通路、PI3K-AKT-mTOR通路以及肿瘤侵袭和转移诱导蛋白1(TIAM1-RAC)和RAS相关蛋白(RAL)通路。 MAPK激酶通路:由RAS、RAF、MEK和ERK磷酸化组成,调节细胞周期和细胞增殖,在相关突变机制的作用下,可以促进细胞增殖和分化; PI3K-AKT-mTOR通路:PI3K通路在RAS突变中经常上调,从而促进细胞存活并增加其抗凋亡的能力; TIAM1-RAC和RAL通路:TIAM1-RAC通路参与细胞骨架重排和细胞迁移,RAL可促进细胞迁移以及RAS依赖性肿瘤生长。 靶向KRAS信号通路的药物设计 因此,在正常情况下,KRAS介导了细胞周期中几个关键环节。但是,当KRAS基因突变则可能通过多种激活路径促进癌症发生。 03 多种癌症中的KRAS突变 尽管有1/7的人类癌种中有KRAS突变,但是不同癌症中KRAS突变的频率并不相同。 其中,胰腺癌中KRAS突变频率最高,超过85%;其次是结直肠癌,大约40%,非小细胞肺癌和胆管癌,分别约为30%和20%。 呼吸消化系统癌症中KRAS突变率 肺腺癌:最常见的KRAS突变为KRAS G12C,占肺腺癌的14%,其次是G12V;值得注意的是在吸烟的肺癌中最常见的KRAS突变为G12C(44%),但是在不吸烟患者中G12D却是最常见的突变(56%); 胰腺癌:KRAS G12D和G12V是主要突变,分别占所有KRAS突变的40%和32%; 结直肠癌:右侧结直肠癌易发生KRAS突变,G12突变约占所有KRAS突变的65%,和胰腺癌一样,G12D和G12V是最常见的突变。 正是因为KRAS突变在多种恶性肿瘤中都存在,因此针对KRAS突变有望对多种癌症进行治疗。 另外,后续研究证实KRAS突变也会影响肿瘤微环境,KRAS突变被认为是导致胰腺癌普遍免疫抑制肿瘤微环境的关键因素。KRAS突变会促进免疫抑制细胞因子如CSF-1、IL-4、IL-6的释放,促进肿瘤免疫抑制环境的形成;KRAS突变也会诱导肿瘤炎症反应,从而诱导和增加癌细胞的突变频率。这些都证实KRAS突变可以独立或者和其他突变一起影响肿瘤生长、肿瘤微环境形成和肿瘤免疫治疗反应。 04 靶向KRAS治疗 既然KRAS在肿瘤发展中有着如此重要的作用,那么针对其相关通路进行治疗应该可以取得不错的效果,但历史并非如此一帆风顺:在相当长的时间内,靶向KRAS突变药物都未取得成功。这主要有以下3个原因: 首先,RAS分子和其他大量可用的细胞质GTP结合蛋白具有亲和力,这使得竞争性抑制剂的开发有着相当大的挑战性; 其次,RAS蛋白表面光滑,没有可药物表达或结合的位点; 最后,RAS有着多个上游和下游调节机制,这使得肿瘤可以绕过相关的信号通路从而产生耐药性。 ▉选择性抑制突变型KRAS 2013年,人们终于迎来了KRAS突变的开创性研究进展,来自KevanShokat博士的实验室的研究人员确认了KRAS G12C突变蛋白中开关II区域后面的变构结合位点,这种开关II变构结合位点仅见于G12C突变蛋白,从而使得其成为药物开发的目标。随之而来就是Ibrutinib和Dacomitinib等药物的开发。这些研究在取得进展的同时,也推动了相关临床试验活性药物的开发。 由sSotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849)领导的选择性KRAS G12C抑制剂的开发产生了直接而深远的临床影响。Sotorasib和Adagrasib都是口服生物小分子,它们在GDP结合状态下选择性且不可逆地结合KRAS G12C,将其锁定在其非活性构象中。 2种相关药物的结构 这两种药物尽管在跨肿瘤治疗中都观察到一定的反应,但是单一的疗法被证实在非小细胞肺癌中最有效。 目前,Sotorasib被批准用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者,但是仍旧缺乏靶向其他KRAS突变的药物。目前正在进行临床试验的药物包括靶向KRAS G12D的非共价抑制剂MRTX-1133以及阻断多个路径的RMC-6236,期待这些研究可以为KRAS其他突变通路的肿瘤患者带来新的治疗选择。 ▉抑制KRAS下游信号通路 除了直接针对KRAS药物开发相关药物外,目前也有几项研究针对KRAS突变下游信号通路进行研究。 MAPK通路中关键的一种酶——细胞周期蛋白D激酶,针对该治疗靶点的药物有Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib等。在一项1期研究中,Abemaciclib在KRAS突变NSCLC中显示出55%的疾病控制率和2.8个月的中位无进展生存期;除此之外,其余涉及KRAS通路的其他抑制剂,比如ERK抑制剂Ulixertinib(BVD-523)、Temuterkib(LY3214996)、Rineterkib(LTT462)和JSI-1187等药物,也在进行胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等肿瘤的临床试验。 ▉抑制上游信号通路 […]

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聚焦2022 WCLC ,关于KRAS G12C的研究新突破你不来看看吗?

聚焦2022 WCLC ,关于KRAS G12C的研究新突破你不来看看吗?

KRAS是肿瘤的常见驱动基因,出现在近90%的胰腺癌,30-40%的结肠癌,和超过30%的肺腺癌中。然而,由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上,AMG510成功破冰,I期研究结果惊艳全场,为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻! 即将于8月6日至9日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大举行的2022年世界肺癌大会(WCLC)。作为肺癌领域的“年度盛典”,WCLC寄托着全球肿瘤学者的希望!针对KRAS更是进展许多,聚焦摘要、解读研究,快来一睹为快吧~   # Sotorasib与KRAS G12C抑制剂 联合使用疗效显著 一项动物研究证实Sotorasib与SHP2抑制剂(SHP2i)联合使用能够阻断RTK对RAS的信号传导,从而增强了抗肿瘤疗效。那么在临床实验中sotorasib与小分子SHP2抑制剂RMC-4630的联合使用效果和副作用又如何? 方法:一项临床实验中,给与NSCLC、CRC、其他实体肿瘤患者Sotorasib(960mg,QD)+RMC-4630治疗,在第1天、第2天按照100mg、140mg逐步增加剂量/或在在第1天、第4天按照100mg、200mg逐步增加剂量。 主要指标为安全性与耐受性;次要指标为每RECIST1.1的客观反应率与药代动力学。 21例患者既往接受了2项治疗,其中包括11例NSCLC患者、6例CRC患者、4例其他实体肿瘤患者。10例患者既往接受过KRASG12C抑制剂治疗,其中包括8例sotorasib治疗、2例adagrasib治疗。 结果:在完成剂量增加后,没有任何患者出现≥4级治疗相关不良事件(TRAEs)。71%的患者出现任何级别的TRAEs;最常见的是外周水肿和局部水肿(33%)、腹泻(29%)和疲劳(14%)。3级TRAEs患者有6例(29%)(腹泻2例;腹水、AST升高、结肠炎、呼吸困难、高血压、胸腔积液各1例)。2例患者出现TRAEs导致RMC-4630停用(腹泻1例、腹水1例),1例患者出现TRAE导致RMC-4630和sotorasib停用(AST增加)。 在入选的11例非小细胞肺癌患者中,3例(27%)有确诊的部分缓解(PR),其中2例在数据截止时仍有缓解,7例(64%)有疾病控制。在接受两种最高剂量RMC-4630联合索托拉西布治疗的4名KRASG12Cinhibitor-naïve非小细胞肺癌患者中,3名(75%)患者的PR得到确认,4名(100%)患者的疾病得到控制。1例患者在既往索托拉西后NSCLC进展,24周达到未确认PR,在30周时病情进展;1例卵巢癌患者的PR得到证实,肿瘤负荷减少81%;5/6的CRC患者实现了疾病控制,包括1例患者实现了26%的肿瘤负荷减少。药代动力学分析表明sotorasib和RMC-4630的平均暴露量与单药治疗研究中观察到的分布一致,没有发现有临床意义的药物-药物相互作用。 结论:sotorasib联合RMC-4630治疗KRASpg12c突变实体肿瘤患者是安全且可耐受的。在KRASp.G12C突变的NSCLC患者中,最显著的是那些KRASG12Cinhibitor-naïve患者。 为了进一步验证对KRASG12Cinhibitor-naïve型和KRASG12Cinhibitor-exposed型NSCLC患者治疗的有效性和安全性,剂量增强实验正在进行中。 # 新药GDC-6036初露锋芒 另一款代号GDC-6036的KRASG12C抑制剂也将在WCLC大会披露最新实验进展。GDC-6036早在多场临床前模型实验中展现出了强大的肿瘤生长抑制作用,目前一项I期临床剂量升级/扩展研究正在将GDC-6036作为单一治疗药物并与其他抗癌疗法联合使用,用于治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性实体肿瘤患者。 方法:Sacher的研究评估了GDC-6036的安全性(NCI-CTCAEv5)、药代动力学(PK)和初步抗肿瘤活性(RECISTv1.1),每天口服50、100、200和400mg,分21天周期服用,直至出现不可耐受的毒性或疾病发生进展。在接受≥1条既往治疗线后进展的NSCLC患者,纳入剂量递增组和400mg剂量扩大组。KRASG12C突变状态通过局部检测或下一代测序确定。在troughexposure的第1天,通过肿瘤活检的靶向2D-LC-MS/MS评估评估靶标接合。 结果:37名非小细胞肺癌患者被纳入研究,其中有27例患者接受剂量递增治疗——6名患者接受50mg剂量,5名患者接受100mg剂量,10名患者接受200mg剂量,6名患者接受400mg剂量,另外10名患者进行400mg剂量递增治疗。 剂量递增组中所有实体瘤患者均为未报告剂量限制性毒性。在非小细胞肺癌患者中,研究治疗的中位时间为3.5个月(范围:0-9.7个月),中位累积剂量强度为99%。17名患者(46%)停止了研究治疗,其中12名患者出现疾病进展、3名患者因医生决定、1名患者因撤销协议,1名因腹泻不良事件。 报告中≥20%的患者出现恶心、呕吐、腹泻和疲劳。GDC-6036相关的3级不良事件≥2例(5%),包括ALT/AST升高、腹泻;未出现GDC-6036相关的4-5级不良事件。 不良事件通过辅助措施得以控制。对于GDC-6036相关AE,13(35%)名患者需要进行剂量调整。在所有实体瘤患者中,50-400mg剂量的GDC-6036的平均半衰期为13-17小时。非小细胞肺癌患者的未确认总有效率(ORR)为43%(15/37),而各剂量水平已确认的ORR为37%(13/37)。在多剂量水平下,非小细胞肺癌患者的靶点参与率约超过90%。 结论:本次研究表明,在具有KRASG12C突变的NSCLC中,GDC-6036表现出可观的临床活性和高靶点参与水平。该研究还证实了50-400mg剂量的GDC-6036具有广泛治疗范围与可接受的安全性,具有可管理和可逆的不良反应,来自剂量扩大组的数据将在会议上公布。 # D-1553的I期临床:未来可期 D-1553是口服KRASG12C的生物可利用抑制剂,可选择性地和不可逆地结合KRASG12C突变蛋白在非活性GDP结合中状态。 方法:进行1期、开放标签、多中心研究(NCT05383898)以评估安全性、药代动力学(PK)D-1553对携带KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和疗效接受标准治疗。每日口服(QD)剂量600、800和1200毫克,以及每日两次(BID)剂量400和600毫克在3+3设计的剂量递增队列中进行评估;在剂量扩展队列中评估了600mgBID。 实验目标包括安全性、PK参数、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和根据RECIST1.1评估的反应持续时间(DoR)。 结果:截至2022年5月9日,共有79名NSCLC患者(70[88.6%]男性,中位年龄65[范围:30-86])入组。患者接受过中位数为2(范围:1-7)的系统性抗癌治疗,其中42名患者(53.2%)接受了≥2前线。在2022年5月9日数据截止时,中位随访时间为21.7周(范围:3-47)。在所有79名患者中,53患者(67.1%)仍在接受治疗,没有报告DLT未达到MTD。68pts(86.1%)有治疗相关不良事件(TRAE),其中大部分为1-2级。最常见(≥20%)的TRAE是AST升高、ALT升高、γ-谷氨酰转移酶升高,结合胆红素升高和贫血。未报告5级TRAE。之中所有剂量水平的73名患者可评估肿瘤反应,29名患者有部分反应(PR),38名患者病情稳定(标清);ORR和DCR分别为39.7%(29/73)和91.8%(67/73)。在3名可测量的CNS转移患者中在基线时,脑损伤获得了1个PR和2个SD。未达到中位DoR,但在29名响应者中有25名(86.2%)患者仍在进行中,其中14名患者的DOR≥12周。对于PFS,57(78.1%)名受试者尚未达到事件。DoR和PFS的更多细节将在会议上报告。 结论:D-1553耐受性良好,在经过大量预处理的KRASG12C突变型NSCLC中具有良好的抗肿瘤活性患者。该研究正在进行中,更多结果将在会议上公布。 # CodeBreaK100/101: 期待靶免联合下NSCLC的第一份报告 Sotorasib联合Pembrolizumab或Atezolizumab治疗晚期KRASp.G12C非小细胞肺癌的安全性/有效性的第一份报告

半夏
少见突变非小细胞肺癌研究新进展

少见突变非小细胞肺癌研究新进展

目前认为恶性肿瘤是一种基因病。简而言之,肿瘤就是人的体细胞由于基因发生了突变导致的恶性、生长失控。 基因组和蛋白组学的技术突破不断驱动肿瘤生物学向前发展,肿瘤进入了精准治疗的时代。 目前发现的非小细胞肺癌驱动基因不断增多,相应的靶向药物也不断丰富。 ALK靶点的靶向药物目前是三代同堂,总体上二代药物疗效优于一代药物,特别是亚洲人群;三代的ALK-TKI也即将登陆中国。 总的来说,达拉非尼联合曲美替尼获批用于治疗BRAF V600突变转移性非小细胞肺癌的首选方案。 MET 14外显子跳跃突变和MET扩增可作为NSCLC的原发驱动基因;MET扩增可作为EGFR突变NSCLC继发/共同耐药基因。 晚期NSCLC一线化疗获益非常有限,二线化疗的ORR更短,仅有6.8% 免疫治疗的ORR很低 PD-L1表达水平和TMB水平并不与免疫治疗的疗效相关 METex14 NSCLC中的TMB低于未选择的NSCLC 克唑替尼治疗METex14 NSCLC的疗效略优于化疗和免疫治疗,但ORR仍较低。 Capmatinib在METex14突变一线疗效优异,安全性可控;对脑转移效果也很不错。  特泊替尼、赛沃替尼对METex14突变也具有不错的疗效和可接受的安全性。 针对RET融合突变,目前可以选择普拉替尼或者LOXO-292。

半夏
创造历史!“万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星:TCR-T免疫治疗新技术实现突破,患者肿瘤消退72%!

创造历史!“万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星:TCR-T免疫治疗新技术实现突破,患者肿瘤消退72%!

胰腺癌被称为“癌中之王”,是最难治的一种癌症。虽然近些年来靶向治疗、免疫治疗、ADC药物等新型治疗方法发展迅速,但在胰腺癌领域的进展乏善可陈。 今日,普罗维登斯癌症研究所的Rom Leidner和Eric Tran等人在顶级医学期刊NEJM上发表了一个病例[1]。他们使用靶向KRASG12D的TCR-T治疗了一位转移性胰腺癌患者,让肿瘤缩小了72%,目前已持续缓解6个月。 KRAS是人类最早发现的癌基因之一,由于其特殊的结构,长期以来一直没有有效的靶向方法。甚至有科学家一度认为,KRAS是“不可成药”的。 近些年来,虽然有AMG-510、MRTX849等KRAS靶向药诞生,并在KRAS突变的肺癌中取得了不错的效果,但它们都是针对肺癌中常见的G12C突变。在胰腺癌、结直肠癌等其它常见KRAS突变的肿瘤中,KRAS的突变类型以G12D和G12V为主[2],目前依然缺乏有效的靶向方式。 2016年时,Eric Tran在一位转移性结直肠癌患者的肿瘤中,发现了针对KRASG12D突变的T细胞[3]。而且将这些细胞扩增回输后,患者体内7个肺转移灶全部消退。类似的方法能否应用到胰腺癌之中? 不同肿瘤中的KRAS突变类型 本次案例中的患者是一位71岁女性,她在4年前被诊断为胰头腺癌。 2018年时,她接受了4个周期的FOLFIRINOX新辅助化疗,并手术切除了肿瘤,之后还进行了4个周期的FOLFIRINOX辅助治疗和同步放化疗,但肿瘤还是在2019年转移到了她的双侧肺脏。 2020年时,患者还参与了一项肿瘤浸润淋巴细胞治疗试验,但还是没能控制住肿瘤。 2021年5月,FDA为这位患者特批了一项TCR-T的临床试验。研究人员分离获得患者自身的T细胞,向其中转入针对2种KRASG12D抗原肽的TCR分子。在环磷酰胺预处理后,研究人员把制备好的TCR-T细胞输入患者体内,并在18小时后给患者注射高剂量IL-2,以支持TCR-T细胞的扩增。 结果显示:患者的肿瘤在TCR-T输注1个月后缩小了62%,6个月后缩小了72%,仍在持续消退。而且,输注的TCR-T细胞在患者体内持续存在,3个月时能占到全部外周血T细胞的3.3%,并能对KRASG12D抗原肽产生反应,6个月时依然占外周血T细胞的2.4%。 肿瘤在TCR-T治疗后持续缩小,TCR-T细胞在患者体内持续存在 治疗过程中,安全性也十分良好。患者仅出现过一些预期毒性反应,比如与环磷酰胺预处理相关的恶心和骨髓抑制,以及与大剂量IL-2治疗相关的低血压、转氨酶升高、寒颤、发热和疲劳,没有出现与TCR-T相关的不良反应。 目前,研究人员已经开始了一项新的小型研究,以进一步测试通过TCR-T靶向“热点”突变的治疗方法。 参考文献: [1]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662 [2]. Hofmann M H,Gerlach D, Misale S, et al. Expanding the Reach of Precision Oncology byDrugging All KRAS Mutants[J]. Cancer Discovery, 2022. [3]. Tran E, RobbinsP F, Lu Y C, et al. T-cell transfer therapy […]

小D
一文总结:肺癌17个新靶点和新靶向药物

一文总结:肺癌17个新靶点和新靶向药物

本文对肺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理,这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“First in class”靶点,和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点,并结合最新临床试验进展梳理。 1 ALK靶点机制 间变性淋巴瘤激酶(ALK)与众多受体酪氨酸激酶(RTKs)共享信号传导途径,异常激活后引起细胞向恶性转化并无序增殖。 2007年,日本肺癌患者中首次报道了ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4(EML4)基因融合的现象。该融合基因编码产生的嵌合蛋白,含有EML4氨基端和ALK羧基端,后者包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶结构域,该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路。 ALK融合基因存在不同变异,对ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK TKI)的敏感性可能因此存在差异。ALK融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关,目前研究进展较快的是非小细胞肺癌(NSCLC)领域。 相比于EGFR经典突变,ALK阳性(多表现为ALK重排)在晚期NSCLC中的发生率相对较低,占3%~5%,属于相对罕见的靶点,但却是研究非常活跃的靶点。随着ALK抑制剂的研究越来越成熟,ALK阳性晚期NSCLC正在逐步实现“慢病化”。 第一、二、三代针对ALK-TKI上市,极大地延长了ALK融合晚期NSCLC患者的总生存期。 已在中国上市的该类药物有第一代克唑替尼、第二代塞瑞替尼、阿来替尼及2022年3月刚刚获批的布格替尼,适应证为ALK阳性晚期NSCLC的一线及后线治疗。 首个国产的恩沙替尼已于2020年底获批作为二线治疗药物,近期又获得了一线治疗的适应证。美国TurningPoint Therapeuti治疗公司研发的第四代ALK抑制剂Repotretinib(TPX-0005)和TPX-0131正处于研究开发阶段。该药对ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤显示出强大的抗癌活性,能够较好地克服多种ALK耐药突变,包括ALK复合突变,并且具有优越的脑渗透性。 2 BRAF靶点机制 BRAF基因是一种原癌基因,位于染色体7q34,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是RAF家族的成员之一。 BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子,使MEK、ERK蛋白相继磷酸化,是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的BRAF蛋白增强了激酶的活性,其中具有致癌及治疗价值的是BRAF V600突变,主要包括V600E和V600K突变,引起下游信号活化而致癌。 BRAF突变一般与EGFR、KRAS等突变相互独立和排斥,并且不同时出现。按照作用靶点的不同,BRAF抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E(单靶点)特异性抑制剂两类。特异性BRAF V600E(单靶点)抑制剂,达拉非尼(Dabrafenib)对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性,可联合MEK抑制剂曲美替尼用于BRAF V600E突变的肺癌患者。 3 CD39靶点机制 CD39是一种细胞膜蛋白,是由胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶(ENTPD)基因编码的一种胞外核苷酸水解酶,属于ENTPD1家族,具有三磷酸腺苷(ATP)酶和二磷酸腺苷(ADP)酶活性,可将胞外ATP和ADP水解为单磷酸腺苷(AMP)。 CD39其参与催化产生的细胞外腺苷(ADO)在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷(ATP–adenosine)途径是TME中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的ATP可提供炎症信号,这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。 相反,细胞外ATP(eATP)水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生,其中CD39是eATP水解中的关键限速酶。CD39可结合eATP并将其转化为细胞外腺苷,抑制免疫反应。 研究表明,CD39在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象,CD39主要表达于内皮细胞和免疫细胞,其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿对肿瘤微环境(TME)起着至关重要的免疫调节作用。 CD39靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色,其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用,一方面是阻断CD39 ATP酶活性,可提高肿瘤微环境(TME)中有促炎和促细胞增殖作用的ATP水平,另一方面是抑制下游产物ADO的累积,进而降低调节性T细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。 4 CD70靶点机制 正常组织中CD70是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白,仅短暂地表达在活化的T细胞、B细胞及成熟的树突状细胞(DC)中。CD70受体为CD27,CD27作为一种协同刺激的T细胞受体,与0X40、4-1BB的共刺激还促进活化T细胞的存活,是T细胞启动和记忆分化的关键;CD70与CD27的作用可以促进T细胞和B细胞的活化、增殖及分化,调节免疫应答。 正常情况下CD70主要在活化的淋巴细胞表达,病理情况下CD70高表达于多种肿瘤组织,肿瘤细胞通过表达CD70结合T细胞受体CD27,慢性的共刺激导致T细胞表达PD-1、TIM-3等免疫检查点,从而导致免疫功能耗竭,可以诱导免疫逃逸。 因此,CD70可作为肿瘤治疗的潜在靶点,给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。鉴于CD70在肺癌、肾细胞癌、血源性肿瘤、中枢神经系统胶质瘤等多种恶性肿瘤中均异常表达,与肿瘤的发生发展及患者的预后密切相关,可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床诊断治疗及监测疾病预后的新靶点。 5 FGFR靶点机制 肿瘤微环境重要的组成之一,即肿瘤相关成纤维细胞;其与正常纤维细胞相比,是体积较大的纺锤形间充质细胞;活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控;同时,其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子(FGF)。 FGF作为FGFR的配体家族,由22个功能不同的配体组成,其中18个配体通过4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用,配体与受体结合可促进受体二聚化,激活下游信号传导通路,如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。 FGFR在多种细胞类型上表达。当FGFR发生突变或过表达时,会引起FGFR信号通路过度激活,并进一步诱发正常细胞癌变。 研究发现,多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的FGFR过表达和激活,它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。 FGFR作为受体酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一员,几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常,发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等;同时,在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。 因此,FGFR已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一,引起各国药物学家广泛关注。 6 FLI1靶点机制 Friend白血病病毒插入位点1(FLI1)是E26转化特异性因子转录因子家族的成员,主要在造血干细胞和血管内皮细胞中表达,作为转录因子,与多种基因启动子或增强子结合,参与多种基因与蛋转录与激活,如激活原癌基因BCL-2,抑制抑癌基因p53活性。 此外,FLI1还具有抑制造血细胞向红系分化的作用,降低红系相关转录因子GATA-1/2和TAL-1的表达。 FLI1最初是在Friend病毒诱导的小鼠红白血病细胞中发现的,近年来,越来越多研究显示FLI1在许多恶性肿瘤表达,如尤文肉瘤、小细胞肺癌、嗅神经母细胞瘤、恶性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等恶性肿瘤,参与其病理生理过程。 7 FRA1靶点机制 FOS相关抗原1(FRA1)属于FOS蛋白家族,主要与JUN家族蛋白形成AP-1复合物,从而发挥作用。 转录因子复合物AP-1是在生物过程中调节基因转录的关键因素,多种肿瘤相关基因表达受AP-1调控;作为转录因子AP-1家族成员之一,原癌基因FRA1在肿瘤的发生和发展方面逐渐受到关注。FRA1的调节发生在转录和翻译后修饰的水平,主要修饰方式是磷酸化。 […]

半夏
【肺癌】EGFR、ALK、KRAS等驱动基因阳性非小细胞肺癌的免疫治疗进展

【肺癌】EGFR、ALK、KRAS等驱动基因阳性非小细胞肺癌的免疫治疗进展

肺癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤,根据肿瘤细胞的形态学特征,肺癌分可为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC占80%-85%[1-2]。分子病理学[3-5]证实,约73.9%的NSCLC患者有“驱动基因突变”,常见突变包括EGFR、ALK和ROS1等。随着针对特异性靶点药物的应用,晚期NSCLC的5年生存率已提高至21%,而局限期患者约为55%[6]。虽然靶向治疗药物可显著改善驱动基因阳性NSCLC患者的预后[6],但靶向药物耐药后,部分患者仍需要接受传统的含铂类药物的联合化疗。   免疫治疗是一种新兴的抗肿瘤治疗手段,可改善晚期NSCLC患者的生存,然而,仅约20%的NSCLC患者能从该治疗中获益[7]。目前,驱动基因阳性NSCLC患者能否从免疫治疗中获益是热点问题之一。NSCLC中的驱动基因与程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡配体(PD-L1)信号通路存在相互作用关系。研究数据[8-11]显示,免疫治疗可使部分驱动基因阳性NSCLC患者获益,提高患者的缓解率,并延长生存期。本文将对免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的应用进展进行综述。   一、免疫检查点抑制剂在EGFR突变NSCLC患者中的应用 1.1 EGFR突变与PD-L1表达的关系   EGFR是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。NSCLC中EGFR通路可以调控PD-L1的表达。在NSCLC细胞中,增加EGFR的激酶活性可以激活下游的相关通路,并促进肿瘤的发生。EGFR可通过MAPK/p-ERK1/2、ePI3K/Akt/mTOR和IL-6/JAK/STAT通路来影响肿瘤发生发展[12]。研究[13]表明,EGFR通路可通过调控p-ERK1/2p-c-Jun信号轴来促进肿瘤细胞PD-1和PD-L1的表达,进而介导肿瘤的免疫逃逸,促进肿瘤发展。Azuma等[14]对164个NSCLC患者术后组织标本进行免疫组化分析,结果显示,EGFR突变与组织PD-L1高表达显著相关,EGFR突变是调控PD-L1蛋白表达的一个独立因素。可见,在NSCLC中,EGFR突变可以上调PD-L1的表达。 1.2 免疫治疗在EGFR突变NSCLC患者中的疗效   在一项回顾性研究[15]中,PD-1抑制剂在PD-L1高表达的EGFR突变NSCLC患者中可取得较好的疗效,17例有EGFR突变且伴有PD-L1高表达的患者在接受PD-1抑制剂治疗后客观缓解率(ORR)为29.4%,中位总生存期(OS)达到26.4个月。但是,大部分临床研究亚组分析结果显示,单药免疫治疗EGFR突变NSCLC的效果并不理想。CheckMate012研究[16]显示,纳武利尤单抗治疗的EGFR突变患者生存期明显低于EGFR未突变患者[中位无进展生存期(mPFS):8.8个月 vs 1.8个月;中位总生存期(mOS):未达到 vs 18.8个月]。在KEYNOTE-001的研究[17]中,使用帕博利珠单抗(K药)治疗26例EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的NSCLC患者的ORR仅为4%,中位OS为120 d。 对于EGFR突变的NSCLC患者,免疫单药治疗的疗效有限,使得该部分患者在临床上较少采用免疫治疗,临床上也并不推荐对驱动基因阳性患者首选免疫治疗。但是,有研究结果显示,免疫联合治疗在EGFR突变NSCLC中可取得较好的效果。IMpower150研究[8]是一项纳入了1,202例NSCLC患者的多中心III期临床试验,共分为3个亚组:(A)ACP组:阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇;(B)BCP组:贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇;(C)ABCP组:阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇。在伴有EGFR突变的患者中,ABCP组的中位OS明显高于BCP组(29.4个月 vs 18.1个月,HR=0.6)。在一项II期临床试验[18]中,40例EGFR突变的NSCLC患者在出现靶向药耐药之后,接受阿特珠单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和卡铂治疗后疾病控制率达到100%,患者的mPFS为9.4个月,1年OS率为72.5%,mOS尚未达到。免疫治疗联合EGFR靶向药物在NSCLC的治疗作用亦有报道。TATTON评估了PD-L1抑制剂Durvalumab联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中的效果[19]。结果显示,TKI初治患者(11例)的ORR为70%;而在23例TKI经治NSCLC患者中,T790M阳性突变患者的ORR达到67%,而T790M未突变患者的ORR仅为21%。一项开放标签、多中心、多队列、Ib期/II期研究[20]显示,对于EGFR或ALK驱动基因突变的复发或转移性非鳞NSCLC患者,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼展现出一定的临床获益,ORR为18.6%,1年OS率达到57.2%。在2020美国临床肿瘤学会(ASCO)上,国内首个针对中国EGFR突变患者的前瞻性CT18研究,即特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790M阴性晚期NSCLC患者II期研究进行了相关报道,ORR达到50.0%,总体人群PFS达7.0个月[21]。目前,一项在TKI耐药的EGFR突变型转移性非鳞状细胞NSCLC受试者中进行的关于培美曲塞+铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗(MK-3475)的随机、双盲、III期研究(KEYNOTE-789)临床研究仍处于进行之中,结果尚未公布。   总之,EGFR突变患者对免疫检查点抑制剂单药治疗的反应较差,而免疫联合治疗方案可取得较好的疗效,且患者耐受性较好,这种联合治疗的方法为EGFR突变患者的治疗带来了曙光,也是未来的研究方向之一。 二、免疫检查点抑制剂在ALK阳性NSCLC患者中的应用 2.1 ALK融合与PD-L1的关系   ALK也是NSCLC患者一个重要的驱动基因,阳性率为3%-7%。有研究[14]报道,棘皮动物微管相关蛋白(EML4)-ALK阳性的肿瘤细胞中PD-L1表达水平较高,且EML4-ALK融合蛋白可上调肿瘤细胞中PD-L1的表达,而调低EML4-ALK后PD-L1的表达有所下降,说明NSCLC中该融合蛋白可调控PD-L1的表达水平。   2.2 免疫治疗在ALK融合NSCLC患者中的疗效   研究[22]显示,在伴有ALK融合的NSCLC患者中,如果PD-L1的阳性细胞表达率≥25%,免疫治疗也会有一定的效果。对于ALK融合的肺癌患者,在接受TKI治疗后,二线使用免疫治疗后的效果差于野生型的患者[23,24]。但是,在有ALK融合的肺癌患者中,不论其PD-L1的表达情况,一线使用免疫治疗或使用TKI后二线使用免疫治疗的患者的OS明显低于使用化疗的患者[10,25]。但随后的研究[11]显示,对于使用TKI药物后出现进展且伴有ALK融合的患者,二线使用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及铂类化疗药物,可延长患者的PFS。这些数据说明血管内皮生长因子抑制剂联合化疗具有免疫调控作用,可以增强免疫治疗的疗效,并提高这类患者的OS。   因此,对于有ALK融合的NSCLC患者,免疫治疗的效果有待进一步明确。但对于TKI治疗失败的NSCLC患者,免疫治疗联合化疗可能会延长患者的OS,使患者OS获益。   三、免疫检查点抑制剂在KRAS突变NSCLC患者中的应用 3.1 KRAS突变与PD-L1的关系   KRAS基因是NSCLC的另一个重要驱动基因,约20%的患者有KRAS基因突变,在吸烟的腺癌患者中更常见。KRAS基因突变可激活RAS-GTP酶,并影响肿瘤的增殖、迁移和血管生成等。既往的研究结果[9,26]表明,NSCLC中KRAS突变可激活下游的相关通路并促进PD-L1表达,进而产生免疫逃逸,影响肿瘤发展。来自我国的一项大型回顾性研究[27]分析了NSCLC患者组织中基因突变状态与PD-L1表达的关系,发现KRAS突变患者中PD-L1表达阳性率为47.3%[肿瘤比例评分(TPS)≥1%]。Karatrasoglou等[28]研究亦证实NSCLC中KRAS突变与PD-L1表达呈正相关。可见,NSCLC中PD-L1的表达可受KRAS突变状态调控,且两者在组织层面上呈正相关。   3.2 免疫治疗在KRAS突变NSCLC患者中的疗效   目前,对于KRAS突变的患者,治疗上通常采用化疗联合免疫或单免疫治疗的方式,而KRAS基因状态可以影响NSCLC患者对免疫治疗的疗效。Passiglia等[9]研究结果显示,伴有KRAS基因突变的初治NSCLC患者可以从Nivolumab治疗中获益,但未突变的患者并没有获益。Amanam等[29]回顾性分析了60例NSCLC患者,其中大部分为IV期腺癌(87%),KRAS外显子12突变(78%),接受免疫疗法的患者(占20%)的mOS约为28个月,高于未接受免疫治疗的患者(33个月 vs 22个月,P=0.31)。而Dong等[26]指出,KRAS突变状态与免疫治疗效果的相关性比较复杂。KRAS突变合并其他不同类型基因突变可能会影响免疫治疗疗效,KRAS突变常见的共存突变包括TP53、STK11。一项回顾性研究[30]分析了免疫治疗在174例KRAS突变肺腺癌患者中的效果,结论如下:如只有KRAS突变,患者对免疫治疗会有更好的效果;KRAS/TP53双突变的患者OS获益最大(ORR约为30%),而KRAS/STK11双突变的患者获益最少,提示KRAS/TP53共突变是指导免疫治疗的一个潜在预测指标。   从上述结果可以看出,NSCLC患者中KRAS基因与PD-1信号通路的关系比较复杂,目前大部分学者认为KRAS突变患者PD-L1表达更高,且KRAS突变患者较KRAS野生型NSCLC患者免疫治疗的效果可能更好,KRAS突变可能是NSCLC免疫治疗的一个重要预测指标,但目前仍缺乏大样本前瞻性多中心研究进行验证。 四、其他基因   其他相对少见基因包括RET、BRAF和ROS1等。RET基因主要编码一个受体酪氨酸激酶,该基因主要重排形成融合基因KIF5B-RET,RET重排在NSCLC中的发生率约为12%,是一个致瘤靶点[31]。在129例RET重排的NSCLC患者中,二代测序(NGS)发现41.1%(53/129)的患者伴有其他基因的改变,其中TP53突变最为常见(20/53, 37.7%),且PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)水平与OS率无相关性,患者mPFS在化疗、免疫检查点抑制剂(ICIs)和多靶点激酶抑制剂( MKIs)亚组之间无显著差异(mPFS:3.5个月、2.5个月和3.8个月),其中采用免疫抑制剂治疗的患者ORR仅为20%(2/10)[32]。 […]

半夏
EGFR、KRAS双突变NSCLC怎么办?化免联合+抗血管来解救,延长生存17个月!

EGFR、KRAS双突变NSCLC怎么办?化免联合+抗血管来解救,延长生存17个月!

肺癌是一种在全球范围内发病率和死亡率都很高的疾病,且大多数患者诊断出来已经晚期。近年来,随著分子组织检测技术的不断进步,虽然靶向治疗发展越来越迅猛。然而,一些对EGFR突变型的 NSCLC 患者来说,对EGFR-TKI 没有反应或早期耐药也是面临的一大难题。 TKI常见的耐药机制有很多,比如EGFR T790M突变、MET和HER2激活等旁路激活、BRAF和PI3K等下游通路,以及 NSCLC 转化为小细胞肺癌等组织学交换,都是潜在的耐药机制 。 免疫治疗是肺癌患者的另一种有效治疗选择,化疗、放疗和免疫治疗相结合可以有效提高各种治疗的效率和临床预后。研究试验表明,帕博丽珠单抗或纳武利尤单抗联合治疗可显著改善患者预后。但令人遗憾的是,免疫疗法在EGFR敏感突变患者中的疗效有限,尤其是患有EGFR和KRAS双突变,究竟患者更适合靶向治疗还是化疗,目前还存在争议。今天,我们在本案例中,小编与您分享一例携带 EGFR L858R 和 KRAS G12D 双突变的NSCLC患者,且患者具有高肿瘤突变负荷值和阳性 PD-L1 表达。 病例情况 2019年10月,一名男性患者被诊断为NSCLC和浸润性肺腺癌,肿瘤分期为IVA(cT3N2M1b)。进行了基于下一代测序的基因组检测,结果显示患者携带EGFR L858R和KRAS G12D突变。同时,TMB评价为12.7 muts/Mb,认为TMB高,PD-L1的表达也评价为阳性(22C3 TPS:阳性,50%;28-8 TPS:阳性,80%) . 根据EGFR L858R突变,吉非替尼联合培美曲塞使用4个月,但肿瘤进展。肿瘤直径为 77 mm × 56 mm。2020年3月20日,考虑TMB和PD-L1表达水平,给予贝伐珠单抗(400mg)、卡瑞利珠单抗(200mg)、培美曲塞(0.8mg)联合治疗。 治疗2个月后,入院时发现的肾上腺结节消失,肿瘤直径缩小至56mm×25mm(图1)。疗程4个月,肿瘤直径持续缩小至49 mm×25 mm,疗效评价为部分缓解(PR)。 化疗6个周期后,贝伐单抗(400mg)和卡瑞利珠单抗(200mg)联合治疗持续2个月。2020年11月4日复查发现肝转移(图1)。我们尝试继续贝伐单抗(400 mg)、卡瑞利珠单抗(200 mg)和培美曲塞(0.8 mg)的联合治疗,有趣的是,我们发现原发性和转移性肿瘤均在3个月内缩小。迄今为止,该患者连续受益于这种联合疗法超过17个月(最后一次随访时间为2021年8月)。 (图1) 讨论 在既往研究表明,EGFR和KRAS突变在NSCLC中是相互排斥的,然而,KRAS突变可能是第一代EGFR-TKI的耐药机制。尽管研究表明KRAS突变不影响 EGFR-TKI 的反应,但在治疗过程中治疗效率很低,无病生存期(DFS)也很短。考虑到EGFR L858R突变,尝试给予吉非替尼联合化疗,但患者对吉非替尼不敏感,这可能是KRAS突变的原因。有研究表明,不同的驱动基因突变对免疫治疗的疗效有不同的影响。当接受免疫治疗时,具有EGFR敏感突变的患者预后较差,而具有KRAS突变的患者却可能有更长的无进展生存期 (PFS) 。 在这项研究中,患者同时携带EGFR敏感突变和KRAS突变,还检测到高 TMB 和高 PD-L1 表达(≥50%)。虽然有 TKI 联合免疫治疗的先例,但考虑到患者在接受吉非替尼治疗期间病情进展迅速,治疗转为免疫治疗+抗血管抑制剂+化疗,并持续获益 […]

半夏
MSS/pMMR结直肠癌免疫治疗有待突破,小分子抗血管靶向药或为破局关键

MSS/pMMR结直肠癌免疫治疗有待突破,小分子抗血管靶向药或为破局关键

根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的数据显示,2020年我国新发结直肠癌患者约56万例,已成为仅次于肺癌的第二大癌症[1],严重影响国民生命健康。近年来,随着结直肠癌诊疗相关研究不断取得进展,以及我国结直肠癌规范化诊疗体系建设不断完善,可以看到我国结直肠癌诊疗取得长足进步。 医学界特邀解放军总医院第一医学中心白莉教授以及南方医科大学南方医院廖旺军教授对近年来结直肠癌诊疗领域的研究进展,以及我国结直肠癌规范化诊疗建设的现状与未来进行介绍、展望。 靶向治疗、免疫治疗取得喜人进展 回顾近些年结直肠诊疗临床研究,化疗虽罕有突破性进展,但免疫治疗与靶向治疗却取得了不少突破。众所周知,在肿瘤患者中KRAS基因突变占比很高,但靶向治疗过去对于携带KRAS基因突变的患者罕有突破性进展,这也导致KRAS一度被认为是“不可成药”靶点。 但2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会公布的一项名为KRYSTAL-1研究[2]显示,一款针对KRAS G12C突变的特异性优化口服抑制剂——Adagrasib(MRTX849)单药或联合西妥昔单抗分别为携带KRAS G12C突变型结直肠癌患者带来了87%和100%的疾病控制率(DCR)。 对此,廖旺军教授表示,Adagrasib对于结直肠癌治疗表现出了极大的潜力,与西妥昔单抗联合应用前景值得期待。 同时,白莉教授也表示,KRAS基因突变在结直肠癌患者中占比很高,未来临床一定要攻破针对KRAS基因突变靶向治疗的难关。不仅要突破KRAS G12C突变型,对于在结直肠癌中占比更高的KRAS G12V以及KRAS G12D突变型更要寻求新突破。 除靶向治疗外,免疫治疗近些年在结直肠癌诊疗领域同样有令人鼓舞的新进展。KEYNOTE-177研究[3]结果显示,与单纯化疗相比,帕博利珠单抗联合化疗可将患者中位无进展生存期(PFS)由8.2个月延长至16.5个月。在总生存期(OS)方面,在经过中位时间44.5个月的随访后,帕博利珠单抗组患者中位OS仍未达到,而接受单纯化疗的患者中位OS为36.7个月,虽未达到预先设定的统计学假设,但亦优于仅接受单纯化疗的患者。 廖旺军教授指出,基于KEYNOTE-177研究,帕博利珠单抗奠定了在微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)患者中一线治疗的应用基础,并促进了这一策略的获批与指南推荐。 针对结直肠癌免疫治疗,白莉教授说道,KEYNOTE-016研究确定了MSI-H/dMMR是转移性结直肠癌免疫治疗的分子标志物,近些年关于结直肠癌免疫治疗进展亦主要针对此类患者,但对于在结直肠癌中占比更高的微卫星稳定(MSS)/错配修复正常(pMMR)患者而言,是否合适接受免疫治疗未来仍需探索。 小分子抗血管生成靶向药物未来或可大放异彩 廖旺军教授指出,抗血管生成治疗在晚期结直肠癌治疗中是一个十分重要的手段,贯穿一线、二线及三线治疗。在结直肠癌一线与二线治疗中,贝伐珠单抗联合化疗已经成为标准治疗;在三线治疗中,呋喹替尼以及瑞戈非尼等小分子抗血管生成靶向药物,亦在《CSCO结直肠癌诊疗指南2021》[4]中获得推荐。 2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上所汇报的两项关于小分子抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂在结直肠癌患者后线治疗中的小型研究,让临床医生与患者看到了新方向,并有望成为打破MSS型患者接受免疫治疗普遍疗效较差这一僵局的关键。 一项呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期结直肠癌的Ⅰb期研究结果[5]显示,对于至少经氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康二线治疗失败的转移性结直肠癌患者,呋喹替尼联合信迪利单抗的治疗方案可为患者带来22.7%的客观缓解率(ORR),同时患者中位PFS亦可达5.6个月,接受二期临床推荐剂量(RP2D)治疗的患者其ORR与中位PFS更是分别达到了27.3%与6.9个月。 除此之外,另一项呋喹替尼联合Geptanolimab(GB 226)治疗转移性结直肠癌研究[6]显示,经该方案进行治疗的患者,其ORR为26.7%,DCR为80%,中位PFS为7.33个月;在MSS型患者中,ORR、DCR分别达到25.0%与75%,中位PFS为5.45个月,且该研究中有2/3的患者接受过2线以上的治疗。 对此,白莉教授表示,虽然这两项研究样本量较小,但表现出了极具潜力的数据结果,为目前比较棘手的结直肠癌后线治疗以及MSS型患者免疫治疗带来了新曙光,未来值得进行更大样本量的研究。 廖旺军教授同样说道,未来希望可以看到“呋喹替尼单药或呋喹替尼联合免疫治疗对比目前标准三线治疗方案治疗疗效”的大样本研究。除此之外,作为与靶向治疗方案相辅相成的化疗方案,为了更好发挥其价值,减少化疗药物的继发性耐药,我们南方医院基于探索治疗压力下肿瘤的演进去发现化疗药物临床耐药的线索。目前,已建立起大型的肿瘤组织动态标本库,基于动态组织标本进行相关研究并发表了部分研究成果,希望我们的后续工作能够为肠癌化疗耐药解决方案的提出做出贡献。 未来需进一步推出适合我国国情的指南,并确保其得到落实 结直肠癌在我国已经成为三大恶性肿瘤之一,且相当多的患者诊断时已是晚期,同时结直肠临床诊疗也在不断寻求新的突破,因此规范化诊疗的施行可为结直肠癌患者争取到更好的治疗结局。 白莉教授指出,目前我国结直肠癌规范化诊疗体系建设相对完善,中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南的更新非常及时,这可以使更多患者更及时的使用到结直肠癌最新治疗药物或方案。但令人遗憾的是,目前CSCO结直肠癌诊疗指南中,多数循证医学证据均来自国外学者所进行的研究,未来需要更多国内专家、学者积极探索并进行相关研究,从而提供更多针对国内患者的研究数据。 除此之外,白莉教授同时表示,结直肠癌规范化诊疗为大多数患者带来了更好的治疗疗效与生存获益,但对于抗肿瘤治疗药物临床应用管理以及对于极特殊患者的个体化临床治疗需求亦应加以足够重视,从而在加强结直肠癌规范化诊疗落实的同时兼顾到不同患者个体化的临床诊疗需求。 关于我国结直肠癌规范化诊疗,廖旺军教授同样指出,目前我国结直肠癌临床诊疗实践中还存在以下几方面的不足。首先,由于技术手段、检查仪器、医生诊疗水平以及患者经济情况等原因,部分患者并未能真正接受指南推荐的诊疗。其次,目前使用的患者分层指标主要是TNM分期及某些基因的突变状态等,这些指标还不够精细、全面和高效,无法覆盖所有的临床场景,精准的分子分型和有效的分层指标的建立,是未来的重点研究方向。 廖旺军教授随后强调,随着直肠癌临床研究的进展,临床医生与患者有了更多的治疗选择。未来如何进一步规范我国结直肠癌诊疗实践,推出适合我国国情的结直肠癌诊疗指南是医患双方的共同期待。这需要我国肿瘤工作者的共同努力,CSCO结直肠癌诊疗指南充分兼顾了临床证据、中国国情及可操作性,是临床诊疗的重要依据,希望未来能越办越好。 总结 近年,靶向治疗与免疫治疗在结直肠癌临床治疗领域不断取得进展,随着多项研究数据的公布,可以看到小分子抗血管生成靶向药物或可成为打破MSS型患者免疫治疗疗效不佳的关键。未来,随着肿瘤治疗手段的不断进步,结直肠癌治疗药物、方案必将愈发丰富,从而给结直肠癌患者的诊疗更多曙光。 专家简介   白莉 教授 解放军总医院第一医学中心 肿瘤内科 主任医师,教授,博士,博士生导师 北京肿瘤防治学会消化道肿瘤精准治疗委员会主任委员 中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会(CSCO)理事 中华医学会肿瘤分会胰腺癌专业委员会常委  CSCO胃癌专业委员会委员 中国医师协会外科医师分会MDT委员会常委 抗癌协会大肠癌专委会常委 专家简介   廖旺军 教授 主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师 南方医科大学南方医院肿瘤内科主任 国家临床重点专科学科带头人 南方医科大学第一临床医学院肿瘤学教研室主任 广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会主任委员 广东省医学会肿瘤内科学分会副主任委员 广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员  中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委 […]

半夏
《Nature Commnications》:人类癌症中最常见的基因突变排行榜

《Nature Commnications》:人类癌症中最常见的基因突变排行榜

人类疾病的引起大都是内因和外因结合的结果,内因即指基因,外因指的则是环境。   人类对癌症的认识经历了很长时间,从最开始按照发生在哪个器官对肿瘤进行分类,到现在按照肿瘤细胞的基因序列进行分子分型。 肿瘤发生的根本原因是:人体细胞发生了基因突变,导致细胞分裂和增殖失去了控制。 因此,从本质上说癌症是一种基因病。 但是,哪些基因在癌症中最常发生突变呢?你或许意想不到,这个基因问题在癌症基因组学快速发展的现在,仍然没有得到解答。 近日,美国弗吉尼亚大学和索尔克研究所的研究人员在 《Nature Commnications》  发表了题为:Cancer gene mutation frequencies for the U.S. population 的研究论文。   研究论文回答了一个非常基本的问题:人类癌症中最常见的突变基因是什么? 研究团队将基因突变信息与癌症患病率数据相结合,揭示了整个美国癌症患者人群中癌症的遗传基础。这项工作揭示了每个基因在癌症患者群体中发生突变的频率,这些发现可以帮助指导开发更有效的癌症治疗方法。 在这项新研究中,研究团队结合了基因组学和流行病学癌症研究的数据集,以确定所有癌症患者中有多少百分比会发生何种基因突变。   研究团队统计发现,癌症中最常见的基因突变是TP53(34.5%),其次是PIK3CA(13.5%),LRP1B(13.1%)。令人意外的是,只有11%的癌症发生了KRAS基因突变,这远低于之前认为的25%。排在前十位的还有APC、FAT4、KMT2D、KMT2C、BRAF。 癌症中最常见的突变基因TOP50 癌症中最常见的突变基因TOP25的具体数据 这是首次在所有癌症中评估基因突变的频率和比例,这些结果提示了我们需要重新评估应该将时间、精力和资源集中到哪些领域,这些发现可以帮助指导开发更有效的癌症治疗方法。 参考文献: https://www.nature.com/articles/s41467-021-26213

半夏
NSCLC生物标志物大盘点,诊疗必备!

NSCLC生物标志物大盘点,诊疗必备!

在临床工作中,病理医师常参考世界卫生组织(WHO)/国际癌症研究机构(IARC)肿瘤分类研究肿瘤,临床医师则更常用美国国家综合癌症网络(NCCN)指南、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南、中国临床肿瘤学会(CSCO)指南等对肿瘤患者进行诊疗。   前者偏重组织学形态、组化及分子遗传,对于肿瘤进行精准诊断;后者对病理诊断的需求更偏重临床应用,这种差异常常体现在平时的多学科小组(MDT)会诊中。因此,熟悉临床肿瘤指南中对于病理的要求,有助于病理医师临床思维的提升,促进病理与临床之间的沟通理解。   NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织,其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平,造福肿瘤患者。NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南,得到了全球临床医师的认可和遵循。本文继续介绍最新版2022 v1版非小细胞肺癌(NSCLC)的NCCN指南中病理诊断部分(参考阅读:肿瘤诊疗指南中病理诊断要求——非小细胞肺癌2022NCCN v1篇(一))。 生物标志物 一般来说,以下描述的变异以不重叠的方式出现,尽管1%-3%的NSCLC可能同时存在多种变异。检测的生物标志物如下: 基因 检测方法 靶向药 EGFR突变 Real-time PCR,Sanger测序(理想情况下配以肿瘤富集),NGS(最常用) EGFR-TKIs ALK重排 FISH(首先广泛应用),IHC(筛查方法;ALK[D5F3]CDx可作为独立检测方法,无需FISH验证),NGS,靶向Real-time PCR(难以发现新融合伴侣) ALK-TKIs ROS1重排 FISH(可能会漏检FIG-ROS1变异体),IHC(筛查方法),NGS(DNA-NGS可能会漏检ROS1融合),靶向Real-time PCR(难以发现新融合伴侣) ROS1-TKIs BRAF突变 Real-time PCR,Sanger测序(理想情况下配以肿瘤富集),NGS(最常用),IHC(抗BRAF p.V600E的特异性单克隆抗体已商业化) BRAF抑制剂 KRAS突变 NGS、Real-time PCR和Sanger测序(理想情况下配以肿瘤富集) EGFR-TKIs敏感性降低;KRASG12C抑制剂(仅限KRAS pG12C突变) METex14突变 NGS(RNA-NGS更优) MET-TKIs RET重排 FISH(可能会漏检一些融合),靶向Real-time PCR(难以发现新融合伴侣),NGS(RNA-NGS更优) RET-TKIs NTRK基因融合 FISH(全面检测至少3个探针)、IHC(检测组织基础表达较高时不适用)、PCR和NGS(DNA-NGS可能漏检NTRK1和NTRK3的融合) TRK抑制剂   (1)表皮生长因子受体(EGFR)基因突变 EGFR是一种受体酪氨酸激酶,通常位于上皮细胞表面,在多种人类恶性肿瘤中过表达。   指南建议在诊断活检或手术切除样本上增加EGFR突变的分子检测,以确保EGFR突变结果可用于ⅠB至ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗决策。   最常见的EGFR突变(第19外显子缺失,第21外显子的pL858R点突变)与口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)治疗反应性相关。   […]

半夏
【白茶有约】第1期   力量觉醒 黑暗中的光芒

【白茶有约】第1期 力量觉醒 黑暗中的光芒

  来自生命的力量,来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 第一期                              黑暗中的光芒 Impression 他 常常出现在我们说说里的老刘,是咚友“珍惜眼前”的丈夫。 她 咚友“珍惜眼前”是一位特别乐观、幽默、美丽的小姐姐。从2020年7月12日起,她陪着老刘抗魔,成为老刘坚强的后盾!  面对疾病,我们绝大多数人的表现都是非常恐惧、焦虑的,但是我们从他们夫妻俩那里看到的更多是“欢喜”,不知道他们是怎么做到的?有秘诀吗?本期我们就来邀请咚友“珍惜眼前”来和我们聊聊。  我们聊一聊 基础信息    Info 非小细胞肺癌 3A期  pd-l1表达50  kras 12a tp 53突变 Q 白茶:每次看您的咚咚日志,都是一种享受。对您来说,照顾老刘貌似并没有太大的心理负担感,实际上是怎样的呢? 珍惜眼前:心态不好也没有用,我也是自己慢慢调整过来的。其实我自己内心特别内疚,觉得自己耽误了他的病,我妈也总和我说他这病被我耽误了。确诊一年多了,我们的心态都已经很平和了,用力活好每一天,认真对待自己,对待每个重要的人,人生的惊喜之处就在于,你永远不知道熬过今天,明天会回馈你什么。 Q 白茶:确诊时是怎样的情况? 珍惜眼前:其实老刘第一次去看病时,是2020年7月12日,那天是我生日。本来我和他说2020年春节过后就去做个体检,结果初三上完班就出现了疫情,我们就放假在家办公了。那会疫情比较严重,就说好点再去医院看。然后3月4号,我爸就脑出血住院,一直到3月底出院这段时间我就都在医院。 Q 白茶:是您自己想带他去做常规的体检,还是说有身体不适的原因? 珍惜眼前:因为他抽烟喝酒,我是想着查查还是好些。可他不愿意去,说没什么不舒服的。他平时身体很好,没有什么大毛病,平时也是不愿意去医院的。 Q 白茶:您的健康意识很好,老刘应该谢谢您,您也不必内疚。2020年4月到7月查出来之前,这期间发生了什么吗? 珍惜眼前:我爸出院后,我俩就在我妈那住,结果我妈也住院了。我就和我弟“医院–家里”两地跑,老刘就在家做饭。医院的饭比较油腻,老刘做好了我就去送饭。(老刘是好女婿一枚)四月中旬我们恢复上班后我就把我父母接到我家。其实那时候老刘说他觉得自己累,我还以为是照顾我父母累的。 可我又一想,不就做几顿饭吗?哪至于?接着六月份我公公又生病了,小便失禁,只能插尿管,老刘就没日没夜的照顾他爸。老爷子九十了,总是拔尿管,就得24小时盯着……  Q 白茶:连续几位长者的健康出了状况,确实是会遭受精神上的压力和体力上的劳累。所以说,我们的长辈健健康康就是我们的福气。后面是怎么说服他去体检的呢? 珍惜眼前:老刘就瘦了差不多十斤。2020年7月11号是周六,我休息,我就说让他回自己家歇两天,我照顾我公公。12号他就有点发烧,晚上八点多我就带他去中日医院看急诊。查了血和 CT血项并不高。大夫看了CT后说先吃点消炎药,然后周一需要看门诊。其实我那会就心里觉得不好 。 Q 白茶:心里的预感不好吗? 珍惜眼前:预感不好,可又想,老刘平时都不得病,应该没啥事,先看看门诊再说。周一我就挂了呼吸科的主任号,主任说吃一周消炎药,要是肺部这个不下去就不好说了。发烧后老刘有点咳嗽,吃了止咳的药没什么用。我就没等他吃完这些药,直接带老刘去北肿看病了。 当时也没经验,挂的是内科的号。 Q 白茶:当时CT显示是怎么样的?您这么坚定就去了北肿。 […]

半夏
春回大地:最难对付的癌基因KRAS终于迎来「死对头」

春回大地:最难对付的癌基因KRAS终于迎来「死对头」

众所周知,KRAS基因是常见的致癌基因里最难对付的一个:在过去的三四十年里,科学家一直都在研发针对KRAS基因突变的靶向药,一直到最近四五年才初现曙光——靶向KRASG12C的多个靶向药,纷纷公布阳性数据,其中AMG510已经在国外正式上市用于治疗晚期KRAS突变的肺癌,而另一款药物MRTX849用于治疗KRAS突变的肺癌也有望在国外上市。关于这部分数据,咚咚已经做过报道,详见:攻破癌症最难堡垒: 努力了40年, KRAS突变终于有了突破! 尽管初现曙光,但是KRAS这个恶魔,“百足之虫死而不僵”——在晚期胰腺癌、肠癌里,上述药物单药使用,有效率依然非常有限;此外,KRAS突变另一大常见亚型G12D,依然缺乏有效的靶向药。 今天,我们就来聊一聊一家死磕KRAS突变的靶向药研发公司Mirati医疗有限公司:该公司研发了针对KRASG12C的靶向药MRTX849以及针对G12D的靶向药MRTX1133。 上文提到MRTX849治疗KRASG12C突变的肺癌已经接近上市,近日在2022年美国临床肿瘤协会胃肠肿瘤会议(ASCO-GI)上,该药治疗KRASG12C突变的晚期胰腺癌和肠癌也公布了初步的积极数据。 在一项被称为KRYSTAL-1的2期临床试验中,一共入组了30位KRAS突变的晚期肠癌肿瘤(12例胰腺癌、8例胆管癌、5例阑尾癌、2例胃食管结合部癌、2例小肠癌和1例食管癌),接受MRTX849治疗后,有27名患者疗效可评估,有效率为41%,疾病控制率高达100%。 具体到胰腺癌,10位疗效可评估的胰腺癌患者中,一半的患者肿瘤明显缩小,疗效维持的中位时间为7.0个月,中位无疾病进展生存时间为6.6个月。 至于KRASG12C的肠癌,45名患者接受MRTX849单药治疗,客观有效率22%,疾病控制率为87%,中位无疾病进展时间为5.6个月。 而爱必妥单抗联合MRTX849治疗了28位晚期KRASG12C突变的肠癌患者,有效率可以达到43%,疾病控制率为100%,中位无疾病进展生存时间尚未达到。这样一个有效率和控制率数据,远超单纯化疗,给无数KRAS突变的肠癌患者带去了希望。 除了针对KRASG12C研发的MRTX849,MRTX1133是目前全球范围内正式公开专利和临床前数据的第一款针对KRASG12D靶向药。体外研究数据显示:该药物显示出较强的特异性(针对突变型和野生型结合力相差1000倍以上),而在胰腺癌和肠癌动物模型中,该药物的有效剂量大约在3mg/kg,是一个常见的合理剂量,药物半衰期超过50个小时,目前正在张罗I期临床试验中。下图展示了该药物在胰腺癌和肠癌模型中,超强的疗效潜力: 期待MRTX系列药物,公布更大规模的临床试验数据并早日上市,造福更多KRAS突变的实体瘤患者。念念不忘,必有回响,我们相信,致癌基因KRAS被攻克,只是时间问题,一定会实现。 参考文献: [1]. Identificationof MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor.J Med Chem. 2021 Dec 10.  doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01688 [2]. https://www.onclive.com/view/adagrasib-with-or-without-cetuximab-produces-encouraging-clinical-activity-in-kras-g12c-mutant-crc  

小D
一个荣登JCO,一个攻坚胰腺癌,这两个KARS抑制剂值得关注丨肿瘤情报

一个荣登JCO,一个攻坚胰腺癌,这两个KARS抑制剂值得关注丨肿瘤情报

要点提示 J Clin Oncol:又一新型KRASG12C抑制剂在实体肿瘤中展现可观疗效 BLOOD:新CAR-T产品在原发性CNS淋巴瘤中展现安全性和有效性 新药:新型KRASG12C抑制剂在晚期胰腺癌中展现高疾病控制率 新药:新型c-MET抑制剂在我国获批临床 01 J Clin Oncol:又一新型KRASG12C抑制剂在实体肿瘤中展现可观疗效 Adagrasib(MRTX849)是一种口服、高选择性、小分子KRASG12C抑制剂。近日,一项首次报道Adagrasib应用于非小细胞肺癌、结直肠癌和其他含有KRASG12C突变的实体肿瘤患者的I/IB期的研究结果发表在Journal of Clincal Oncology。研究表明, Adgrasib (600mg每日两次)在携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性,且耐受性良好。 官网截图 本研究中,研究者共招募了25名晚期KRASG12C突变实体瘤患者。患者口服Adagrasib 150mg每日一次、300mg每日一次、600mg每日一次、1200 mg每日一次,或600mg每日两次。研究者对安全性、药代动力学和临床活性进行了评估。 结果显示,基于安全性、耐受性和观察到的药代动力学特性,推荐的II期剂量(RP2D)为600 mg每日2次,尚未正式定义最大耐受剂量。中位随访19.6个月后,15例KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者中,有8例(53.3%;95% CI:26.6%-78.7%)使用Adagrasib 600mg每天两次治疗后,基于 RECIST评估达到确认的部分缓解,中位缓解持续时间为16.4个月(95% CI:3.1-不可估计),中位无进展生存期(PFS)为11.1个月(95% CI:2.6-不可估计)。两名KRASG12C突变型结直肠癌患者中,有一名患者使用Adagrasib 600 mg每天两次治疗后获得了部分缓解(缓解持续时间4.2个月)。在接受RP2D的患者中,最常见的治疗相关不良事件是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。最常见的3-4级治疗相关不良事件是疲劳。 02 BLOOD:新CAR-T产品在原发性CNS淋巴瘤中展现安全性和有效性 由于担心潜在的免疫细胞相关神经毒性综合征(ICANS),原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者常被排除在CAR-T研究之外。近日,一项在高度难治性PCNSL患者群体中进行的I/II期临床试验结果发表在BLOOD杂志。总体而言,靶向CD19的CAR-T产品Tisagenlecleucel在PCNSL这一高度难治的患者群体中安全有效。   官网截图 在这项研究中,12名复发性PCNSL患者接受Tisagenlecleucel治疗,中位随访时间为12.2个月。有7名患者(58.3%)观察到1级细胞因子释放综合征(CRS),在5名患者(41.6%)中观察到低级ICANS,只有1名患者观察到3级ICANS。7名患者(58.3%)出现缓解,其中有6名患者(50%)出现完全缓解(CR),3名患者在数据截止时持续完全缓解。没有与治疗相关的死亡。Tisagenlecleucel在外周血中倍增并转运到中枢神经系统(CNS)中。探索性分析发现,与基线相比,在输注后患者的脑脊液(CSF)中发现了T细胞、CAR-T细胞和巨噬细胞。 03 新药:新型KRASG12C抑制剂在晚期胰腺癌中展现高疾病控制率 近日,安进(Amgen)公司宣布了其KRASG12C抑制剂Sotorasib临床研究最新结果。Sotorasib在携带KRASG12C突变的晚期胰腺癌患者中展现了可观的活性和获益/风险比。 在38名经过多线治疗的晚期胰腺癌患者中,Sotorasib治疗的客观缓解率为21%,疾病控制率为84%。在中位随访时间为16.8个月时,中位缓解持续时间为5.7个月,中位PFS为4个月,中位总生存期接近7个月。 04 新药:新型c-MET抑制剂在我国获批临床 近日,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)近日公示,奥赛康药业靶向c-MET的小分子抑制剂ASKC202获得临床试验默示许可,适应证为晚期实体瘤。此前,ASKC202已在临床前研究中证明了其活性,有望为c-MET基因突变患者提供新的治疗选择。 参考文献: 1.Ou SI, et al. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib […]

半夏
靶免、肿瘤疫苗、合成致死……一文盘点KRAS 非G12C突变治疗进展

靶免、肿瘤疫苗、合成致死……一文盘点KRAS 非G12C突变治疗进展

2021年5月29日,Sotorasib(AMG-510,商品名:Lumakras)获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,紧随其后的是Mirati公司的adagrasib(MRTX849)。其他还有诸如礼来的LY3537982,加科思的JAB-21822等等在研项目。这些新药无一例外都是KRAS G12C抑制剂。KRAS G12C突变仅占KRAS突变的一小部分,那么对于。KRAS 非G12C突变又有那些进展呢?CANCERS杂志近日发布了一篇综述,让我们一起来学习一下吧。 常见的靶点,成药却成为难点 RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因,KRAS基因对人类癌症影响最大,大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变,包括 90% 的胰腺癌,50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。在非小细胞肺癌(NSCLC)中,KRAS突变频率更是超过EGFR和ALK,虽然EGFR-TKI和ALK-TKI均已经发展至第三代,但针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS,获批的药物却寥寥无几。 在KRAS的基因突变中,97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。结构学研究表明,这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。 在NSCLC中KRASG12C 突变约占所有KRAS突变的44%,最常见但其他突变亚型例如G12V也占很大比例。那么对于KRAS非G12C突变,都有那些具有应用前景的药物呢? 1. KRAS 非 G12C”靶点的直接靶向 目前,大部分的研发终点均倾向于G12C靶点,对于“非 G12C”突变数据很少。但也有药物展现出很好的潜力。 MRTX1133 是一种有效、选择性和可逆的 KRAS G12D 抑制剂 ,它可以有效结合并抑制处于活性和非活性状态的突变 KRAS 蛋白。在体内肿瘤模型(包括结直肠癌和胰腺癌)中,这种分子通过对 KRAS 信号通路的剂量依赖性抑制导致肿瘤消退。目前正在计划进行 I 期临床试验。 RMC-6291针对 KRASG12C / NRASG12C (ON);RMC-6236 针对多个 KRAS 变体,包括 KRASG12V(ON) 和 KRASG12D(ON)也在进行疗效验证。 2.靶向 KRAS 锚定蛋白 KRAS 是一种膜蛋白,它需要与膜紧密结合才能发挥活性。膜结合依赖于法尼基转移酶对 CAAX 基序的翻译后修饰。虽然法尼基转移酶抑制剂 […]

半夏
AMG-510战绩斐然!继打破不可成药,联合用药续写传奇!

AMG-510战绩斐然!继打破不可成药,联合用药续写传奇!

大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变,包括 90% 的胰腺癌,50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。在非小细胞肺癌(NSCLC)中,针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS,一度无药可用,使KRAS成为不可成药的靶点。相较于,那些炙手可热的“明星药品”的单药疗效,近日,有发现表明,由Sotorasib(AMG-510,商品名:Lumakras)牵头的联合用药,疗效也十分显著!或成为 KRAS治疗之路的又一突破口! RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因,KRAS基因对人类癌症影响最大。KRAS信号失调将导致肿瘤生长,并且在肿瘤细胞与肿瘤微环境中起到关键作用,最终影响治疗效果。KRAS突变细胞与MHC I表达降低、PD-L1升高、肿瘤微环境(TME)中免疫抑制细胞群增多相关,可招募MDSCs使其在TME聚集。 随着近年研究不断进展,Sotorasib进行了许多试验。但是,除NSCLC之外的其他癌症类型,Sotorasib的单药疗效并不理想,例如晚期结直肠癌患者的治疗反应率低至2%。此外,Sotorasib针对KRAS-G12C抑制一些实体瘤的同时也会诱发更高的疾病进展风险和更差的预后。为了扩大Sotorasib的适用范围并且减少患者对它产生的获得性耐药性,安进公司展开了CodeBreak101 试验。 日前,在2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会中,就更新了这项CodeBreaK 101研究(NCT04185883)数据,这是一个多队列、多中心的1b/2期临床实验,旨在评估 Sotorasib 单药治疗以及与其他抗癌疗法联合治疗 KRAS p.G12C 突变晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和功效。其中主要包括Sotorasib联合曲美替尼(Trametinib)或阿法替尼(Afatinib)的最新数据结果。 Sotorasib联合曲美替尼, DCR可达86.7%! 该研究共纳入了三组患者,共41名。 其中,在非小细胞肺癌(NSCLC)患者组中,有3例患者使用过KRAS G12C抑制剂。Sotorasib 960mg/bid,曲美替尼2mg/bid。在中位随访时间11月期间,客观有效率(ORR)为20.0%,疾病控制率(DCR)可达到86.7%,中位无进展生存期(PFS)为4.2月。 在结直肠癌患者组中,Sotorasib 表现也十分出色!在中位随访时间7.1个月中,其客观有效率(ORR)11.1%,疾病控制率(DCR)可达到83.3%,据数据显示,有7名先前接受过抑制剂治疗的患者,其客观有效率(ORR)14.3%,疾病控制率(DCR)也可达85.7%!其联合效力,不容小觑! 在中位随访时间7.1个月中,中位无进展生存期(PFS)达到4.2月。 在实验过程中,有41例患者发生了3级以上不良反应,4级2.4%,没有患者死于不良反应。 Sotorasib联合阿法替尼, DCR达75.8%! 研究共纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者,并将之分为两个队伍: (1)在队列一中,共有10例患者,其中4例使用过Sotorasib,患者服用Sotorasib 960mg/bid与阿法替尼20mg/bid; (2)在队列二中,共有23例患者,其中1例使用过Sotorasib,每名患者服用Sotorasib 960mg/bid,阿法替尼30mg/bid。 实验结果:在队列一中,患者的客观有效率(ORR)为34.8%,疾病控制率(DCR)可达到78.3%;在队列二中,患者的客观有效率(ORR)20%,疾病控制率(DCR)可达到70%。 在中位随访5.4个月中,仍有11例患者留在组内,其中9名患者已经超过半年。整体客观有效率30.3%,疾病控制率(DCR)75.8%,中位无进展生存期(PFS)4.1月。 在实验过程中,队列一出现3级不良反应比例为30%,没有4级不良反应,TRAE为90%;队列二中,3级不良反应比例35%,4级不良反应9%,TRAE为83%,其中1例患者因不良反应死亡,11例(48%)患者减量,4例患者永久停药。 KRAS突变治疗的前世今生 KRAS是肿瘤的常见驱动基因,然而,由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上,AMG510成功破冰,I期研究结果惊艳全场,为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。 2018年8月,该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验(NCT03600883),不到一年时间就获得良好结果,先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会(AACR)及美国临床肿瘤年会(ASCO)上披露了可喜数据;  2019 年 5 月 […]

半夏
Adagrasib联合用药,DCR双双达百!这KRAS江山或将一分为二?

Adagrasib联合用药,DCR双双达百!这KRAS江山或将一分为二?

KRAS是第一个被发现的人类肿瘤基因,它属于RAS超蛋白家族。RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——HRAS、KRAS和NRAS。但由于 KRAS蛋白体积小,表面光滑——就像一个闪亮光滑的球,蛋白质结构缺乏传统的小分子药物可结合的“深囊”结构,曾经被认为是“不可成药”的。据2020年数据统计,我国NSCLC突变阳性患者中KRAS G12C突变阳性患者占总人数接近3%,在结直肠癌(CRC)中的发生率约为 60%。 Adagrasib NSCLC、CRC数据 接连曝阳,联合用药DCR双双100% Adagrasib(MRTX849)是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂,经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布,而且能够穿过血脑屏障,有助于最大限度地发挥药物效力。 一线联合治疗NSCLC患者,DCR 100%! 2021年6月1日,FDA授予Adagrasib(MRTX849)突破性疗法认定,用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。 2021年11月8日,据Mirati公司2021年第三季度财报来看。该公司公布了KRAS G12C抑制剂adagrasib与抗PD-1抗体pembrolizumab联用,一线治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的1b期临床试验初步结果。 结果显示,在7名能够接受疗效评估的患者中,这一组合疗法疾病控制率(DCR)可以达到100%!并有4名患者获得确认部分缓解,另有一名患者的肿瘤缩小49%,在未获得确认之前选择接受手术切除肿瘤。7名患者的肿瘤缩小幅度为37%~92%。中位随访时间为9.9个月时,7名患者中5名仍然在接受治疗。据观察,除原发肺癌肿瘤缩小外,患者脑转也得到了较好抑制! 联合用药攻克结直肠癌,DCR达100%! 约3%的肠癌患者伴有KRAS突变,尤其在KRAS G12C的CRC(结直肠癌)中,Adagrasib单药显示出良好的临床活性,反应率达22%,DCR达87%;Adagrasib+西妥昔单抗数据也令人鼓舞,缓解率达43%,DCR达100%!此外,根据研究结果数据Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗的疗效更好于Adagrasib单药治疗,并且安全性更优。 KRYSTAL-1 (NCT03785249) 是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究,旨在评估KRAS G12C抑制剂Adagrasib在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的临床疗效。在2021年ESMO大会上,公布了其最新结果。 研究最终入组78例KRAS G12C突变晚期CRC患者。46 例患者入组Adagrasib单药 600 mg BID队列(Ⅰ/Ⅰb期,n=2;Ⅱ期,n=44);32例患者入组Adagrasib 600 mg BID +西妥昔单抗联合治疗队列(1b期,n=32;西妥昔单抗首剂为400 mg/m2,其后给予250 mg/m2 QW或500 mg/m2 Q2W)。 Adagrasib单药 Adagrasib单药治疗组中位随访时间8.9个月。在45例可评估患者中,缓解率(ORR)为 22%,包括1例仍在研究中的未经证实的部分缓解(PR) 患者;疾病控制率(DCR)为 87% 。 中位持续缓解时间(DoR)为4.2个月;中位无进展生存(PFS)为5.6个月(95%CI 4.1~8.3),6个月的PFS率为42%。 91%的患者发生治疗相关不良事件(TRAE),30%发生3/4级TRAE,未出现5级TRAE,未发生因TRAE导致的停药。 Adagrasib联合西妥昔单抗,DCR可100%! Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组,在28例可评估的患者中,ORR为43%,包括2例未确认的PR;疾病稳定(SD)率为57%;DCR为100%;中位缓解时间(DoR)为1.3个月。 照亮夜幕的第一颗星——AMG-510 单药&联合数据依旧精彩! 早在2018年8月,该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验(NCT03600883),不到一年时间就获得良好结果,先后在 […]

半夏
AMG-510战绩斐然!继打破不可成药,联合用药续写传奇!

AMG-510战绩斐然!继打破不可成药,联合用药续写传奇!

大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变,包括 90% 的胰腺癌,50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。在非小细胞肺癌(NSCLC)中,针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS,一度无药可用,使KRAS成为不可成药的靶点。相较于,那些炙手可热的“明星药品”的单药疗效,近日,有发现表明,由Sotorasib(AMG-510,商品名:Lumakras)牵头的联合用药,疗效也十分显著!或成为 KRAS治疗之路的又一突破口! RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因,KRAS基因对人类癌症影响最大。KRAS信号失调将导致肿瘤生长,并且在肿瘤细胞与肿瘤微环境中起到关键作用,最终影响治疗效果。KRAS突变细胞与MHC I表达降低、PD-L1升高、肿瘤微环境(TME)中免疫抑制细胞群增多相关,可招募MDSCs使其在TME聚集。 随着近年研究不断进展,Sotorasib进行了许多试验。但是,除NSCLC之外的其他癌症类型,Sotorasib的单药疗效并不理想,例如晚期结直肠癌患者的治疗反应率低至2%。此外,Sotorasib针对KRAS-G12C抑制一些实体瘤的同时也会诱发更高的疾病进展风险和更差的预后。为了扩大Sotorasib的适用范围并且减少患者对它产生的获得性耐药性,安进公司展开了CodeBreak101 试验。 日前,在2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会中,就更新了这项CodeBreaK 101研究(NCT04185883)数据,这是一个多队列、多中心的1b/2期临床实验,旨在评估 Sotorasib 单药治疗以及与其他抗癌疗法联合治疗 KRAS p.G12C 突变晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和功效。其中主要包括Sotorasib联合曲美替尼(Trametinib)或阿法替尼(Afatinib)的最新数据结果。 Sotorasib联合曲美替尼, DCR可达86.7%! 该研究共纳入了三组患者,共41名。 其中,在非小细胞肺癌(NSCLC)患者组中,有3例患者使用过KRAS G12C抑制剂。Sotorasib 960mg/bid,曲美替尼2mg/bid。在中位随访时间11月期间,客观有效率(ORR)为20.0%,疾病控制率(DCR)可达到86.7%,中位无进展生存期(PFS)为4.2月。 在结直肠癌患者组中,Sotorasib 表现也十分出色!在中位随访时间7.1个月中,其客观有效率(ORR)11.1%,疾病控制率(DCR)可达到83.3%,据数据显示,有7名先前接受过抑制剂治疗的患者,其客观有效率(ORR)14.3%,疾病控制率(DCR)也可达85.7%!其联合效力,不容小觑! 在中位随访时间7.1个月中,中位无进展生存期(PFS)达到4.2月。 在实验过程中,有41例患者发生了3级以上不良反应,4级2.4%,没有患者死于不良反应。 Sotorasib联合阿法替尼, DCR达75.8%! 研究共纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者,并将之分为两个队伍: (1)在队列一中,共有10例患者,其中4例使用过Sotorasib,患者服用Sotorasib 960mg/bid与阿法替尼20mg/bid; (2)在队列二中,共有23例患者,其中1例使用过Sotorasib,每名患者服用Sotorasib 960mg/bid,阿法替尼30mg/bid。 实验结果:在队列一中,患者的客观有效率(ORR)为34.8%,疾病控制率(DCR)可达到78.3%;在队列二中,患者的客观有效率(ORR)20%,疾病控制率(DCR)可达到70%。 在中位随访5.4个月中,仍有11例患者留在组内,其中9名患者已经超过半年。整体客观有效率30.3%,疾病控制率(DCR)75.8%,中位无进展生存期(PFS)4.1月。 在实验过程中,队列一出现3级不良反应比例为30%,没有4级不良反应,TRAE为90%;队列二中,3级不良反应比例35%,4级不良反应9%,TRAE为83%,其中1例患者因不良反应死亡,11例(48%)患者减量,4例患者永久停药。 KRAS突变治疗的前世今生 KRAS是肿瘤的常见驱动基因,然而,由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上,AMG510成功破冰,I期研究结果惊艳全场,为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。 2018年8月,该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验(NCT03600883),不到一年时间就获得良好结果,先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会(AACR)及美国临床肿瘤年会(ASCO)上披露了可喜数据;  2019 年 5 月 […]

半夏
KRAS G12C突变不再“无药可用”,中国患者也可申请靶向药Sotorasib

KRAS G12C突变不再“无药可用”,中国患者也可申请靶向药Sotorasib

KRAS是常见的驱动基因,可以在多个肿瘤中以不同突变亚型出现,是肿瘤治疗重要的靶点之一。其中,在中国肺癌患者中KRAS G12C突变率约为2.8%-5%,基于肺癌患者的庞大基数,这些人群数量并不少。 虽然KRAS如此重要,但是遗憾的是,基于KRAS靶点结构的特点(KRAS蛋白是一种近乎球形的结构,无明显结合位点,很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物),数十年来的靶向药物研发均以失败告终,KRAS已成为肿瘤药研发领域”不可成药”靶标的代名词。 所幸,经过全球研究者不懈努力,一款高选择性KRAS G12C抑制剂AMG510(Sotorasib)在2019年首次亮相,于美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布了研究结果,打破了KRAS“无药可用”的困境。 LUMAKRA™(Sotorasib)     国内肺癌患者有幸用上LUMAKRA™(Sotorasib),逆转颓势 虽然LUMAKRA™(Sotorasib)目前尚未在中国获批上市,不过已经有国内肺癌患者通过一些渠道用上了该药,从治疗中获益。以下这位王女士便是受益者之一。   王女士,65岁,家住河北保定。今年3月份的时候出现咳嗽,既往身体素质较好,还经常去健身房锻炼,所以当时没当回事,以为是咽炎。直到4月底,王女士外出跟朋友们游山玩水时,感觉自己咳嗽越来越严重了,走路时气喘,才提前结束行程回家看病。   5月初,王女士到医院检查,CT结果怀疑为肺癌。基于胸腔积液较多导致左肺不张,看不清肿瘤位置,无法穿刺进行病理活检,王女士在县医院住了20多天,并接受对症处理。随后,王女士被转院到了北京大学肿瘤医院,经过MRI检查,确诊为IVA期右肺腺癌cT3bN1M1a(右肺门、纵膈淋巴结转移,右侧胸膜及纵膈胸膜转移)。基因检测提示:KRAS G12C突变(丰度34.4%);PIK3CA E545K突变(丰度5.9%)。   当时,王女士的主治医生推荐使用靶向药治疗,即LUMAKRA™(Sotorasib)。医生介绍说,“这是全球首个获批的靶向KRAS G12C突变的抗肿瘤药物,也是NCCN指南的推荐用药。但这个药当时在国内还没获批,也没有渠道购买。所以只能先采取其他治疗方式。”   医生和王女士在病房交流 王女士先接受了免疫联合化疗治疗,用药两个周期后效果不明显,遂换用化疗药。然而,王女士出现较严重的不良反应,包括腹泻、牙龈肿痛、吞咽困难、脱发等。所幸,王女士的家人在网上查到LUMAKRA™(Sotorasib)已经在博鳌乐城先行区落地,在7月底联系上了海南博鳌医院。8月27日,从博鳌医院传来好消息:药终于到了! 做了全面的身体检查之后,9月14日,王女士终于用上了LUMAKRAS™(Sotorasib)。截至目前,王女士并没有出现不良反应,治疗顺利,预计很快可以出院并带药返家继续治疗,她对今后的治疗充满了信心。 Sotorasib治疗KRAS G12C突变肺癌,疗效显著,后线治疗疾病控制率超80% 王女士使用的KRAS靶向药LUMAKRA™(Sotorasib),是一种口服的高选择性抑制剂,专门靶向KRAS G12C突变患者。它的疗效已经在一项名为CodeBreaK 100的全球、多中心临床研究中得到了证实。   继2019年首次在ASCO大会亮相后,Sotorasib随后在多个国际会议持续更新数据,主要是围绕非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)的研究结果进行公布。Sotorasib的研究结果引起了全球肿瘤领域专家的关注。   在2021 ASCO会议上,Sotorasib披露了CodeBreaK 100试验2期NSCLC队列的OS结果和探索性亚组分析,详细数据再次同期发表于肿瘤顶尖学术期刊《新英格兰医学杂志》,可见该研究结果对肿瘤领域的影响力极大,并且受到高度重视。   根据最新研究结果,CodeBreaK 100研究共纳入了124例既往接受标准治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者,在后线接受Sotorasib治疗。研究入组的患者有超过半数(71/124)既往接受过二线及以上治疗,且大部分(113/124)患者均接受过免疫治疗药物(PD-1/PD-L1抑制剂)。从患者的基线情况来看,可以说纳入人群属于既往多线耐药、较为难治且预后较差的患者。   研究结果显示:总人群的客观缓解率(ORR)为37.1%,疾病控制率(DCR)为80.6%,中位缓解持续时间(DoR)为11.1个月,提示不仅疗效可观,且展现出较持久的肿瘤缓解能力。患者的中位总生存期(OS)为12.5个月,中位无进展生存期(PFS)为6.8个月。   主要研究结果 亚组分析显示,Sotorasib在不同特征人群中都显示出较一致的治疗效果。 各亚组研究结果 基于积极的研究结果,5月28日,安进宣布美国食品和药物管理局(FDA)加速批准KRAS G12C抑制剂Sotorasib上市,适用于治疗既往接受过至少1种全身治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的抗肿瘤药物。 遗憾的是,该药至今尚未在中国获批,国内KRAS突变患者的药物可及性较差,实属惋惜。“柳暗花明又一村”,值得庆幸的是,国内患者可以通过一些渠道申请Sotorasib的治疗用药。 博鳌先行先试项目,让更多中国患者有机会用好药、新药 海南成美药业有限公司与百济神州达成合作意向并签署合作协议,引进LUMAKRA™(Sotorasib)落地博鳌乐城先行区,为急需治疗的非小细胞肺癌患者提供更有效的治疗手段,文中王女士的申请用药就是通过该渠道获得,有望改善疾病的预后。   对LUMAKRAS™(Sotorasib)新药有需求的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者,可咨询乐城患者服务中心客服热线:4000-118-118。参考价格为8700美金一盒,每盒有240片,每天服用8片,可持续服用一个月。   具体患者就医流程及问询联系人请见下图:    

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