MEK

晚期胆道癌的五年存活率不超过5%。然而，针对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1和2、编码B-Raf蛋白的基因(BRAF)、表皮生长因子受体2 (HER2)和神经营养受体酪氨酸激酶基因(NTRK)融合突变的肿瘤的靶向治疗正在逐渐改变这种疾病的治疗模式。本文旨在为胆管癌的靶向治疗提供最新的科学依据。 # 1、FGFR靶点 FGFRs是一个由四个跨膜受体组成的家族，具有细胞内酪氨酸激酶结构域(FGFR1-4)。当FGFR受体被激活时，Ras/RAF/MEK、JAK/STAT和PI3K/Akt通路随后被激活。在大量肿瘤中，FGF信号中断与增殖、恶性细胞迁移和血管生成有关。BTC中FGFR受体最常见的变化是基因融合，在10-16%的肝内胆管癌患者中发生。点突变和基因扩增也被观察到，但这些改变在BTC患者中并不常见。 特异性和选择性FGFR抑制剂(如infigratinib、derazantinib、厄达替尼、佩米替尼、futibatinib和debio 1347)的研究目前正在进行中。这些药物大多数可以可逆地与三磷酸腺苷(ATP)口袋中的p环上的半胱氨酸残基结合。如果患者出现FGFR基因融合，选择性FGFR抑制剂在难治性晚期胆管癌患者中显示出显著的临床活性。到目前为止，已经批准了两种药物：佩米替尼(美国食品药品管理局(FDA)于2020年批准，欧洲药品管理局(EMA)于2021年批准)和infigratinib (FDA于2021年批准)。 针对FGFR受体的胆管癌患者的在研治疗方案是derazantinib。除了阻断FGFR受体，该药物还抑制其他激酶，如RET、VEGFR1、DDR和KIT。在开放标签的I/II期临床试验中评估了derazantinib的作用。研究纳入了29例肝内胆管癌患者，这些患者未接受一线化疗或治疗后耐药。derazantinib(300 mg/d)的总生存率为20.7%，肿瘤控制率为82.8%。 厄达替尼是四种FGFR受体的抑制剂。关于厄达替尼治疗FGFR突变胆管癌患者的疗效数据并不多。IIa期临床试验结果于2022年初公布。该研究纳入了来自亚洲国家的232名胆管癌患者。22例患者接受厄达替尼尼8mg，每日1次，每28天一次。OS为40.9%，中位DOR为7.3个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。 # 2、IDH 1/2靶点 IDH 1/2是一种参与调控DNA代谢和修复的酶。IDH 1/2基因突变在大约20-25%的肝内胆管癌患者中发生，在其他局限性BTC患者中几乎检测不到。对于IDH 1/2基因突变的难治性晚期胆管癌患者，在III期临床试验ClarIDHy中，Ivosidenib与安慰剂相比显示了疗效。也是基于此，FDA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 # 3、BRAF/MEK靶点 丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶，简称MEK信号通路，参与细胞增殖和生存，是肿瘤发展过程中常见的突变。这一途径最有效的激活因子是BRAF基因的突变，该基因中最常见的突变是缬氨酸替换谷氨酸(V600E)导致的激活突变。尽管黑色素瘤和甲状腺乳头状癌的发生频率很高，但这种突变在BTC患者中的频率较低(1-6%)，主要发生在肝内。 一项针对178例BRAF V600E突变患者(包括33例晚期难治性BTC)的ROAR II期临床试验，评估了BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗各种类型肿瘤的疗效。平均随访8个月，总有效率41%，中位无进展生存期7.2个月，中位总生存期11.3个月。这可能是这一小群患者的有效联合治疗方案。 # 4、NTRK靶点 NTRK基因编码Trk受体，它是酪氨酸激酶家族的成员，在激活时与MAPK信号通路相关。融合的NTRK基因可能成为某些癌症治疗策略的靶点。这种融合基因会激活Trk受体，从而刺激癌细胞的分化、增殖和存活。3.5%的肝内胆管癌患者存在NTRK基因融合。Trk抑制剂也可能对ROS1和ALK突变有效，这两种基因在胆管癌患者中的突变率分别为8.7%和2.7%。 在现阶段治疗BTC中很重要的Trk受体抑制剂是恩曲替尼和拉罗替尼。在经治的实体瘤患者组中显示了令人印象深刻的总体生存率(57-75%)和完全缓解率（7-16%）。目前，两款药物已获FDA批准，尤其拉罗替尼已经在国内获批上市。 # 5、HER2扩增 HER家族包括四种受体:表皮生长因子受体(EGFR/HER1)、HER2、HER3和HER4。大约5-15%的BTC有HER2突变，最常在胆囊癌和肝外胆管癌中表达。该分子通路的潜在工作靶点是HER2基因本身(称为ERBB2)的改变、HER2的扩增和过表达。靶向药物帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的抗HER2治疗对其他类型癌症患者的预后有显著改善，如乳腺癌和胃肠道肿瘤(胃癌和胃食管癌)。 一项IIa期、非随机、多中心MyPathway试验评估了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗靶向治疗具有获得性、潜在活性HER2基因突变的各种类型实体瘤患者的活性(篮式试验)。在一组32例化疗难治性胆道癌患者，伴有HER2基因扩增、过表达或两者兼有，总生存率为23%。 Neratinib(一种不可逆的HER1、HER2和HER4抑制剂)在HER2突变的晚期BTC患者中，总生存率为12%，可观察到胆囊肿瘤大小或肝外病灶减小。同时，中位总生存期为5.4个月，中位无进展生存期为2.8个月。 总的来说，BTC的治疗是肿瘤学中一个快速发展的领域，大量的临床研究显示了令人印象深刻的结果。目前，对于不能切除的晚期胆管癌患者的治疗仍主要依赖于高毒性化疗，以CisGem为一线治疗，FOLFOX为二线治疗。然而，通过下一代测序(NGS)所做的肿瘤基因图谱为检测突变(靶标)并将其划分为单独的分子亚群提供了机会。这改变了治疗这种癌症的范式，如果有靶向突变，患者有机会延迟累积化疗相关毒性，生存预后更好。

研究人员发现ZEB1抑制剂可增强MEK的靶向治疗的效果

符合条件的患者可以使用BRAF抑制剂维莫非尼+MEK抑制剂HL-085，药费全免！

用于BRAF V600E或BRAF V600K突变的患者

  RAS基因有3个亲兄弟，KRAS，NRAS和HRAS，在胰腺癌、肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤中，非常常见。至今尚未任何一款针对RAS基因突变的靶向药或者靶向药组合，成功上市。 BRAF突变，在恶性黑色素瘤、肺癌、肠癌、胶质瘤、甲状腺癌、胆道系统肿瘤等实体瘤中不少见。目前，已有维莫非尼、达拉菲尼+曲美替尼等多种靶向药上市，用于BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤和肺癌，但是在肠癌中效果欠佳。 今天，介绍一个新药，ERK抑制剂，Ulixertinib。ERK在RAS和BRAF基因的下游，因此靶向ERK的新药，可能可以逆转一部分RAS和BRAF介导的药物耐药，同时有可能对一部分RAS或BRAF突变的肿瘤有效。上周，该药物的I期临床试验结果，正式公布。 该临床试验分成2个部分：27人入组了剂量探索组，药物的剂量逐步提升，探索最佳的剂量；然后又招募了108人进行了剂量探索，初步看看该药的疗效；所有入组的患者，主要分成了5组：BRAF突变的肠癌（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、BRAF突变的肺癌（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、已经对现有的靶向药耐药的BRAF突变的恶性黑色素瘤、BRAF突变的其他实体瘤（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、NRAS突变的恶性黑色素瘤（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、MEK突变的实体瘤（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）。 药物的剂量从10mg，每天两次；一直提升到750mg，每天两次。最终确定的比较合适的剂量，是600mg，每天两次。下面，我们重点关注一下疗效： 在剂量探索组，27人入组，25人疗效可评价。3名BRAF突变的晚期恶性黑色瘤患者，肿瘤明显缩小，其中有1人为其他已上市靶向药均耐药的难治性患者，这名患者疗效保持了24.9个月——有趣的是，这位患者是在服药13.5个月（1年多呀）后才第一次达到了客观缓解的标准，最终肿瘤缩小的最大幅度，接近80%；从开始服药到目前，该患者已经维持了38.4个月，超过了3年（下图为该患者CT图像）。此外，还有6位患者疾病稳定超过6个月；一位细支气管肺泡癌患者，疾病稳定超过了26.2个月。 我们再来看，人数更多的剂量拓展组。81名患者疗效可评价，11人肿瘤明显缩小（肿瘤缩小超过30%），其中包括3名NRAS突变的恶性黑色素瘤、3名BRAF突变的肺癌、1名BRAF突变的其他靶向药耐药的恶性黑色素瘤、还有4名BRAF突变的其他实体瘤（1名BRAF L485W突变的胆囊癌、1名BRAF V600E突变的胶质母细胞瘤、1名BRAF G469A头颈部癌、1名BRAF G469A 小肠癌）。此外，BRAF突变的肺癌、恶性黑色素瘤患者合并脑转移的患者， 也有一小部分患者服药后，脑转移得到了控制。 副作用方面：腹泻、乏力、恶心和皮炎，最常见。   参考文献： [1]First-in-Class ERK1/2 Inhibitor Ulixertinib (BVD-523) in Patients with MAPK Mutant Advanced Solid Tumors: Results of a Phase I Dose-Escalation and Expansion Study. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1119 [2]Schubbert S, Shannon K, Bollag G. Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer. […]

  BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼，组成黄金搭档，已经斩获了不少成绩。截至目前，该组合方案，已经成为BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌患者的首选治疗，同时还在甲状腺癌、胶质瘤等其他实体瘤中有一部分早期的临床试验数据。 上周，该组合方案又获得美国药品监督管理局的认可，被授予优先评审资格，用于治疗高危的、手术切除后的恶性黑色素瘤的辅助治疗。也就是说，双靶向药不仅可以用于晚期病人，还可以用于手术后的病人，用于预防复发和转移。这是不小的进步。 这个优先评审资格的授予，是基于一个著名的三期临床试验数据，该数据已发表在最顶尖的医学杂志NEJM上。 这项国际多中心三期临床试验，一共入组了870名BRAF突变（主要指的是BRAF基因V600E或者V600K突变，其他“乱七八糟”的突变不算，这一点非常非常重要：不是所有的基因突变都和癌症相关，不是所有和癌症相关的基因突变都有靶向药，同一个基因不同位点的突变含义可能相差甚远，甚至同一个基因同一个位点不同形式的突变意义也有差异）的三期、完整手术切除后的恶性黑色素瘤患者，1:1分组，438人接受双靶向药治疗，432人接受安慰剂治疗。 两组在年龄、性别、TNM分期、BRAF突变的亚型等方面，都是均衡的，没有统计学差异。91%的患者都是BRAF基因V600E这个最常见突变；92%的患者体能评分是0分。 中位的无疾病复发生存时间在安慰剂组是16.6个月，而在联合治疗组远未达到，相比于安慰剂组，联合治疗组降低了53%的复发进展的风险。3年的生存率，安慰剂组是77%，而双药联合组是86%；3年的无疾病复发生存率，安慰剂组是39%，而双药联合组是58%。双药联合治疗方案，将20%的原本要在3年内复发转移的患者，转变成了3年内不复发转移；而且这种降低，主要是局部复发率的大幅度降低。安慰剂组有25%的患者局部复发，而双药联合组只有12%。 上述优势，在不同年龄、性别、分期以及淋巴结转移状态的人群中，均可以看到。因此，双药联合方案在预防复发转移中的作用，可以说是普适的。目前，唯一的悬念，就是到底双药联合提前到手术后来用，而不是等复发转移变成晚期癌症再用，到底能不能提高总生存期。从目前已经可以观察到的80%作用的数据来看，趋势还是很好的。手术以后就直接使用靶向药预防，可以一定程度提高总生存期，但是这种提高尚未达到预设的统计学差异，还需要进一步随访。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-adjuvant-dabrafenibtrametinib-priority-review-for-braf-melanoma [2]Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. Published online September 10, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708539

名称：Mekinist=trametinib=曲美替尼 厂商：葛兰素史克（GSK） 机理：MEK1/2抑制剂 曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂，主要通过对MEK蛋白的作用，影响MAPK通路，抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白，因此曲美替尼针对具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。 在肺癌中，KRAS突变的患者对TKI药物疗效较差，但针对KRAS突变位点的靶向药物研发难度较大，所以对于KRAS突变患者治疗从阻断下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手，MEK抑制剂是理想的KRAS突变肺癌的治疗药物。 适应症：KRAS突变的非小细胞肺癌 临床：曲美替尼与多西他赛联合治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者，客观有效率 (ORR)28%; 曲美替尼单药治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者， 客观有效率 (ORR)12%。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。